Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой: А представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, цианогруппу или атом галогена; R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR8R8′, -О-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-C6)-Cy1, -алкинил(C2-C6)-Cy1, -O-алкил(Cl-C6)-R9, -C(O)-OR8, -О-C(O)-R8, -NR8-C(O)-R8′, -NR8-C(O)-OR8′, -алкил(С16)-NR8-С(O)R8′; X представляет собой атом углерода или азота; R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, арильную группу, гетероарилалкил(C1-C6); R7 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, -Cy3, -алкинил(C2-C6)-Cy3,-Cy3-Cy4, -алкинил(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-алкил(C0-C6)-О-алкил(C0-C6)-Cy4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11, -C(O)-NR11R11′, значение остальных радикалов определено в п.1 формулы. Соединения могут найти применение в качестве проапоптотических агентов. 11 н. и 39 з.п. ф-лы, 2 табл., 871 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым тиенопиримидиновым производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.

Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).

Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).

Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных видов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, лимфома, миелома, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы, и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. В особенности, Mcl-1, член антиапоптотического семейства Bcl-2, сверхэкспрессируется в различных типах злокачественных новообразований (Beroukhim R. и др., Nature 2010, 899-905). Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.

Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунологических и аутоиммунных заболеваний.

В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой:

- A представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, цианогруппу, , -Cy6 в или атом галогена,

- R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, , -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-C6)-Cy1, -алкинил(C2-C6)-Cy1, -O-алкил(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, , , , , , -SO2-алкил(C1-C6),

или заместители одной из пар (R1, R2), (R2, R3), (R1, R3); (R4, R5), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, образуют вместе с этими атомами углерода, несущими их, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что получающееся кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, , -алкил(C0-C6)-Cy1 или оксогруппы,

- X представляет собой атом углерода или азота,

- R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C1-C6), гетероарилалкил(C1-C6),

- R7 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, -Cy3, -алкил(C1-C6)-Cy3, -алкенил(C2-C6)-Cy3, -алкинил(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -алкинил(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11, ,

- R8 и независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или -алкил(C0-C6)-Cy1,

или (R8, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,

- R9 представляет собой -Cy1, -Cy1-алкил(C0-C6)-Cy2, -Cy1-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy2, -Cy1-алкил(C0-C6)-NR8-алкил(C0-C6)-Cy2, -Cy1-Cy2-O-алкил(C0-C6)-Cy5, , , , -O-алкил(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8,

- R10, , R11 и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

- R12 представляет собой водород или гидроксигруппу,

- Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 и Cy6 независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную или гетероарильную группу,

- n означает целое число, которое равно 0 или 1,

при этом предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов и содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-C6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-C6)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкоксигруппы, необязательно замещенного (C1-C6)алкил-S-, гидроксигруппы, оксогруппы (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитрогруппы, цианогруппы, -C(O)-OR′, -O-C(O)-R′, -C(O)-NR′R″, -NR′R″, -(C=NR′)-OR″, линейной или разветвленной (C1-C6)полигалогеналкильной группы, трифторметокси группы или галогена, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,

их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I-a):

в которой:

- A представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или атом галогена,

- R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, , -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-C6)-Cy1, -алкинил(C2-C6)-Cy1, -O-алкил(C1-C6)-R9, -C(O)-OR8, -O-C(O)-R8, , , , , , -SO2-алкил(C1-C6),

или заместители одной из пар (R1, R2), (R2, R3), (R1, R3); (R4, R5), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, образуют вместе с этими атомами углерода, несущими их, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что получающееся кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, , -алкил(C0-C6)-Cy1 или оксогруппы,

- X представляет собой атом углерода или азота,

- R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C1-C6), гетероарилалкил(C1-C6),

- R7 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, -Cy3, -алкил(C1-C6)-Cy3, -алкенил(C2-C6)-Cy3, -алкинил(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11, ,

- R8 и независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или -алкил(C0-C6)-Cy1,

или (R8, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

- R9 представляет собой -Cy1, -Cy1-алкил(C0-C6)-Cy2, -Cy1-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy2, -Cy1-алкил(C0-C6)-NR8-алкил(C0-C6)-Cy2, , , , -OR8, O-алкил(C1-C6)-OR8, -SO2-R8, -C(O)-OR8, -NH-C(O)-NH-R8,

- R10, , R11 и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

- R12 представляет собой водород или гидроксигруппу,

- Cy1, Cy2, Cy3 и Cy4, независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную или гетероарильную группу,

при этом предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов и содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-C6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-C6)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкоксигруппы, необязательно замещенного (C1-C6)алкил-S-, гидроксигруппы, оксогруппы (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитрогруппы, цианогруппы, -C(O)-OR′, -O-C(O)-R′, -C(O)-NR′R″, -NR′R″, -(C=NR′)-OR″, линейной или разветвленной (C1-C6)полигалогеналкильной группы, трифторметоксигруппы или галогена, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.

Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Преимущественно, по меньшей мере одна из групп, выбранная из R1, R2 и R3, не представляет собой атом водорода.

Более конкретно, соединениями формулы (I), которым отдается предпочтение, являются соединения, в которых n означает целое число, которое равно 1.

В другом варианте осуществления изобретения, предпочтение предоставляется соединениям формулы (I-b):

в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12 и X являются такими, как определено для формулы (I).

В предпочтительных соединениях изобретения, A представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или атом галогена. Более предпочтительно, A представляет собой метильную группу, этильную группу, атом брома или атом хлора.

Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где разности энергий вследствие пространственной деформации или других причин создают барьер для вращения, который является достаточно высоким для обеспечения выделения индивидуальных конформеров. В случае соединений в соответствии с изобретением, атропоизомеры имеют следующее строение:

Предпочтительным атропоизомером является (5Sa), когда X представляет собой атом углерода. Предпочтительным атропоизомером является (5Ra), когда X представляет собой атом азота.

Предпочтительно, X представляет собой атом углерода.

Преимущественно, R12 представляет собой атом водорода.

В отдельном предпочтительном варианте осуществления изобретения,

в которой A, R8 и являются такими, как определено для формулы (I).

В предпочтительных соединениях изобретения,

в которой R8 и являются такими, как определено для формулы (I).

В другом варианте осуществления изобретения, R4 представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-R9. Преимущественно, R4 представляет собой 2,2,2-трифторэтоксигруппу, метоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-R9.

R5 предпочтительно представляет собой атом водорода.

В предпочтительных соединениях изобретения,

в которой R9 является таким, как определено для формулы (I).

В другом варианте осуществления изобретения, предпочтение предоставляется соединениям формулы (I-c):

в которой R4, R6, R7, R8, , R12 и A являются такими, как определено для формулы (I).

Предпочтительно, R6 представляет собой водород, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, или гетероарилалкил(C1-C6). Предпочтительными R6 группами являются следующие: водород; метил; этил; 2-метоксиэтил; 2,2,2-трифторэтил; трет-бутилкарбонилоксиметил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил; 2-(диметиламино)-2-оксоэтил; 2-(2-метоксиэтокси)этил. Еще более предпочтительно, R6 представляет собой водород.

В предпочтительных соединениях изобретения, R7 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную или гетероарильную группу. Преимущественно, R7 представляет собой линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную или гетероарильную группу. Более предпочтительно, R7 представляет собой проп-1-ин-1-ильную группу, бут-1-ин-1-ильную группу, фенильную группу или фуран-2-ильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления, R7 представляет собой 4-(бензилокси)фенильную группу, 4-(пиридин-4-илметокси)фенильную группу, 4-фенилбут-1-ин-1-ильную группу, 4-фторфенильную группу или 5-фторфуран-2-ильную группу. Еще более предпочтительно, R7 представляет собой 4-фторфенильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения, R8 и независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или (R8, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу. Более предпочтительно, R8 и представляют собой метильную группу, или (R8, ) вместе образуют 4-метилпиперазинильную группу или 4-этилпиперазинильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления, (R8, ) вместе образуют 4-метилпиперазинильную группа. В другом предпочтительном варианте осуществления, R8 и представляют собой метильную группу.

Преимущественно, R9 представляет собой -Cy1, -Cy1-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy2 или -Cy1-алкил(C0-C6)-Cy2. Более конкретно, R9 представляет собой -Cy1, -Cy1-O-CH2-Cy2, или -Cy1-Cy2.

Cy1 предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, в частности, пиримидинильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, пиразинильную группу или пиридинильную группу. Более предпочтительно, Cy1 представляет собой пиримидин-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу, триазол-5-ильную группу, пиразин-2-ильную группу или пиридин-4-ильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения, Cy1 представляет собой пиримидин-4-ильную группу.

В другом варианте осуществления изобретения, Cy1 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группой, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C1-C6)алкоксигруппой, группой -NR′R″, или линейной или разветвленной (C1-C6)полигалогеналкильной группой, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу.

Cy2 предпочтительно представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу или циклопропильную группу. Более предпочтительно, Cy2 представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, фуран-2-ильную группу или циклопропильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения, Cy2 представляет собой фенильную группу.

Другими соединениями изобретения, которым отдается предпочтение, являются соединения, в которых R9 представляет собой фрагмент -Cy1-Cy2, в котором Cy1 представляет собой пиримидинильную группу и Cy2 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу, или циклопропильную группу. Еще более предпочтительно,

в которой R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, или атом галогена. Предпочтительными группами R13 и R14 являются следующие: водород; метил; этил; метокси; этокси; изопропокси; метоксиэтокси; фтор; гидрокси; трифторметил. Преимущественно, R14 представляет собой водород и R13 расположен в орто-положении фенильной группы.

Среди предпочтительных соединений изобретения могут быть упомянуты:

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пропан-2-илокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(циклопропилметокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-циклопропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(фуран-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-пропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2,2,2-трифторэтил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- пропан-2-ил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2-метоксиэтил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(этоксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(пропан-2-илокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-этилфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,5-диметилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(5-метокси-2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-этил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-бром-3-хлор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-дихлор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-[(6-[4-(бензилокси)фенил]-(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (27R)-2-[((5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси]-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фенилбут-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- метил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[5(5Sa)-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропаноат,

- {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноил]окси}метил 2,2-диметилпропаноат,

- (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2-(диметиламино)-2-оксоэтил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2-(2-метоксиэтокси)этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-l-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-a):

в которой R7 является таким, как определено для формулы (I),

причем соединение формулы (II-a) подвергают сочетанию с соединением формулы (III):

в которой R4, R5, R12 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

с получением соединения формулы (IV):

в которой R4, R5, R7, R12 и n являются такими, как определено для формулы (I) и Alk является таким, как определено выше,

соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V):

в которой R1, R2, R3, X и A являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой водород, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или RB1 и RB2 с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,

с получением соединения формулы (VI):

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A и n являются такими, как определено для формулы (I) и Alk является таким, как определено выше,

Alk-O-C(O)-сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R6OH, в которой R6 является таким, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, затем лишены защиты и функционализированы в соответствии с требованиями синтеза.

В другом варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) можно получить с использованием альтернативного способа, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-b):

причем соединение формулы (II-b) превращают в соединение формулы (II-с):

соединение формулы (II-c) подвергают сочетанию с соединением формулы (V):

в которой R1, R2, R3, X и A являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой водород, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или RB1 и RB2 с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,

с получением соединения формулы (VII):

в которой R1, R2, R3, A и X являются такими, как определено для формулы (I),

соединение формулы (VII) далее подвергают действию I2 в присутствии диизопропиламида лития (сильное основание) с получением соединения формулы (VIII):

в которой R1, R2, R3, A и X являются такими, как определено для формулы (I),

соединение формулы (VIII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (IX):

в которой R7 является таким, как определено для формулы (I), и RB3 и RB4 представляют собой водород, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или RB3 и RB4 с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,

с получением соединения формулы (X):

в которой R1, R2, R3, A, X и R7 являются такими, как определено для формулы (I),

соединение формулы (X) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III):

в которой R4, R5, R12 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,

с получением соединения формулы (VI):

в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A и n являются такими, как определено для формулы (I) и Alk является таким, как определено выше,

сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R6OH, в которой R6 является таким, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, затем лишены защиты и функционализированы в соответствии с требованиями синтеза.

Соединения формул (II-a), (II-b), (III), (V), (IX) и спирт R6OH либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.

Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и иммунологических и аутоиммунных заболеваний.

Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований.

Из числа намеченных противоопухолевых терапий может быть упомянута, без какого-либо ограничения, терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты особенно те, которые пригодны для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.

Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации, и их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.

Преимущественно, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором mTOR/PI3K, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором MEK, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

Преимущественно, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором RAF, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR/HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с таксаном, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором протеасом, иммуномодулятором или алкилирующим агентом, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.

Комбинацию соединения формулы (I) с противоопухолевым средством можно вводить одновременно или последовательно. Предпочтительным путем введения является пероральный, причем соответствующие фармацевтические композиции могут обеспечивать незамедлительное или отсроченное высвобождение активных компонентов. Кроме того, соединения комбинации можно вводить в виде двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных компонентов, или в виде одной фармацевтической композиции, в которой активные компоненты находятся в смеси.

Соединения изобретения также можно применять для лечения злокачественного новообразования в комбинации с радиотерапией.

В заключение, соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами, или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.

Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab′)2, F(ab′), scFv-Fc типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем, фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники, или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Applied Biosystems, и т.д.

Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), белка Z, производного из домена В стафилококкового белка A, тиоредоксина A или любого белка с повторяющимся доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "армадилло повтор", "богатый лейцином повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Также можно упомянуть каркас, производный от токсинов (таких как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (PIN).

Следующие методики получения и примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.

Общие методики

Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной сушки.

Флэш-хроматографию выполняли на приборе ISCO CombiFlash Rf 200i с предварительно укомплектованными силикагелевыми картриджами (RediSep® Rf Gold High Performance).

Тонкослойную хроматографию проводили на 5×10 см пластинах, покрытых силикагелем Merck Type 60 F254.

Нагрев микроволновым излучением выполняли в приборе Anton Parr Mono Wave или СЕМ Discover®.

Операции очистки с помощью препаративной ЖХВР выполняли на системе Armen Spot Liquid Chromatography с Gemini-NX® 10 мкм C18, 250 мм × 50 мм в.д. колонкой, работая при скорости потока 118 мл мин-1 с УФ детектированием на диодной матрице (210-400 нм) с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов, если не указано иное.

Аналитическая ЖХ-МС: Соединения настоящего изобретения характеризовали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения - масс-спектроскопии (ЖХВР-МС) на приборе Agilent HP1200 с Agilent 6140 квадрупольным ЖХ/МС, работая с электрораспылительной ионизацией в режиме положительных или отрицательных ионов. Диапазон сканирования молекулярных масс составлял от 100 до 1350. Параллельное УФ-детектирование проводили на 210 нм и 254 нм. Образцы вводили в виде 1 мМ раствора в ACN, или в смеси ТГФ/H2O (1:1) с помощью 5 мкл петлевого дозатора. ЖХМС анализ выполняли на двух приборах, один из которых работал с основными, а другой с кислыми элюентами.

Основная ЖХМС: Gemini-NX, 3 мкм, C18, 50 мм × 3.00 мм в.д. колонка при 23°C, при скорости потока 1 мл мин-1 с использованием 5 мМ бикарбоната аммония (растворитель А) и ацетонитрила (растворитель В) с градиентом, начиная со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем В в течение различных/определенных промежутков времени.

Кислая ЖХМС: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 мкм, 50 мм × 4.6 мм в.д. колонка при 40°C, при скорости потока 1 мл мин-1 с использованием 0.02% об./об. водной муравьиной кислоты (растворитель А) и 0.02% об./об. муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В) с градиентом, исходя со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем B в течение различных/определенных промежутков времени.

Измерения 1H-ЯМР выполняли на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц и спектрометре Broker Avance III 400 МГц с использованием ДМСО-d6 или CDCl3 в качестве растворителя. Данные 1H ЯМР представлены в виде дельта-значений, приведенных в миллионных долях (м.д.), с использованием остаточный пика растворителя (2.50 м.д. для ДМСО-d6 и 7.26 м.д. для CDCl3) в качестве внутреннего стандарта. Картины расщепления обозначены в виде: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), m (мультиплет), br s (широкий синглет), dd (дублет дублетов), td (триплет дублетов), dt (дублет триплетов), ddd (дублет дублета дублетов).

Газовую хроматографию, комбинированную с масс-спектрометрией низкого разрешения, выполняли на газовом хроматографе Agilent 6850 и масс-спектрометре Agilent 5975C с использованием 15 м × 0.25 мм колонки с 0.25 мкм покрытием HP-5MS и гелием в качестве газа-носителя. Источник ионов: EI+, 70 эВ, 230°C, квадруполь: 150°C, интерфейс: 300°C.

МСВР определяли на приборе Shimadzu IT-TOF, температура источника ионов 200°C, ESI+/-, напряжение ионизации: (+-)4.5 кВ. Разрешение по массам мин. 10000.

Элементарные анализы выполняли на приборе Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer.

Перечень сокращений

Сокращение Значение
2-Ме-ТГФ 2-метилтетрагидрофуран
Ас ацетил
Ad адамантил
AIBN 2-[(1-циано-1-метилэтил)азо]-2-метилпропаннитрил
AtaPhos бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)-дихлорпалладий(II)
CuTC тиофен-2-карбоксилат меди(I)
DAST трифторид диэтиламиносеры
dba дибензилиденацетон
ДХМ метиленхлорид
Перйодинан
Десса-Мартина 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он
DIPA диизопропиламин
DIPEA диизопропилэтиламин
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФА диметилформамид
dppf 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен
экв. эквивалент
Et этил
HMDS гексаметилдисилазан
iPr изопропил
LDA диизопропиламид лития
Me метил
MeCN ацетонитрил
NBS N-бромсукцинимид
nBu н-бутил
NCS N-хлорсукцинимид
Ph фенил
PyBOP гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси(трипирролидин-1-ил)фосфония
к.т. комнатная температура
Selectfluor 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат)
SPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил
TBAF фторид тетрабутиламмония
TBAOH гидроксид тетрабутиламмония
tBu трет-бутил
tBuXPhos 2-ди(трет-бутилфосфино)-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
TEA триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
TIPSCl триизопропилсилилхлорид

Синтез 1a: 5-Бром-4-хлор-6-йодтиено [2,3-d]пиримидин

Стадия A: 6-Йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

В 2 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали раствор 433 мл уксусной кислоты, 13 мл серной кислоты и 87 мл воды. К перемешиваемому раствору, нагретому до 60°C, в течение 1 ч добавляли 69.3 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.46 моль), 51.9 г перйодной кислоты (0.23 моль) и 104 г йода (0.41 моль). Получающуюся суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали смесью уксусной кислоты и воды (5:1) и затем диэтиловым эфиром. Получающееся бежевое кристаллическое твердое вещество сушили на воздухе.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).

Стадия B: 4-Хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин

В 1 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и CaCl2-трубкой, загружали 113 мл хлорокиси фосфора и 35 мл N,N-диметиланилина (0.29 моль). К смеси порциями добавляли 75.54 г 6-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.27 моль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 1 часа. Получающуюся суспензию охлаждали до 10°C, фильтровали и промывали гексаном. Сырой продукт добавляли к воде со льдом и перемешивали в течение 10 минут, отфильтровывали, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром, и сушили на воздухе. Получали бежевое кристаллическое твердое вещество.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).

Стадия C: 5-Бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин

В 2 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и барботажным устройством, загружали 600 мл ацетонитрила. Добавляли 84.9 г 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (0.29 моль), 50.9 г NBS (0.29 моль) и 8.5 мл комплекса тетрафторборная кислота - диэтиловый эфир. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно тремя порциями к смеси добавляли 22.9 г (0.12 моль) NBS. После охлаждения суспензии до 0°C и перемешивания в течение дополнительного 1 часа осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили на воздухе. Продукт получали в виде бежевого кристаллического вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.88 (s, 1H).

Синтез 1b: 4-Хлор-5,6-дийодтиено[2,3-d]пиримидин

Стадия A: 5,6-Дийод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

К хорошо перемешиваемой суспензии 61.3 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (396 ммоль), 92.4 г перйодной кислоты (405 ммоль), 1 л уксусной кислоты, 200 мл воды и 6 мл конц. серной кислоты добавляли 203 г йода (799 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 3 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры затем добавляли 940 мл диэтилового эфира, и смесь дополнительно перемешивали при 10°C в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали 2:1 смесью диэтилового эфира и этанола (100 мл), в заключение диэтиловым эфиром (3×250 мл) и сушили на воздухе с получением продукта в виде желтовато-коричневого порошка.

Стадия B: 4-Хлор-5,6-дийодтиено[2,3-d]пиримидин

К хорошо перемешиваемой суспензии 180 г 5,6-дийод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (445 ммоль) в 2.5 л хлорокиси фосфора добавляли 64 мл N,N-диметиланилина. Реакционную смесь нагревали до 105°C и перемешивали в течение 1.5 часа. Получающуюся суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1.5 л гексана, и смесь дополнительно перемешивали в течение 20 минут. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном (3×500 мл) и водой (3×100 мл), затем сушили на воздухе с получением продукта в виде серого кристаллического вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.88 (s, 1H).

Синтез 1c: 4-Хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин

52.8 г 4-хлор-5,6-дийодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1b) (125 ммоль) растворяли в 400 мл абс. ТГФ, и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли 100 мл tBuMgCl (200 ммоль, 2 М в диэтиловом эфире) в течение 15 минут. Добавляли 50 мл воды, затем раствор декантировали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в смеси ацетонитрила и воды (3:1) и затем собирали путем фильтрования.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

Синтез 1d: 4-Хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин

Стадия A: 6-Этил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь 701 г сложного этилового эфира 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты (3.52 моль) и 2200 мл формамида нагревали до 200°C, и более низкокипящие растворители отгоняли. Через 2 часа добавляли дополнительные 250 мл формамида, и смесь перемешивали при той же температуре еще в течение часа, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Получающуюся смесь выливали в 7.5 л воды, и осадок отфильтровывали, промывали 1.5 л толуола и 3 л воды, затем сушили на воздухе с получением продукта в виде коричневого кристаллического вещества.

Стадия B: 6-Этил-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь 301 г 6-этил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она, 847 г йода, 1040 г сульфата серебра и 1.7 л этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Получающийся осадок отфильтровывали и промывали с помощью этанола (3×400 мл). Продукт элюировали из осадка на фильтре с помощью следующей методики: осадок на фильтре перемешивали с 800 мл N,N-диметилформамида при 50°C в течение 1 часа, затем суспензию фильтровали. Эту последовательность повторяли 6 раз. Объединенный органический слой упаривали досуха с получением продукта в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества.

Стадия C: 4-Хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин

Смесь перемешиваемых 880 мл хлорокиси фосфора и 102 мл N,N-диметиланилина нагревали до 95°C и быстро при такой же температуре добавляли 220 г 6-этил-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.719 моль), и затем перемешивали в течение дополнительных 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до 80°C и выливали на перемешиваемую смесь воды (1 л), дробленного льда (2 кг) и ДХМ (700 мл). Получающуюся смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут, поддерживая температуру ниже 20°C. Фазы разделяли, неорганический слой экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл) и органический слой промывали водой (100 мл). Объединенный органический слой сушили с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).

Синтез 1e: 6-Бром-4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин

Стадия A: 6-Бром-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

Смесь 60.1 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.395 моль), 605 мл уксусной кислоты и 24 мл брома (0.468 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь контролировали с помощью ЖХМС. Тремя порциями добавляли дополнительный бром (12 мл, 5 мл, 10 мл) до превышения степени превращения 95%. Осадок отфильтровывали, промывали уксусной кислотой (3×50 мл), диэтиловым эфиром (3×100 мл) и затем сушили на воздухе с получением продукта в виде желтовато-коричневого порошка.

Стадия B: 6-Бром-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он

1 л конц. серной кислоты охлаждали с помощью бани со льдом и водой, и порциями добавляли 72.0 г йодида калия (0.434 моль) в течение 15 минут и затем 32.4 г перйодата натрия (0.151 моль) в течение 10-минутного периода. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем к смеси в течение 30 минут порциями добавляли 80.0 г 6-бром-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.346 моль), поддерживая при этом внутреннюю температуру между -21°C и -19°C. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1.5 часа. К суспензии добавляли лед (3 кг), затем осадок отфильтровывали, промывали водой (3×500 мл), в заключение диэтиловым эфиром (3×200 мл), и сушили на воздухе с получением продукта в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества.

Стадия C: 6-Бром-4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин

К хорошо перемешиваемой суспензии 116 г 6-бром-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.324 моль) в 910 мл хлорокиси фосфора добавляли 41 мл N,N-диметиланилина. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1.5 часа. Получающуюся суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли гексан (1100 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном (3×500 мл), водой (3×100 мл) и диизопропиловым эфиром (2×200 мл), в заключение сушили на воздухе с получением продукта Синтеза 1е в виде порошка зеленоватого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (s, 1H)

Синтез 2a: 5-Бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин

75.08 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (200 ммоль), 53.63 г 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (240 ммоль), 130 г карбоната цезия (400 ммоль), 2.245 г Pd(OAc)2 (10 ммоль) и 8.50 г tBuX-Phos (20 ммоль) помещали в 2 л колбу. Добавляли 600 мл ТГФ и 200 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение ночи при 70°C в атмосфере аргона. ТГФ упаривали, и затем продукт собирали путем фильтрования. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в 250 мл ацетонитрила и отфильтровывали вновь. Затем продукт Синтеза 2a кристаллизовали из смеси EtOH/ТГФ(2:1).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).

Синтез 2b: 5-Бром-4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 2 л колбу помещали 112.6 г (300 ммоль) 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a), 254.4 г (1200 ммоль) 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 195.5 г (600 ммоль) карбоната цезия, 3.36 г (15 ммоль) Pd(OAc)2, 12.74 г (30 ммоль) tBuX-Phos. Добавляли 1000 мл ТГФ и 400 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение ночи при 70°C в атмосфере аргона. ТГФ упаривали, и затем продукт собирали путем фильтрования. Сырой продукт растворяли в ТГФ, и затем добавляли целит, и летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).

Синтез 2c: 5-Бром-4-хлор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 2 л колбу помещали 112.6 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (300 ммоль), 93.14 г 2-(2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (480 ммоль), 215.0 г карбоната цезия (660 ммоль), 3.367 г Pd(OAc)2 (15 ммоль) и 12.74 г tBuX-Phos (20 ммоль). Добавляли 1000 мл ТГФ и 300 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение 7 часов при 70°C в атмосфере аргона. ТГФ упаривали, и затем продукт собирали путем фильтрования. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в 250 мл ацетонитрила и отфильтровывали вновь. Затем продукт Синтеза 2 с кристаллизовали из смеси EtOH/ТГФ (2:1).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).

Синтез 2d: 5-Бром-4-хлор-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 1 л колбу помещали 33.29 г 5-бром-4-хлор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2c) (105.7 ммоль) и 16.90 г NCS (126.6 ммоль). Добавляли 400 мл ТГФ и 20 мл ТФУ, и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали насыщенным NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта Синтеза 2d.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Синтез 2e: 5-Бром-4-хлор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 1 л колбу помещали 15.01 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (40 ммоль), 12.10 г 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (44 ммоль), 32.58 г карбоната цезия (100 ммоль), 1.463 г Pd(dppf)Cl2 (2 ммоль). Добавляли 150 мл ТГФ и 150 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение ночи при 70°C в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли соляной раствор и значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Летучие компоненты из органической фазы упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/ДХМ в качестве элюента.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).

Синтез 2f: 4-Хлор-5-йод-6-(проп-1-инил)-тиено[2,3-d]пиримидин

42.24 г 4-хлор-5,6-дийодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1b) (100 ммоль), 3.509 г Pd(PPh3)2Cl (5 ммоль) и 1.904 г CuI (10 ммоль) растворяли в 400 мл DIPA, затем через реакционную смесь, которую перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, барботировали пропин. После полного превращения летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).

Синтез 2g: 5-Бром-4-хлор-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 250 мл колбу помещали 9.39 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (25 ммоль), 9.00 г 2-(3,4-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (37.5 ммоль), 16.29 г карбоната цезия (50 ммоль), 912 мг Pd(dppf)Cl2 (1.25 ммоль). Добавляли 100 мл ТГФ и 50 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C в атмосфере аргона. ТГФ упаривали, и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.06 (s, 1Н), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).

Синтез 2h: 5-Бром-4-хлор-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 250 мл колбу помещали 9.39 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (25 ммоль), 9.00 г 2-(2,3-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (37.5 ммоль), 16.29 г карбоната цезия (50 ммоль), 912 мг Pd(dppf)Cl2 (1.25 ммоль). Добавляли 100 мл ТГФ и 50 мл воды, и затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C в атмосфере аргона. ТГФ упаривали, и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 2h.

МСВР, рассчитано для C12H4BrClF2N2S: 359.8935, найдено: 360.9013 (M+H).

Синтез 2i: 5-Бром-4-хлор-6-[4-(метоксиметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин

15.904 г (42.4 ммоль) 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a), 16.784 г (63.5 ммоль) 2-(4-метоксиметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана, 1.798 г (4.2 ммоль) tBuXPhos, 473 мг (2.1 ммоль) Pd(OAc)2 и 41.365 г (127 ммоль) Cs2CO3 растворяли в 200 мл ТГФ и 200 мл H2O. Смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, значение pH смеси доводили до 7 с помощью 2 M HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 2i.

MC: (M+H)=385.0, 387.0.

Если не оговорено иное, большинство соединений Синтезов 3aa-3br получали с использованием Общих методик 3A, 3B или 3C, описанных ниже.

Общая методика 3A:

Стадия A:

1.0 экв. этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(R)), 2.0 экв. соответствующего спирта и 2.0 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2.0 экв. ди-трет-бутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом. После достижения соответствующий степени превращения летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента.

Стадия B:

Полученное промежуточное соединение растворяли в этаноле (0.5 М для продукта Стадии A), затем добавляли раствор этилата натрия (1.0 М в этаноле) (2-5 мол. %). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре. Если превращение не было завершено, то добавляли дополнительное количество раствора этилата натрия. Смесь концентрировали до половины ее объема, затем добавляли воду и соляной раствор, и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органику сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, и затем продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гептан/EtOAc или других растворителей, если это указано.

