Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта


 


Владельцы патента RU 2605339:

Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" (RU)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5´-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, повышение эффективности лечения, стабильность при комнатной температуре, длительный срок хранения, по меньшей мере, 3 года. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно нейрохирургии и неврологии, и может быть использовано для комплексного лечения больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), нарушениям функций центральной нервной системы (ЦНС), вызванных ишемическими и травматическими поражениями, а также области фармакологии, а именно к разработке нового лекарственного средства на основе адамантанов и их фармацевтически приемлемых солей, отличающееся тем, что дополнительно содержит цитидин 5-дифосфохолин. Проблема роста заболеваний нервной системы стоит весьма остро, так, например, от болезни Альцгеймера страдают 26,6 млн больных в мире, от болезни Паркинсона - 1% населения, от травмы ЦНС происходит 1 млн черепно-мозговых травм в год. В России в структуре заболеваний центральной нервной системы 270000 тяжелых, опухоли мозга занимают до 20% в структуре детской смертности. Также весьма проблемными являются: болезнь Кройтцфельда-Якоба, болезнь Хентингтона, нейроВИЧ. Из сообщений Всемирной федерации неврологических обществ ежегодно в мире регистрируется около 15 млн инсультов. В России диагностируется более 450000 новых инсультов в год. В г. Москве количество пациентов с диагнозом инсульт, в течение уже длительного времени, около 20-и лет, не снижается меньше 36000 пациентов в год. В США по частоте причина смерти инсульт является третьей в структуре смертности. Каждый год в США диагностируется 500000 инсультов. От инсульта и его осложнений в США умирают 150000 человек в год. У 2 млн американцев имеются постинсультные осложнения.

Смертность после имевшегося ишемического инсульта в первый месяц составляет 20% и порядка 25% в течение первого года. После 6 месяцев после инсульта инвалидность наступает у 40% выживших больных. Из них около 60-70% больных имеют инвалидизирующие неврологические расстройства к концу месяца с момента инсульта.

Предшествующий уровень техники

Лечение нарушений функции ЦНС, вызванных травматическими и ишемическими поражениями мозга, является сложной комплексной задачей. Одним из перспективных современных подходов является нейропротекторная терапия, направленная на улучшение выживания нейронов в пораженной области и нормализацию нейропластических процессов в мозге в целом. Среди нейропротекторных препаратов известны различные классы веществ и различные лекарственные формы. Так, например, ряд препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами (пирацетам, ноопепт, глиатилин), представлены в таблетированной форме. Однако использование таблетированных нейропротекторных средств малоэффективно при острых состояниях, связанных с потерей сознания (инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма) у взрослых и, особенно, в детском возрасте. Наиболее широкое распространение в медицинской практике получили инъекционные пептидные нейропротекторные препараты, такие как: кортексин, церебролизин, известна инъекционная форма препарата ноопепт (патент РФ №2330680, 09.12.2005). Инъекционное введение наибольшим образом соответствует целям и условиям проведения экстренной терапии при острых тяжелых поражениях ЦНС, таких как инсульт и черепно-мозговая травма (ЧМТ), и практике реанимационных мероприятий.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание инъекционной лекарственной формы препаратов адамантана, в частности амантадина сульфата с малыми дозами цитиколина, который пригоден для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, и может длительное время храниться в виде раствора для непосредственного введения. Другая задача состоит в повышении эффективности действия цитиколина и амантадина сульфата для лечения последствий неврологических расстройств, ишемического и геморрагического инсульта и черепно-мозговой травмы.

Поставленные задачи решены тем, что предложена инъекционная лекарственная форма на основе адамантанов, в частности амантадина сульфата, для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и блокирования NMDA-глутаматных рецепторов, для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, которая, согласно изобретению, содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина и цитиколина, а также, не обязательно, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, эмульгаторы-солюбилизаторы, растворители, наполнители, консерванты и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению. Предложенная композиция содержит преимущественно следующее соотношение компонентов, мас.%:

Адамантаны или их фармацевтически приемлемые соли - 0,001-0,25,

Цитиколин - 5-25,

Вспомогательное вещество до 100.