Общая методика 3B: (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.)

Стадия A:

К перемешиваемой смеси 1.0 экв. соответствующего карбальдегида и 1.25 экв. этилхлорацетата в ТГФ (1.0 М для карбальдегида) при -78°C по каплям добавляли раствор 1.25 экв. бис(триметилсилиламида) натрия (1.0 М в ТГФ). После добавления температуре смеси давали достичь комнатной. Когда достигалась соответствующая степень превращения в оксиран, реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl, слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью Et2O, объединенную органику сушили над Na2SO4 фильтровали и концентрировали.

Стадия B:

Сырой оксиран растворяли в ТГФ или EtOAc (1.0 М) и переносили в сосуд для гидрирования, добавляли 5 мол. % Pd(OH)2 и смесь гидрировали при давлении водорода 3-4.5 бар. В случае низкой степени превращения к смеси добавляли ледяную уксусную кислоту и Pd(OH)2 и гидрирование продолжали. После того как достигали соответствующего восстановления, смесь фильтровали через набивку целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента (или других растворителей, если это указано).

Общая методика 3C:

Стадия A:

К перемешиваемой смеси вода/трет-бутанол (1:1, 0.2 М для циннаматного производного) при комнатной температуре добавляли 1.0 экв. метансульфонамида, 1 г/ммоль AD-mix-α и 1.0 экв. циннаматного производного. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения, затем охлаждали до 0-5°C и небольшими порциями добавляли 2.5 экв. метабисульфита натрия, и затем перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси ДХМ/метанол в качестве элюентов с получением соответствующего дигидрокси-соединения.

Стадия B:

Раствор дигидрокси-соединения в смеси дихлорметан/ангидрид трифторуксусной кислоты (4:1, 0.25 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (~0.25 М), добавляли 5 мол. % Pd/C (10 мас./мас. %), и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре при атмосферном давлении водорода. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан/хлороформ или других растворителей, если это указано.

Синтез 3aa-(rac): Этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

Стадия A: [2-(Бромметил)фенил] ацетат

В 1 л колбу помещали 60.07 г 2-метилфенилацетата (400 ммоль) и 106.8 г NBS (600 ммоль). Добавляли 500 мл циклогексана, и затем при интенсивном перемешивании добавляли 3.284 г AIBN (20 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 80°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения, затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали циклогексаном. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт использовали на Стадии B без дополнительной очистки.

Стадия B: Этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

В 2 л колбу помещали 23.10 г безводного LiCl (545 ммоль) и 65.36 г безводного ZnCl2 (479.6 ммоль), и вещество затем сушили при 160°C при давлении 0.1 мм Hg в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в атмосфере аргона добавляли 26.49 г магниевых стружек (1090 ммоль) и 1 л сухого, предварительно охлажденного (0°C) ТГФ. Получающуюся смесь погружали в ледяную баню и затем перемешивали в течение 30 мин.

100 г [2-(бромметил)фенил]ацетата - сырого продукта из Стадии A - (~436 ммоль) растворяли в 120 мл сухого ТГФ и добавляли к предварительно охлажденным неорганическим веществам в течение 15 мин. После добавления реагента получающуюся смесь перемешивали в течение 45 мин, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C. К смеси в течение 5 минут добавляли 64.82 мл этил 2-оксоацетата (654 ммоль, 50%-ный в толуоле), и получающуюся смесь перемешивали в течение еще 15 минут.

Оставшиеся неорганические вещества из смеси удаляли путем фильтрования, и затем к фильтрату добавляли 500 мл МеОН. Эту смесь перемешивали до тех пор, пока не завершится внутримолекулярная миграция ацетильной группы от фенольного кислорода к алкильному кислороду. К смеси добавляли 30 мл уксусной кислоты, затем летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 350 мл воды, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, и затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл гексана, и смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Образовавшиеся белые кристаллы собирали путем фильтрования и промывали гексаном с получением продукта Синтеза 3aa-(rac).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.53 (s, 1Н), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).

Синтез 3aa-(S): Этил (2S)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

и

Синтез 3aa-(R): Этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

Энантиомеры продукта Синтеза 3aa-(rac) разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: OD; Элюенты: гептан/EtOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3aa-(S) с 99.8% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3aa-(R) с 99.9% ее.

Синтез 3ab-(R): Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

Стадия A: Этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

103.3 г этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(R)) (409 ммоль) растворяли в 280 мл 3,4-дигидро-2H-пирана. Добавляли 300 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли 1 л этилацетата, промывали 200 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем 200 мл воды. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Затем продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc.

Стадия B: Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

137.57 г этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (409 ммоль) растворяли в 600 мл этанола, затем добавляли 20 мл раствора этилата натрия (1.0 М в этаноле), и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь концентрировали до половины ее объема, затем добавляли 300 мл воды и 300 мл соляного раствора, и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Энантиочистота исходного вещества сохранялась.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).

Синтез 3ab-(S): Этил (2S)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

Стадия A: Этил (2S)-2-ацетокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

103.3 г этил (25)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(S)) (409 ммоль) растворяли в 280 мл 3,4-дигидро-2H-пирана. Добавляли 300 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли 1 л этилацетата, промывали 200 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем 200 мл воды. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Затем продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc.

Стадия B: Этил (2S)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

137.57 г этил (25)-2-ацетокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (409 ммоль) растворяли в 600 мл этанола, затем добавляли 20 мл раствора этилата натрия (1.0 М в этаноле), и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь концентрировали до половины ее объема, затем добавляли 300 мл воды и 300 мл соляного раствора, и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Энантиочистота исходного вещества сохранялась.

МСВР, рассчитано для C16H22O5: 294.1467, найдено: 317.1349 и 317.1343 (M+Na).

Синтез 3ac: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3A и пиразин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 3ac. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси ДХМ/метанол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (s, 1Н), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1Н), 6.89 (t, 1Н), 5.46 (d, 1Н), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1Н), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1Н), 2.79 (dd, 1Н), 1.08 (t, 3H).

Синтез 3ad; Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

и

Синтез 3bi: Этил (2S)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

Используя Общую методику 3B и 2-метоксибензальдегид в качестве соответствующего карбальдегида получали сложный эфир молочной кислоты в рацемической форме.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.23 (dt, 1Н), 7.12 (dd, 1Н), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1Н), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1Н), 3.03 (dd, 1Н), 2.04 (s, 3Н), 1.19 (t, 3Н).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии; Колонка: AD, Элюент: 2-PrOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3ad с 99.8% ее, и энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3bi с 97.8% ее.

Синтез 3ае: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3A и (4-метоксифенил)метанол в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 3ае.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1Н), 7.15 (dd, 1Н), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1Н), 5.05 (d, 1Н), 5.01 (d, 1Н), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1Н), 3.04 (dd, 1Н), 2.02 (s, 3Н), 1.16 (t, 3Н).

Синтез 3af: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

и

Синтез 3bj: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3A и тетрагидрофуран-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали диастереоизомерную смесь сложных эфиров молочной кислоты. Диастереоизомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: IC, Элюенты: гептан/EtOH; диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3af с 99.6% de.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 2Н), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2Н), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2Н), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2Н), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).

Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3bj с 99.5% de.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2Н), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2Н), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2Н), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).

Синтез 3ag: Метил (2R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноат

1.66 г (2R)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (10 ммоль) растворяли в 30 мл сухого метанола, и раствор перемешивали в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 50 мл EtOAc, и смесь промывали насыщенным НаНСО3 и соляным раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 3ag.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).

Синтез 3ah: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3A и (2-метоксипиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 3ah.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2Н), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2Н), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

Синтез 3ai: Метил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(трифторметокси)фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2Е)-3-[2-(трифторметокси)фенил]проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3ai с 99.4% ее.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3Н), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).

Синтез 3ai: Метил (2R)-3-[2-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2Е)-3-[2-(дифторметокси)фенил]проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3aj с 99.9% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).

Синтез 3ak: Метил (2R)-3-(3-фторфенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2E)-3-(3-фторфенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3ak с 98.6% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).

Синтез 3al: Метил (2R)-2-гидрокси-3-(3-метоксифенил)пропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2E)-3-(3-метоксифенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3al с 97.3% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3Н), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.80 (s, 3Н), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).

Синтез 3am: Метил (2R)-3-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2Е)-3-(2,3-дифторфенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3am с 96.9% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.19-6.93 (m, 3Н), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H).

Синтез 3an: Метил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2e)-3-[2-(трифторметил)фенил]проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3an с 99.6% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).

Синтез 3ao: Метил (2R)-2-гидрокси-3-(о-толил)пропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2E)-3-(о-толил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3ao с 99.3% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCL3) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3Н).

Синтез 3ap: Метил (2R)-2-гидрокси-3-(м-толил)пропаноат

Используя Общую методику 3C и метил (2E)-3-(м-толил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3ap с 96.7% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CdCl3) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3Н).

Синтез 3ag: Этил (2R)-3-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2E)-3-(3-фтор-2-метоксифенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3aq с 99.9% ее.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).

Синтез 3ar: Этил (2R)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2E)-3-(5-фтор-2-метоксифенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3ar с 99.9% ее.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).

Синтез 3as: Этил (2R)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2Е)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3as с 99.9% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).

Синтез 3at: Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метокси-5-метилфенил)пропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2E)-3-(2-метокси-5-метилфенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3at с 99.9% ее.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

Синтез 3au: Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метокси-3-метилфенил)пропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2E)-3-(2-метокси-3-метилфенил)проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3au с 99.8% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

Синтез 3av; Этил (2R)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2Е)-3-[2-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3av с 99.8% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).

Синтез 3aw: Этил (2R)-3-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]фенил]-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3C и этил (2Е)-3-[2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]фенил]проп-2-еноат в качестве соответствующего производного коричной кислоты получали продукт Синтеза 3aw с 98.8% ее.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).

Синтез 3ax: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)фенил]пропаноат

и

Синтез 3av: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)фенил]пропаноат

Стадия А: 1-Метил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензол

К раствору 2.357 мл 2-метилбензолтиола (20 ммоль) в 30 мл сухого ДМФА добавляли 8.292 г карбоната калия (40 ммоль). После 5 мин перемешивания добавляли 3.168 мл 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (28 ммоль) в течение 5 минут. Получающуюся смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли соляной раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3Н), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3Н).

Стадия В: 1-(Бромметил)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензол

В 25 мл колбу помещали 3.100 г 1-метил-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензола (15 ммоль) и 4.005 г NBS (22.50 ммоль). Добавляли 10 мл CCl4, и затем в течение 5 минут добавляли 49.2 мг AIBN. Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры; осадок отфильтровывали и промывали гексаном. Маточный раствор концентрировали, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)фенил]пропаноат

В 250 мл колбу помещали 632 мг безводного LiCl (14.90 ммоль) и 1.787 г безводного ZnCl2 (13.11 ммоль), и вещество затем сушили при 160°C при давлении 0.1 мм Hg в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в атмосфере аргона добавляли 725 мг магниевых стружек (29.81 ммоль) и 80 мл сухого, предварительно охлажденного (0°C) ТГФ. Получающуюся смесь погружали в ледяную баню, и затем к предварительно охлажденным неорганическим веществам в течение 10 мин добавляли 3.400 г 1-(бромметил)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензола (~11.92 ммоль, из Стадии В), растворенного в 20 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин между 0-5°C. К полученному цинкорганическому соединению в течение 5 мин добавляли 3.546 мл этил 2-оксоацетата (3.652 ммоль, 50%-ный в толуоле), и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Оставшиеся неорганические вещества из смеси удаляли путем фильтрования, и после добавления насыщенного NH4Cl смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над Mg2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением соответствующего сложного эфира молочной кислоты в рацемической форме.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3Н), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3Н), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: AS-V, Элюенты: гептан/2-PrOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3ax с 99.6% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3ay с 99.5% ее.

Синтез 3az: Этил (2S)-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноат

и

Синтез 3ba: Этил (2R)-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3B и 2-фторбензальдегид в качестве соответствующего карбальдегида сложный эфир молочной кислоты получали в рацемической форме.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7.34-7.22 (m, 2Н), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3Н).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: AS-V, Элюенты: гептан/2-BuOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3az с 99.8% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3ba с 99.4% ее.

Синтез 3bb: Этил 3-(бензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат Используя Общую методику 3B и бензофуран-7-карбальдегид в качестве соответствующего карбальдегида получали продукт Синтеза 3bb. При восстановлении насыщенности фуранового фрагмента также наблюдали, что гидрогенолиз был остановлен в точке, когда желаемый продукт присутствовал в наивысшей концентрации в смеси. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси ДХМ/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3Н).

Синтез 3bc: Этил 3-(бензофуран-4-ил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3B и бензофуран-4-карбальдегид в качестве соответствующего карбальдегида получали продукт Синтеза 3bc.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).

Синтез 3bd: Этил (2R)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат

и

Синтез 3be: Этил (2S)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3B и бензофуран-7-карбальдегид в качестве соответствующего карбальдегида, и применяя более длительное время реакции на Стадии В, частично насыщенный сложный эфир молочной кислоты в рацемической форме получали в качестве главного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси ДХМ/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: OJ-H, Элюенты: гептан/1-PrOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3bd с 99.6% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3be с 92.4% ее.

Синтез 3bf: Этил (2R)-3-[4-фтор-2-(метоксиметокси)фенил]-2-гидроксипропаноат

Стадия А: 4-Фтор-2-(метоксиметокси)бензальдегид

К раствору 1.242 г 4-фтор-2-гидроксибензальдегида (8.86 ммоль) в 10 мл сухого ацетона добавляли 2.444 г K2CO3 (17.7 ммоль) и 1.01 мл хлорметилметилового эфира (13.3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-фтор-2-(метоксиметокси)бензальдегида.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).

Стадия B: Этил (2R)-3-[4-фтор-2-(метоксиметокси)фенил]-2-гидроксипропаноат

Используя Общую методику 3B и 4-фтор-2-(метоксиметокси)бензальдегид в качестве соответствующего карбальдегида желаемый сложный эфир молочной кислоты получали в рацемической форме. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: AS-V, Элюенты: гептан/EtOH; энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3bf с 96.6% ее.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

Синтез 3bg: Этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидроксипропаноат

и

Синтез 3bh: Этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидроксипропаноат (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.)

1,3-Бензодиоксол-4-карбальдегид подвергали реакции в соответствии с Общей методикой В за исключением того, что на Стадии А, после образования оксирана, обработку водой совсем не проводили, и раствор непосредственно переносили далее на Стадию В, приводящую к указанному в заголовке соединению в рацемической форме.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: AS-V, Элюенты: гептан/1-BuOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3bg с 99.4% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3bh с 99.8% ее.

Синтез 3bk: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]пропаноат

и

Синтез 3bo: Этил (2S)-2-гидрокси-3-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3A, исходя из этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(rac)) и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола в качестве соответствующего спирта получали сложный эфир молочной кислоты в рацемической форме.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.17 (m, 1Н), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: OD, Элюенты: гептан/1-PrOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 3bk с 99.8% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 3bo с 99.6% ее.

Синтез 3bl: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат

Стадия А: Этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

К раствору 13.633 г этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(R)) (54 ммоль) в 200 мл сухого этанола добавляли 30 мл раствора этилата натрия (1.0 M), и смесь перемешивали при комнатной температуре. При необходимости, добавление раствора этилата натрия повторяли до тех пор, пока не завершится отщепление ацетильной группы. Смесь разбавляли 600 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное вещество использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия B: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат

К раствору 9.18 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (43.7 ммоль) в 130 мл сухого ДМФА добавляли 6.040 г карбоната калия (43.7 ммоль). После 5 минут перемешивания добавляли 7.7 мл 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (48 ммоль) в течение 5 минут. Получающуюся смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь экстрагировали смесью солевой раствор/EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.23 (t, 1Н), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).

Синтез 3bm: Этил (2S)-2-гидрокси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3А, исходя из этил (2S)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(S)) и [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанола в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 3bm.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).

Синтез 3bn: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2-пиридилметокси)фенил]пропаноат

Используя Общую методику 3А и 2-пиридилметанол в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 3bn.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).

Синтез 3bp: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-ил]метокси]фенил]пропаноат

10.1 г (40 ммоль) продукта Синтеза 3aa-(R), 10.8 г (60 ммоль) продукта Синтеза 9du и 15.7 г PPh3 (60 ммоль) растворяли в 120 мл сухого толуола, затем добавляли 13.8 г (60 ммоль) дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов. Полученное промежуточное соединение растворяли в 50 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 4.0 г LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. 688 мг этого промежуточного соединения растворяли в 10 мл EtOH и добавляли 0.3 мл конц. H2SO4. Смесь перемешивали при 70°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали конц. раствором NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 3bp.

МС: (M+H)+=373.2.

Синтез 3bq: Этил (2R)-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]-2-гидроксипропаноат

3.98 г (15.8 ммоль) этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата, 4.84 г (23.7 ммоль) продукта Синтеза 9eq и 6.22 г (23.7 ммоль) PPh3 растворяли в 17 мл абс. толуола, и по каплям добавляли 10.8 мл 40% (23.7 ммоль) DEAD (в толуоле). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов. МС: (M+H)+=369.0. Затем остаток растворяли в 50 мл EtOH и добавляли 4 мл конц. H2SO4. Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь нейтрализовали конц. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 3bq.

МС: (M+H)+=397.0.

Синтез 3br: (2R)-2-Гидрокси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановая кислота

37.84 г (150 ммоль) этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3aa-(R)), 48.65 г (225 ммоль) [2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанола (продукт Синтеза 9bp) и 59.01 г (225 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 160 мл абс. толуола, затем добавляли 102.47 мл (225 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Затем добавляли 400 мл Et2O, смесь подвергали действию ультразвука и фильтровали (для удаления PPh3). Et2O удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 130 мл ТГФ, затем добавляли 30 г NaOH в 130 мл H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее подкисляли 2 М HCl, ТГФ удаляли в вакууме. Добавляли 300 мл дихлорметана, и осадок отфильтровывали, промывали холодной H2O и ДХМ и сушили в вакууме с получением продукта Синтеза 3br.

1H - ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.88 (d, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).

Синтез 3bs: Этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

51.7 г (136 ммоль) продукта Синтеза 3br растворяли в 520 мл EtOH, затем добавляли 20 мл конц. H2SO4. Смесь перемешивали при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли водой, нейтрализовали конц. раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 3bs.

МСВР, рассчитано для C23H24N2O5: 408.1685, найдено: 409.1757 (М+Н).

Синтез 4a: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 2 л колбу помещали 48.45 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (141 ммоль), 45.63 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (155 ммоль) и 137.8 г Cs2CO3 (423 ммоль). Добавляли 1.4 л трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Приблизительно 1 л растворителя упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли водой, pH смеси доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4а в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.67/8.66 (s, 1Н), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).

МСВР, рассчитано для C28H26BrFN2O5S: 600.0730, найдено: 601.0809/601.0798 (М+Н).

Синтез 4b: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноат

В 50 мл колбу помещали 1.718 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (5.00 ммоль), 1.512 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3ac) (5.00 ммоль) и 5.700 г Cs2CO3 (17.5 ммоль). Добавляли 15 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой, pH смеси доводили до значения в диапазоне 6-7 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4b.

МС: (M+H)+=609.0.

Синтез 4c: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 2 л колбу помещали 50.03 г 5-бром-4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2b) (150 ммоль), 44.15 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (150 ммоль) и 146.6 г Cs2CO3 (450 ммоль). Добавляли 1.5 л трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Приблизительно 1 л растворителя упаривали, затем смесь разбавляли ДХМ и водой, pH смеси доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4 с в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.63/8.62 (s, 1Н), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3Н).

МСВР, рассчитано для C26H24BrFN2O6S: 590.0522, найдено: 591.0599 (М+Н).

Синтез 4d: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 1 л колбу помещали 36.87 г 5-бром-4-хлор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2c) (117 ммоль), 37.83 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (129 ммоль) и 98.00 г Cs2CO3 (300 ммоль). Добавляли 400 мл трет-бутакола, и смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и соляным раствором, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4d в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (M+H)+=609.0.

Синтез 4е: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

В 25 мл колбу помещали 0.631 г 5-бром-4-хлор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2c) (2.00 ммоль), 0.673 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ad) (3.00 ммоль) и 0.195 г Cs2CO3 (6.00 ммоль). Добавляли 10 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и соляным раствором, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4е.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.60 (s, 1Н), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).

Синтез 4f: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноат

В 250 мл колбу помещали 6.05 г 5-бром-4-хлор-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2d) (17.3 ммоль), 6.28 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3ae) (19.0 ммоль) и 19.7 г Cs2CO3 (60.5 ммоль). Добавляли 60 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 80°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 4f.

МС: (М+H)+=643.0.

Синтез 4g: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

В 25 мл колбу помещали 0.315 г 5-бром-4-хлор-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2d) (0.90 ммоль), 0.267 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3af) (0.90 ммоль) и 0.977 г Cs2CO3 (3.00 ммоль). Добавляли 5 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 65°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли воду, pH смеси доводили до 8 с использованием 2 М HCl, затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4g.

МС: (M+H)+=607.0.

Синтез 4h: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 250 мл колбу помещали 24.00 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2е) (64.0 ммоль), 22.69 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (77.0 ммоль) и 62.8 г Cs2CO3 (63.0 ммоль). Добавляли 150 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4h в виде смеси диастереоизомеров.

MC: (M+H)+=631.0.

Синтез 4i: Метил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропаноат

В 50 мл колбу помещали 5.00 г 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1d) (15.4 ммоль), 3.47 г метил (2R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 3ag) (19.3 ммоль) и 6.28 г Cs2CO3 (19.3 ммоль). Добавляли 15 мл ДМСО, и смесь перемешивали при 60°C под Nz до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь выливали на лед, pH смеси доводили до 4 с использованием 2М HCl, и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4i.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.48 (s, 1Н), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1Н), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

Синтез 4j: Этил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 100 мл колбу помещали 3.25 г 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза Id) (10.0 ммоль), 3.24 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (11.0 ммоль) и 9.77 г Cs2CO3 (30.0 ммоль). Добавляли 50 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли соляной раствор, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4j в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (М+Н)+=583.0.

Синтез 4k: Этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

В 25 мл колбу помещали 0.669 г 4-хлор-5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2f) (2.00 ммоль), 0.673 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ad) (3.00 ммоль) и 1.955 г Cs2CO3 (6.00 ммоль). Добавляли 10 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением примера Синтеза 4k.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.52 (s, 1Н), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).

MC: (M+H)+=523.0.

Синтез 4l: Этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 500 мл колбу помещали 8.92 г 4-хлор-5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2f) (26.7 ммоль), 8.83 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (30.0 ммоль) и 29.3 г Cs2CO3 (90.0 ммоль). Добавляли 300 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 65°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли соляной раствор, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4l в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (М+Н)+=593.0

Синтез 4m: 2-(6-Этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропановая кислота

500 мг (2R)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (2.77 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ДМФА, затем добавляли 133 мг гидрида натрия (3.32 ммоль, 60%-ный в минеральном масле), и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Ее по каплям добавляли к раствору 650 мг 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1d) (2.00 ммоль) в ДМФА (5 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 2.5 мл 10%-ного раствора NaOH, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Ее разбавляли водой и промывали с помощью Et2O. Водную фазу подкисляли и желтый осадок отфильтровывали и сушили с получением продукта Синтеза 4m.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 13.29 (s, 1Н), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2Н), 7.29 (m, 2Н), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2Н), 1.26 (t, 3Н).

МСВР, рассчитано для C17H15IN2O3S: 453.9848, найдено: 454.9918 (М+Н).

Синтез 4n: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

В 25 мл колбу помещали 687 мг 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (2.00 ммоль), 673 мг этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ad) (3.00 ммоль) и 1.955 г Cs2CO3 (6.00 ммоль). Добавляли 10 мл трет-бутаяола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4n.

МС: (М+Н)+=531.0

Синтез 4o: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 250 мл колбу помещали 6.0 г 5-бром-4-хлор-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2g) (16.59 ммоль), 5.97 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (18.25 ммоль) и 18.93 г Cs2CO3 (58.1 ммоль). Добавляли 100 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. При пониженном давлении упаривали приблизительно 50 мл растворителя, затем смесь разбавляли водой, pH смеси доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4o в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1Н), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).

Синтез 4p: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

4.12 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d|пиримидина (продукт Синтеза 2а) (12.0 ммоль) и 3.80 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bj) (12.9 ммоль) растворяли в 30 мл трет-бутанола, затем добавляли 13.03 г Cs2CO3 (40.0 ммоль), и смесь перемешивали при 65°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее выливали в смесь воды со льдом, pH доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и вещество отфильтровывали и промывали водой с получением продукта Синтеза 4p.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).

Синтез 4q: Этил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

2.809 г 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1d) (8.92 ммоль), 1.00 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ad) (4.46 ммоль) и 1.598 г Cs2CO3 (4.91 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ДМСО, и раствор нагревали при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли водой, pH доводили до 7 с помощью 2 M HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4q.

MC: (M+H)+=513.0.

Синтез 4r: Этил (2S)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

2.809 г 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1d) (8.92 ммоль), 1.00 г этил (2S)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3bi) (4.46 ммоль) и 1.598 г Cs2CO3 (4.91 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ДМСО, и раствор нагревали при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли водой, pH доводили до 7 с помощью 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4r.

MC: (M+H)+=513.0.

Синтез 4s: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат

5.39 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (15.7 ммоль) и 5.50 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bl) (18.8 ммоль) растворяли в 60 мл трет-бутанола, затем добавляли 15.32 г Cs2CO3 (47.0 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь выливали в воду со льдом, pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и вещество отфильтровывали и промывали водой с получением продукта Синтеза 4s.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.53 (s, 1Н), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3Н), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3Н).

Синтез 4t: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 250 мл колбу помещали 6.00 г продукта Синтеза 2h (16.59 ммоль), 5.97 г продукта Синтеза 3ab-(R) (18.25 ммоль) и 18.93 г Cs2CO3 (58.1 ммоль). Добавляли 100 мл wpew-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. При пониженном давлении упаривали приблизительно 50 мл растворителя, затем смесь разбавляли водой, pH доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4t в виде смеси диастереоизомеров.

МСВР, рассчитано для C28H25BrF2N2O5S: 618.0636; найдено: 619.0695 (М+Н).

Синтез 4u: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

1.718 г (5 ммоль) продукта Синтеза 2а и 2.18 г (6 ммоль) продукта Синтеза 3bq растворяли в 50 мл диоксана, затем добавляли 4.887 г Cs2CO3 (15 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли водой, pH доводили до 7 с помощью 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4u.

МС: (M+H)+=702.6, (M+2H)2+=351.0.

Синтез 4v: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

В колбу помещали 20.0 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (58.2 ммоль), 23.77 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bs) (58.2 ммоль) и 56.89 г Cs2CO3 (174.6 ммоль), затем добавляли 250 мл абс. ТГФ, и смесь перемешивали при 70°C под Ni до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4v.

МС: (М+Н)+=715.0, 717.2.

Синтез 4w: Этил (2S)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 2 л колбу помещали 48.45 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2а) (141 ммоль), 45.63 г этил (2S)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(S)) (155 ммоль) и 137.8 г Cs2CO3 (423 ммоль). Добавляли 1.4 л трет-бутанола, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. При пониженном давлении упаривали приблизительно 1 л растворителя, затем смесь разбавляли водой, pH доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 4w в виде смеси диастереоизомеров.

МС:(М+Н)-601.2.

Синтез 5a: 2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Стадия A: (4-Бром-2-хлорфенокси)-триметилсилан

20.8 г 4-бром-2-хлорфенола (100 ммоль) растворяли в 150 мл сухого ТГФ затем добавляли 24.2 г HMDS (150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в атмосфере аргона в течение 1.5 часа, затем концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, используемого без дополнительной очистки.

1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.49 (d, 1Н), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).

Стадия B: 4-Бром-2-хлор-3-метилфенол

48 мл раствора nBuLi в гексанах (2.5 М, 120 ммоль) добавляли по каплям к раствору 12.1 г сухого DIPA (120 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ при -78°C в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, затем по каплям добавляли 28.0 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилана (100 ммоль). Через 2.5 часа по каплям добавляли 21.3 г MeI (150 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили 100 мл раствора NH4OH и 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающуюся темную массу несколько раз кипятили с обратным холодильником с чистым гексаном (аликвоты 150-150 мл) и декантировали, отбрасывая черную смолу. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением 19.0 г сырого продукта, используемого без дополнительной очистки.

1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).

Стадия С: (4-Бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилан

20.8 г HMDS (129 ммоль) добавляли к раствору 19.0 г 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (86.0 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивали при 85°C под баллонным аргоном в течение 1.5 часа, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки.

1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).

Стадия D: 2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Раствор 25.2 г (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилана (86.0 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ охлаждали до -78°C под аргоном, и затем по каплям добавляли 38 мл nBuLi в гексанах (2.5 М, 94.6 ммоль). Через 5 минут по каплям добавляли 19.2 г 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (103 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и смеси медленно давали нагреться до комнатной температуры. Затем смесь добавляли к 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и пропускали через набивку силикагеля с использованием гексана и EtOAc в качестве элюентов. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гексана с получением продукта Синтеза 5a.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).

Синтез 5b: 1-[2-[2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

10.0 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (37.2 ммоль), 8.7 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (60.3 ммоль) и 15.8 г PPh3 (60.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола, и затем по каплям добавляли 27 мл диэтилазодикарбоксилата (60.3 ммоль, 40%-ный раствор в толуоле). Смесь перемешивали при 50°C под аргоном в течение 1.5 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл Et2O. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием CHCl3 и МеОН в качестве элюентов. Получающееся светло-коричневое масло кристаллизовали из гексана с получением продукта Синтеза 5b в виде не совсем белого твердого вещества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.56 (d, 1Н), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3Н), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).