При этом в качестве стабилизатора композиция содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, Трилон Б, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, глицин, аргинин, гистидин, лизин или их физиологически приемлемые соли, например, такие как гидрохлорид, сульфат, ацетат, глутамат, аспартат и малеат; в качестве пролонгатора - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей поливинилпирролидон с молекулярной массой 10-60 кДа, декстран с молекулярной массой 10-100 Да, например, полиглюкин или реополиглюкин, поливиниловый спирт, натрий карбоксиметилцеллюлозу; в качестве буферирующей добавки - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, натрия/калия гидро- и/или дигидрофосфат, натрия или аммония ацетат; в качестве растворителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей воду для инъекций, декстрозу, в качестве наполнителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей сорбит, маннит, ксилит, лактозу, сахарозу, декстрозу, в качестве консерванта - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей спирт этиловый, нипагин; нипазол, бензалкония хлорид.

Сущность изобретения заключается в том, что, как было экспериментально установлено, добавление к амантадину цитиколина значительно потенцирует фармакологическую активность адамантанов, что позволяет снизить концентрацию адамантанов в лекарственной форме, токсичность и получить более выраженный фармакотерапевтический результат, повысить безопасность применения лекарственного средства. Таким образом, предложенная лекарственная форма обладает свойствами, способствующими повышению эффективности терапии (выраженность нейропротекторного эффекта) острых тяжелых поражений ЦНС, таких как ишемический инсульт и черепно-мозговая травма, за счет увеличения биодоступности амантадина и цитиколина, снижения кратности введения препарата в течение суток. Помимо перечисленных выше терапевтических преимуществ предлагаемая лекарственная форма обладает стабильностью при комнатной температуре, длительным сроком хранения (по меньшей мере 3 года) и не требует специальных температурных условий хранения и транспортировки.

Предложены следующие возможные составы инъекционной формы амантадина, разработанные экспериментально.

В одной ампуле или флаконе (Состав 1):

Амантадин сульфат - 0,25 г,

Цитиколин - 20 г

Натрия хлорид - 0,001 г,

Натрия гидрофосфат - 0,001 г,

Натрия дигидрофосфат - 0,001 г,

Вода для инъекций до 100 мл.

В виде раствора для инфузий на один флакон (Состав 2):

Амантадин сульфат - 0,020 г,

Цитиколин - 5,0 г

Декстран с молекулярной массой 10-100 кДа - 0,00-12,0 г,

Раствор натрия хлорида 0,9% изотонический или

Раствор декстрозы 5-10% - 100,0 мл.

В качестве флаконов или контейнеров для инфузий могут быть использованы флаконы или контейнеры из полипропилена.

Предложен способ приготовления лекарственной формы для инъекционного введения путем смешивания амантадина сульфата с цитиколином и по меньшей мере одним соответствующим вспомогательным веществом, и при необходимости, стерилизацию инъекционной лекарственной формы; розлив раствора в ампулы, флаконы или контейнеры для инфузионных растворов; сушку растворов в сублимационной установке; запайку ампул или укупорку флаконов с готовой продукцией.

Предложенный состав лекарственного средства позволяет использовать его для внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в составе инфузионных растворов. Таким образом, использование лекарственного средства в терапии создает удобства при проведении экстренных реанимационных мероприятий.

Краткое описание иллюстраций и примеры осуществления изобретения

Далее представлены примеры получения лекарственных форм разработанного лекарственного средства для инъекционного введения: жидкие формы (растворы и для инъекций), приведены возможные составы каждого вида инъекционной лекарственной формы и описание фармакологических(фармакодинамических) свойств полученного препарата.

Пример 1. Влияние инъекционных форм предлагаемой композиции на объем некроза при развитии фокального инсульта.

В работе использовали крыс популяции Wistar. В экспериментах использовали крыс возрастом 14 недель и весом 253,2±35,6 гр. Срок карантина составил 10 дней. Крыс содержали в стандартных условиях: 12-часовой регулируемый режим день-ночь, свободный доступ к воде и пище, по 8 крыс в стандартной клетке Т4 смешанно-животные контрольной и экспериментальных групп. Для кормления использовали полноценный комбикорм для содержания крыс в условиях вивария, дополнительных прикормов не вводили. Животные были разделены на четыре экспериментальные группы, по 9-11 крыс в каждой группе. Изучение эффектов разработанного лекарственного средства и препаратов сравнения на объем поражения мозга при ишемическом инсульте проводили на модели фокального инсульта по модифицированной методике (Chen, 1964). Операцию проводили под наркозом, 400 мг/кг хлоралгидрата внутрибрюшинно. Ишемическое повреждение создавали окклюзией левой ветви средней мозговой артерии и подходящей к ней вены с одновременной перевязкой ипсилатеральной сонной артерии для стабилизации объема поражения. Экспериментальные препараты, разработанное лекарственное средство (Состав 1), вводили внутрибрюшинно в дозе 3,25 г/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 20,3 г для человека) в объеме 1 мл через 15 мин и 2 часа 15 мин после коагуляции средней мозговой артерии; и в той же дозе через 24 и 48 часов после операции. Первой контрольной группе вводили инъекционно физиологический раствор в эквивалентном объеме, второй - амантадин сульфат в дозе 4,0 мг/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 0,1 г для человека), третьей контрольной группе вводили цитиколин в дозе 100 мг/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 800 мг для человека). Через 72 часа наркотизированных (400 мг/кг хлоралгидрата внутрибрюшинно) крыс декапитировали, мозг извлекали для определения объема некроза. Для определения размера области поражения коры мозга срезы толщиной 1,5-2 мм окрашивали 1% раствором 2,3,5-Tripheniltetrazolium chloride (TTX), выявляющим дегидрогеназную активность живых клеток. Размер инфаркта мозга измеряли планиметрически.

Таблица 1
Сравнительное действие на размер поражения коры головного мозга у крыс с фокальным инсультом
Лекарственное средство Размер поражения (% от общего объема коры левого полушария мозга)
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 10,1±1,3
Контроль 2 - + Амантадин сульфат 7,4±1,3
Контроль 3 - + Цитиколин 6,9±0,9
Разработанное средство (Состав 1) 5,1±0,7**#x
Примечание: * - сравнение с контролем 1, # - с действием амантадина сульфата, x - с действием цитиколина. Один знак - р<0,05, р<0,01

По результатам этой серии экспериментов можно заключить, что инъекционные формы разработанного лекарственно средства защищают мозг крыс от ишемии, размер некроза значимо снижен по сравнению с группами контроля.

Пример 2. Влияние экспериментальной терапии инъекционными лекарственными формами разработанного лекарственного средства на восстановление условных рефлексов после закрытой черепно-мозговой травмы (ЧМТ).

Исследование проведено на самцах крыс-альбиносов массой 150-160 г. Животных содержали в виварии в пластмассовых клетках по 5 голов при температуре воздуха 20-22°С, естественном освещении, на подстилках из опилок деревьев лиственных пород. Кормление осуществлялось ad libitum, в первой половине дня. Для маркировки животных применяли спиртовой раствор пикриновой кислоты. Сопоставимость экспериментальных групп обеспечивали рандомизацией выборок, использовавшихся в экспериментах. Количество животных в группе - 20 шт.

Моделирование ЧМТ проводилось с помощью weight-drop метода на оригинальной установке. Экспериментальную терапию начинали через 0,5 часа после механического воздействия. Экспериментальный препарат (Состав 2) вводили в внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг (доза 502 мг для человека) массы животного через 15 мин и 2 часа 15 мин после коагуляции средней мозговой артерии; и в той же дозе через 24 и 48 часов после операции. Цитиколин вводили в дозе 80 мг/кг массы животного в третьей контрольной группе, а амантадин в дозе 0,35 мг/кг массы животного. Контрольной группе вводили инъекционно физиологический раствор в эквивалентном объеме. Для исследования восстановления мнестических функций после черепно-мозговой травмы использовался метод активного избегания плаванием. До моделирования закрытой ЧМТ у экспериментальных животных в течение 3 дней формировали условный рефлекс активного избегания плаванием с латентным периодом 10-20 с. В процессе выработки рефлексов производилась выбраковка животных, не способных к выполнению предъявляемых задач.

Оценка восстановления предварительно сформированного условного рефлекса проводилась, начиная с первых суток после нанесения ЧМТ, и продолжалась ежедневно на протяжении 7 суток. Оценивалось время нахождения животным центрального стержня в бассейне и выхода животного из воды.

Исследуемые препараты при внутрибрюшинном введении оказывали положительное влияние на время восстановления условного рефлекса начиная с 3 дня эксперимента. Инъекционное введение разработанного лекарственного средства оказывает более раннее стойкое положительное, более выраженное, воздействие на восстановление когнитивных функций, чем препараты в отдельности (табл.2).