Синтез 5c: [2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

Стадия А: (4-Бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилан

200 г 4-бром-2-хлорфенола (0.97 моль) и 126 мл TIPSCl (1.18 моль) растворяли в 1.6 л ДХМ. Добавляли 167 г имидазола (2.45 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в 1.5 л EtOAc. Смесь промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Загрязнение гидроксидом триизопропилсилилом удаляли путем дистилляции (120°C при 0.01 мм Hg). Остаток фильтровали через короткую набивку кремнезема с помощью гексана и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (бесцветное масло) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14(d, 18H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).

Стадия В: (4-Бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триизопропилсилан

76.0 мл сухого DIPA (0.54 моль) растворяли в 1.2 л сухого ТГФ в атмосфере аргона, и по каплям добавляли 51.2 мл раствора nBuLi (10 М в гексанах, 0.512 моль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 45 минут при той же температуре. По каплям добавляли 178 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилана (0.488 моль) при -78°C, и белую суспензию перемешивали в течение 8 часов. При этой же температуре добавляли 36.5 мл MeI (0.586 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи без дополнительного охлаждения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1.5 л EtOAc, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт отфильтровывали через короткую набивку кремнезема с использованием гексана в качестве элюента и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.30 (d, 1Н), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).

Стадия С: [2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

178 г (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана (0.472 моль) растворяли в 1.4 л сухого ТГФ в атмосфере аргона, и по каплям добавляли 52 мл раствора nBuLi (10 М в гексанах, 0.52 моль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 5 минут при этой температуре. Затем добавляли 116 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0.569 моль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1.5 л EtOAc, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Загрязнение 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом удаляли путем дистилляции (80°C при 0.01 мм Hg). Сырой продукт растирали в МеОН с получением продукта Синтеза 5c в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).

Синтез 5d: 2-(3-Хлор-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

5.371 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (20.0 ммоль) и 15.74 г PPh3 (60.0 ммоль) растворяли в 50 мл сухого МеОН под N2, затем добавляли 13.82 г дитретбутилазодикарбоксилата (60.0 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5d.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.59 (d, 1Н), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3Н), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [М]+), 284 (11, [М]+).

Синтез 5е: [2-Хлор-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

Стадия А: (4-Бром-2-хлор-3-этилфенокси)-триизопропилсилан

7.07 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилана (19.4 ммоль, см. Стадию А Синтеза 5c) растворяли в 60 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 11.7 мл LDA (23.3 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 4.23 г этилйодида (38.9 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением смеси продукта и исходного вещества. Их разделяли с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием чистого MeCN в качестве элюента.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).

Стадия В: [2-Хлор-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

1.08 г (4-бром-2-хлор-3-этилфенокси)-триизопропилсилана (2.76 ммоль) растворяли в 20 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 1.9 мл nBuLi (3.03 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 1.02 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4.00 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5е.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).

Синтез 5f: 1-[2-[2-Хлор-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 1-[2-(4-Бром-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазин

1.91 г 4-бром-3-фторфенола (10.0 ммоль), 1.73 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (12.0 ммоль) и 5.00 г иммобилизованного PPh3 (15.0 ммоль) растворяли в 30 мл сухого толуола под N2, затем добавляли 2.99 г дитретбутилазодикарбоксилата (13.0 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Затем ее фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 1-[2-(4-бром-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

МС (М+Н): 317.2.

Стадия В: 1-[2-(4-Бром-2-хлор-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазин

2.35 г 1-[2-(4-бром-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазина (7.41 ммоль) растворяли в 40 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 7.2 мл LDA (14.4 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли 2.10 г 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтана (8.89 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

МС (М+Н): 351.0.

Стадия С: 1-[2-[2-Хлор-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

1.94 г 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-фторфенокси)этил]-4-метилпиперазина (5.50 ммоль) растворяли в 25 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 4.2 мл nBuLi (6.60 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 2.04 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10.0 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5f.

МС (М+Н): 399.2.

Синтез 5g: 2-Фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Стадия А: (4-Бром-2-фторфенокси)-триизопропилсилан

3.82 г 4-бром-2-фторфенола (20.0 ммоль) растворяли в 50 мл ДХМ, затем добавляли 5.14 мл TIPSCl (24.0 ммоль) и 2.72 г имидазола (40.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-фторфенокси)-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).

Стадия В: (4-Бром-2-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилан

6.50 г (4-бром-2-фторфенокси)-триизопропилсилана (18.7 ммоль) растворяли в 60 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 11.2 мл LDA (22.5 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли 2.3 мл MeI (37.4 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).

Стадия С: [2-Фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

6.61 г (4-бром-2-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана (18.3 ммоль) растворяли в 80 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 13.8 мл nBuLi (22.0 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 5.6 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (27.4 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью Et2O, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением [2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).

Стадия D: 2-Фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

6.00 г [2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана (14.7 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, затем добавляли 16.2 мл TBAF (16.2 ммоль в 1 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc и Et2O, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5g.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.09 (s, 1Н), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [М+]).

Синтез 5h: 1-Метил-4-[2-[4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]пиперазин

Стадия А: 1-[2-(3-Бром-4-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин

0.50 г 3-бром-4-метилфенола (2.67 ммоль), 0.46 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (3.21 ммоль) и 0.84 г PPh3 (3.21 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2, затем добавляли 1.47 мл диэтилазодикарбоксилата (3.21 ммоль, 40%-ный в толуоле), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 0.1% водного раствора ТФУ и MeCN в качестве элюентов с получением 1-[2-(3-бром-4-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

МС (М+Н): 313.1.

Стадия В: 1-Метил-4-[2-[4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]пиперазин

1.70 г 1-[2-(3-бром-4-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (5.43 ммоль), 1.52 г 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5.97 ммоль), 395 мг PdCl2 × dppf (0.54 ммоль) и 1.60 г KOAc (16.3 ммоль) растворяли в 20 мл сухого ДМФА под N2. Смесь перемешивали при 85°C в течение 5 часов, затем смесь фильтровали через целит, разбавляли Et2O, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли гептан, твердые загрязнения отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали в качестве продукта Синтеза 5h без дополнительной очистки.

МС (М+Н): 361.2.

Синтез 5i: 2-(3-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Стадия А: 1-Бром-3-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилбензол

13.01 г 3-хлор-1-фтор-2-метокси-4-метилбензола (74.5 ммоль) растворяли в 200 мл АсОН, затем добавляли 4.1 мл брома (80.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно были необходимы 6 мл брома для достижения полного превращения. Затем смесь выливали в воду со льдом, значение pH осторожно доводили до 8 с использованием твердого KOH и K2CO3, и затем добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 до тех пор, пока коричневое окрашивание, вызванное бромом, не исчезнет. Затем смесь экстрагировали Et2O. Объединенную органику промывали водой, затем соляным раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бром-3-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3Н), 2.47 (d, 3H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [М+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).

Стадия В: 2-(3-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

761 мг 1-бром-3-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола (3.0 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 2.1 мл nBuLi (3.3 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 0.69 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3.4 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5i.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [М+]), 302 (11, [М+]).

Синтез 5j: 1-[3-Хлор-2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 1-(5-Бром-3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпиперазин

1.27 г 1-бром-3-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола (5.00 ммоль, см. Стадию А Синтеза 5i) растворяли в 15 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Отдельно 0.58 мл 1-метилпиперазина (5.25 ммоль) также растворяли в 15 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до 0°C водой со льдом. Затем добавляли 3.3 мл nBuLi (5.25 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 10 минут, затем ее охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Эту последнюю смесь переносили в ТГФ раствор 1-бром-3-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метилбензола, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и соляной раствор, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

МС (М+Н): 333.0.

Стадия В: 1-[3-Хлор-2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метилпиперазин

334 мг 1-(5-бром-3-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-метилпиперазина (1.00 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 0.66 мл nBuLi (1.05 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 0.25 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1.20 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и использовали в качестве продукта Синтеза 5j без дополнительной очистки.

МС (М+Н): 381.2.

Синтез 5k: 2-Хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Стадия А: 4-Бром-2-метокси-5-метилфенол

1.38 г 2-метокси-5-метилфенола (10.0 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, затем добавляли 1.87 г NBS (10.5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-бром-2-метокси-5-метилфенола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.00 (s, 1Н), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [М+]), 218 (96, [М+]).

Стадия В: 4-Бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенол

1.09 г 4-бром-2-метокси-5-метилфенола (5.00 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, затем добавляли 701 мг NCS (5.25 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 0.1% водного раствора ТФУ и MeCN в качестве элюентов с получением 4-бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [М+]), 252 (100, [М+]), 254 (24, [М+]).

Стадия С: (4-Бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенокси)-триизопропилсилан

772 мг 4-бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенола (3.07 ммоль) и 788 мкл TIPSCl (3.68 ммоль) растворяли в 10 мл ДХМ. Добавляли 418 мг имидазола (6.14 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенокси)-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6.95 (s, 1Н), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).

Стадия D: [2-Хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

3.07 ммоль (4-бром-2-хлор-6-метокси-3-метилфенокси)-триизопропилсилана растворяли в 20 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 2.1 мл nBuLi (3.40 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 820 мкл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4.00 ммоль, растворенного в 5 мл сухого ТГФ), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением [2-хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).

Стадия Е: 2-Хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

3.07 ммоль [2-хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана растворяли в 5 мл ТГФ, затем добавляли 3.5 мл TBAF (3.50 ммоль в 1 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5k.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.71 (s, 1Н), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3Н), 2.44 (s, 3H), 1.28(s, 12H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [М+]), 300 (17, [М+]).

Синтез 5l: 2-Хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Стадия А: (4-Бром-2-хлор-6-метилфенокси)-триизопропилсилан

5.00 г 4-бром-2-хлор-6-метилфенола (22.6 ммоль) и 5.80 мл TIPSCl (27.1 ммоль) растворяли в 50 мл ДХМ. Добавляли 3.07 г имидазола (45.1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3Н), 1.13 (d, 18H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).

Стадия В: (4-Бром-2-хлор-3,6-диметилфенокси)-триизопропилсилан

6.70 г (4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-триизопропилсилана (17.7 ммоль) растворяли в 80 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 10.6 мл LDA (21.2 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли 2.2 мл MeI (35.4 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью Et2O, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента. Непрореагировавшее исходное вещество отделяли с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием MeCN в качестве элюента с получением (4-бром-2-хлор-3,6-диметилфенокси)-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3Н), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septet, 3Н), 1.13(d, 18H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).

Стадия C: [2-Хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

1.18 г (4-бром-2-хлор-3,6-диметилфенокси)-триизопропилсилана (3.00 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 2.25 мл nBuLi (3.60 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 1.02 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (5.00 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью Et2O, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением [2-хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана.

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).

Стадия D: 2-Хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

968 мг [2-хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана (2.20 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, затем добавляли 2.4 мл TBAF (2.40 ммоль в 1 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем ее разбавляли Et2O и EtOAc, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5l.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [М+]), 284 (9, [М+]).

Синтез 5m: 2-Хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Стадия А: 4-Бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенол

3.21 г 2-хлор-6-фтор-3-метилфенола (20.0 ммоль) растворяли в 60 мл ТГФ, затем добавляли 3.74 г NBS (21.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).

Стадия В: (4-Бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилан

4.06 г 4-бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенола (19.9 ммоль) и 4.35 мл TIPSC1 (20.3 ммоль) растворяли в 50 мл ДХМ. Добавляли 2.31 г имидазола (33.9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).

Стадия С: [2-Хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

6.22 г (4-бром-2-хлор-6-фтор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана (15.7 ммоль) растворяли в 65 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 11.8 мл nBuLi (18.9 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 5.34 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (26.2 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением [2-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3Н), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).

Стадия D: 2-Хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

5.18 г [2-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана (11.7 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ, затем добавляли 12.9 мл TBAF (12.9 ммоль в 1 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали раствором HCl с pH 5, водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5m.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3Н), 1.34 (s, 12H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).

Синтез 5n: 3-[2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-N,N-диметилпропан-1-амин

Стадия А: 1-Бром-3-хлор-4-йод-2-метилбензол

7.93 г 4-бром-2-хлор-1-йодбензола (25.0 ммоль) растворяли в 300 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 13.8 мл LDA (27.5 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 75 минут, затем добавляли 3.1 мл MeI (50.0 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl и большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении. Затем ее экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением 1-бром-3-хлор-4-йод-2-метилбензола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.55 (d, 1Н), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).

Стадия В: 3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амин

1.66 г 1-бром-3-хлор-4-йод-2-метилбензола (5.00 ммоль), 626 мкл N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина (7.00 ммоль), 176 мг PdCl2(PPh3)2 (0.25 ммоль) и 95 мг йодида меди(I) (0.50 ммоль) растворяли в 26 мл сухого DIPA, и смесь перемешивали при 40°C под N2 в течение 30 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов. Затем продукт дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MC (M+H): 286.0.

Стадия С: 3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпропан-1-амин

641 мг 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина (2.13 ммоль) растворяли в 3 мл АсОН, затем добавляли 300 мг красного фосфора и 5 мл HI (67%-ный водный раствор). Смесь нагревали до 180°C в течение 20 минут с помощью микроволнового облучения. После охлаждения до комнатной температуры ее нейтрализовали 2 М NaOH, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпропан-1-амина.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.35 (d, 1Н), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MC (M+H): 290.0.

Стадия D: 3-[2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-N,N-диметилпропан-1-амин

378 мг 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)-N,N-диметилпропан-1-амина (1.30 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 0.94 мл nBuLi (1.50 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 370 мкл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1.80 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили водой и соляным раствором, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и использовали в качестве продукта Синтеза 5n без дополнительной очистки.

MC (M+H): 338.2.

Синтез 5o: [2-Бром-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

Стадия А: (2,4-Дибромфенокси)-триизопропилсилан

7.56 г 2,4-дибромфенола (30.0 ммоль) и 7.7 мл TIPSCl (36.0 ммоль) растворяли в 100 мл ДХМ. Добавляли 4.08 г имидазола (60.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (2,4-дибромфенокси)-триизопропилсилана.

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).

Стадия В: (2,4-Дибром-3-метилфенокси)-триизопропилсилан

11.15 г (2,4-дибромфенокси)-триизопропилсилана (27.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 16.4 мл LDA (32.8 ммоль в 2 М ТГФ, EtPh), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли 3.4 мл MeI (54.6 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (2,4-дибром-3-метилфенокси)-триизопропилсилана.

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).

Стадия С: [2-Бром-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

8.70 г (2,4-дибром-3-метилфенокси)-триизопропилсилана (20.6 ммоль) растворяли в 50 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 14.2 мл nBuLi (22.7 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 1 минуты, затем добавляли 6.1 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (30.0 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием MeCN в качестве элюента с получением продукта Синтеза 5o.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.57 (d, 1Н), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).

Синтез 5p: 1-[2-[2,3-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 4-Бром-2,3-дихлорфенол

1.63 г 2,3-дихлорфенола (10.0 ммоль) растворяли в 30 мл ДХМ, и раствор охлаждали до 0°C. Затем добавляли 512 мкл брома (10.0 ммоль), смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывали насыщенным раствором Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением смеси 6-бром-2,3-дихлорфенола и 4-бром-2,3-дихлорфенола.

МС (М-Н): 239.0.

Стадия В: 1-[2-(4-Бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин

Смесь 1.90 г 6-бром-2,3-дихлорфенола и 4-бром-2,3-дихлорфенола (7.85 ммоль), 2.27 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (15.7 ммоль) и 4.12 г PPh3 (15.7 ммоль) растворяли в 20 мл сухого толуола под N2, затем добавляли 3.62 г дитретбутилазодикарбоксилата (15.7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и региоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов. Желаемый изомер дополнительно очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием воды и MeCN в качестве элюентов с получением 1-[2-(4-бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.69 (d, 1Н), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). МС (М+Н): 367.0.

Стадия С: 1-[2-[2,3-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

2.10 г 1-[2-(4-бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина (5.70 ммоль) растворяли в 25 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 3.9 мл nBuLi (6.28 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 2.0 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10.0 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5p.

МС (М+Н): 415.2.

Синтез 5q: 1-[2-[[3-хлор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 5-Бром-3-хлор-4-метилпиридин-2-ол

4.86 г 5-бром-4-метилпиридин-2-ола (25.8 ммоль) растворяли в 250 мл ТГФ, затем добавляли 4.49 г NCS (33.6 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в темноте в течение 45 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и продукт кристаллизовали из Et20 и гептана с получением продукта с избыточной массой, который кристаллизовали из 100 мл MeCN с получением 5-бром-3-хлор-4-метилпиридин-2-ола.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11.50 (br s, 1Н), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MC (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.

Стадия B: 1-[2-[(5-Бром-3-хлор-4-метил-2-пиридил)окси]этил]-4-метилпиперазин

2.326 г 5-бром-3-хлор-4-метилпиридин-2-ола (10.45 ммоль), 2.163 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (15.00 ммоль) и 3.935 г PPh3 (15.00 ммоль) растворяли в 30 мл сухого толуола под N2, затем добавляли 3.454 г дитретбутилазодикарбоксилата (15.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 20 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и структурные изомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов. Изомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве 1-[2-[(5-бром-3-хлор-4-метил-2-пиридил)окси]этил]-4-метилпиперазина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.24 (s, 1Н), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11Н), 2.12 (s, 3Н). МС (М+Н): 348.0.

Стадия С: 1-[2-[[3-Хлор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]-4-метилпиперазин

1.917 г 1-[2-[(5-бром-3-хлор-4-метил-2-пиридил)окси]этил]-4-метилпиперазина (5.50 ммоль) растворяли в 30 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 4.1 мл nBuLi (6.60 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 1.46 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7.15 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5q.

МС (М+Н): 396.2.

Синтез 5r: 1-(3-(2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-ин-1-ол

17.43 г 1-бром-3-хлор-4-йод-2-метилбензола (52.60 ммоль, см. Стадию А Синтеза 5n), 3.37 мл проп-2-ин-1-ола (57.86 ммоль), 369 мг PdCl2(PPh3)2 (0.53 ммоль) и 501 мг йодида меди(I) (2.63 ммоль) растворяли в 100 мл сухого DIPA, и смесь перемешивали при 40°C под N2 в течение 20 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-ин-1-ола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.40 (d, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3Н), 1.87(t, 1Н).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).

Стадия В: 3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инилметансульфонат

5.427 г 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-ин-1-ола (20.9 ммоль) и 4.37 мл DIPEA (25.1 ммоль) растворяли в 50 мл сухого ДХМ под N2, затем осторожно добавляли 1.78 мл метансульфонилхлорида (23.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инилметансульфоната.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.45 (d, 1Н), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

Стадия C: 1-[3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инил]-4-метилпиперазин

4.31 г 3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инилметансульфоната (12.8 ммоль) растворяли в 120 мл MeCN, и раствор добавляли к перемешиваемой смеси 2.65 г K2CO3 (19.2 ммоль), 14.2 мл 1-метилпиперазина (127.7 ммоль) и 120 мл MeCN. Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем ее фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли соляной раствор, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инил]-4-метилпиперазина.

МС (М+Н): 341.0.

Стадия D: 1-[3-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенил)пропил]-4-метилпиперазин

1.51 г 1-[3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)проп-2-инил]-4-метилпиперазина (4.42 ммоль) растворяли в 15 мл АсОН, затем добавляли 500 мг красного фосфора и 10 мл HI (67%-ный водный раствор). Смесь нагревали до 180°C в течение 5 минут с помощью микроволнового облучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь нейтрализовали 2 М NaOH, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением 1-[3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)пропил]-4-метилпиперазина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.50 (d, 1Н), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3Н), 2.46-2.15 (m, 10Н), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MC (M+H): 345.0.

Стадия Е: 1-[3-[2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропил]-4-метилпиперазин

708 мг 1-[3-(4-бром-2-хлор-3-метилфенил)пропил]-4-метилпиперазина (2.04 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 1.7 мл nBuLi (2.70 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли 0.61 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3.00 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5r.

MC (M+H): 393.4.

Синтез 5s: 1-[2-[2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 4-Бром-2,3-диметилфенол

1.22 г 2,3-диметилфенола (10.0 ммоль) растворяли в 50 мл MeCN, затем добавляли 1.78 г NBS (10.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-бром-2,3-диметилфенола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3Н), 2.22 (s, 3H).

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [М]+), 202 (74, [М]+).

Стадия В: 1-[2-(4-Бром-2,3-диметилфенокси)этил]-4-метилпиперазин

1.54 г 4-бром-2,3-диметилфенола (7.66 ммоль), 2.21 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (15.3 ммоль) и 6.03 г PPh3 (23.0 ммоль) растворяли в 20 мл сухого толуола под N2, затем добавляли 5.29 г дитретбутилазодикарбоксилата (23.0 ммоль), и смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 1-[2-(4-бром-2,3-диметилфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.31 (d, 1Н), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

Стадия С: 1-[2-[2,3-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

2.10 г 1-[2-(4-бром-2,3-диметилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (6.42 ммоль) растворяли в 25 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 4.2 мл nBuLi (6.74 ммоль в 1.6 М гексанах), и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 1.44 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7.06 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5s.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MC (M+H): 375.4.

Синтез 5t: 2-(4-Бром-3-хлор-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

2.92 г 1-бром-2-хлор-4-йод-3-метилбензола (8.81 ммоль) растворяли в 30 мл сухого ТГФ под N2, и по каплям добавляли 4.8 мл EtMgCl (9.69 ммоль в 2 М ТГФ) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 5.4 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (26.4 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5t.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.49 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 2.66 (s, 3Н), 1.34 (s, 12H).

Синтез 5u: 1-[2-[2-Хлор-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 1-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин

10.373 г (50 ммоль) 4-бром-2-хлорфенола, 14.442 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (100 ммоль) и 26.229 г PPh3 (100 ммоль) растворяли в 250 мл толуола, затем добавляли 23.027 г дитретбутилазодикарбоксилата (100 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов.

МС (М+Н)+=333.0.

Стадия В: 1-[2-(4-Бром-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-4-метилпиперазин

2.0 г (6 ммоль) 1-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина растворяли в 50 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 6 мл LDA (12 ммоль в 2 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли 982 мг (6.3 ммоль) йодэтана, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

МС (М+Н)+=360.8, 362.8.

Стадия С: 1-[2-[2-Хлор-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

2099 мг (5.8 ммоль) 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-4-метилпиперазина растворяли в 30 мл сухого ТГФ под N2, раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон, и по каплям добавляли 4.645 мл BuLi (11.61 ммоль в 2.5 М ТГФ). Смесь перемешивали в течение 5 ч, затем добавляли 2.6 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (12.77 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5u.

МС: (M+H)+=409.2

Синтез 5v: 1-[2-[3-Бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: (2-Хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилан

10.178 г 2-хлор-4-йодфенола (40.0 ммоль), 11.06 г (80 ммоль) K2CO3 и 10.17 мл TIPSCl (48.0 ммоль) растворяли в 100 мл ACN. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (2-хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).

Стадия В: (3-Бром-2-хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилан

820 мг (2-хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилана (2 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 1.15 мл LDA (2.3 ммоль в 2 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли 814 мг (2.5 ммоль) 1,2-дибромтетрахлорэтана, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (3-бром-2-хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).

Стадия С: [3-Бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

900 мг (3-бром-2-хлор-4-йодфенокси)-триизопропилсилана (1.84 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2 и по каплям добавляли 1.01 мл EtMgCl (2.02 ммоль в 2 М ТГФ) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 0.47 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2.3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением [3-бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.39 (d, 1Н), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).

Стадия D: 3-Бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Получающееся промежуточное соединение растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли 0.5 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 3-бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).

Стадия E: 1-[2-[3-Бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

133 мг 3-бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (0.4 ммоль) растворяли в 5 мл толуола, добавляли 82 мг 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (0.57 ммоль) и 149 мг PPh3 (0.57 ммоль), и затем добавляли 131 мг дитретбутилазодикарбоксилата (0.57 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 1-[2-[3-бром-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазина (продукт Синтеза 5v).

МС: (M+H)+=459.2.

Синтез 5w: 1-[2-[2,3-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

Стадия А: 1-[2-(4-Бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин

2.0 г (6 ммоль) 1-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина (продукт Синтеза 5, Стадия А) растворяли в 50 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 6 мл LDA (12 ммоль в 2 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли 3125 мг (13.2 ммоль) гексахлорэтана, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[2-(4-бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина.

Стадия В: 1-[2-[2,3-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин

1630 мг (4.43 ммоль) 1-[2-(4-бром-2,3-дихлорфенокси)этил]-4-метилпиперазина растворяли в 20 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон и по каплям добавляли 3.9 мл BuLi (2.5 М ТГФ). Смесь перемешивали в течение 5 ч, затем добавляли 2.1 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10.2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 5w.

MC:(M+H)+=415.0, 417.0.

Синтез 5x: (3-хлор-2-циано-4-триизопропилсилилоксифенил)бороновая кислота

Стадия А: (4-бром-2-хлор-3-йодфенокси)-триизопропилсилан 10.91 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилана (продукт Синтеза 5с, Стадия А) (30 ммоль) растворяли в 100 мл сухого ТГФ, затем раствор охлаждали до -78°C. При этой температуре в течение 5 мин добавляли 20 мл (1.8 М в ТГФ, 1.2 экв.) LDA. Получающуюся смесь дополнительно перемешивали в течение 90 мин. Затем при -78°C одной порцией добавляли 9.89 г (39 ммоль, 1.3 экв.) I2. После 20 мин перемешивания смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана в качестве элюента с получением (4-бром-2-хлор-3-йодфенокси)-триизопропилсилана.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).

Стадия В: 6-бром-2-хлор-3-триизопропилсилилоксибензонитрил

3.62 г (4-бром-2-хлор-3-йодфенокси)-триизопропилсилана (7.40 ммоль) растворяли в 20 мл сухого ДМФА и добавляли 0.795 г (8.88 ммоль, 1.2 экв.) CuCN, затем смесь перемешивали в течение ночи при 120°C. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, и затем ее экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 6-бром-2-хлор-3-триизопропилсилилоксибензонитрила.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).

Стадия С: (3-хлор-2-циано-4-триизопропилсилилоксифенил)бороновая кислота

1.50 г 6-бром-2-хлор-3-триизопропилсилилоксибензонитрила (3.85 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ под N2, и раствор охлаждали до -78°C смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 1.85 мл nBuLi (4.63 ммоль, 2.5 М в гексанах), и смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 0.853 мл триэтилбората (5.01 ммоль, 1.3 экв.), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Ее гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-хлор-2-циано-4-триизопропилсилилоксифенил)бороновой кислоты.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.52 (bs, 2Н), 7.59 (d, 1Н), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).

Синтез 5y: [2-хлор-3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

Стадия А: 2-хлор-3-триизопропилсилилоксифенол

К перемешиваемому раствору 10.0 г 2-хлорбензол-1,3-диола (69.17 ммоль) в 100 мл сухого MeCN добавляли 19.12 г карбоната калия (138.35 ммоль, 2 экв.) и 16.15 мл TIPSCl (76.09 ммоль. 1.1 экв.). Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Карбонат калия удаляли путем фильтрования, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Этот сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-хлор-3-триизопропилсилилоксифенола в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

Стадия В: [2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси]-триизопропилсилан

4.70 г 2-хлор-3-триизопропилсилилоксифенола (15.62 ммоль) растворяли в 50 мл сухого ТГФ, и затем раствор охлаждали до 0°C в атмосфере аргона. Затем медленно добавляли 0.687 г NaH (17.18 ммоль, 1.1 экв., 60%-ный в минеральном масле), и смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. После добавления 1.41 мл MOMCl (18.74 ммоль, 1.2 экв.) получающейся смеси давали нагреться до комнатной температуры, и ее перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Неорганические вещества из реакционной смеси удаляли путем фильтрования. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением [2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси]-триизопропилсилана в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.03 (t, 1Н), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

Стадия С: [2-хлор-3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан

5.39 г [2-хлор-3-(метоксиметокси)фенокси]-триизопропилсилана (15.62 ммоль) растворяли в 50 мл сухого ТГФ, и затем раствор охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. Затем добавляли 7.50 мл бутиллития (18.74 ммоль, 1.2 экв., 2.5 М в гексане). Получающуюся смесь перемешивали в течение 90 мин. К орто-литированному промежуточному соединению добавляли 4.78 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (23.43 ммоль, 1.5 экв.). После 30 мин перемешивания при -78°C мы наблюдали полное превращение. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением [2-хлор-3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).

Синтез 6а: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

186.6 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4а) (310.3 ммоль) и 99.99 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (372.3 ммоль) растворяли в 1.2 л ТГФ, затем добавляли 202.2 г Cs2CO3 (620.6 ммоль), растворенного в 300 мл воды. Затем добавляли 11.0 г AtaPhos (15.51 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6а.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.27 (br s, 1Н), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=663.1728 и 663.1717.

Синтез 6b: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноат

2.52 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 4b) (4.1 ммоль) и 2.2 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (8.2 ммоль) растворяли в 30 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 2.67 г Cs2CO3 (8.2 ммоль), растворенного в 15 мл воды. Затем добавляли 284 мг AtaPhos (0.41 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 100°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 7 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6b.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.27 (s, 1Н), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=671.1533.

Синтез 6c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

и

Синтез 6q: Этил (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

174.0 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4c) (294.2 ммоль) и 94.81 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (353.0 ммоль) растворяли в 1.18 л ТГФ, затем добавляли 191.7 г Cs2CO3 (588.4 ммоль), растворенного в 300 мл воды. Затем добавляли 10.41 г AtaPhos (14.71 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.

Пару диастереоизомеров, элюирующихся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 6q.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1Н), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=653.1518

Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6c.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=653.1485 и 653.1492.

Синтез 6d; Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

36.3 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4d) (63.3 ммоль) и 18.7 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (69.6 ммоль) растворяли в 400 мл ТГФ, затем добавляли 32.6 г Cs2CO3 (100.0 ммоль), растворенного в 100 мл воды. Затем добавляли 1.8 г AtaPhos (2.5 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 M HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6d.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).

MC: (M+H)+=635.0.

Синтез 6e: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

2.013 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4е) (4.0 ммоль) и 1.396 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (5.2 ммоль) растворяли в 16 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 2.607 г Cs2CO3 (8.0 ммоль), растворенного в 4 мл воды. Затем добавляли 57 мг AtaPhos (0.08 ммоль), продували азотом, и смесь нагревали при 110°C с помощью микроволнового облучения до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 5 с использованием 2 M HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6е.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).

MCBP: (M+H)-565.1187.

Синтез 6f: Этил (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фурил)-(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноат

11.11 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 4f) (17.28 ммоль) и 7.0 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (26.0 ммоль) растворяли в 100 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 11.4 г Cs2CO3 (35.0 ммоль), растворенного в 50 мл воды. Затем добавляли 1.22 г AtaPhos (1.73 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 6 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6f.

МС: (М+Н)=705.0.

Синтез 6g: Этил (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фурил)-(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

547 мг этил (2R)-2-[5-бром-6-(5-хлор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 4g) (0.752 ммоль) и 403 мг 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (1.5 ммоль) растворяли в смеси 5 мл ТГФ и 5 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 652 мг Cs2CO3 (2.0 ммоль), растворенного в 5 мл воды. Затем добавляли 53 г AtaPhos (0.075 ммоль), продували азотом, и смесь нагревали при 100°C с помощью микроволнового облучения до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 6 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6g.

МС: (М+Н)=669.0.

Синтез 6h: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

22.0 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4h) (34.84 ммоль) и 11.23 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (41.80 ммоль) растворяли в 200 мл ТГФ, затем добавляли 34.05 г Cs2CO3 (104.5 ммоль), растворенного в 200 мл воды. Затем добавляли 2.46 г AtaPhos (3.48 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 7 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6h.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H).

MC: (M+H)-693.0.

Синтез 6i: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

и

Синтез 6n: Метил (2R)-2-[(5Sa)-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

13.17 г метил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 4i) (28.12 ммоль) и 10.57 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (39.37 ммоль) растворяли в 100 мл 2-Ме-ТГФ, затем добавляли 40 мл ТВАОН (1 М водный раствор). Затем добавляли 893 мг AtaPhos (1.406 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и 1 мл HCl (2 М водный раствор), затем ее промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 6n.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.22 (br, s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=483.1137.

Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6i.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=483.1126.

Синтез 6j: Метил (2R)-2-[6-этил-(5Sa)-5-(4-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

и

Синтез 6o: Метил (2R)-2-[6-этил-(5Sa)-5-(4-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

2.25 г метил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 4i) (2.67 ммоль) и 1.76 г 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (8.0 ммоль) растворяли в 15 мл 2-Ме-ТГФ, затем добавляли 2.75 г Ag2CO3 (10.0 ммоль). Затем добавляли 309 мг Pd(PPh3)4 (0.267 ммоль), смесь продували азотом и нагревали при 100°C с помощью микроволнового облучения до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли этилацетатом и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 5 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 6j.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

MCBP: (М+Н)=449.1509.

Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6o.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H).

MCBP: (М+Н)=449.1540.

Синтез 6k: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

5.0 г этил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4j) (9.33 ммоль) и 3.22 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (12.0 ммоль) растворяли в 60 мл ТГФ, затем добавляли 6.52 г Cs2CO3 (20.0 ммоль), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 330 мг AtaPhos (0.466 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 65°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6k.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.24 (br s, 1Н), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).

MC: (M+H)=597.2.

Синтез 61: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

472 мг этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4k) (0.90 ммоль) и 403 мг 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (1.5 ммоль) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 652 мг Cs2CO3 (2.0 ммоль), растворенного в 2 мл воды. Затем добавляли 64 мг AtaPhos (0.09 ммоль), смесь продували азотом и нагревали при 110°C с помощью микроволнового облучения до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 5 с использованием 2 M HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6l.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=537.1247.

Синтез 6m: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

10.59 г этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 41) (17.87 ммоль) и 5.76 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (21.45 ммоль) растворяли в 100 мл ТГФ, затем добавляли 11.64 г Cs2CO3 (35.74 ммоль), растворенного в 30 мл воды. Затем добавляли 1.26 г AtaPhos (1.79 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 60С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6m.

МС: (М+Н)=607.0.

Синтез 6p: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

9.18 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-бром-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4o) (14.82 ммоль) и 5.17 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (19.26 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, затем добавляли 6.52 г Cs2CO3 (20 ммоль), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 525 мг AtaPhos (0.74 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6p.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.33 (br s, 1Н), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).

MC: (M+H)=681.0

Синтез 6r: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноат

7.22 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 4p) (12.00 ммоль) и 4.83 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (18.00 ммоль) растворяли в 60 мл диоксана, затем добавляли 7.82 г Cs2CO3 (24.00 ммоль), растворенного в 30 мл воды. Затем добавляли 708 мг AtaPhos (1.00 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 6 с использованием 2 M HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6r.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

Синтез 6s: Этил (2R)-2-[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат (смесь диастереоизомеров)

9.17 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 4s) (15.35 ммоль) и 4.95 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (18.42 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, затем добавляли 15.00 г Cs2CO3 (46.05 ммоль), растворенного в 50 мл воды. Затем добавляли 1.09 г AtaPhos (1.54 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении и смесь разбавляли соляным раствором. Значение pH доводили до 6 с использованием 2 M HCl, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 6s в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).

Синтез 6t: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2,3-дифторфенил)тиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

9.18 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-бром-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4t) (14.82 ммоль) и 5.17 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (19.26 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, затем добавляли 6.52 г Cs2CO3 (20 ммоль), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 525 мг AtaPhos (0.74 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, и затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6t.

МСВР, рассчитано для C35H31ClF2N2O6S: 680.1559; найдено: 681.1618 и 681.1624 для двух изомеров.

Синтез 6u: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

1.407 г (2 ммоль) продукта Синтеза 4u и 699 мг 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (2.6 ммоль) растворяли в 25 мл ТГФ, затем добавляли 912 мг Cs2CO3 (2.8 ммоль), растворенного в 15 мл воды. Затем добавляли 71 мг AtaPhos (0.1 ммоль), и смесь перемешивали под азотом при 90°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 6 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 6u.

МС: (M+H)+=764.6.

Синтез 6v: этил (2R)-2-[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику (XXXIV) и продукт Синтеза 5а в качестве соответствующего производного бороновой кислоты продукт Синтеза 6v получали в виде смеси диастереоизомеров.

МС (ESI+): 777.2

Синтез 6w: Этил (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

186.6 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4а) (310.3 ммоль) и 99.99 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (372.3 ммоль) растворяли в 1.2 л ТГФ, затем добавляли 202.2 г Cs2CO3 (620.6 ммоль), растворенного в 300 мл воды. Затем добавляли 11.0 г AtaPhos (15.51 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 6w.

МСВР: (М+Н)=663.1717 и 663.1746

Синтез 6x: Этил (2S)-2-[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

186.6 г этил (2S)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4w) (310.3 ммоль) и 99.99 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (372.3 ммоль) растворяли в 1.2 л ТГФ, затем добавляли 202.2 г Cs2CO3 (620.6 ммоль), растворенного в 300 мл воды. Затем добавляли 11.0 г AtaPhos (15.51 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 8 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 6x в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (М+Н)=663.2.

Синтез 7a: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

132.3 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6а) (199.5 ммоль), 43.17 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (299.3 ммоль) и 94.20 г PPh3 (359.1 ммоль) растворяли в 1 л сухого толуола, затем добавляли 78.09 г дитретбутилазодикарбоксилата (339.2 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Упаривали 980 мл толуола, затем добавляли 500 мл Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O с получением 65.9 г чистого трифенилфосфиноксида. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7а.

МС: (M+H)+=789.2.

Синтез 7b: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

4.94 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6а) (7.5 ммоль), 1.34 г 2-(диметиламино)этанола (15 ммоль) и 3.94 г PPh3 (15 ммоль) растворяли в 30 мл сухого толуола, затем добавляли 3.45 г дитретбутилазодикарбоксилата (15 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7b.

МС: (M+H)+=734.2.

Синтез 7c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

11.55 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6c) (7.5 ммоль), 5.77 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (40 ммоль), и 10.49 г PPh3 (40 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола, затем добавляли 9.21 г дитретбутилазодикарбоксилата (40 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением примера Синтеза 7c.

МС: (M+H)+=695.2.

Синтез 7d: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

2.87 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6c) (5.05 ммоль), 1.35 г 2-(диметиламино)этанола (15.15 ммоль) и 3.98 г PPh3 (15.15 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола, затем добавляли 3.49 г дитретбутилазодикарбоксилата (15.15 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением примера Синтеза 7d.

МС: (M+H)+=724.2.

Синтез 7e: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

19.05 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6d) (30 ммоль), 8.65 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (60 ммоль) и 15.74 г PPh3 (60 ммоль) растворяли в 200 мл сухого толуола, затем добавляли 13.81 г дитретбутилазодикарбоксилата (60 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7e.

MC: (M+H)+=761.2.

Синтез 7f: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

13.5 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6h) (13.5 ммоль), 5.62 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (39 ммоль) и 10.22 г PPh3 (39 ммоль) растворяли в 250 мл сухого толуола, затем добавляли 10.22 г дитретбутилазодикарбоксилата (39 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7f.

MC: (M+H)+=819.0.

Синтез 7g: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

9.86 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидроксц-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6k) (6.46 ммоль), 1.73 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (12.0 ммоль) и 3.15 г PPh3 (12.0 ммоль) растворяли в 40 мл сухого толуола, затем добавляли 2.76 г дитретбутилазодикарбоксилата (12.0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7g.

МС: (M+H)+=723.2.

Синтез 7h: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

6.60 г этил (2R)-2-[(5Sa)-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6m) (10.87 ммоль), 2.88 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (20 ммоль) и 5.25 г PPh3 (20 ммоль) растворяли в 450 мл сухого толуола, затем добавляли 4.61 г дитретбутилазодикарбоксилата (20 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7h.

МС: (M+H)+=733.2.

Синтез 7i: Этил (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фурил)-5-(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноат

5.30 г этил (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фурил)-5-(5Sa)-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 6f) (7.5 ммоль), 2.16 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (15 ммоль) и 3.93 г PPh3 (15 ммоль) растворяли в 30 мл сухого толуола, затем добавляли 3.45 г дитретбутилазодикарбоксилата (15 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7i.

МС: (M+H)+=831.0.

Синтез 7j: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

6.85 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6p) (10.06 ммоль), 2.90 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (20.12 ммоль) и 5.27 г PPh3 (20.12 ммоль) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли 4.63 г дитретбутилазодикарбоксилата (20.12 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7j.

MC:(M+H)+=681.0.

Синтез 7k: Этил (2)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

Стадия А: 5-Бром-4-хлор-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 250 мл колбу помещали 9.39 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1a) (25 ммоль), 9.00 г 2-(2,3-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (37.5 ммоль), 16.29 г Cs2CO3 (50 ммоль), и 0.912 г Pd(dppf)Cl2 (1.25 ммоль). Добавляли 100 мл ТГФ и 50 мл воды, и затем смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.07 (s, 1Н), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H). MCBP, рассчитано для C12H4BrClF2N2S: 359.8935, найдено: 360.9013 (М+Н).

Стадия B: Этил (2R)-2-[5-бром-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 250 мл колбу помещали 8.3 г 5-бром-4-хлор-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (23 ммоль), 7.48 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (25.4 ммоль) и 26.23 г Cs2CO3 (80.5 ммоль). Добавляли 100 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, pH смеси доводили до значения в диапазоне 6-7 с использование 2 M HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Стадии B в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).

МСВР, рассчитано для C28H25BrF2N2O5S: 618.0636, найдено: 619.0695 (М+Н).

Стадия C: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

8.75 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-бром-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (14.1 ммоль) и 4.92 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5а) (18.3 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, затем добавляли 6.11 г Cs2CO3 (18.8 ммоль), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 0.5 г AtaPhos (0.7 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве продукта Стадии C.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H).

МСВР, рассчитано для C35H31ClF2N2O6S: 680.1559, найдено: 681.1618/681.1624 (М+Н).

Стадия D: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

6.49 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (9.5 ммоль), 2.75 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (19 ммоль) и 4.98 г PPh3 (19 ммоль) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли 4.38 г дитретбутилазодикарбоксилата (19 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7k.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 1:1 смесь диастереоизомеров): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C42H45ClF2N2O6S: 806.2716, найдено: 807.2763/807.2793 (М+Н).

Синтез 7l: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

6.85 г этил (27 г)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6t) (10.06 ммоль), 1.793 г N,N-диметилэтаноламина (20.12 ммоль) и 5.27 г PPh3 (20.12 ммоль) растворяли в 20 мл сухого толуола, затем добавляли 4.63 г дитретбутилазодикарбоксилата (20.12 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 71.

МС: (M+H)+=752.6.

Синтез 7m: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

862 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6а) (1.3 ммоль), 338 мг N-(2-гидроксиэтил)пиперазина (2.6 ммоль) и 682 мг PPh3 (2.6 ммоль) растворяли в 25 мл сухого толуола, затем добавляли 600 мг дитретбутилазодикарбоксилата (2.6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали, затем добавляли 5 мл Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7m.

МС: (М+Н)+=775.2.

Синтез 7n: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

862 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6а) (1.3 ммоль), 411 мг 2-(4-этилпиперазин-1-ил)этанола (2.6 ммоль) и 682 мг PPh3 (2.6 ммоль) растворяли в 25 мл сухого толуола, затем добавляли 600 мг дитретбутилазодикарбоксилата (2.6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали, затем добавляли 5 мл Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O (PPh3O). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7n.

МС: (M+H)+=802.4, 803.4.

Синтез 7o: Этил (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

132.3 г этил (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6w) (199.5 ммоль), 43.17 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (299.3 ммоль) и 94.20 г PPh3 (359.1 ммоль) растворяли в 1 л сухого толуола, затем добавляли 78.09 г дитретбутилазодикарбоксилата (339.2 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. 980 мл толуола упаривали, затем добавляли 500 мл Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O с получением 65.9 г чистого трифенилфосфиноксида. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7o.

МС: (M+H)+=789.2.

Синтез 7p: Этил (2S)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

132.3 г этил (2S)-2-[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 6x) (199.5 ммоль), 43.17 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (299.3 ммоль) и 94.20 г PPh3 (359.1 ммоль) растворяли в 1 л сухого толуола, затем добавляли 78.09 г дитретбутилазодикарбоксилата (339.2 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. 980 мл толуола упаривали, затем добавляли 500 мл Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O с получением 65.9 г чистого трифенилфосфиноксида. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 7p.

MC: (M+H)+=789.2.

Синтез 8a: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

199.5 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-l-ил)этокси]-фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)-пропаноата (продукт Синтеза 7а) растворяли в 1 л EtOH, затем добавляли 1 л 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 8а.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.53 (br s, 1Н), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C37H38ClFN4O5S: 704.2235, найдено: 705.2288 (М+Н).

Синтез 8b: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-4-(2-диметиламцноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

5.60 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7b) растворяли в 40 мл EtOH, затем добавляли 20 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Осторожно добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8b.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.53 (br s, 1Н), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C34H33ClFN3O5S: 649.1813, найдено: 650.1887 (М+Н).

Синтез 8c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

184 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7c) растворяли в 1 л EtOH, затем добавляли 1 л 1.25 M HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8c.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C35H36ClFN4O6S: 694.2028, найдено: 695.2106 (М+Н).

Синтез 8d: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

30 мл 1.25 М HCl в EtOH добавляли к 1.5 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7d), и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь осторожно разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8d.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.56 (br s, 1Н), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C32H31ClFN3O6S: 639.1606, найдено: 640.1679 (М+Н).

Синтез 8e: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

30 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7е) растворяли в 200 мл EtOH, затем добавляли 200 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8е.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C35H37ClN4O6S: 676.2122, найдено: 677.2194 (М+Н).

Синтез 8f: Этил (2R)-2-[(5Sa)-6-(5-хлор-2-фурил)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

200 мл 1.25 M HCl в EtOH добавляли к 7 ммоль этил (2R)-2-[6-(5-хлор-2-фурил)-5-(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 7i), и смесь перемешивали при 80°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8f.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C35H36Cl2N4O6S: 710.1733, найдено: 711.1797 (М+Н).

Синтез 8g: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

19 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7f) растворяли в 300 мл EtOH, затем добавляли 150 мл 1.25 M HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8g.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C38H40ClFN4O6S: 734.2341, найдено: 735.2406 (М+Н).

Синтез 8h: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

6 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7g) растворяли в 100 мл EtOH, затем добавляли 40 мл 1.25 M HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8h.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C33H39ClFN4O5S: 638.2330, найдено: 639.2377 (М+Н).

Синтез 8i: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

10 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7h) растворяли в 100 мл EtOH, затем добавляли 40 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8i.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.53 (s, 1Н), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C34H37ClN4O5S: 648.2173, найдено: 649.2275 (М+Н).

Синтез 8j: Этил (2R)-2-[5-[5-хлор-4-метил-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-пиридил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат (смесь диастереоизомеров)

Стадия А: Этил (2R)-2-[5-[5-хлор-4-метил-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-пиридил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

1.504 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4а) (2.50 ммоль) и 1.052 г 1-[2-[[3-хлор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]-4-метилпиперазина (продукт Синтеза 5q) (2.66 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ, затем добавляли 1.63 г Cs2CO3 (5.00 ммоль), растворенного в 5 мл воды. Затем добавляли 177 мг AtaPhos (0.25 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов.

Стадия В: Этил (2R)-2-[5-[5-хлор-4-метил-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-пиридил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат (смесь диастереоизомеров)

Полученный этил (2R)-2-[5-[5-хпор-4-метил-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-пиридил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат растворяли в 50 мл EtOH, затем добавляли 10 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Осторожно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8j в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.57 (br s, 1Н), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).

MC (M+H): 706.2.

Синтез 8k: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

7.85 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(3,4-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7j) (9.72 ммоль) растворяли в 70 мл EtOH, затем добавляли 50 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8k.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.54 (s, 1Н), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C37H37ClF2N4O5S: 722.2141, найдено: 723.2211 (М+Н).

Синтез 8l: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

Стадия А: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

12.47 г этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4а) (20.7 ммоль) и 8.20 г 2-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (продукт Синтеза 5d) (29.0 ммоль) растворяли в 145 мл ТГФ, затем добавляли 13.50 г Cs2CO3 (41.50 ммоль), растворенного в 48 мл воды. Затем добавляли 1.17 г AtaPhos (1.66 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем большую часть летучих компонентов упаривали, и остаток разбавляли соляным раствором. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов. Пару диастереоизомеров, элюирующихся позже, собирали в качестве этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата.

Стадия В: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

Продукт Стадии А растворяли в 300 мл EtOH, затем добавляли 150 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем осторожно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 81.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C31H26ClFN2O5S: 592.1235; найдено 593.1307 (М+Н).

Синтез 8m: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

9.72 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 7k) растворяли в 70 мл EtOH, затем добавляли 60 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли лед и насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8m.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 9.54 (br s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 7.48 (m, 1Н), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1Н), 6.97 (t, 1Н), 6.72 (d, 1Н), 6.52 (t, 1Н), 6.21 (d, 1Н), 5.47 (dd, 1Н), 4.18 (m, 2Н), 4.02 (m, 2Н), 2.86 (dd, 1Н), 2.72 (m, 2Н), 2.53 (dd, 1Н), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C37H37ClF2N4O5S: 722.2141; найдено 723.2177 (М+Н).

Синтез 8n: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

7.85 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-диметиламиноэтокси]фенил]-6-(2,3-дифторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 71) (9.72 ммоль) растворяли в 70 мл EtOH, затем добавляли 50 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 8n.

МС: (M+H)+=667.8.

Синтез 8o: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

900 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]-фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)-пропаноата (продукт Синтеза 7m) растворяли в 5 мл EtOH, затем добавляли 5 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 8o.

MC: (M+H)+=691.0.

Синтез 8p: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

952 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)-пропаноата (продукт Синтеза 7n) растворяли в 5 мл EtOH, затем добавляли 5 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 8p.

MC: (M+H)+=719.2.

Синтез 8q: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

199.5 ммоль этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)-пропаноата (продукт Синтеза 7o) растворяли в 1 л EtOH, затем добавляли 1 л 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 8q.

МС: (М+Н)=705.2.

Синтез 8r: Этил (2S)-2-[(5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

199.5 ммоль этил (2S)-2-[(5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)-пропаноата (продукт Синтеза 7p) растворяли в 1 л EtOH, затем добавляли 1 л 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем добавляли Et2O и осажденную HCl-соль (белое твердое вещество) отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 8r.

МС: (М+Н)=705.2.

Если не оговорено иное, большинство соединений Синтезов 9aa-9er получали с использованием Общих методик 9A-9H, описанных ниже.

Общая методика 9A:

Соответствующий ацеталь (1.0 экв.) перемешивали с 2 н. раствором HCl (3 мл/ммоль) при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли NaOH (5.7 экв.). Значение pH смеси доводили до 8 с использованием 10%-ного раствора K2CO3, затем порциями добавляли борогидрид натрия (2.0 экв.), поддерживая температуру ниже 5°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9B:

Соответствующий ацеталь (1.0 экв.) перемешивали с 1 н. раствором HCl (3 мл/ммоль) при 50°C в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли NaOH (2.85 экв.). Значение pH смеси доводили до 8 с использованием 10%-ного раствора K2CO3, затем порциями добавляли борогидрид натрия (2.0 экв.), поддерживая температуру ниже 5°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9C:

К смеси соответствующего гидрохлорида амидина (1.2 экв.) и (Е)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1, 1.0 экв.) в сухом метаноле (0.5 мл/ммоль) порциями добавляли метилат натрия (1.2 экв.), и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9D:

К смеси соответствующего гидрохлорида гидразина (1.2 экв.) и (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1, 1.0 экв.) в сухом метаноле (0.5 мл/ммоль) порциями добавляли метилат натрия (1.2 экв.), и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9E:

К раствору соответствующего метилсульфонильного производного (продукт Синтеза 9a3 1.0 экв.) в сухом ацетонитриле (3 мл/ммоль) добавляли K2CO3 (2.0 экв.) и соответствующий амин (1.5 экв.), и смесь перемешивали при 70°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, осадок промывали с помощью EtOAc, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9F:

К раствору 1H-пиразола (1.0 экв.) в ДМФА (0.5 мл/ммоль) добавляли KOH (1.0 экв.), затем смесь охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли соответствующий галогенид (1.0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

Общая методика 9G:

К суспензии гидрида натрия (1.10 экв.) в тетрагидрофуране (0.20 мл/ммоль) по каплям добавляли раствор пиразола (1.0 экв.) в тетрагидрофуране (0.12 мл/ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 20°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли соответствующий галогенид (1.20 экв.), и смесь перемешивали дополнительно при той же температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения нагревания получающийся осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали и затем остаток выливали в смесь воды и этилацетата. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью дистилляции.

Общая методика 9H:

К раствору соответствующего алкилпиразола (1.0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (1.5 мл/ммоль) по каплям добавляли н-бутиллитий (1.10 экв.) при -70°C. Смесь перемешивали дополнительно при той же температуре в течение 30 минут; после этого давали нагреться до 0°C в течение прибл. 30 минут, и охлаждали на бане с сухим льдом. При -70°C по каплям добавляли N,N-диметилформамид (1.10 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до 15°C, к ней при 15°C по каплям добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и затем смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору соответствующего сырого альдегида (1.0 экв.) в этаноле (0.5 мл/ммоль) при -15°C порциями добавляли борогидрид натрия (1.30 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали на измельченный лед и перемешивали в течение 16 часов. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Масляную фазу отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, и концентрировали досуха.

Синтез 9a1: (E)-4-(Диметиламино)-1.1-диметоксибут-3-ен-2-он

502.1 г 1,1-диметоксипропан-2-она (4.25 моль) и 506.4 г 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (4.25 моль) смешивали в 2 л колбе и перемешивали при 105°C в течение 3 часов. Образовавшийся МеОН непрерывно удаляли с помощью дистилляции. Когда образование МеОН прекращалось (при температуре головки 65°C), реакционную смесь дистиллировали в вакууме (медленно снижая давление до 30 мбар) для удаления побочных продуктов и непрореагировавших исходных веществ. Сырой продукт дистиллировали при 0.1 мбар. Фракции собирали при температуре головки в диапазоне 107-118°C (температура бани 160-165°C) с получением желтого масла.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.59 (d, 1Н), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).

Синтез 9a2: 4-(Диметоксиметил)-2-метилсульфанилпиримидин

198 г метилата натрия (3.67 ммоль) растворяли в 3 л МеОН, и раствор охлаждали до 0°C.Порциями добавляли 322 г тиокарбамида (4.23 моль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли 488 г (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1) (2.82 моль) при 0°C, после чего смесь нагревали до 70°C в течение 4 часов. Ее охлаждали до комнатной температуры, по каплям добавляли 237 мл метилйодида (3.81 моль), поддерживая температуру ниже 28°C, и получающуюся смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Ее фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и соляным раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 500 мл Et2O, и фильтровали через набивку кремнезема с использованием Et2O в качестве элюента. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).

Синтез 9a3: 4-(Диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидин

К раствору 180 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфанилпиримидина (продукт Синтеза 9a2, 940 ммоль) в 1.5 л метанола и 1.5 л H2O порциями добавляли 752 г оксона (пероксимоносульфат калия, 1220 ммоль) при -5°C, и смесь затем перемешивали при 0°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до половины объема, используя баню 30°C, затем фильтровали, и осадки промывали с помощью ДХМ. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).

Синтез 9a4: 2-Метилсульфонил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидин

Стадия A:

К раствору 7.24 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa, 47.5 ммоль) и 30.0 г 3,4-дигидро-2H-пирана (357 ммоль) в 150 мл ДХМ добавляли 452 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2.30 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, затем ее промывали водой и насыщенным водн. NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина.

MC: (M+H)+=241.2.

Стадия В:

К раствору 11.4 г 2-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (47.5 ммоль) в 500 мл ДХМ порциями добавляли 24.6 г МСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота, 143 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, и фильтрат промывали водой и насыщенным водн. NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).

Синтез 9a5: 5-(Диметоксиметил)-1Н-пиразол

К смеси 4.11 г гидрохлорида гидразина (60.0 ммоль) и 8.66 г (Е)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1, 50.0 ммоль) в сухом метаноле порциями добавляли 3.241 г метилата натрия (60.0 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).

Синтез 9aa: (2-Метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанол

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфанилпиримидина (продукт Синтеза 9a2), используя Общую методику 9A, указанный в заголовке продукт получали в виде белых кристаллов.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).

Синтез 9ab: [2-(2-Метоксиэтилсульфанил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия A:

1.51 г метилата натрия (28.0 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН, и раствор охлаждали до 0°C. Порциями добавляли 2.44 г тиокарбамида (32.0 моль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям 3.46 г (Е)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1) (20.0 моль) при 0°C, после чего смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 4.17 г 1-бром-2-метоксиэтана (30 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 50°C, затем в течение ночи при комнатной температуре. Ее фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением светло-желтого масла (4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтилсульфанил)пиримидина).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (d, 1Н), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).

Синтез 9ac: [2-(3-Метоксипропилсульфанил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

1.51 г метилата натрия (28.0 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН, и раствор охлаждали до 0°C. Порциями добавляли 2.44 г тиокарбамида (32.0 моль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям 3.46 г (Е)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1) (20.0 моль) при 0°C, после чего смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 4.59 г 1-бром-3-метоксипропана (30 ммоль) и перемешивали ее в течение 1 часа при 50°C, и затем в течение ночи при комнатной температуре. Ее фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением светло-желтого масла (4-(диметоксиметил)-2-(3-метоксипропилсульфанил)пиримидина).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).

Стадия B:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).

Синтез 9ad: (2-Этоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия A:

К раствору 1500 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 6.46 ммоль) в 60 мл этанола добавляли 527 мг этилата натрия (7.75 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-этоксипиримидина.

МС: (M+H)+=199.2.

Стадия B:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

MC: (M+H)+=155.2

Синтез 9ae: (2-Изопропоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К раствору 1500 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 6.46 ммоль) в 50 мл пропан-2-ола добавляли раствор 310 мг гидрида натрия (60%, 7.75 ммоль) в 10 мл пропан-2-ола, и смесь 25 перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-изопропоксипиримидина.

MC: (M+H)+=213.2.

Стадия B:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

МС: (М+Н)+=169.2

Синтез 9af: (2-Пропоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия A:

К раствору 1500 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 6.46 ммоль) в 50 мл пропан-1-ола добавляли раствор 310 мг гидрида натрия (60%, 7.75 ммоль) в 10 мл пропан-1-ола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-пропоксипиримидина.

MC: (M+H)+=213.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

МС: (М+Н)+=169.2

Синтез 9ag: [2-(2-Метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

2-Метоксиэтанол (10 мл) охлаждали до 0°C и порциями добавляли 413 мг гидрида натрия (60%, 10.33 ммоль), затем добавляли 2.00 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3) (8.61 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтокси)пиримидина.

МС: (M+H)+=229.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

МС: (М+Н)+=185.2

Синтез 9ah: [2-(2-Этоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

20 мл 2-этоксиэтанола охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли 240 мг гидрида натрия (6.00 ммоль), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор 1.16 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 5.00 ммоль) в 3 мл 2-этоксиэтанола, затем охлаждение удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли соляной раствор, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(2-этоксиэтокси)пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.54 (d, 1Н), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

Синтез 9ai: [2-(2,2,2-Трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 5.00 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 21.5 ммоль) в 54 мл сухого ацетонитрила добавляли 5.95 г K2CO3 (43.1 ммоль) и 3.24 г 2,2,2-трифторэтанола (32.3 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, осадок промывали с помощью EtOAc, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.74 (d, 1Н), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).

Синтез 9aj: [2-(3,3,3-Трифторпропокси)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 2.00 г продукта Синтеза 9a3 (8.61 ммоль) в ацетонитриле добавляли 2.38 г K2CO3 (17.2 ммоль) и затем 3,3,3-трифторпропан-1-ол, и полученную таким образом смесь перемешивали в течение 10 ч при 60°C. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси) пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).