Таблица 2
Динамика восстановления условного рефлекса активного избегания плаванием (время выхода животных из воды, сек) под влиянием разработанного средства (состав 2) и препаратов сравнения
Лекарственное средство Время выхода животных из воды, сек
До ЧМТ Сутки после ЧМТ
1 3 7
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 16,8±1,3 32,4±4,4 21,8±2,1 20,6±2,3
Контроль 2 - + Амантадин сульфат 16,8±1,3 23,5±3,2* 21,8±2,1* 20,6±1,4**
Контроль 3 - + Цитиколин 16,8±1,3 22,4±2,4* 19,0±1,1* 18,6±1,2**
Разработанное средство (Состав 2) 16,8±1,3 32,4±4,3 17,4±1,0**#x 17,6±0,9*
Примечание: * - сравнение с контролем 1, # - с действием амантадина сульфата, x - с действием цитиколина. Один знак - р<0,05, р<0,01

Пример 3. Иммунотропное действие разработанного лекарственного средства.

Изучение влияния средства на клеточное и гуморальное звено первичного иммунного ответа. В данной серии животных иммунизировали корпускулярным антигеном - эритроцитами барана. Животные подопытной группы получали гидрохлорид 3-фенилглутаминовой кислоты внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг (3 дня: во время иммунизации, а также с интервалом в 1 день, до и после иммунизации) (табл.3). Установлено, что средство способствует активации клеточного звена иммуногенеза: индекс реакции гиперчувствительности замедленного действия (РГЗТ) у опытных животных превышает данный показатель в контрольной группе более чем на 28%. Оценка гуморальной иммунореактивности показала, что под действием средства нарастает напряженность антителообразования: титр антител в реакции пассивной темагглютинации (РПГА) более чем на 16% превышает фоновые значения в контроле. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о стимулирующем действии средств на клеточную и гуморальную иммунореактивность, что указывает на наличие иммунотропных свойств.

Таблица 3
Лекарственное средство Результаты изучения влияния средства на клеточное и гуморальное звено первичного иммунного ответа на эритроциты животного (гидрохлорид 3-ФГК)
Индекс реакции гиперчувствительности Титр реакции пассивной
замедленного действия (РГЗТ), % гемагглютинации (РИГА), log
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 13,8±2,0 1,8±0,1
Разработанное средство (Состав 2) 18,1±1,3** 2,1±0,1*
Примечание: * - сравнение с контролем 1. Один знак - р<0,05, р<0,01

1. Лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5′-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Амантадина сульфат 0,001-0,25
Цитидин 5′-дифосфохолин 5,0-25,0
Вспомогательное вещество до 100.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве стабилизатора содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей трилон Б, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, глицин, аргинин, гистидин, лизин или их физиологически приемлемые соли, в качестве пролонгатора - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10-60 кДа, декстран с молекулярной массой 10-100 Да, в качестве буферирующей добавки - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, натрия/калия гидро- и/или дигидрофосфат, натрия или аммония ацетат, в качестве наполнителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей сорбит, маннит, ксилит, лактозу, сахарозу, декстрозу, в качестве консерванта - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей спирт этиловый, нипагин, нипазол, бензалкония хлорид.

3. Лекарственное средство по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что оно может быть выполнено в виде раствора для внутримышечного или внутривенного введения, или инъекционного раствора для инфузий.

4. Применение лекарственного средства по пп. 1-3 для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования N-метил-D-аспартат-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы I-1, характеризующемуся эффектами тромболизиса, акцептирования свободных радикалов и направленного действия на тромб.

Изобретение относится к способу оценки эффективности эрадикационной терапии у больных ишемической болезнью сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии, заключающемуся в исследовании слюны, отличающемуся тем, что слюну больного в объеме 50-100 мкл, полученную после завершения эрадикационной терапии, наносят на предметное стекло и проводят дегидратацию препаратов в потоке теплого воздуха при температуре 40-50°C и влажности 20-30% в течение 15-20 минут в горизонтальном положении, сравнивают полученные кристаллоскопические фации с паттерном, характерным для успешной эрадикационной терапии, по четырем показателям, первым из которых является индекс структурности, вторым - кристаллизуемость, третьим - степень деструкции фации, четвертым - выраженность белковой краевой зоны, при этом при совпадении значений не менее трех из них с паттерном фиксируют эффективность эрадикационной терапии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего противоишемической и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения водорастворимого лиофилизата, включающий получение совместного раствора активной субстанции и соединения, содержащего гидроксильные и амино-группы (аминоспирт), отличающийся тем, что активная субстанция представляет собой 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту (ЭПАБК), обладающую антиишемической и антиоксидантной активностью.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены применение плазмиды pCMV-VEGF сплайсинг-вариант 165 (Seq#1) для лечения синдрома диабетической стопы и способ лечения синдрома диабетической стопы.