Синтез 9ak: (2-Феноксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К раствору 1.50 г продукта Синтеза 9a3 (6.46 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляли 2.14 г K2CO3 (15.5 ммоль) и затем 729 мг фенола (7.75 ммоль), и полученную таким образом смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-феноксипиримидина.

МС: (M+H)+=247.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

МС: (M+H)+=203.2

Синтез 9al: (2-Аминопиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К перемешиваемой смеси 2.29 г гидрохлорида гуанидина (24.0 ммоль) и 8 мл метанола добавляли 1.30 г метилата натрия (24.0 ммоль) и 3.46 г продукта Синтеза 9al (20.0 ммоль), затем смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли 30 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-амина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.26 (d, 1Н), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).

Стадия В:

Раствор 5.01 г 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-амина (29.5 ммоль) в 100 мл 2 н. водн. HCl перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли 7.60 г NaOH (190 ммоль). Значение pH смеси доводили до 8 с использованием 10%-ного раствора K2CO3, затем порциями добавляли 2.24 г борогидрида натрия (59.0 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (МеОН - содержащий 1% NH3- и ДХМ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.20 (d, 1Н), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).

Синтез 9am: [2-(Метиламино)пиримидин-4-ил]метанол

К 2M раствору метиламина в ТГФ (3 мл) добавляли 232 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 1.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 3 мл 2 н. HCl, и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, pH доводили до 9 с использованием 2 н. раствора NaOH, и затем добавляли 76 мг борогидрида натрия (2.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.

MC: (M+2H)+=141.4.

Синтез 9an: [2-(Диметиламино)пиримидин-4-ил]метанол

К 3 мл раствора диметиламина (2M в ТГФ, 6 ммоль) добавляли 232 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 1.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 3 мл 2 н. HCl, и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°C, значение pH доводили до 9 с использованием 2 н. раствора NaOH, затем добавляли 76 мг борогидрида натрия (2.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.

МС: (М+Н)+=154.4.

Синтез 9ao: [2-(2-Метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3) и 2-метоксиэтанамина, используя Общую методику 9E получали 4-(диметоксиметил)-N-(2-метоксиэтил)пиримидин-2-амин.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.32 (d, 1Н), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).

Синтез 9ap: [2-[2-Метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3) и 2-метокси-N-метилэтанамина в качестве аминного реагента, используя Общую методику 9E получали 4-(диметоксиметил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиримидин-2-амин.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого продукта, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).

Синтез 9aq: [2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3) и 1-метилпиперазина, используя Общую методику 9Е получали 4-(диметоксиметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).

Синтез 9ar: (2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

3.50 г продукта Синтеза 9a3 (15.1 ммоль) перемешивали в 23 мл морфолина при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]морфолина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из 4-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]морфолина, используя Общую методику 9A получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).

Синтез 9as: [2-(1H-[1,2,3]Триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 829 мг 1H-[1,2,3]триазола (12.0 ммоль) в ацетоне добавляли 2.07 г K2CO3 (15.0 ммоль) и затем продукт Синтеза 9a3, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(1H-[1,2,3]триазол-1-ил)пиримидина в виде белых кристаллов.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).

Примечание: также был получен 4-(диметоксиметил)-2-(1H-[1,2,3]триазол-2-ил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2Н), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из 1.40 г 4-(диметоксиметил)-2-(1H-[1,2,3]триазол-1-ил)пиримидина, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2Н).

Синтез 9at: [2-(Бензиламино)пиримидин-4-ил]метанол

К раствору 0.32 мл бензиламина в 4 мл ДХМ добавляли 460 мг 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидина (продукт Синтеза 9a3, 2.00 ммоль), и смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 6 мл 2 н. HCl, и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, pH доводили до 9 с использованием 2 н. раствора NaOH, и затем добавляли 152 мг борогидрида натрия (2.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои сушили над MgSO4 фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.

МС: (М+Н)+-216.2.

Синтез 9au: [2-(Циклопропилметокси)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

10 мл циклопропилметанола охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли 1.10 г гидрида натрия (27.5 ммоль), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к 953 мг 2-метилсульфонил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (продукт Синтеза 9a4, 3.50 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-(циклопропилметокси)-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина.

МС: (M+H)+=265.2.

Стадия В:

К раствору 732 мг 2-(циклопропилметокси)-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (2.77 ммоль) в 50 мл EtOH добавляли 160 мг п-толуолсульфоната пиридиния (0.64 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.55 (d, 1Н), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).

Синтез 9aw: [2-(4-Пиридилметокси)пиримидин-4-ил]метанол

К раствору 164 мг 4-пиридилметанола (1.50 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли 80 мг гидрида натрия (60%, 2.0 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к раствору 272 мг 2-метилсульфонил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (продукт Синтеза 9a4, 1.00 ммоль) в 1 мл ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляли водой, и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл EtOH, затем добавляли 160 мг п-толуолсульфоната пиридиния (0.64 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой, и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

MC: (M+H)+=218.2.

Синтез 9ax: (2-Бензилоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К 4.25 мл фенилметанола, охлажденного до 0°C, порциями добавляли 545 мг гидрида натрия (13.6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к 460 мг 2-метилсульфонил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (продукт Синтеза 9a4, 1.69 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-бензилокси-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина.

MC: (M+H)+=301.2.

Стадия В:

К раствору 408 мг 2-бензилокси-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (1.36 ммоль) в 50 мл EtOH добавляли 79 мгп-толуолсульфоната пиридиния (0.30 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.59 (d, 1Н), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).

Синтез 9ay: {2-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]пиримидин-4-ил}метанол

К раствору 224 мг (1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанола (2.00 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли 158 мг гидрида натрия (60%, 3.95 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к раствору 500 мг 2-метилсульфонил-4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пиримидина (продукт Синтеза 9a4, 1.84 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляли водой, и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5 мл HCl в EtOH (1.25M), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой, и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

MC: (M+H)+=221.2.

Синтез 9ba: (2-Этилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида пропанамидина, используя Общую методику 9C получали 4-(диметоксиметил)-2-этилпиримидин.

МС: (М+Н)+=183.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

Синтез 9bb: (2-Пропилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида бутанамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-пропилпиримидин.

МС: (М+Н)+=197.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).

Синтез 9bc: (2-Бутилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида н-пентанамидина, используя Общую методику 9С получали 2-бутил-4-(диметоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

Синтез 9bd: (2-Изопропилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-метилпропанамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-изопропилпиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (d, 1Н), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).

Синтез 9be: (2-Циклопропилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида циклопропанкарбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 2-циклопропил-4-(диметоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).

Синтез 9bf: (2-Изобутилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 3-метилбутанамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-изобутилпиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1Н), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).

Синтез 9bg: [2-(Циклопропилметил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-циклопропилацетамидина, используя Общую методику 9С получали 2-(циклопропилметил)-4-(диметоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).

Синтез 9bh: (2-трет-Бутилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2,2-диметилпропанамидина, используя Общую методику 9С получали 2-трет-бутил-4-(диметоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).

Синтез 9bi: (2-Циклопентилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида циклопентанкарбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 2-циклопентил-4-(диметоксиметил)пиримидин.

MC:(M+H)+=223.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (d, 1Н), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).

Синтез 9bj: [2-(Трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Смесь 500 мг продукта Синтеза 9a1 (2.89 ммоль) и 356 мг 2,2,2-трифторацетамидина (3.18 ммоль) нагревали при 110°C в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(трифторметил)пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).

Синтез 9bk: [2-(Метоксиметил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-метоксиацетамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(метоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).

Синтез 9bl: [2-(2-Метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 3-метоксипропанамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).

Примечание: также был получен 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилэтанамин.

МС: (M+H)+=226.2. (см. также Стадию А Синтеза 9bm)

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).

Синтез 9bm: [2-(2-Диметиламиноэтил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

К смеси 1.63 г дигидрохлорида 3-(диметиламино)пропанамидина (8.67 ммоль) и 1.25 г (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1, 7.23 ммоль) в 4 мл сухого метанола порциями добавляли метилат натрия (17.3 ммоль), и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилэтан амина.

МС: (M+H)+=226.2.

Стадия В:

1.474 г сырого 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилэтанамина, полученного на Стадии А, перемешивали с 20 мл 2 н. раствора HCl при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли 1.52 мл NaOH (3.8 ммоль). Значение pH смеси доводили до 8 с использованием 10%-ного раствора K2CO3, затем порциями добавляли 492 мг борогидрида натрия (13.0 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C.Реакционную смесь высаливали (4 г NaCl), затем экстрагировали с помощью 2-Ме-ТГФ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1Н), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).

Синтез 9bn: [2-(Этоксиметил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-этоксиацетамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(этоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1Н), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).

Синтез 9bo: [2-(4-Хлорфенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 4-хлорбензамидина, используя Общую методику 9С получали 2-(4-хлорфенил)-4-(диметоксиметил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).

Синтез 9bp: [2-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из соли уксусной кислоты и 2-метоксибензамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).

Стадия В:

261 мг 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидина (1.00 ммоль) растворяли в 2 мл HCl в диоксане (4M раствор), затем добавляли 2 мл воды и эту смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем порциями добавляли 320 мг NaOH (8.0 ммоль). Значение pH смеси доводили до 8 с использованием 10%-ного раствора K2CO3, затем добавляли 76 мг борогидрида натрия (2.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.84 (d, 1Н), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).

Синтез 9bq: [2-(2-Пиридил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида пиридин-2-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-пиридил)пиримидин.

МС: (M+H)+=232.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).

Синтез 9br: [2-(3-Пиридил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида пиридин-3-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(3-пиридил)пиримидин.

МС: (M+H)+=232.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).

Синтез 9bs: [2-(4-Пиридил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида пиридин-4-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(4-пиридил)пиримидин.

МС: (M+H)+=232.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.98 (d, 1Н), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1Н), 5.76 (t, 1Н), 4.68 (d, 2H).

Синтез 9bt: [2-(3-Фурил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида фуран-3-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(3-фурил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.85 (d, 1Н), 8.43 (br s, 1Н), 7.83 (dd, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.04 (dd, 1Н), 5.31 (s, 1Н), 3.36 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1Н), 8.39 (br s, 1Н), 7.80 (dd, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.02 (dd, 1Н), 5.65 (t, 1Н), 4.58 (d, 2H).

Синтез 9bu: [2-(3-Тиенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида тиофен-3-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(3-тиенил)пиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.89 (d, 1Н), 8.39 (dd, 1Н), 7.81 (dd, 1Н), 7.67 (dd, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 5.33 (s, 1Н), 3.38 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.81 (d, 1Н), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).

Синтез 9bv: [2-(2-Тиенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида тиофен-2-карбоксамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-тиенил)пиримидин.

МС: (M+H)+=237.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).

Синтез 9bw: (2-(1H-Пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К перемешиваемой смеси 4.18 г гидрохлорида пиразол-1-карбоксамидина (28.5 ммоль) и 120 мл этанола добавляли 4.05 г Na2HPO4 (28.5 ммоль) и 4.12 г продукта Синтеза 9a1 (23.78 ммоль), затем смесь перемешивали при 85°C в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(1H-пиразол-1-ил)-пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.84 (d, 1Н), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).

Синтез 9bx: (2-Тиазол-2-илпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К перемешиваемой смеси 1.00 г гидрохлорида тиазол-2-карбоксамидина (6.11 ммоль) и 3 мл метанола добавляли 330 мг метилата натрия (6.11 ммоль) и 1.05 г продукта Синтеза 9a1 (6.11 ммоль), затем смесь перемешивали при 75°C в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, добавляли соляной раствор и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]тиазола.

МС: (M+H)+=238.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).

Синтез 9by: (2-Бензилпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-фенилацетамидина, используя Общую методику 9С получали 2-бензил-4-(диметоксиметил)пиримидин.

МС: (M+H)+=245.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.71 (d, 1Н), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H).

Синтез 9bz: [2-(Феноксиметил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида 2-феноксиацетамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(феноксиметил)пиримидин.

MC: (M+H)+=261.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).

Синтез 9ca: (5-Бромпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К раствору 3.90 г 4-(диметоксиметил)пиримидина (25.3 ммоль) в 100 мл АсОН добавляли 4.15 г ацетата натрия (50.6 ммоль) и 8.08 г брома (50.6 ммоль), и смесь перемешивали при 40°C в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли ДХМ, и смесь промывали насыщенным водн. NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 5-бром-4-(диметоксиметил)пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.14 (s, 1Н), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).

Синтез 9cb: (5-Бром-2-метоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида метилкарбамимидата, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-метоксипиримидин.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).

Стадия В:

К раствору 5.49 г 4-(диметоксиметил)-2-метоксипиримидина (30.0 ммоль) в 100 мл АсОН добавляли 4.92 г ацетата натрия (60.0 ммоль) и 9.59 г брома (60.0 ммоль), и смесь перемешивали при 40°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли ДХМ, и смесь промывали насыщенным водн. NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 5-бром-4-(диметоксиметил)-2-метоксипиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).

Стадия С:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).

Синтез 9cc: (2-Метокси-5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 766 мг 5-бром-4-(диметоксиметил)-2-метоксипиримидина (продукт Синтеза 9 cb, Стадия В, 2.91 ммоль) в 15 мл смеси ТГФ-вода (1:1) добавляли 934 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-тиенил)-1,3,2-диоксаборолана (4.45 ммоль), 1.96 г Cs2CO3 (6.00 ммоль) и 522 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.450 ммоль), и реакционную смесь нагревали под N2 в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-метокси-5-(3-тиенил)пиримидина.

МС: (M+H)+=267.2.

Стадия В:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.62 (s, 1Н), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).

Синтез 9cd: (2,6-Диметоксипиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К смеси 12.16 г гидрохлорида O-метилизомочевины (110 ммоль) и 20.0 г этил 4,4-диметокси-3-оксобутаноата (91.6 ммоль) в сухом метаноле порциями добавляли 5.94 г метилата натрия (110 ммоль), и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли целит, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-метокси-1H-пиримидин-6-она.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).

Стадия В:

К раствору 2.00 г 4-(диметоксиметил)-2-метокси-1H-пиримидин-6-она (8.76 ммоль) в 8 мл ДМФА по каплям добавляли 1612 мг фосфорилхлорида (10.5 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли 40 мл ДХМ и выливали на лед. Органический слой промывали водой, затем его сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл метанола и добавляли 946 мг метилата натрия (17.52 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли целит, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2,6-диметоксипиримидина.

МС: (М+Н)+=243.2.

Стадия С:

Исходя из этого вещества, используя Общую методику 9А получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6.53 (br s, 1Н), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).

Синтез 9ce: (6-Хлорпиримидин-4-ил)метанол

Стадия А:

К раствору 3.00 г хлорметилбензоата (17.59 ммоль) в 21 мл MeCN добавляли 5.799 г NaI (38.69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Осадок отфильтровывали, и органическую фазу концентрировали с получением йодметилбензоата в виде желтого масла.

Стадия В:

Синтез активированного цинка: Цинк быстро промывали 10% HCl, далее водой, затем этанолом, затем диэтиловым эфиром. Активированный цинк хранили под аргоном.

Избыток активированного цинка суспендировали в 3 мл ТГФ, обрабатывали 349 мг 1,2-дибромэтана (160 мкл, 1.857 ммоль), и получающуюся смесь нагревали при 60°C под аргоном в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, обрабатывали 154 мг триметилхлорсилана (180 мкл, 1.418 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали 64.5 мг LiCl (1.521 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

Добавляли раствор йодметилбензоата (1.60 г, 6.11 ммоль) в 3 мл ТГФ, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Эту реакционную смесь добавляли к раствору 537 мг 4,6-дихлорпиримидина (3.605 ммоль) и 502 мг трис[трис(3,5-бис(трифторметил)-фенил)фосфин]палладия(0) {сверхстабильный Pd(0) катализатор} (0.180 ммоль) в 6 мл ТГФ, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре под аргоном в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии.

Стадия С:

К раствору 800 мг (6-хлорпиримидин-4-ил)метил бензоата (3.217 ммоль) в 32 мл МеОН добавляли 17 мг NaOMe (0.315 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8.94 (s, 1Н), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).

Синтез 9cf: (2-Метокси-6-метилпиримидин-4-ил)метанол

К раствору 1.00 г метил 2-метокси-6-метилпиримидин-4-карбоксилата (5.49 ммоль) в 15 мл абс. ТГФ добавляли 12 мл DIBAL-H (1M в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли дополнительные 12 мл DIBAL-H. Через 1 ч избыток DIBAL-H гасили пропан-2-олом, затем водой. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. раствор NaF, затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.07 (s, 1Н), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Синтез 9cg: (6-Фенилпиримидин-4-ил)метанол

К раствору 1.00 г этил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилата (4.38 ммоль) в 15 мл МеОН добавляли 175 мг NaBH4 (4.63 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли насыщенным водн. K2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).

Синтез 9ch: (2-Хлорпиримидин-4-ил)метанол

К раствору 1860 мг метил 2-хлорпиримидин-4-карбоксилата (10.78 ммоль) в 11 мл ТГФ по каплям добавляли 21.6 мл DIBAL-H (1M в ТГФ, 21.6 ммоль) при -70°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли 5 мл МеОН при -50°C, затем добавляли 5 мл воды при 0°C. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и продукт затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов.

1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).

Синтез 9da: (1-Этил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Используя бромэтан в Общей методике 9G получали 1-этил-1Н-пиразол.

Стадия В:

Исходя из 1-этил-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).

Синтез 9db: (1-Пропил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Используя 1-бромпропан в Общей методике 9G получали 1-пропилпиразол.

МС: (М+Н)+=111.2.

Стадия В:

Исходя из 1-пропил-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

МС: (М+Н)+=141.2.

Синтез 9dc: [1-(Пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Используя 2-бромпропан в Общей методике 9G получали 1-изопропилпиразол.

Стадия В:

Исходя из 1-изопропилпиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).

МС: (М+Н)+=141.2.

Синтез 9dd: (1-Бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Исходя из 1-бутилпиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.30 (d, 1Н), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).

МС: (М+Н)+=155.2.

Синтез 9de: [1-(3-Метилбутил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Используя 1-бром-3-метилбутан в Общей методике 9F получали 1-(3-метилбутил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).

Стадия В:

Исходя из 1-(3-метилбутил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).

Синтез 9df: [1-(Циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Исходя из 1-(циклопропилметил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).

МС: (М+Н)+=153.2.

Синтез 9dg: (1-Циклопентил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Используя бромциклопентан в Общей методике 9G получали 1-циклопентил-1H-пиразол.

Стадия В:

Исходя из 1-циклопентил-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).

МС: (М+Н)+=167.2.

Синтез 9dh: (1-Циклогексил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Используя бромциклогексан в Общей методике 9G получали 1-циклогексил-1H-пиразол.

MC: (M+H)+=151.2.

Стадия В:

Исходя из 1-циклогексил-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).

МС: (М+Н)+=181.2

Синтез 9di: (1-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Смесь 596 мг пиразола (8.75 ммоль), 2.89 г 4-бромтетрагидропирана (17.5 ммоль) и 1.47 г гидрокарбоната натрия (17.5 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 10 дней. После завершения перемешивания смесь разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл), осадок отфильтровывали и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре. Сырое масло разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и промывали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент : дихлорметан : этанол = 100:1) с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразола.

МС: (М+Н)+=153.2

Стадия В:

Исходя из 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.46 (d, 1Н), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).

МС: (М+Н)+=183.1.

Синтез 9di: {1-[2-(Диметиламино)этил]-1H-пиразол-5-ил}метанол

Стадия А:

Смесь 5 г lH-пиразола (79.44 ммоль), 11.64 г гидрохлорида 2-хлор-N,N-диметилэтиламина (80.79 ммоль) и 30.0 г карбоната калия (220.32 ммоль) в 100 мл ДМФА перемешивали при 60°C в течение 14 часов. После завершения перемешивания летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли хлороформом (100 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этанолом (20 мл) и добавляли 34 мл HCl (5 н. в EtOH). Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N,N-диметил-2-(1H-пиразол-1-ил)-этанамина.

МС: (М+Н)+=140.2.

Стадия В:

Исходя из N,N-диметил-2-(1H-пиразол-1-ил)-этанамина, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).

МС: (М+Н)+=170.1.

Синтез 9dk: [1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Используя 1-(бромметил)-4-метоксибензол в Общей методике 9G получали 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол.

Стадия В:

Исходя из 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.47 (d, 1Н), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

МС: (М+Н)+=219.1.

Синтез 9dl: [1-(4,4,4-Трифторбутил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Используя 4-бром-1,1,1-трифторбутан в Общей методике 9F получали 1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

Стадия В:

Исходя из 1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).

Синтез 9dm: (1-Пентил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Используя 1-бромпентан в Общей методике 9F получали 1-пентил-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).

Стадия В:

Исходя из 1-пентил-1H-пиразола, используя Общую методику 9Н получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).

Синтез 9dn и Синтез 9do: (1R или S)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этанол и (1S или R)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этанол

К раствору 2.00 г 1-пентил-1H-пиразола (продукт Синтеза 9dm, Стадия А, 14.47 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 10 мл n-BuLi (1.6 М, 16 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляли 848 мг ацетальдегида (20.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 90 мин при -78°C.Смесь выливали в охлажденный насыщенный водн. раствор NH4Cl. Фазы разделяли; водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 1-(2-пентилпиразол-3-ил)этанола.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.30 (d, 1Н), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии колонка: AD, элюенты: гептан/EtOH. Продукт, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 9dn, и продукт, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 9do.

Синтез 9dp: [1-(2-Метоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1H-пиразола (продукт Синтеза 9a5) и 1-бром-2-метоксиэтана, используя Общую методику 9F получали 5-(диметоксиметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).

Примечание: также был получен 3-(диметоксиметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.33 (d, 1Н), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).

Синтез 9dq: [1-(3-Метоксипропил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1H-пиразола (продукт Синтеза 9a5) и 1-бром-3-метоксипропана, используя Общую методику 9F получали 5-(диметоксиметил)-1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).

Примечание: также был получен 3-(диметоксиметил)-1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).

Стадия В:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(3-метоксипропил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).

Синтез 9dr: [1-(2-Этоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1H-пиразола (продукт Синтеза 9a5) и 1-бром-2-этоксиэтана, используя Общую методику 9F получали 5-(диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).

Примечание: также был получен 3-(диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).

Стадия В:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).

Синтез 9ds: {1-[2-(2-Метоксиэтокси)этил]-1H-пиразол-5-ил}метанол

Стадия А:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1H-пиразола (продукт Синтеза 9a5) и 1-(2-бромэтокси)-2-метоксиэтана, используя Общую методику 9F получали 5-(диметоксиметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

Примечание: также был получен 3-(диметоксиметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).

Стадия В:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).

Синтез 9dt: (1-трет-Бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида трет-бутилгидразина, используя Общую методику 9D получали 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.34 (d, 1Н), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).

Примечание: также был получен 1-трет-бутил-3-(диметоксиметил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).

Стадия В:

Исходя из 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).

Синтез 9du: [1-(2,2,2-Трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из 2,2,2-трифторэтилгидразина (70 мас./мас. % в воде), используя Общую методику 9D, в отсутствие метилата натрия получали 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).

Стадия В:

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ола, используя Общую методику 9B получали указанный в заголовке продукт.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).

Синтез 9dv: [1-(Циклогексилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол

и

Синтез 9dw: [1-(Циклогексилметил)-1H-пиразол-3-ил]метанол

Стадия А:

Исходя из гидрохлорида циклогексилметилгидразина, используя Общую методику 9D получали 1-(циклогексилметил)-5-(диметоксиметил)-1H-пиразол. Этот продукт элюировался первым.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.38 (d, 1Н), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).

Примечание: Продукт, элюирующийся вторым, представлял собой 1-(циклогексилметил)-3-(диметоксиметил)-1H-пиразол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).

Стадия B1:

Исходя из 1-(циклогексилметил)-5-(диметоксиметил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали [1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).

Стадия B2:

Исходя из 1-(циклогексилметил)-3-(диметоксиметил)-1H-пиразола, используя Общую методику 9B получали [1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-3-ил]метанол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).

Синтез 9еа: [6-(2-Фурил)-2-пиридил]метанол

К раствору 940 мг (6-бром-2-пиридил)метанола (5.00 ммоль) в 20 мл диоксана добавляли 1.94 г 2-(2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10.0 ммоль), 4.89 г Cs2CO3 (15.0 ммоль) и 577 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.50 ммоль), и смесь перемешивали под N2 при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

MC (M+H)+=176.2.

Синтез 9eb: [6-(2-Тиенил)-2-пиридил]метанол

К раствору 624 мг (6-бром-2-пиридил)метанола (3.30 ммоль) в 15 мл диоксана добавляли 850 мг 2-тиенилбороновой кислоты (6.60 ммоль), 3.25 г Cs2CO3 (10.0 ммоль) и 385 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.33 ммоль), и смесь перемешивали под N2 при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

МС: (M+H)+=192.2.

Синтез 9ес: (1-Бутил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол

Стадия А:

К раствору 690 мг 1H-[1,2,3]триазола (10.0 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли 1.50 г K2CO3 (11.0 ммоль) и 1.50 г бромбутана (11.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл воды, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Региоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов: 2-бутил-2H-[1,2,3]триазол элюировался первым, а затем 1-бутил-1H-[1,2,3]триазол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 1-бутил-1H-[1,2,3]триазола: 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).

Стадия В:

К охлажденному раствору 428 мг 1-бутил-1H-[1,2,3]триазола (3.40 ммоль) в 15 мл ТГФ под N2 добавляли 2.35 мл BuLi (1.6M, 3.74 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 0.300 мл ДМФА (3.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Ее выливали в 50 мл смеси льда с водой, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл EtOH и добавляли 250 мг борогидрида натрия (6.50 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 1 мл воды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.59 (s, 1Н), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).

Синтез 9ed: [1-(3-Метоксипропил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 690 мг 1H-[1,2,3]триазола (10.0 ммоль) в 5 мл ацетонитрила добавляли 1.50 г K2CO3 (11.0 ммоль) и 1.68 г 1-бром-3-метоксипропана (11.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Региоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов: 2-(3-метоксипропил)-1H-[1,2,3]триазол элюировался первым, а затем 1-(3-метоксипропил)-1H-[1,2,3]триазол.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 1-(3-метоксипропил)-1Н-[1,2,3]триазола: 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).

Стадия В:

К охлажденному раствору 378 мг 1-(3-метоксипропил)-1H-[1,2,3]триазола (2.70 ммоль) в 12 мл ТГФ под N2 добавляли 1.90 мл BuLi (1.6M, 3.04 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 0.220 мл ДМФА (3.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Ее выливали в 40 мл смеси льда с водой, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 16 мл EtOH и добавляли 200 мг борогидрида натрия (5.29 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 1 мл воды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.60 (s, 1Н), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).

Синтез 9ee: (1-Фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол

Стадия A: (Tang, Bo-Xiao и др., Synthesis 2008, 1707)

Смесь 207 мг 1H-[1,2,3]триазола (3.00 ммоль), 735 мг йодбензола (3.60 ммоль), 57 мг оксида меди(I) (0.60 ммоль), 216 мг 1,10-фенантролина (1.20 ммоль), и 2.35 г гидрата TBAF (9.00 ммоль) нагревали при 115°C в течение 22 ч под аргоном. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 1-фенил-1H-[1,2,3]триазола.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).

Стадия В:

К охлажденному раствору 216 мг 1-фенил-1H-[1,2,3]триазола (1.50 ммоль) в 7 мл ТГФ под N2 добавляли 1.00 мл BuLi (1.6M, 1.60 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 0.130 мл ДМФА (1.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Ее выливали в 30 мл смеси льда с водой, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 9 мл EtOH и добавляли 111 мг борогидрида натрия (2.94 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 1 мл воды, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.

МС: (M+H)+=176.2.

Синтез 9ef: [1-(2-Метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метанол

Стадия А:

К раствору 2.50 г этил 1Н-[1,2,3]триазол-5-карбоксилата (17.7 ммоль) в 20 мл ацетонитрила и в 3 мл ДМФА добавляли 3.19 г K2CO3 (23.1 ммоль) и 3.20 г 1-бром-2-метоксиэтана (23.1 ммоль), и смесь перемешивали при 35°C в течение 24 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Региоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов: этил 2-(2-метоксиэтил)-2H-[1,2,3]триазол-4-карбоксилат элюировался первым, а затем этил 1-(2-метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) этил 1-(2-метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата: 8.22 (s, 1Н), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).

Стадия В:

К раствору 223 мг этил 1-(2-метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (1.12 ммоль) в 5 мл EtOH добавляли 105 мг борогидрида натрия (2.78 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 1 мл воды, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток дигерировали ДХМ, твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.64 (s, 1Н), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).

Синтез 9eg: 4-(2-Гидроксиэтил)-1-метилпиперазин-2-он

К смеси 450 мг 1-метилпиперазин-2-она (3.00 ммоль) и 1.00 г K2CO3 (7.24 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли 1 мл 2-бромэтанола (14.1 ммоль), и смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН с получением 4-(2-гидроксиэтил)-1-метилпиперазин-2-она.

MC (M+H)+=159.4.

Синтез 9eh: 2-[4-(2,2,2-Трифторэтил)пиперазин-1-ил1этанол

Стадия А:

К раствору 5.208 г 2-пиперазин-1-илэтанола (40 ммоль) в 250 мл сухого этанола порциями добавляли 8.063 г 4-диметиламинопиридина (66 ммоль) и 12.1 мл (2,2,2-трифторацетил)-2,2,2-трифторацетата (87 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона.

Стадия В:

К смеси 3.300 г 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона (14.6 ммоль) и 1.988 г имидазола (29.2 ммоль) в 50 мл ТГФ по каплям добавляли 4.7 мл хлор(триизопропил)силана (21.9 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-триизопропилсилилоксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона.

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).

Стадия С:

К раствору 1.55 г 2,2,2-трифтор-1-[4-(2-триизопропилсилилоксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона (4.0 ммоль) в 15 мл ТГФ добавляли при перемешивании 12 мл BH3×ТГФ (1.0 М в ТГФ, 12 ммоль), и смесь нагревали при 45°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь охлаждали до комнатной температуры, избыток BH3 разлагали путем добавления МеОН. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток упаривали совместно с МеОН вновь. Затем сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением триизопропил-[2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этокси]силана.

MC (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).

Стадия D:

К раствору 0.536 г триизопропил-[2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этокси]силана (1.45 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли 1.52 мл TBAF (1.0 М в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3.64 (t, 2Н), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).

Синтез 9ei: 2-[4-(2,2-Дифторэтил)пиперазин-1-ил]этанол

Стадия А:

К раствору 3.254 г 2-пиперазин-1-илэтанола (25 ммоль) в 60 мл сухого этанола добавляли 7.82 г 4-диметиламинопиридина (64 ммоль) и 8 мл (2,2-дифторацетил)-2,2-дифторацетата (64 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Позже добавляли вторую часть реагентов - 7.82 г 4-диметиламинопиридина (64 ммоль) и 8 мл (2,2-дифторацетил)-2,2-дифторацетата (64 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением 2,2-дифтор-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона.

Стадия В:

1.800 г 2,2-дифтор-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона (8.65 ммоль) и 1.178 г имидазола (17.3 ммоль) растворяли в 25 мл ТГФ, по каплям к раствору добавляли 2.8 мл хлор(триизопропил)силана (13.0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2,2-дифтор-1-[4-(2-триизопропилсилилоксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364(1, [M+]).

Стадия С:

К раствору 1.40 г 2,2-дифтор-1-[4-(2-триизопропилсилилоксиэтил)пиперазин-1-ил]этанона (3.84 ммоль) в 15 мл ТГФ при перемешивании добавляли 7.7 мл BH3×ТГФ (1.0 М в ТГФ), и смесь нагревали при 45°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. После охлаждения до комнатной температуры избыток BH3 разлагали путем добавления МеОН. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток упаривали совместно с МеОН вновь. Затем сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]этокситриизопропилсилана.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+]).

Стадия D:

К раствору 0.547 г 2-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]этокситриизопропилсилана (1.56 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли 1.64 мл TBAF (1.0 М в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5.87 (tt, 1Н), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10Н).

Синтез 9ej: [2-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А: N′-Гидрокси-4-метокси-2-(трифторметил)бензамидин

1 экв. гидрохлорида гидроксиламина растворяли в МеОН (1 мл/ммоль) и добавляли 1 экв. NaHCO3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин., затем добавляли (4-метокси-2-(трифторметил)бензонитрил, и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. МеОН частично упаривали, остаток фильтровали и сушили при пониженном давлении.

Стадия B: 4-(Диметоксиметил)-2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидин

Используя Общую методику 9С и это промежуточное соединение получали 4-(диметоксиметил)-2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидин.

МСВР, рассчитано для C15H15N2O3F3: 328.1035, найдено: 329.1099 (М+Н).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 3.35 (s, 6Н), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 7.36 (m, 1Н) 7.54 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 8.96 (d, 1Н).

13C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.

Стадия C: [2-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил]метанол

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиримидина, используя Общую методику 9А получали продукт Синтеза 9ej.

MC (M+H)+=285.2.

Синтез 9ek: [1-(4-Пиридилметил)пиразол-5-ил]метанол

Стадия А: 4-[[5-(Диметоксиметил)пиразол-1-ил]метил]пиридин

Исходя из дигидрохлорида (гидразинометил)пиридина, используя Общую методику 9D получали 4-[[5-(диметоксиметил)пиразол-1-ил]метил]пиридин.

1H ЯМР: (500 МГц, ДМСО-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).

13C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1. 150.1.

Стадия В: [2-(4-Пиридилметил)пиразол-3-ил]метанол

Исходя из 4-[5-(диметоксиметил)пиразол-1-ил]пиридина, используя Общую методику 9B получали продукт Синтеза 9ek.

1H ЯМР: (500 МГц, ДМСО-d6)=4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).

13C ЯМР: (125 МГц, ДМСО-d6)=51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2. 150.1.

Синтез 9el: [1-(2-Метоксифенил)пиразол-3-ил]метанол

и

Синтез 9em: [1-(2-Метоксифенил)пиразол-5-ил]метанол

Стадия А: 3-(Диметоксиметил)-1-(2-метоксифенил)пиразол и 5-(диметоксиметил)-1-(2-метоксифенил)пиразол

Исходя из гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина, используя Общую методику 9D получали 3-(диметоксиметил)-1-(2-метоксифенил)пиразол в виде продукта, элюирующегося первым.

МС: (M+H)+=249.2.

Продукт, элюирующийся вторым, представлял собой 3-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиразол.

MC (M+H)+=249.2.

Стадия В1: [1-(2-Метоксифенил)пиразол-3-ил]метанол

Исходя из 3-(диметоксиметил)-1-(2-метоксифенил)пиразола, используя Общую методику 9 В получали [1-(2-метоксифенил)пиразол-3-ил]метанол в качестве продукта Синтеза 9el.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.08 (d, 1Н), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

Стадия В2: [1-(2-Метоксифенил)пиразол-5-ил]метанол

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(2-метоксифенил)пиразола, используя Общую методику 9B получали [1-(2-метоксифенил)пиразол-5-ил]метанол в качестве продукта Синтеза 9em.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).

Синтез 9en: [1-[(2-Метоксифенил)метил]пиразол-5-ил]метанол

и

Синтез 9eo: (1-[(2-Метоксифенил)метил]пиразол-3-ил]метанол

Стадия А: 5-(Диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол и 3-(диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол

Исходя из гидрохлорида (2-метоксифенил)метилгидразина, используя Общую методику 9D получали 5-(диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил] пиразол в виде продукта, элюирующегося первым.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).

13C ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.

Продукт, элюирующийся вторым, представлял собой 3-(диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 3.23 (s, 6Н), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).

13C ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.

Стадия В1: [2-[(2-Метоксифенил)метил]пиразол-3-ил]метанол

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил]пиразола, используя Общую методику 9B получали [1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-5-ил]метанол в качестве продукта Синтеза 9en.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).

Стадия В2: [1-[(2-Метоксифенил)метил]пиразол-3-ил]метанол

Исходя из 3-(диметоксиметил)-1-[(2-метоксифенил)метил]пиразола, используя Общую методику 9B получали [1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-3-ил]метанол в качестве продукта Синтеза 9eo.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).

Синтез 9ep: [1-(2-Этоксиэтил)пиразол-5-ил]метанол

Стадия А: 5-(Диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)пиразол

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1H-пиразола (продукт Синтеза 9a5) и 2-бромэтилэтилового эфира, используя Общую методику 9F получали 5-(диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)пиразол.

MC: (M+H)+=215.2.

Стадия В: [1-(2-Этоксиэтил)пиразол-5-ил]метанол

Исходя из 5-(диметоксиметил)-1-(2-этоксиэтил)пиразола, используя Общую методику 9B получали [2-(2-этоксиэтил)пиразол-3-ил]метанол (продукт Синтеза 9ep).

МСВР, рассчитано для C8H14N2O2: 170.1055, найдено: 171.1135 (М+Н).

Синтез 9eq: [2-(2-Фторфенил)пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А: 2-Фтор-N′-гидроксибензамидин

11.48 г (165 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 13.87 г (165 ммоль) NaHCO3 растворяли в 120 мл МеОН, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 10 г (82.6 ммоль) 2-фторбензонитрила, и смесь перемешивали при 75°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Растворитель частично упаривали, остаток фильтровали, промывали с помощью МеОН, фильтрат концентрировали. Его разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В: 2-Фторбензамидин

12.67 г 2-фтор-N′-гидроксибензамидина (81.55 ммоль) растворяли в АсОН при 0°C и добавляли 9.24 мл (97.86 ммоль) Ас2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли 630 мг 10%-ного Pd/C, и смесь перемешивали под давлением H2 4 бар до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали на целите, и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением 2-фторбензамидина.

MC (M+H)+=139.4.

Стадия С: 4-(Диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидин

Исходя из 2-фторбензамидина, используя Общую методику 9С получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидин.

MC (M+H)+=249.2.

Стадия D: [2-(2-Фторфенил)пиримидин-4-ил]метанол

Исходя из 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидина, используя Общую методику 9А получали [2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9eq).

MC (M+H)+=205.2.

Синтез 9er: [2-[2-(тридейтерометокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанол

Стадия А: N′,2-дигидроксибензамидин

17.5 г H2N-OH×HCl (252 ммоль) растворяли в 250 мл метанола, затем добавляли 21.1 г NaHCO3 (252 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Затем добавляли 15.0 г 2-гидроксибензонитрила (126 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°C, ее фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха. Добавляли 75 мл воды и смесь экстрагировали 3×75 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 с получением светлых желто-коричневых кристаллов.

MC (ESI+): 153.2

Стадия В: 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]фенол

18.0 г N′-гидрокси-2-метоксибензамидина (118 ммоль) растворяли в 350 мл уксусной кислоты и по каплям добавляли 13.4 мл ангидрида уксусной кислоты (14.49 г, 141.9 ммоль) при 40°C. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение 45 минут до достижения 100% превращения согласно ЖХВР. Добавляли 1.26 г Pd/C (7 мас./мас. %, Pd на С, № по каталогу Strem: 46-1900), и смесь перемешивали под давлением H2 4 бар в течение 4 часов до достижения 100%-ного превращения. Затем смесь фильтровали через целит, промывали уксусной кислотой, и фильтрат концентрировали досуха, после чего к сырому продукту добавляли 20 мл диэтилового эфира, и полученную таким образом смесь подвергали действию ультразвука в течение 10 минут. Ее фильтровали, осадки промывали 30 мл диэтилового эфира, и затем сушили с получением светло-желтых кристаллов. Полученную соль уксусной кислоты и амидина использовали без дополнительной очистки.

Сырой амидин растворяли в 350 мл метанола, порциями добавляли 16.0 г метилата натрия (295 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляли 28.7 г (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (продукт Синтеза 9a1) (166 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Летучие компоненты упаривали, затем добавляли 150 мл соляного раствора и значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 н. HCl. Смесь экстрагировали 3×150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

МС (ESI+): 247.2

Стадия С: 4-(диметоксиметил)-2-[2-(тридейтерометокси)фенил]пиримидин

К раствору 5.06 г 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]фенола (20.5 ммоль) в 60 мл ДМФА добавляли 7.70 г карбоната цезия (23.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем при 35°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении (55°C, 10 мбар), затем добавляли 60 мл соляного раствора, и смесь экстрагировали 3×60 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.

МС (ESI+): 264.2

Стадия D: [2-[2-(тридейтерометокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанол 5 н. HCl (22 мл, 1.2 мл/ммоль) разбавляли 22 мл диоксана (1.2 мл/ммоль), затем добавляли 4.81 г 4-(диметоксиметил)-2-[2-(тридейтерометокси)фенил]пиримидина (18.27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали под аргоном при 50°C в течение 16 ч до достижения 98%-ного превращения согласно ЖХВР. Реакционную смесь охлаждали до 0°C.Значение pH смеси доводили до 9 путем добавления порциями 5.6 г гидроксида натрия (140 ммоль) и раствора K2CO3 (водн., 10%). К реакционной смеси при 0°C порциями добавляли 795 мг борогидрида натрия (1.15 экв., 21 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 20 мл соляного раствора, и смесь экстрагировали 2×60 мл этилацетата. К водной фазе добавляли 30 мл насыщенного раствора NH4Cl, и смесь экстрагировали 2×60 мл этилацетата вновь. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на 80 г колонке ISCO silica gold с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 9er в виде белых кристаллов.

МС (ESI+): 220.2

Синтез 10a: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

1.77 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8a) (2.5 ммоль), 1.17 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (7.5 ммоль) и 1.97 г PPh3 (7.5 ммоль) растворяли в 50 мл сухого толуола, затем добавляли 1.74 г дитретбутилазодикарбоксилата (7.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1Н), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C43H44ClFN6O5S2: 842.2487, найдено: 843.2660 (М+Н).

Синтез 10b: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

0.975 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8b) (1.5 ммоль), 0.702 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (4.5 ммоль) и 1.180 г PPh3 (4.5 ммоль) растворяли в 50 мл сухого толуола, затем добавляли 1.036 г дитретбутилазодикарбоксилата (4.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, добавляли Et2O, и смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.69 (d, 1Н), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C40H39ClFN5O5S2: 787.2065, найдено: 788.2148 (М+Н).

Синтез 10c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

1.39 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8c) (2.00 ммоль), 0.94 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (6.00 ммоль) и 1.57 г PPh3 (6.00 ммоль) растворяли в 40 мл сухого толуола, затем добавляли 1.38 г дитретбутилазодикарбоксилата (6.00 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C41H42ClFN6O6S2: 832.2280, найдено: 833.2332 (М+Н).

Синтез 10d: Этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

1.80 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8p) (2.5 ммоль), 1.17 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (7.5 ммоль) и 1.97 г PPh3 (7.5 ммоль) растворяли в 50 мл сухого толуола, затем добавляли 1.74 г дитретбутилазодикарбоксилата (7.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O5S2: 856.2644, найдено: 857.2743 (М+Н).

Синтез 10e: Этил (2R)-2-[(5Ra)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

1.77 г этил (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8q) (2.5 ммоль), 1.17 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (7.5 ммоль) и 1.97 г PPh3 (7.5 ммоль) растворяли в 50 мл сухого толуола, затем добавляли 1.74 г дитретбутилазодикарбоксилата (7.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

МС: (М+Н)=843.2

Синтез 10f: Этил (2S)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

1.77 г этил (2S)-2-[(5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8 г) (2.5 ммоль), 1.17 г (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанола (продукт Синтеза 9aa) (7.5 ммоль) и 1.97 г PPh3 (7.5 ммоль) растворяли в 50 мл сухого толуола, затем добавляли 1.74 г дитретбутилазодикарбоксилата (7.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Толуол упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

МС: (М+Н)=843.2

Синтез 11a: Этил (2R)-2-[5-(3-хлор-2-этил-4-гидроксифенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат (смесь диастереоизомеров)

403 мг этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4e) (0.80 ммоль), 371 мг [2-хлор-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана (продукт Синтеза 5е) (0.85 ммоль), 57 мг Ataphos (0.08 ммоль) и 652 мг Cs2CO3 (2.00 ммоль) растворяли в 8 мл диоксана и 2 мл воды. Смесь нагревали до 110°C в течение 15 минут с помощью микроволнового облучения. Затем добавляли воду и pH реакционной смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl. Затем ее экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью хроматографии с обращенными фазами, с использованием MeCN в качестве элюента с получением этил (2R)-2-[5-(3-хлор-2-этил-4-триизопропилсилилоксифенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (МС (М+Н): 735.2). Затем продукт растворяли в 2 мл толуола, добавляли 0.45 мл TBAF (0.45 ммоль в 1 М ТГФ), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем ее разбавляли ДХМ, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза На в виде смеси диастереоизомеров.

МС (М+Н): 579.2 для обеих диастереоизомеров.

Синтез 11b: Этил (2R)-2-[5-(3-фтор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат (смесь диастереоизомеров)

503 мг этил (2R)-2-[5-бром-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4е) (1.00 ммоль), 378 мг 2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5g) (1.50 ммоль), 21 мг Ataphos (0.03 ммоль) и 652 мг Cs2CO3 (2.00 ммоль) растворяли в 8 мл диоксана и 2 мл воды. Смесь нагревали до 110°C в течение 10 минут с помощью микроволнового облучения. Затем добавляли воду и pH реакционной смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl. Затем ее экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 11b в виде смеси диастереоизомеров.

МС (М+Н): 549.0, (М-Н): 547.0 для обеих диастереоизомеров.

Синтез 12: 4-Хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин

25.00 г 4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1c) (84.31 ммоль), 39.94 г 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазина (продукт Синтеза 5b) (101.2 ммоль) и 53.69 г K3PO4 (252.9 ммоль) растворяли в 300 мл DME и 200 мл воды. Добавляли 946 мг ацетата палладия (4.221 ммоль) и 3.021 г nBuPAd2 (8.433 ммоль), и затем смесь перемешивали при 60°C в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем упаривали DME и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. К отфильтрованному твердому веществу добавляли 100 мл MeCN и смесь подвергали действию ультразвука, и затем ее фильтровали с получением бледно-желтого твердого вещества, в качестве продукта Синтеза 12.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.98 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

Синтез 13: 4-Хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин

21.95 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено-[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 12) (50.20 ммоль) растворяли в 500 мл сухого ТГФ под N2, и затем смесь охлаждали до -78°C. Добавляли 50.20 мл диизопропиламида лития (100.4 ммоль, 2 М в ТГФ, EtPh, гексанах), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли 25.48 г йода (100.4 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Летучие компоненты упаривали; остаток разбавляли ДХМ, промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Добавляли 50 мл MeCN, и смесь подвергали действию ультразвука в течение 10 минут, фильтровали и промывали с помощью MeCN с получением бледно-желтого твердого вещества в качестве продукта Синтеза 13.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.93 (s, 1Н), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).

Синтез 14: 4-Хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин

В 250 мл колбу помещали 3.00 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 13) (5.32 ммоль), 2.06 г 2-(2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (9.05 ммоль), 377 мг AtaPhos (0.53 ммоль) и 5.205 г карбоната цезия (15.97 ммоль). Добавляли 80 мл диоксана и 20 мл воды, и смесь затем перемешивали при 70°C в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. К реакционной смеси добавляли соляной раствор, и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, и затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси ДХМ/МеОН в качестве элюента с получением продукта Синтеза 14.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

Синтез 15a: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метил-5-нитрофенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

483 мг метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 6i) (1.00 ммоль) растворяли в 10 мл MeCN, затем добавляли 139 мг тетрафторбората нитрония (1.05 ммоль), суспендированного в 10 мл MeCN, и смесь перемешивали при 0°C в течение 50 минут. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15a.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11.19 (br s, 1Н), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C25H22ClN3O6S: 527.0918, найдено: 528.0986 (М+Н).

Синтез 15b: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-амино-3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

1.339 г метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метил-5-нитрофенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 15a) (2.536 ммоль) растворяли в 40 мл МеОН. Добавляли 270 мг Selcat Q6, и смесь перемешивали при 40°C под давлением H2 4 атм. в течение 90 минут. Затем смесь фильтровали через целит, и летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15b.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C25H24ClH2O4S: 497.1176, найдено: 498.1259 (М+Н).

Синтез 15c: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-хлор-2-(хлорметил)-6-метил-1,3-бензоксазол-5-ил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

100 мг метил (2R)-2-[(55Sa)-5-(5-амино-3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 15b) (0.20 ммоль) растворяли в 0.5 мл сухого толуола под N2. Добавляли 57 мкл триэтил-ортиохлорацетата (0.30 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15c.

МС (М+Н): 556.0.

Синтез 15d: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-5-йод-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

483 мг метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 6i) (1.0 ммоль) растворяли в 5 мл EtOH, затем добавляли 305 мг йода (1.2 ммоль) и 405 мг Ag2SO4 (1.3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем ее фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15d.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.10 (br s, 1Н), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C25H22ClIN2O4S: 608.0034, найдено: 609.0130 (М+Н).

Синтез 15e: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-дихлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

483 мг метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 6i) (1.0 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем добавляли 147 мг NCS (1.1 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15e.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.21 (s, 1Н), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C25H22Cl2N2O4S: 516.0677, найдено: 517.0772 (М+Н).

Синтез 15f: Метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-бром-3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

169 мг метил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 6i) (0.35 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ, затем добавляли 64 мг NBS (0.36 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 10 минут. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 15f.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).

MC (М+Н): 561.0, (M-H): 559.0.

Если не оговорено иное, соединения Синтезов 16a-16g получали, используя Общую методику 16А, описанную ниже.

Общая методика 16A:

2.5 экв. 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1d), 1.0 экв. соответствующего спирта и 1.5 экв. карбоната цезия растворяли в сухом ДМСО (0.25 М для продукта Синтеза 1d). Смесь перемешивали при 100°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, pH смеси доводили до 7 с помощью 2 M HCl, и затем ее экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов.

Синтез 16a: Этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

Используя Общую методику 16A и этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3bg) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16a.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.49 (s, 1Н), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).

Синтез 16b: Этил (2R)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

Используя Общую методику 16А и этил (2R)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3bd) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16b.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

Синтез 16c: Этил (2S)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

Используя Общую методику 16A и этил (2S)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3be) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16c.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

Синтез 16d: Этил 3-(бензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

Используя Общую методику 16A и этил 3-(бензофуран-7-ил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3bb) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16d.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.47 (s, 1Н), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).

Синтез 16e: Этил (2S)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-фторфенил)пропаноат

Используя Общую методику 16A и этил (2S)-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3az) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16e.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

Синтез 16f: Этил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-фторфенил)пропаноат

Используя Общую методику 16А и этил (2R)-3-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3ba) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16f.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).

Синтез 16g: Этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

Используя Общую методику 16А и этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидроксипропаноат (продукт Синтеза 3bh) в качестве соответствующего спирта мы получили продукт Синтеза 16g.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).

Синтез 17a: Этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

и

Синтез 17b: Этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

0.482 г этил (2R)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 16a) (0.92 ммоль), 0.737 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.74 ммоль), 0.041 г Pd(OAc)2 (0.18 ммоль), 0.130 г nBuPAd2 (0.36 ммоль), 2.7 мл раствора Bu4NOH (2.7 ммоль, 1.0 М в воде) и 6.6 мл DME нагревали под азотом при 100°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся раньше, в качестве продукта Синтеза 17a, и диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве продукта Синтеза 17b.

Синтез 17a: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).

Синтез 17b: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).

Синтез 17c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропаноат

0.525 г этил (2R)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 16b) (1.0 ммоль), 0.670 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.5 ммоль), 0.063 г AtaPhos (0.09 ммоль), 2.5 мл раствора Bu4NOH (2.5 ммоль, 1.0 М в воде) и 4.5 мл 2-МеТГФ нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся позже в качестве продукта Синтеза 17c.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (br s, 1Н), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05( t, 3H).

Синтез 17d: Этил (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пропаноат

0.525 г этил (2S)-3-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 16c) (1.0 ммоль), 0.670 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.5 ммоль), 0.063 г AtaPhos (0.09 ммоль), 2.5 мл раствора Bu4NOH (2.5 ммоль, 1.0 М в воде) и 4.5 мл 2-МеТГФ нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся позже в качестве продукта Синтеза 17d.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (br s, 1Н), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).

Синтез 17e: Этил (2R)-3-(бензофуран-7-ил)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

и

Синтез 17f: Этил (2S)-3-(бензофуран-7-ил)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

0.647 г этил 3-(бензофуран-7-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 16d) (1.24 ммоль), 0.766 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.85 ммоль), 0.087 г AtaPhos (0.12 ммоль), 2.5 мл раствора Bu4NOH (2.5 ммоль, 1.0 M в воде) и 5 мл 2-МеТГФ нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 M HCl, ее фильтровали через набивку целита, и набивку промывали и водой, и МТВЕ. Фазы затем разделяли, водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Смесь, содержащую четыре стереоизомера, сначала разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая при этом рацемическую смесь, элюирующуюся позже. Затем дополнительное разделение смеси выполняли с помощью хиральной хроматографии, Колонка: AD, Элюенты: гептан/EtOH. Энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 17e с ее >99.8%, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 17f с ее: 99.6%.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).

Синтез 17g: Этил (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-фторфенил)пропаноат

0.425 г этил (2S)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-фторфенил)пропаноата (продукт Синтеза 16e) (0.85 ммоль), 0.570 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.12 ммоль), 0.053 г AtaPhos (0.075 ммоль), 2.13 мл раствора Bu4NOH (2.13 ммоль, 1.0 М в воде) и 4 мл 2-МеТГФ нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, ее фильтровали через набивку целита, набивку промывали и водой, и МТВЕ. Фазы затем разделяли, водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве продукта Синтеза 17g.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (s, 1Н), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

Синтез 17h: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-фторфенил)пропаноат

0.425 г этил (2R)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-фторфенил)пропаноата (продукт Синтеза 16f) (0.85 ммоль), 0.570 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.12 ммоль), 0.053 г AtaPhos (0.075 ммоль), 2.13 мл раствора Bu4NOH (2.13 ммоль, 1.0 М в воде) и 4 мл 2-МеТГФ нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, ее фильтровали через набивку целита, набивку промывали и водой, и МТВЕ. Фазы затем разделяли, водный слой экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве продукта Синтеза 17b.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (s, 1Н), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

Синтез 17i: Этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

и

Синтез 17i: Этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

0.482 г этил (2S)-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 16g) (0.92 ммоль), 0.737 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (2.74 ммоль), 0.041 г Pd(OAc)2 (0.18 ммоль), 0.130 г nBuPAd2 (0.36 ммоль), 2.7 мл раствора Bu4NOH (2.7 ммоль, 1.0 M в воде) и 6.6 мл DME нагревали под азотом при 100°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе при перемешивании. Значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью МТВЕ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая диастереоизомер, элюирующийся раньше, в качестве продукта Синтеза 17i, и диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве продукта Синтеза 17j.

Синтез 17i: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).

Синтез 17j: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).

Синтез 18a: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-5-метокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

444 мг этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4k) (0.85 ммоль), 297 мг 2-хлор-6-метокси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5k) (1.00 ммоль), 62 мг PdCl2×dppf (0.085 ммоль) и 326 мг Cs2CO3 (1.00 ммоль) растворяли в 8 мл диоксана и 2 мл воды. Смесь нагревали до 110°C в течение 10 минут с помощью микроволнового облучения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 18a.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.60 (br s, 1Н), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C29H27ClN2O6S: 566.1278, найдено: 567.1360 (М+Н).

Синтез 18b: Этил (2R)-2-[5-(3-хлор-4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат (смесь диастереоизомеров)

522 мг этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4k) (1.00 ммоль), 351 мг 2-хлор-3,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5l) (1.24 ммоль), 73 мг PdCl2×dppf (0.10 ммоль) и 489 мг Cs2CO3 (1.50 ммоль) растворяли в 8 мл диоксана и 2 мл воды. Смесь нагревали до 110°C в течение 12 минут с помощью микроволнового облучения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 18b в виде смеси диастереоизомеров.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.25 (br s, 1Н), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C29H27ClN2O5S: 550.1329, найдено: 551.1412 (М+Н).

Синтез 18c: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-5-фтор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

522 мг этил (2R)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 4k) (1.00 ммоль), 403 мг 2-хлор-6-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5 т) (1.5 ммоль), 71 мг AtaPhos (0.1 ммоль) и 652 мг Cs2CO3 (2.00 ммоль) растворяли в 8 мл диоксана и 2 мл воды. Смесь нагревали до 100°C в течение 15 минут с помощью микроволнового облучения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 M HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 18c.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H).

MCBP, рассчитано для C28H24ClFN2O5S: 554.1078, найдено: 555.1166 (М+Н).

Синтез 19a: Этил 3-(бензофуран-4-ил)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноат

В колбу помещали 2.676 г 4-хлор-5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2f) (8 ммоль), 0.937 г этил 3-(бензофуран-4-ил)-2-гидроксипропаноата (продукт Синтеза 3bc) (4 ммоль) и 1.955 г Cs2CO3 (6 ммоль). Добавляли 20 мл сухого ДМСО, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой, pH смеси доводили до 8 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 19a.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.50 (s, 1Н), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).

Синтез 20a: Этил (2R)-3-(бензофуран-4-ил)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

и

Синтез 20b: Этил (2S)-3-(бензофуран-4-ил)-2-[(5Ra)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-проп-1-инилтиено(2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

0.850 г этил 3-(бензофуран-4-ил)-2-(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)оксипропаноата (продукт Синтеза 19a) (1.6 ммоль), 0.859 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (3.2 ммоль), 0.110 г AtaPhos (0.16 ммоль) и 1.043 г Cs2CO3 (3.2 ммоль) помещали в камеру микроволнового реактора. Добавляли 16 мл диоксана и 4.8 мл H2O, и смесь нагревали под азотом при 80°C в течение 10 минут в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали через набивку целита, набивку промывали и водой, и МТВЕ. Значение pH фильтрата доводили до 7 с использованием 2 М HCl, и затем смесь встряхивали. Водную фазу экстрагировали с помощью МТВЕ, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Смесь, содержащую четыре стереоизомера, сначала разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, собирая при этом рацемическую смесь, элюирующуюся позже. Затем эту смесь разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: AD, Элюенты: гептан/этанол. Продукт, элюирующийся раньше, собирали в качестве продукта Синтеза 20a с ее: 96.8%, продукт, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 20b с ее >99.8%.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.31 (br s, 1Н), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).

Синтез 21: Метил (2R)-2-(6-бром-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропаноат

В 100 мл колбу помещали 15.39 г 6-бром-4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1e) (41 ммоль), 11.08 г метил (2R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноата (61.5 ммоль) и 26.71 г карбоната цезия (82 ммоль). Добавляли 40 мл сухого ДМСО, и смесь перемешивали при 70°C в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь выливали в 200 мл воды, и затем pH доводили до ~5. Осажденный продукт собирали путем фильтрования.

МС (М+Н)=519.0.

Синтез 22: Метил (2R)-2-[6-бром-(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-фенилпропаноат

1.557 г метил (2R)-2-(6-бром-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси-3-фенилпропаноата (продукт Синтеза 21) (3.0 ммоль), 1.289 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (продукт Синтеза 5a) (4.8 ммоль), 219 мг Pd(ddpf)Cl2 (0.3 ммоль) и 2.931 г карбоната цезия (9.0 ммоль) помещали в 30 мл камеру микроволнового реактора. После добавления 12 мл диоксана и 6 мл воды реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C под азотом при перемешивании в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляли воду, и значение pH доводили до 5 с помощью 2 M HCl. Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 22.

МС (М+Н)=532.0.