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.

Изобретение относится к средству с иммуномодулирующими свойствами для профилактики атеросклероза. Указанное средство содержит 21 мас.% порошка высушенного чеснока, 21 мас.% порошка высушенной левзеи сафлоровидной, 21 мас.% порошка высушенного листа зеленого чая, 24 мас.% сахара молочного (лактозы), 7,8 мас.% стеариновой кислоты и 5,2 мас.% поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского.

Изобретение относится к медицине, в частности к устройствам для локальной или регионарной доставки лекарства. Предложенное устройство содержит расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется.

Изобретение относится к медицине и касается средства, обладающего церебропротекторным, эндотелиопозитивным и антитромботическим действием в условиях ишемического нарушения мозгового кровообращения, включающего 4-амино-3-фенилбутановую кислоту, L-аргинин гидрохлорид и салициловую кислоту в мольном соотношении 1:1:1.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, а именно (S)-(-)-3-(3′-гидрокси)-бутилфталиду и сложному эфиру, образованному из соединения формулы I и кислоты, которая представляет собой фармацевтически приемлемую неорганическую или органическую кислоту.

Изобретение относится к соединениям формулы [I]: где R1, R2, R3, R4 и R5 означают Н; R6 означает гидроксиметил; А7 означает C-R7, А8 означает N и А9 означает C-R9; R7, R9, R10 и R11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, циано и C1-6-алкилсульфонила, где вышеуказанный C1-6-алкил или C1-6-алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора и C1-6-алкокси; и его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9 (ФДЭ9).

Изобретение относится к спироциклическим аминовым производным формулы (I), где R1 выбран из циано, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом; бифенила, необязательно замещенного галогеном; нафтила; фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом; моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном, и бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора; -Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил; Q представляет собой связь; -W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-; R5 представляет собой Н; Z представляет собой СН, CR2 или N; и А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин; или его фармацевтически приемлемым солям или одному или нескольким его N-оксидам, а также к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, поскольку эти соединения обладают сродством к S1P рецепторам, и их можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(ы) S1P рецептор(ы).8 н.

Изобретение относится к соединениям формулы КС-(II), их применению лечения или предупреждения боли, способу их получения, фармацевтическим композициям на их основе, единичной дозе их содержащей, способу ее получения, способу идентификации соединения формулы КС-(II), способу уменьшения потенциальной возможности злоупотребления композицией, содержащей соединение формулы КС-(II).

Представленные изобретения касаются применения средства, стимулирующего регенерацию тканей, и способа стимуляции регенерации мезенхимальных, эпителиальных или неврологических тканей путем введения такого средства.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ выделения мезенхимальных стволовых клеток из плаценты новорожденного (после родов на 38-40 неделе гестации).

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены циано, низшим алкилом, галоген-замещенным фенилом, низшим алкил-замещенным [1,2,4]оксадиазол-3-илом или 2-оксо-пиперидин-1-илом, Х является NR или О, R представляет собой -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, циклоалкил или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены низшим алкилом, низшим алкокси, циано, -С(O)-низшим алкилом, галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном, R2 представляет собой водород или низший алкил, R3 представляет собой водород, галоген, R4 представляет собой водород или низший алкил, где R2 и R4 одновременно не являются водородом или низшим алкилом, R5 представляет собой низший алкил, R6 - галоген, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, включающего локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество спиро-оксиндольного соединения, имеющего следующую формулу: В композиции спиро-оксиндольное соединение присутствует в концентрации от 1% вес./вес.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой назальное противомикробное лекарственное средство, содержащее активное и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества выбран антибиотик ципрофлоксацина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, бензалкония гидрохлорид, вода очищенная, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.
Наверх