Синтез 23a: [2-Хлор-4-(4-хлортиено [2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан

В 1 л колбу помещали 34.50 г 4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1c) (116.3 ммоль), 59.32 г [2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилана (продукт Синтеза 5 с) (139.6 ммоль), 653 мг Pd(OAc)2 (2.908 ммоль), 2.085 г nBuPAd2 (5.817 ммоль) и 74.09 г K3PO4 (349.0 ммоль). После добавления 450 мл DME и 150 мл воды реакционную смесь перемешивали под азотом при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. NH4Cl, и затем ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество подвергали действию ультразвука в смеси ацетонитрил/вода (3:1), и собирали путем фильтрования с получением продукта Синтеза 23a.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).

Синтез 23b: 4-Хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин

Стадия А:

Смесь 4.26 г (3-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (25.0 ммоль) и 2.954 г 2,3-диметилбутан-2,3-диола (25.0 ммоль) растворяли в 125 мл 2-Ме-ТГФ и добавляли 0.2 г сухой ионообменной смолы Amberlyst 15 FT (предварительно совместно упаренной с толуолом), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Раствор фильтровали через набивку целита, ее промывали 2-МеТГФ, и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 2-(3-хлор-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Полученное вещество использовали без дополнительной очистки.

Стадия В:

В колбу помещали 3.558 г 4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1c) (12.0 ммоль), 3.636 г 2-(3-хлор-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Стадия А, 14.4 ммоль), 67.4 мг Pd(OAc)2 (0.3 ммоль), 0.215 г nBuPAd2 (0.6 ммоль) и 7.645 г K3PO4 (36.0 ммоль). После добавления 45 мл DME и 15 мл воды смесь перемешивали под азотом при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. NH4Cl, и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 23b.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.89 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).

Синтез 24a: [2-Хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан

38.00 г [2-хлор-4-(4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилана (продукт Синтеза 23a) (81.27 ммоль) растворяли в 1 л сухого ТТФ, затем смесь охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. Добавляли 48.76 мл диизопропиламида лития (97.53 ммоль, 2 М в ТГФ, EtPh, гексанах), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли 24.75 г йода (97.53 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. NH4Cl, и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали раствором Na2S2O3, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество подвергали действию ультразвука в смеси ацетонитрил/вода (3:1) и собирали путем фильтрования.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).

Синтез 24b: 4-Хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин

1.48 г 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 23b) (5.0 ммоль) растворяли в 30 мл сухого ТГФ, затем раствор охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. Добавляли 2.75 мл диизопропиламида лития (5.5 ммоль, 2 М в ТГФ, EtPh, гексанах), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли 1.675 г йода (6.5 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водн. NH4Cl, и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали раствором Na2S2O3, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 24b.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.82 (s, 1Н), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).

Синтез 25: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-метоксифенил)пропаноат

В 500 мл колбу помещали 37.85 г [2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилана (продукт Синтеза 24a) (63.7 ммоль), 15.71 г метил (2R)-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ad) (70 ммоль) и 62.3 г Cs2CO3 (191 ммоль). Добавляли 150 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 65°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом, pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл ТГФ, добавляли 76.4 мл TBAF (1M в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. При пониженном давлении упаривали приблизительно 50 мл растворителя, затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве продукта Синтеза 25.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.33 (s, 1Н), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

MCBP: (M+H)=625.0055.

Синтез 26a: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноат

В 250 мл колбу помещали 7.1 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 13) (12.6 ммоль), 4.45 г этил (2R)-2-гидрокси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 3ab-(R)) (15.12 ммоль) и 12.32 г Cs2CO3 (32.81 ммоль). Добавляли 100 мл трет-бутанола и 50 мл ДМСО, и смесь перемешивали при 90°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 26a в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (M+H)=821.0.

Синтез 26b: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат

6.7 г этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]окси-3-(2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 26a) (8.15 ммоль) растворяли в 75 мл этанола, затем добавляли 75 мл HCl (1.25 М в этаноле), и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 26b в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (M+H)=737.0.

Синтез 26c: Этил (2R)-3-[2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил]-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]оксипропаноат

5.5 г этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 26b) (7.46 ммоль), 2.3 г (1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанола (продукт Синтеза 9dd) (14.92 ммоль) и 3.91 г трифенилфосфина (14.92 ммоль) растворяли в 100 мл абс. толуол, затем добавляли 2.6 г дитретбутилазодикарбоксилата (14.92 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 26c в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (M+H)+=873.0.

Синтез 27: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси)фенил]пропаноат

441 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8g) (0.6 ммоль), 252 мг (2-метоксипиримидин-4-ил)метанола (1.8 ммоль) и 472 мг трифенилфосфина (1.8 ммоль) растворяли в 10 мл абс. толуола, затем добавляли 414 мг дитретбутилазодикарбоксилата (1.8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Ее концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 27.

МС: (М+Н)=856.6.

Синтез 28a: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-гидроксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

857 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фтор-3-метоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 27) (1.0 ммоль) растворяли в 20 мл ДХМ и добавляли 5.3 мл BBr3 (1M в ДХМ, 5.3 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой, pH смеси доводили до 6 с использованием NaHCO3 (насыщенного водного раствора), и затем ее экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов с получением Синтез 28a.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.15 (br s, 1Н), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).

MC: (M+H)=843.2.

Синтез 28b: Этил (2R)-2-[5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-(4-фтор-3-гидроксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

Стадия А:

К раствору 3.212 г 4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 1c, 10.83 ммоль), 6.897 г K3PO4 (32.49 ммоль), 388 мг бис(1-адамантил)-бутилфосфана (1.083 ммоль) в 50 мл диметоксиэтана и 15 мл воды добавляли 4.609 г 2-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (продукт Синтеза 5d, 16.31 ммоль) и 729 мг ацетата палладия(II) (1.083 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, и pH доводили до 7 с использованием 2 н. HCl. Ее экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидина.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.98 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

Стадия В:

2.706 г продукта Стадии A (8.35 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли 5 мл диизопропиламида лития (2M в ТГФ, 10 ммоль), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли дополнительные 4.5 мл диизопропиламида лития (2М в ТГФ, 9 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°C в течение 30 минут, и затем к реакционной смеси добавляли 4.223 г йода (16.64 ммоль). Через 30 минут смеси давали нагреться до комнатной температуры. К смеси добавляли воду и затем насыщенный водн. раствор NH4Cl, и затем ее экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина.

МС: (M+H)+=452.0.

Стадия С:

2.055 г продукта Стадии В (4.57 ммоль), 1.540 г 2-[4-фтор-3-(метоксиметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (продукт Синтеза BA5, 5.459 ммоль) и 2.965 г карбоната цезия (9.10 ммоль) растворяли в 30 мл диоксана и 10 мл воды и добавляли 322 мг бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)-дихлорпалладия(II) (AtaPhos, 0.4548 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при 55°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и pH доводили до 7 с использованием 2 М HCl. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-[4-фтор-3-(метоксиметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидина.

МС: (M+H)+=479.0.

Стадия D:

К 1.824 г продукта Стадии C (3.805 ммоль) и 2.529 г этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3ah, 7.610 ммоль) в 40 мл трет-бутанола добавляли 5.005 г карбоната цезия (15.36 ммоль), и смесь перемешивали при 65°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и pH доводили до 7 с использованием 2 М HCl. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-(3-хлор-4-метокси-2-метилфенил)-6-[4-фтор-3-(метоксиметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата.

МС: (M+H)+=775.0.

Стадия Е:

1.373 г продукта Стадии D (1.771 ммоль) растворяли в 50 мл HCl (1.25 М в EtOH), и смесь перемешивали при 50°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водн. раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 28b.

МСВР, рассчитано для C37H32ClFN4O7S: 730.1664; найдено 731.1746 (М+Н).

Синтез 29: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат

Используя Стадию А Общей методики (Ia) и (2-хлорпиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спиртового производного получали продукт Синтеза 29.

МСВР, рассчитано для C42H41Cl2FN6O5S: 830.2220; найдено 831.2275 (М+Н).

Синтез 30: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

В 1 л колбу помещали 43.00 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 13) (76.33 ммоль), 34.3 г (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3br) (83.9 ммоль) и 74.62 г Cs2CO3 (229 ммоль). Добавляли 200 мл трет-бутанола и 200 мл ДМСО, и смесь перемешивали при 80°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 250 мл EtOH и 250 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть EtOH упаривали, затем HCl-соль осторожно обрабатывали насыщенным, 10%-ным раствором K2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием МеОН и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 30.

МСВР, рассчитано для C43H44ClIN6O6S: 934.1776, найдено: 468.0966 и 468.0966 для двух диастереоизомеров (М+2Н)

Синтез 31: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-гидроксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику (XXXIIIa) и 4-гидроксифенилбороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали продукт Синтеза 31 в виде смеси диастереоизомеров.

МСВР, рассчитано C49H49ClN6O7S: 900.3072; найдено 451.1630 (М+2Н).

Синтез 32: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-гидроксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-5-ил]метокси]фенил]пропаноат

386 мг (1 ммоль) 5-бром-4-хлор-6-[4-(метоксиметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2i), и 403 мг (1.05 ммоль) этил 2-гидрокси-3-[2-[[2-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-3-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bp) растворяли в 6 мл диоксана, затем добавляли 977 мг (3 ммоль) Cs2CO3. Смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем добавляли 0.473 г (1.16 ммоль) продукта Синтеза 5b, 71 мг AtaPhos (0.1 ммоль) и 5 мл H2O, и смесь перемешивали под азотом при 70°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Большую часть летучих компонентов упаривали при пониженном давлении, затем смесь разбавляли дихлорметаном и соляным раствором. После встряхивания значение pH водной фазы доводили до 5 с использованием 2 М HCl. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов. Это промежуточное соединение растворяли в 3 мл 1.25 М HCl/EtOH, и смесь перемешивали при 50°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, значение pH доводили до 6 насыщенным раствором NaHCO3, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 32.

MC: (M+H)+=865.2; (М-Н)-=863.0.

Синтез 33: Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-гидроксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2,2,2-трифторэтокси]фенил]пропаноат

Стадия А:

386 мг (1 ммоль) 5-бром-4-хлор-6-[4-(метоксиметокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 2i), 351 мг (1.2 ммоль) этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bl) и 977 мг (3 ммоль) Cs2CO3 растворяли в 6 мл диоксана, и смесь перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем к смеси добавляли 473 мг (1.2 ммоль) продукта Синтеза 5b, 71 мг (0.1 ммоль) Ataphos и 5 мл H2O, и ее перемешивали при 70°C под N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже.

MC: (М+Н)+=829.2.

Стадия В:

Это промежуточное соединение растворяли в 3 мл 1.25 М HCl/EtOH и 4 мл EtOH, и раствор перемешивали при 50°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь выливали в смесь воды и льда, значение pH смеси доводили до 6 с использованием 2 М HCl, и затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением продукта Синтеза 33.

MC: (M+H)+=785.2. (М-Н)-=783.0.

Синтез 34: 2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)этанол

Стадия А: 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)этанол

1.441 г (5 ммоль) гемиоксилата сложного трет-бутилового эфира 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты растворяли в 10 мл ACN, затем добавляли 1.25 г (10 ммоль) 2-бромэтанола и 2.073 г (15 ммоль) K2CO3, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь затем фильтровали и концентрировали в вакууме, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).

Стадия В: 2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)этанол

0.464 г (1.9 ммоль) промежуточного соединения, полученного на вышеуказанной Стадии А, растворяли в 10 мл сухого ТГФ, и раствор охлаждали до 0°C.Добавляли 5.7 мл 1M раствора (в ТГФ) LiAlH4 под N2, и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем добавляли 215 мкл воды, 215 мкл 15%-ного раствора NaOH, и смесь перемешивали при 0°C в течение ночи. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта Синтеза 34.

1H - ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д. 4.34 (br, 1 Н), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4H), 3.1 (s, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.12 (s, 3H).

13C - ЯМР: (500 МГц, дмсо-d6) δ м.д. 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.

Синтез 35a: 1-йодэтилаиетат

Используя Общую методику (XXXVII) и ацетилхлорид в качестве соответствующего алканоилхлоридного производного получали продукт Синтеза 35a.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.84 (q, 1Н), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)

Синтез 35b: 1-йодэтил 2,2-диметилпропаноат

Используя Общую методику (XXXVII) и 2,2-диметилпропаноилхлорид в качестве соответствующего алканоилхлоридного производного получали продукт Синтеза 35b.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H)

Синтез 35c: 1-йодэтилпропаноат

Используя Общую методику (XXXVII) и пропаноилхлорид в качестве соответствующего алканоилхлоридного производного получали продукт Синтеза 35c.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)

Синтез 35d: 1-йодэтил 2-метилпропаноат

Используя Общую методику (XXXVII) и 2-метилпропаноилхлорид в качестве соответствующего алканоилхлоридного производного получали продукт Синтеза 35d.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)

Синтез 35e: 1-йодэтил 2-метоксиацетат

Используя Общую методику (XXXVII) и метоксиацетилхлорид в качестве соответствующего алканоилхлоридного производного получали продукт Синтеза 35e.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)

Синтез 36: Этил (2R)-2-[5-(3-хлор-2-циано-4-гидроксифенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

Используя Общую методику (XXXIV, Стадия А) и (3-хлор-2-циано-4-триизопропилсилилоксифенил)бороновую кислоту (продукт Синтеза 5x) в качестве соответствующей бороновой кислоты, мы наблюдали полное десилилирование во время сочетания Сузуки. После очистки сырого продукта с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов получали этил (2R)-2-[5-(3-хлор-2-циано-4-гидроксифенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат в виде смеси диастереоизомеров.

МС: (М+Н)=788.0

Синтез 37: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-(метоксиметокси)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-([2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

Использовали Общую методику (XXXIV, Стадия А) и [2-хлор-3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан (продукт Синтеза 5y) в качестве соответствующего сложного эфира бороновой кислоты. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов, причем промежуточное соединение - этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-(метоксиметокси)-4-триизопропилсилилоксифенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат получали в виде смеси диастереоизомеров.

МС (М+Н): 979.2.

Получающееся промежуточное соединение растворяли в сухом ТГФ и добавляли раствор (1 М в ТГФ) 1.2 экв. фторида тетрабутиламмония. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-[3-хлор-4-гидрокси-2-(метоксиметокси)фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата в виде диастереоизомерной смеси.

МС (М-Н): 821.0.

Используя Общую методику (XXXVIII) и это промежуточное соединение в качестве соответствующего производного фенола и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве соответствующего спирта получали продукт Синтеза 37 в виде смеси диастереоизомеров.

МС (М+Н): 948.8.

Синтез 38: Этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-гидрокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат

2.00 г этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-(метоксиметокси)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 37) (2.10 ммоль) растворяли в 20 мл 1.25 М HCl в EtOH, и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Значение pH смеси доводили до ~6 с использованием NH4CO3, и затем ее экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением продукта Синтеза 38 в виде смеси диастереоизомеров.

МС (М+Н): 904.8.

Синтез BA1: 4,4,5,5-тетраметил-2-тиено[3,2-b]тиофен-3-ил-1,3,2-диоксаборолан

0.782 г 3-бромтиено[3,2-b]тиофена (3.6 ммоль), 3.626 г 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (14 ммоль), 0.783 г PdCl2×dppf (1.07 ммоль) и 2.102 г KOAc (21.4 ммоль) растворяли в 4 мл диоксана под N2. Смесь нагревали до 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза BA1.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8.11 (d, 1Н), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). MCBP, рассчитано для C12H15BO2S2: 266.0607, найдено: 267.0682 (М+Н).

Синтез BA2: 4,4,5,5-тетраметил-2-тиено[3,2-b]тиофен-2-ил-1,3,2-диоксаборолан

0.982 г тиено[3,2-b]тиофена (7.0 ммоль) растворяли в 40 мл ТГФ под N2 и смесь охлаждали до -78°C. Добавляли 7 мл nBuLi (1.6 М в гексанах, 7.0 ммоль), и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли 1.6 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7.7 ммоль) и после 10 минут перемешивания смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl, затем экстрагировали с помощью ТГФ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза BA2.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [М+]).

Синтез BA3: 2-[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

0.801 г LiCl (19 ммоль) нагревали при 250°C в течение 10 минут под N2. Затем вещество охлаждали до комнатной температуры, и в колбу загружали 0.911 г Mg (38 ммоль) и 30 мл сухого ТГФ. Mg активировали с помощью 0.15 мл iBu2AlH (1 М в ТГФ, 0.15 ммоль) в течение 10 минут, затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли 3.313 г 4-бром-1-фтор-2-(метоксиметил)бензола (15 ммоль). После образования реактива Гриньяра (прибл. 30 минут) при 0°C добавляли 4 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит, разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водн. NH4Cl. Водную фазу снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза BA3.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).

Синтез BA4: 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

В 2 л колбу к 900 мл пентана добавляли 57.7 г 5-бром-2-фуранкарбоновой кислоты (300 ммоль) и 108.1 г Selectfluor (300 ммоль), затем порциями добавляли 270 мл насыщенного раствора NaHCO3 (300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали пентаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, затем фильтровали в сухую 3-горлую 4 л колбу. Получающийся раствор разбавляли 450 мл сухого ТГФ под N2, затем охлаждали до -78°C. По каплям (T<-65°C) добавляли 18 мл nBuLi (10 М в гексанах, 180 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Медленно (T<-70°C) добавляли 36 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (180 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Охлаждение удаляли, и реакционную смесь нагревали до -15°C, затем гасили 600 мл насыщенного водн. раствора NH4Cl и перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Et2O. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта Синтеза BA4.

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [М+]).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).

Синтез BA5: 2-[4-фтор-3-(метоксиметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Стадия А:

1.91 г 5-бром-2-фторфенола (10 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл). Добавляли 1.20 г хлор(метокси)метана (15 ммоль) и 2.76 г K2CO3 (20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-бром-1-фтор-2-(метоксиметокси)бензола.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).

Стадия В:

0.319 г LiCl (7.5 ммоль) нагревали при 250°C в течение 10 минут под N2. Затем вещество охлаждали до комнатной температуры и в колбу загружали 0.366 г Mg (15 ммоль) и 15 мл сухого ТГФ. Mg активировали с помощью 0.06 мл iBu2AlH (1 М в ТГФ, 0.06 ммоль) в течение 10 минут, затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1.416 г 4-бром-1-фтор-2-(метоксиметокси)бензола (6 ммоль). После образования реактива Гриньяра (прибл. 30 минут) при 0°C добавляли 1.5 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит, разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водн. NH4Cl. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием гептана и EtOAc в качестве элюентов с получением продукта Синтеза BA5.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

МС (EI, 70 эВ) m/z (относительная интенсивность, % [ион]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]).

Соединения изобретения демонстрируют осевую хиральность. Они могут быть выделены в виде смеси атропоизомеров или в виде индивидуальных атропоизомеров (Sa или Ra).

Общая методика (Ia)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8a), 2 экв. соответствующего спирта и 2 экв. трифенилфосфина растворяли в абс. толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Общая методика (Ib)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 10a), 3.0 экв. соответствующего производного бороновой кислоты и 3.0 экв. тиофенкарбоксилата меди(I) растворяли в сухом ТГФ (0.1 М для продукта Синтеза 10a), затем добавляли 0.15 экв. Pd(PPh3)4. Смесь перемешивали при 70°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 1 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 1. МСВР, рассчитано для C36H36ClFN4O5S: 690.2079; найдено 691.2147 (М+Н).

Пример 2 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 2. МСВР, рассчитано для C40H42ClFN4O6S: 760.2498; найдено 761.2550 (М+Н).

Пример 3 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

211 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8a) (0.3 ммоль) и 138 мг K2CO3 (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, затем добавляли 232 мг 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 8 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 150 мг LiOH×H2O (3.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 3. МСВР, рассчитано для C37H35ClF4N4O5S: 758.1953; найдено 759.1999 (М+Н).

Пример 4 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2-дифторэтокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2,2-дифторэтанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 4. МСВР, рассчитано для C37H36ClF3N4O5S: 740.2047; найдено 741.2119 (М+Н).

Пример 5 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1R г или S)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1R или S)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этанол (продукт Синтеза 9dn) в качестве соответствующего спирта получали Пример 5. МСВР, рассчитано для C45H50ClFN6O5S: 840.3236; найдено 421.1674 (М+2Н).

Пример 6 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1S или R)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1S или R)-1-(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)этанол (продукт Синтеза 9do) в качестве соответствующего спирта получали Пример 6. МСВР, рассчитано для C45H50ClFN6O5S: 840.3236; найдено 421.1679 (М+2Н).

Пример 7 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-метокси-2-фенилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (6-метокси-2-фенил-пиримидин-4-ил)метанол (получен в соответствии с Tabei K. и др., J. Heterocyclic Chem. 1985 22, 569-574,) в качестве соответствующего спирта получали Пример 7. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2716; найдено 438.1444 (М+2Н).

Пример 8 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2,6-диметоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9cd) в качестве соответствующего спирта получали Пример 8. МСВР, рассчитано для C42H42ClFN6O7S: 828.2508; найдено 415.1340 (М+2Н).

Пример 9 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (5-метил-1,2-изоксазол-3-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 9. МСВР, рассчитано для C40H39ClFN5O6S: 771.2294; найдено 386.6226 (М+2Н).

Пример 10 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (5-фтор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 10. МСВР, рассчитано для C41H38ClF2N5O5S: 785.2250; найдено 393.6212 (М+2Н).

Пример 11 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[6-(фуран-2-ил)пиридин-2-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [6-(2-фурил)-2-пиридил]метанол (продукт Синтеза 9ea) в качестве соответствующего спирта получали Пример 11. МСВР, рассчитано для C45H41ClFN5O6S: 833.2450; найдено 417.6304 (М+2Н).

Пример 12 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (6-(морфолин-4-ил)-пиридин-2-ил)метанол (получен в соответствии с WO 02/42305 A1) в качестве соответствующего спирта получали Пример 12. МСВР, рассчитано для C45H46ClFN6O6S: 852.2872; найдено 427.1494 (М+2Н).

Пример 13 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-этоксипиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (6-этокси-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 13. МСВР, рассчитано для C43H43ClFN5O6S: 811.2607; найдено 406.6361 (М+2Н).

Пример 14 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2-пиридилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 14. МСВР, рассчитано для C41H39ClFN5O5S: 767.2344; найдено 384.6257 (М+2Н).

Пример 15 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-3-ил]метанол (продукт Синтеза 9dw) в качестве соответствующего спирта получали Пример 15. МСВР, рассчитано для C46H50ClFN6O5S: 852.3236; найдено 427.1688 (М+2Н).

Пример 16 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метилпиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-метил-4-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 16. МСВР, рассчитано для C42H41ClFN5O5S: 781.2501; найдено 391.6327 (М+2Н).

Пример 17 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(трифторметил)-4-пиридил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 17. МСВР, рассчитано для C42H38ClF4N5O5S: 835.2218; найдено 836.2334 (М+Н).

Пример 18 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-2-ил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-тиенил)-4-пиридил]метанол (продукт Синтеза 9eb) в качестве соответствующего спирта получали Пример 18. МСВР, рассчитано для C45H41ClFN5O5S2: 849.2222; найдено 425.6192 (М+2Н).

Пример 19 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-хлорпиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-хлор-4-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 19. МСВР, рассчитано для C41H38Cl2FN5O5S: 801.1955; найдено 802.2017 (М+Н).

Пример 20 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 20. МСВР, рассчитано для C45H46ClFN6O6S: 852.2872; найдено 427.1490 (М+2Н).

Пример 21 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-метокси-4-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 21. МСВР, рассчитано для C42H41ClFN5O6S: 797.2450; найдено 399.6302 (М+2Н).

Пример 22 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 22. МСВР, рассчитано для C44H45ClFN5O7S: 841.2712; найдено 421.6410 (М+2Н).

Пример 23 (2R)-3-{2-[(2-трет-бутилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-трет-бутилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bh) в качестве соответствующего спирта получали Пример 23. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O5S: 824.2923; найдено 413.1528 (М+2Н).

Пример 24 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пропан-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-изопропилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bd) в качестве соответствующего спирта получали Пример 24. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O5S: 810.2766; найдено 406.1465 (М+2Н).

Пример 25 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-трифторметилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 25. МСВР, рассчитано для C41H37ClF4N6O5S: 836.2171; найдено 837.2295 (М+Н).

Пример 26 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-циклопропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-циклопропилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9be) в качестве соответствующего спирта получали Пример 26. МСВР, рассчитано для C43H42ClFN6O5S: 808.2610; найдено 405.1363 (М+2Н).

Пример 27 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bo) в качестве соответствующего спирта получали Пример 27. МСВР, рассчитано для C46H41Cl2FN6O5S: 878.2220; найдено 879.2355 (М+Н).

Пример 28 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-циклопентилпиримидин-4-ил)метокси]фенил} пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-циклопентилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bi) в качестве соответствующего спирта получали Пример 28. МСВР, рассчитано для C45H46ClFN6O5S: 836.2923; найдено 419.1537 (М+2Н).

Пример 29 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-фенилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-фенилпиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 29. МСВР, рассчитано для C46H42ClFN6O5S: 844.2610; найдено 423.1363 (М+2Н).

Пример 30 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bp) в качестве соответствующего спирта получали Пример 30. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2716; найдено 438.1415 (М+2Н).

Пример 31 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-пиридил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bq) в качестве соответствующего спирта получали Пример 31. МСВР, рассчитано для C45H41ClFN7O5S: 845.2562; найдено 423.6373 (М+2Н).

Пример 32 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(3-пиридил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9br) в качестве соответствующего спирта получали Пример 32. МСВР, рассчитано для C45H41ClFN7O5S: 845.2562; найдено 423.6337 (М+2Н).

Пример 33 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bv) в качестве соответствующего спирта получали Пример 33. МСВР, рассчитано для C44H40ClFN6O5S2: 850.2174; найдено 851.2245 (М+Н).

Пример 34 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(4-пиридил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bs) в качестве соответствующего спирта получали Пример 34. МСВР, рассчитано для C45H41ClFN7O5S: 845.2562; найдено 423.6358 (М+2Н).

Пример 35 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(фуран-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(3-фурил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bt) в качестве соответствующего спирта получали Пример 35. МСВР, рассчитано для C44H40ClFN6O6S: 834.2403; найдено 835.2443 (М+Н).

Пример 36 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-тиазолил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bx) в качестве соответствующего спирта получали Пример 36. МСВР, рассчитано для C43H39ClFN7O5S2: 851.2127; найдено 426.6120 (М+2Н).

Пример 37 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-этилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ba) в качестве соответствующего спирта получали Пример 37. МСВР, рассчитано для C42H42ClFN6O5S: 796.2610; найдено 399.1381 (М+2Н).

Пример 38 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпропил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метилпропил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bf) в качестве соответствующего спирта получали Пример 38. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O5S: 824.2923; найдено 825.2998 (М+Н).

Пример 39 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(циклопропилметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(циклопропилметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bg) в качестве соответствующего спирта получали Пример 39. МСВР, рассчитано для C44H44ClFN6O5S: 822.2766; найдено 412.1458 (М+2Н).

Пример 40 (2R)-3-{2-[(2-бензилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-бензилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9by) в качестве соответствующего спирта получали Пример 40. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O5S: 858.2766; найдено 430.1471 (М+2Н).

Пример 41 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-пропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-пропилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bb) в качестве соответствующего спирта получали Пример 41. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O5S: 810.2766; найдено 406.1459 (М+2Н).

Пример 42 (2R)-3-{2-[(2-бутилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-бутилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bc) в качестве соответствующего спирта получали Пример 42. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O5S: 824.2923; найдено 413.1500 (М+2Н).

Пример 43 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(диметиламино)этил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-[2-(диметиламино)этил]пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bm) в качестве соответствующего спирта получали Пример 43. МСВР, рассчитано для C44H47ClFN7O5S: 839.3032; найдено 420.6614 (М+2Н).

Пример 44 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bl) в качестве соответствующего спирта получали Пример 44. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O6S: 826.2716; найдено 414.1439 (М+2Н).

Пример 45 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bk) в качестве соответствующего спирта получали Пример 45. МСВР, рассчитано для C42H42ClFN6O6S: 812.2559; найдено 813.2622(М+Н).

Пример 46 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(феноксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(феноксиметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bz) в качестве соответствующего спирта получали Пример 46. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2716; найдено 875.2790 (М+Н).

Пример 47 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(этоксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(этоксиметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bn) в качестве соответствующего спирта получали Пример 47. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O6S: 826.2716; найдено 827.2783 (М+Н).

Пример 48 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-[2-метоксиэтил(метил)амино]пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ap) в качестве соответствующего спирта получали Пример 48. МСВР, рассчитано для C44H47ClFN7O6S: 855.2981; найдено 428.6583 (М+2Н).

Пример 49 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9bw) в качестве соответствующего спирта получали Пример 49. МСВР, рассчитано для C43H40ClFN8O5S: 834.2515; найдено 418.1327(М+2Н).

Пример 50 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9aq) в качестве соответствующего спирта получали Пример 50. МСВР, рассчитано для C45H48ClFN8O5S: 866.3141; найдено 434.1640 (М+2Н).

Пример 51 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9as) в качестве соответствующего спирта получали Пример 51. МСВР, рассчитано для C42H39ClFN9O5S: 835.2467; найдено 418.6292 (М+2Н).

Пример 52 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ar) в качестве соответствующего спирта получали Пример 52. МСВР, рассчитано для C44H45ClFN7O6S: 853.2825; найдено 427.6484 (М+2Н).

Пример 53 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ао) в качестве соответствующего спирта получали Пример 53. МСВР, рассчитано для C43H45ClFN7O6S: 841.2825; найдено 421.6505 (М+2Н).

Пример 54 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-метоксипиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 54. МСВР, рассчитано для C41H40ClFN6O6S: 798.2403; найдено 400.1284 (М+2Н).

Пример 55 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пропан-2-илокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-изопропоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ае) в качестве соответствующего спирта получали Пример 55. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O6S: 826.2716; найдено 414.1442 (М+2Н).

Пример 56 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-феноксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-феноксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ak) в качестве соответствующего спирта получали Пример 56. МСВР, рассчитано для C46H42ClFN6O6S: 860.2559; найдено 431.1333 (М+2Н).

Пример 57 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-этоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ad) в качестве соответствующего спирта получали Пример 57. МСВР, рассчитано для C42H42ClFN6O6S: 812.2559; найдено 407.1342 (М+2Н).

Пример 58 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ai) в качестве соответствующего спирта получали Пример 58. МСВР, рассчитано для C42H39ClF4N6O6S: 866.2276; найдено 434.1195 (М+2Н).

Пример 59 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(4-пиридилметокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9aw) в качестве соответствующего спирта получали Пример 59. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O6S: 875.2668; найдено 438.6442 (М+2Н).

Пример 60 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и {2-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]пиримидин-4-ил}метанол (продукт Синтеза 9ay) в качестве соответствующего спирта получали Пример 60. МСВР, рассчитано для C45H44ClFN8O6S: 878.2777; найдено 440.1451 (М+2Н).

Пример 61 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-пропоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-пропоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9af) в качестве соответствующего спирта получали Пример 61. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O6S: 826.2716; найдено 414.1423 (М+2Н).

Пример 62 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9aj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 62. МСВР, рассчитано для C43H41ClF4N6O6S: 880.2433; найдено 441.1294 (М+2Н).

Пример 63 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ag) в качестве соответствующего спирта получали Пример 63. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O7S: 842.2665; найдено 422.1385 (М+2Н).

Пример 64 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-этоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-этоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ah) в качестве соответствующего спирта получали Пример 64. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O7S: 856.2821; найдено 429.1497 (М+2Н).

Пример 65 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9aa) в качестве соответствующего спирта получали Пример 65. МСВР, рассчитано для C41H40ClFN6O5S2: 814.2174; найдено 815.2260 (М+Н).

Пример 66 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(3-метоксипропил)сульфанил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(3-метоксипропилсульфанил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ac) в качестве соответствующего спирта получали Пример 66. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O6S2: 872.2593; найдено 437.1384 (М+2Н).

Пример 67 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(2-метоксиэтил)сульфанил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-(2-метоксиэтилсульфанил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ab) в качестве соответствующего спирта получали Пример 67. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O6S2: 858.2436; найдено 430.1286 (М+2Н).

Пример 68 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиримидин-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и пиримидин-4-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 68. МСВР, рассчитано для C40H38ClFN6O5S: 768.2297; найдено 769.2358 (М+Н).

Пример 69 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 69. МСВР, рассчитано для C40H40ClFN6O5S: 770.2453; найдено 771.2527 (М+Н).

Пример 70 (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dt) в качестве соответствующего спирта получали Пример 70. МСВР, рассчитано для C43H46ClFN6O5S: 812.2923; найдено 813.3030 (М+Н).

Пример 71 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dc) в качестве соответствующего спирта получали Пример 71. МСВР, рассчитано для C42H44ClFN6O5S: 798.2766; найдено 400.1469 (М+2Н).

Пример 72 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-циклопентил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-циклопентил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dg) в качестве соответствующего спирта получали Пример 72. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O5S: 824.2923; найдено 413.1559 (М+2Н).

Пример 73 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-циклогексил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-циклогексил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dh) в качестве соответствующего спирта получали Пример 73. МСВР, рассчитано для C45H48ClFN6O5S: 838.3079; найдено 839.3165 (М+Н).

Пример 74 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-фенил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-фенил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 74. МСВР, рассчитано для C45H42ClFN6O5S: 832.2610; найдено 833.2656 (М+Н).

Пример 75 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9di) в качестве соответствующего спирта получали Пример 75. МСВР, рассчитано для C44H46ClFN6O6S: 840.2872; найдено 841.2913 (М+Н).

Пример 76 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-этил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9da) в качестве соответствующего спирта получали Пример 76. МСВР, рассчитано для C41H42ClFN6O5S: 784.2610; найдено 785.2679 (М+Н).

Пример 77 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9du) в качестве соответствующего спирта получали Пример 77. МСВР, рассчитано для C41H39ClF4N6O5S: 838.2327; найдено 839.2389 (М+Н).

Пример 78 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9df) в качестве соответствующего спирта получали Пример 78. МСВР, рассчитано для C43H44ClFN6O5S: 810.2766; найдено 406.1464 (М+2Н).

Пример 79 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dk) в качестве соответствующего спирта получали Пример 79. МСВР, рассчитано для C47H46ClFN6O6S: 876.2872; найдено 439.1531 (М+2Н).

Пример 80 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dv) в качестве соответствующего спирта получали Пример 80. МСВР, рассчитано для C46H50ClFN6O5S: 852.3236; найдено 427.1679 (М+2Н).

Пример 81 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-пропил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-пропил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9db) в качестве соответствующего спирта получали Пример 81. МСВР, рассчитано для C42H44ClFN6O5S: 798.2766; найдено 400.1433 (М+2Н).

Пример 82 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(3-метилбутил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(3-метилбутил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9de) в качестве соответствующего спирта получали Пример 82. МСВР, рассчитано для C44H48ClFN6O5S: 826.3079; найдено 827.3123 (М+Н).

Пример 83 (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dd) в качестве соответствующего спирта получали Пример 83. МСВР, рассчитано для C43H46ClFN6O5S: 812.2923; найдено 407.1551 (М+2Н).

Пример 84 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dl) в качестве соответствующего спирта получали Пример 84. МСВР, рассчитано для C43H43ClF4N6O5S: 866.2640; найдено 434.1385 (М+2Н).

Пример 85 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-пентил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-пентил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dm) в качестве соответствующего спирта получали Пример 85. МСВР, рассчитано для C44H48ClFN6O5S: 826.3079; найдено 827.3206 (М+Н).

Пример 86 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dq) в качестве соответствующего спирта получали Пример 86. МСВР, рассчитано для C43H46ClFN6O6S: 828.2872; найдено 415.1505 (М+2Н).

Пример 87 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({1-[2-(диметиламино)этил]-1H-пиразол-5-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и {1-[2-(диметиламино)этил]-1H-пиразол-5-ил}метанол (продукт Синтеза 9dj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 87. МСВР, рассчитано для C43H47ClFN7O5S: 827.3032; найдено 414.6592 (М+2Н).

Пример 88 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dp) в качестве соответствующего спирта получали Пример 88. МСВР, рассчитано для C42H44ClFN6O6S: 814.2716; найдено 408.1423 (М+2Н).

Пример 89 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dr) в качестве соответствующего спирта получали Пример 89. МСВР, рассчитано для C43H46ClFN6O6S: 828.2872; найдено 415.1510 (М+2Н).

Пример 90 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-пиразол-5-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и {1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-пиразол-5-ил}метанол (продукт Синтеза 9ds) в качестве соответствующего спирта получали Пример 90. МСВР, рассчитано для C44H48ClFN6O7S: 858.2978; найдено 430.1571 (М+2Н).

Пример 91 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и пиразин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 91. МСВР, рассчитано для C40H38ClFN6O5S: 768.2297; найдено 769.2422 (М+Н).

Пример 92 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 92. МСВР, рассчитано для C40H40ClFN6O5S: 770.2453; найдено 771.2523 (М+Н).

Пример 93 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиримидин-5-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и пиримидин-5-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 93. МСВР, рассчитано для C40H38ClFN6O5S: 768.2297; найдено 769.2379 (М+Н).

Пример 94 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-фенил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9ee) в качестве соответствующего спирта получали Пример 94. МСВР, рассчитано для C44H41ClFN7O5S: 833.2562; найдено 834.2620 (М+Н).

Пример 95 (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (1-бутил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9ec) в качестве соответствующего спирта получали Пример 95. МСВР, рассчитано для C42H45ClFN7O5S: 813.2875; найдено 814.2964 (М+Н).

Пример 96 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(3-метоксипропил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(3-метоксипропил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9ed) в качестве соответствующего спирта получали Пример 96. МСВР, рассчитано для C42H45ClFN7O6S: 829.2825; найдено 830.2876 (М+Н).

Пример 97 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2-метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [1-(2-метоксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9ef) в качестве соответствующего спирта получали Пример 97. МСВР, рассчитано для C41H43ClFN7O6S: 815.2668; найдено 408.6427 (М+2Н).

Пример 98 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(1,3-оксазол-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и оксазол-4-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 98. МСВР, рассчитано для C39H37ClFN5O6S: 757.2137; найдено 758.2245 (М+Н).

Пример 99 (2R)-3-{2-[(5-бром-2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (5-бром-2-метоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9cb) в качестве соответствующего спирта получали Пример 99. МСВР, рассчитано для C41H39BrClFN6O6S: 876.1508; найдено 439.0864 (М+2Н).

Пример 100 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-метокси-5-(тиофен-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и [2-метокси-5-(3-тиенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9cc) в качестве соответствующего спирта получали Пример 100. МСВР, рассчитано для C45H42ClFN6O6S2: 880.2280; найдено 441.1229 (М+2Н).

Пример 101 (2R)-3-{2-[(5-бромпиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (5-бромпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ca) в качестве соответствующего спирта получали Пример 101. МСВР, рассчитано для C40H37BrClFN6O5S: 846.1402; найдено 424.0775 (М+2Н).

Пример 102 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и (4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 102. МСВР, рассчитано для C39H39ClFN7O5S: 771.2406; найдено 772.2411 (М+Н).

Пример 103 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-фторэтокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2-фторэтанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 103. МСВР, рассчитано для C37H37ClF2N4O5S: 722.2141; найдено 723.2244 (М+Н).

Пример 104 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2-метоксиэтанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 104. МСВР, рассчитано для C38H40ClFN4O6S: 734.2341; найдено 735.2455 (М+Н).

Пример 105 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2-(2-метоксиэтокси)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 105. МСВР, рассчитано для C40H44ClFN4O7S: 778.2603; найдено 390.1362 (М+2Н).

Пример 106 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ia) и 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 106. МСВР, рассчитано для C42H48ClFN4O8S: 822.2865; найдено 412.1520 (М+2Н).

Пример 107 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (4-метоксифенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 107. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2716; найдено 438.1407 (М+2Н).

Пример 108 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (6-метил-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 108. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 430.6436 (М+2Н).

Пример 109 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и [6-(трифторметил)-3-пиридил]бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 109. МСВР, рассчитано для C46H40ClF4N7O5S: 913.2436; найдено 914.2521 (М+Н).

Пример 110 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(6-хлорпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (6-хлор-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 110. МСВР, рассчитано для C45H40Cl2FN7O5S: 879.2173; найдено 440.6161 (М+2Н).

Пример 111 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (6-метокси-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 111. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O6S: 875.2668; найдено 438.6403 (М+2Н).

Пример 112 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (3-метоксифенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 112. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2716; найдено 875.2836 (М+Н).

Пример 113 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и о-толилбороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 113. МСВР, рассчитано для C47H44ClFN6O5S: 858.2766; найдено 430.1464 (М+2Н).

Пример 114 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-фторфенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 114. МСВР, рассчитано для C46H41ClF2N6O5S: 862.2516; найдено 432.1342 (М+2Н).

Пример 115 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-этоксифенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 115. МСВР, рассчитано для C39H38ClFN6O7S: 788.2195; найдено 395.1179 (М+2Н).

Пример 116 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-метил-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 116. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 430.6429 (М+2Н).

Пример 117 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(фуран-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и 2-фурилбороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 117. МСВР, рассчитано для C44H40ClFN6O6S: 834.2403; найдено 418.1278 (М+2Н).

Пример 118 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-метил-4-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 118. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 430.6409 (М+2Н).

Пример 119 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-хлор-4-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 119. МСВР, рассчитано для C45H40Cl2FN7O5S: 879.2173; найдено 440.6186 (М+2Н).

Пример 120 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (3-метил-4-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 120. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 860.2808 (М+Н).

Пример 121 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилтиофен-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (2-метил-3-тиенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 121. МСВР, рассчитано для C45H42ClFN6O5S2: 864.2331; найдено 433.1239 (М+2Н).

Пример 122 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(5-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (5-метил-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 122. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 430.6450 (М+2Н).

Пример 123 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (4-метил-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 123. МСВР, рассчитано для C46H43ClFN7O5S: 859.2719; найдено 430.6434 (М+2Н).

Пример 124 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилтиофен-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Ib) и (4-метил-3-тиенил)бороновую кислоту в качестве соответствующего производного бороновой кислоты получали Пример 124. МСВР, рассчитано для C46H42ClFN6O5S2: 864.2331; найдено 433.1256 (М+2Н).

Пример 125 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(1Н-пиразол-5-илметокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

1.058 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8a) (1.5 ммоль), 982 мг [1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]метанола (продукт Синтеза 9dk) (4.5 ммоль) и 1.18 г PPh3 (4.5 ммоль) растворяли в 30 мл сухого толуола, затем добавляли 1.036 г дитретбутилазодикарбоксилата (4.5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

226 мг (0.25 ммоль) полученного промежуточного соединения растворяли в 13 мл ТФУ, и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, затем остаток разбавляли ДХМ, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия С:

Полученное сырое промежуточное соединение растворяли в 6 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 105 мг LiOH×H2O (2.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 125. МСВР, рассчитано для C39H38ClFN6O5S: 756.2297; найдено 757.2303 (М+Н).

Общая методика (IIa)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8b), 2 экв. соответствующего спирта и 2 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Общая методика (IIb)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 10b), 3.0 экв. соответствующего производного бороновой кислоты и 3.0 экв. тиофенкарбоксилата меди(I) растворяли в сухом ТГФ (0.1 М для продукта Синтеза 10b), затем добавляли 0.15 экв. Pd(PPh3)4. Смесь перемешивали при 70°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 126 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 126. МСВР, рассчитано для C37H34ClFN3O6S: 705.2076; найдено 706.2163 (М+Н).

Пример 127 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] пропановая кислота

Стадия А:

195 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8b) (0.3 ммоль) и 138 мг K2CO3 (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, затем добавляли 232 мг 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 8 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 150 мг LiOH×H2O (3.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 127. МСВР, рассчитано для C34H30ClF4N3O5S: 703.1531; найдено 704.1634 (М+Н).

Пример 128 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и [2-(4-пиридил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bs) в качестве соответствующего спирта получали Пример 128. МСВР, рассчитано для C42H36ClFN6O5S: 790.2140; найдено 396.1147 (М+2Н).

Пример 129 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ar) в качестве соответствующего спирта получали Пример 129. МСВР, рассчитано для C41H40ClFN6O6S: 798.2403; найдено 799.2458 (М+Н).

Пример 130 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и (2-этоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ad) в качестве соответствующего спирта получали Пример 130. МСВР, рассчитано для C39H37ClFN5O6S: 757.2137; найдено 758.2212 (М+Н).

Пример 131 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и [2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ai) в качестве соответствующего спирта получали Пример 131. МСВР, рассчитано для C39H34ClF4N5O6S: 811.1854; найдено 812.1956 (М+Н).

Пример 132 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и [1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9du) в качестве соответствующего спирта получали Пример 132. МСВР, рассчитано для C38H34ClF4N5O5S: 783.1905; найдено 784.1969 (М+Н).

Пример 133 (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и (1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dd) в качестве соответствующего спирта получали Пример 133. МСВР, рассчитано для C40H41ClFN5O5S: 757.2501; найдено 758.2596 (М+Н).

Пример 134 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IIa) и пиразин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 134. МСВР, рассчитано для C37H33ClFN5O5S: 713.1875; найдено 714.1931 (М+Н).

Пример 135 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIb) и (2-метоксифенил)бороновую кислоту в качестве соответствующей бороновой кислоты получали Пример 135. МСВР, рассчитано для C44H39ClFN5O6S: 819.2294; найдено 410.6206 (М+2Н).

Пример 136 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIb) и (2-метил-4-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующей бороновой кислоты получали Пример 136. МСВР, рассчитано для C43H38ClFN6O5S: 804.2297; найдено 403.1234 (М+2Н).

Пример 137 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIb) и (3-метил-4-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующей бороновой кислоты получали Пример 137. МСВР, рассчитано для C43H38ClFN6O5S: 804.2297; найдено 403.1237 (М+2Н).

Пример 138 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IIb) и (4-метил-3-пиридил)бороновую кислоту в качестве соответствующей бороновой кислоты получали Пример 138. МСВР, рассчитано для C43H38ClFN6O5S: 804.2297; найдено 403.1220 (М+2Н).

Общая методика (IIIa)

1.0 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 6b), 2.0 экв. соответствующего спирта и 2.0 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов. Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 139 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-хлор-2-метил-4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метокси}фенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IIIa) и [(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 139. МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2136 (М+Н).

Пример 140 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-хлор-2-метил-4-{[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метокси}фенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IIIa) и [(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 140. МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2095 (М+Н).

Пример 141 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[((3S или R)-1-метилпиперидин-3-ил)окси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

и

Пример 142 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[((3R или S)-1-метилпиперидин-3-ил)окси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

и

Пример 143 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[(1-метилпирролидин-2-ил)метокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота (смесь диастереоизомеров)

0.470 г этил (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 6b) (0.7 ммоль), 0.330 г 1-метилпиперидин-3-ола (2.0 ммоль), и 0.524 г трифенилфосфина (2.0 ммоль) растворяли в 15 мл сухого толуола, затем добавляли 0.461 г дитретбутилазодикарбоксилата (2.0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C под азотом. Во время реакции также наблюдали перегруппировку метилпиперидинового фрагмента. Когда дальнейшего превращения не наблюдали, летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и конституционные изомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов. Смесь соединений, элюирующихся раньше, представляла собой предшественники Примеров 141 и 142, в то время как смесь соединений, элюирующихся позже, представляла собой предшественники Примера 143. Полученные производные-предшественники отдельно растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смеси перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем их отдельно друг от друга разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукты очищали отдельно друг от друга с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 141 [МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2119 (М+Н)], Примера 142 [МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2088 (М+Н)], и Примера 143 [МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2101 и 740.2078 (М+Н)].

Пример 144 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[(1-метилазепан-3-ил)метокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота (смесь диастереоизомеров)

Используя Общую методику (IIIa) и 2-(1-метил-2-пиперидил)этанол в качестве соответствующего спирта в ходе реакции наблюдали расширения цикла пиперидильного фрагмента, таким образом получали Пример 144. МСВР, рассчитано для C41H39ClFN5O5S: 767.2344; найдено 768.2399 и 768.2398 (М+Н).

Пример 145 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота (смесь диастереоизомеров)

Используя Общую методику (IIIa) и (1-метилпирролидин-3-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 145. МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O5S: 739.2031; найдено 740.2081 (М+Н).

Пример 146 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота (смесь диастереоизомеров)

Используя Общую методику (IIIa) и 2-(1-метил-3-пиперидил)этанол в качестве соответствующего спирта в ходе реакции наблюдали сужение цикла пиперидильного фрагмента, таким образом получали Пример 146. МСВР, рассчитано для C41H39ClFN5O5S: 767.2344; найдено 768.2454 (М+Н).

Пример 147 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[3-(диметиламино)пропокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IIIa) и 3-(диметиламино)пропан-1-ол в качестве соответствующего спирта получали Пример 147. МСВР, рассчитано для C38H35ClFN5O5S: 727.2031; найдено 728.2085 (М+Н).

Пример 148 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил] пропановая кислота

Используя Общую методику (IIIa) и 2-(морфолин-4-ил)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 148. МСВР, рассчитано для C39H35ClFN5O6S: 755.1981; найдено 756.2052 (М+Н).

Общая методика (IVa)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8 с), 2 экв. соответствующего спирта и 2 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 149 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 149. МСВР, рассчитано для C34H34ClFN4O6S: 680.1872; найдено 681.1947 (М+Н).

Пример 150 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 150. МСВР, рассчитано для C38H40ClFN4O7S: 750.2290; найдено 751.2375 (М+Н).

Пример 151 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-гидрокси-N-метилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 151. МСВР, рассчитано для C36H37ClFN5O7S: 737.2086; найдено 738.2195 (М+Н).

Пример 152 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и N-циклопентил-2-гидроксиацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 152. МСВР, рассчитано для C40H43ClFN5O7S: 791.2556; найдено 792.2658 (М+Н).

Пример 153 (2R)-3-{2-[2-(бензиламино)-2-оксоэтокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и N-бензил-2-гидроксиацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 153. МСВР, рассчитано для C42H41ClFN5O7S: 813.2399; найдено 814.2492 (М+Н).

Пример 154 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-оксо-2-(пропиламино)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-гидрокси-N-пропилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 154. МСВР, рассчитано для C38H41ClFN5O7S: 765.2399; найдено 766.2459 (М+Н).

Пример 155 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{2-оксо-2-[(2-фенилэтил)амино]этокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-гидрокси-N-2-фенилэтилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 155. МСВР, рассчитано для C43H43ClFN5O7S: 827.2556; найдено 828.2580 (М+Н).

Пример 156 (2R)-3-{2-[2-(бутиламино)-2-оксоэтокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и N-бутил-2-гидроксиацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 156. МСВР, рассчитано для C39H43ClFN5O7S: 779.2556; найдено 780.2614 (М+Н).

Пример 157 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{2-[(2-метоксиэтил)амино]-2-оксоэтокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)ацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 157. МСВР, рассчитано для C38H41ClFN5O8S: 781.2348; найдено 782.2478 (М+Н).

Пример 158 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

209 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8 с) (0.3 ммоль) и 138 мг K2CO3 (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, затем добавляли 232 мг 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 8 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 150 мг LiOH×H2O (3.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 158. МСВР, рассчитано для C35H33ClF4N4O6S: 748.1745; найдено 749.1819 (М+Н).

Пример 159 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [4-(трифторметил)-2-пиридил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 159. МСВР, рассчитано для C40H36ClF4N5O6S: 825.2011; найдено 413.6085 (М+2Н).

Пример 160 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метокси-6-метилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-метокси-6-метилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9cf) в качестве соответствующего спирта получали Пример 160. МСВР, рассчитано для C40H40ClFN6O7S: 802.2352; найдено 402.1241 (М+2Н).

Пример 161 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (6-метилпиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 161. МСВР, рассчитано для C39H38ClFN6O6S: 772.2246; найдено 387.1188 (М+2Н).

Пример 162 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (6-метоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ce) в качестве соответствующего спирта получали Пример 162. МСВР, рассчитано для C39H38ClFN6O7S: 788.2195; найдено 395.1165 (М+2Н).

Пример 163 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (5-фтор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 163. МСВР, рассчитано для C39H36ClF2N5O6S: 775.2043; найдено 776.2161 (М+Н).

Пример 164 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [6-(трифторметил)-2-пиридил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 164. МСВР, рассчитано для C40H36ClF4N5O6S: 825.2011; найдено 826.2100 (М+Н).

Пример 165 (2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

и

Пример 166 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

В колбу помещали 591 мг 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (продукт Синтеза 13) (1.05 ммоль), 915 мг этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-(2-пиридилметокси)фенил]пропаноата (продукт Синтеза 3bn) (1.045 ммоль) и 977 мг Cs2CO3 (3.0 ммоль). Добавляли 10 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при 60°C до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли солевым раствором и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(2-пиридилметокси)фенил]пропаноата в виде смеси диастереоизомеров. МС: (М+Н)=828.0.

Стадия В:

518 мг этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-(2-пиридилметокси)фенил]пропаноата (0.625 ммоль) и 565 мг 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2.66 ммоль) растворяли в 5 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 407 мг Cs2CO3 (1.25 ммоль), растворенного в 1 мл воды. Затем добавляли 46 мг PdCl2×dppf (0.0625 ммоль). Смесь нагревали при 100°C с помощью микроволнового облучения до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Стадия С:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 10 мл смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 200 мг LiOH×H2O (4.77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве Примера 165. МСВР, рассчитано для C39H37ClFN5O6S: 757.2137; найдено 379.6156 (М+2Н). Диастереоизомер, элюирующийся позже, собирали в качестве Примера 166. МСВР, рассчитано для C39H37ClFN5O6S: 757.2137; найдено 379.6159 (М+2Н).

Пример 167 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(трифторметил)-4-пиридил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 167. МСВР, рассчитано для C40H36ClFN5O6S: 825.2011; найдено 826.2124 (М+Н).

Пример 168 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-метокси-4-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 168. МСВР, рассчитано для C40H39ClFN5O7S: 787.2243; найдено 394.6210 (М+2Н).

Пример 169 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 169. МСВР, рассчитано для C39H35ClFN6O6S: 826.1963; найдено 827.2059 (М+Н).

Пример 170 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-циклопропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-циклопропилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9be) в качестве соответствующего спирта получали Пример 170. МСВР, рассчитано для C41H40ClFN6O6S: 798.2403; найдено 400.1265 (М+2Н).

Пример 171 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(2-тиенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bv) в качестве соответствующего спирта получали Пример 171. МСВР, рассчитано для C42H38ClFN6O6S2: 840.1967; найдено 421.1070 (М+2Н).

Пример 172 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(4-пиридил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bs) в качестве соответствующего спирта получали Пример 172. МСВР, рассчитано для C43H39ClFN7O6S: 835.2355; найдено 418.6246 (М+2Н).

Пример 173 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(3-тиенил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bu) в качестве соответствующего спирта получали Пример 173. МСВР, рассчитано для C42H38ClFN6O6S2: 840.1967; найдено 841.2059 (М+Н).

Пример 174 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bl) в качестве соответствующего спирта получали Пример 174. МСВР, рассчитано для C41H42ClFN6O7S: 816.2508; найдено 409.1335 (М+2Н).

Пример 175 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ar) в качестве соответствующего спирта получали Пример 175. МСВР, рассчитано для C42H43ClFN7O7S: 843.2617; найдено 422.6360 (М+2Н).

Пример 176 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-метоксипиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 176. МСВР, рассчитано для C39H38N6O7FSCl: 788.2195; найдено 789.2289 (М+Н).

Пример 177 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (2-этоксипиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ad) в качестве соответствующего спирта получали Пример 177. МСВР, рассчитано для C40H40ClFN6O7S: 802.2352; найдено 402.1255 (М+2Н).

Пример 178 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ai) в качестве соответствующего спирта получали Пример 178. МСВР, рассчитано для C40H37ClF4N6O7S: 856.2069; найдено 857.2110 (М+Н).

Пример 179 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиримидин-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и пиримидин-4-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 179. МСВР, рассчитано для C38H36ClFN6O6S: 758.2090; найдено 759.2166 (М+Н).

Пример 180 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 180. МСВР, рассчитано для C38H38ClFN6O6S: 760.2246; найдено 761.2343 (М+Н).

Пример 181 (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dt) в качестве соответствующего спирта получали Пример 181. МСВР, рассчитано для C41H44ClFN6O6S: 802.2716; найдено 402.1422 (М+2Н).

Пример 182 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9dc) в качестве соответствующего спирта получали Пример 182. МСВР, рассчитано для C40H42ClFN6O6S: 788.2559; найдено 789.2663 (М+Н).

Пример 183 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-циклопентил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-циклопентил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dg) в качестве соответствующего спирта получали Пример 183. МСВР, рассчитано для C42H44ClFN6O6S: 814.2716; найдено 815.2796 (М+Н).

Пример 184 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-этил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9da) в качестве соответствующего спирта получали Пример 184. МСВР, рассчитано для C39H40ClFN6O6S: 774.2403; найдено 388.1265 (М+2Н).

Пример 185 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9du) в качестве соответствующего спирта получали Пример 185. МСВР, рассчитано для C39H37ClF4N6O6S: 828.2120; найдено 415.1131 (М+2Н).

Пример 186 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и [1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9df) в качестве соответствующего спирта получали Пример 186. МСВР, рассчитано для C41H42ClFN6O6S: 800.2559; найдено 401.1355 (М+2Н).

Пример 187 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-пропил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-пропил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9db) в качестве соответствующего спирта получали Пример 187. МСВР, рассчитано для C40H42ClFN6O6S: 788.2559; найдено 395.1357 (М+2Н).

Пример 188 (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и (1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9dd) в качестве соответствующего спирта получали Пример 188. МСВР, рассчитано для C41H44ClFN6O6S: 802.2716; найдено 402.1447 (М+2Н).

Пример 189 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и пиразин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 189. МСВР, рассчитано для C38H36ClFN6O6S: 758.2090; найдено 759.2159 (М+Н).

Пример 190 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиримидин-5-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и пиримидин-5-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 190. МСВР, рассчитано для C38H36ClFN6O6S: 758.2090; найдено 759.2198 (М+Н).

Пример 191 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(1,3-оксазол-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 1,3-оксазол-4-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 191. МСВР, рассчитано для C37H35ClFN5O7S: 747.1930; найдено 748.1970 (М+Н).

Пример 192 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-(диметиламино)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 192. МСВР, рассчитано для C37H41ClFN5O6S: 737.2450; найдено 369.6277 (М+2Н).

Пример 193 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и этиленгликоль в качестве соответствующего спирта получали Пример 193. МСВР, рассчитано для C35H36ClFN4O7S: 710.1977; найдено 711.2037 (М+Н).

Пример 194 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-метоксиэтокси)фенил] пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-метоксиэтанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 194. МСВР, рассчитано для C36H38ClFN4O7S: 724.2134; найдено 725.2224 (М+Н).

Пример 195 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-(2-гидроксиэтокси)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 195. МСВР, рассчитано для C37H40ClFN4O8S: 754.2239; найдено 755.2279 (М+Н).

Пример 196 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-(2-метоксиэтокси)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 196. МСВР, рассчитано для C38H42ClFN4O8S: 768.2396; найдено 769.2481 (М+Н).

Пример 197 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (IVa) и 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 197. МСВР, рассчитано для C40H46ClFN4O9S: 812.2658; найдено 407.1384 (М+2Н).

Пример 198 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Стадия А:

417 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (продукт Синтеза 10 с) (0.5 ммоль), 205 мг (3-метил-4-пиридил)бороновой кислоты (1.5 ммоль) и 286 мг тиофенкарбоксилата меди(1) (1.5 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ТГФ, затем добавляли 58 мг Pd(PPh3)4 (0.05 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием ДХМ и МеОН в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 3 мл метанола и добавляли 150 мг NaOH (3.75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 198. МСВР, рассчитано для C44H41ClFN7O6S: 849.2512; найдено 425.6338 (М+2Н).

Общая методика (Va)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8d), 2 экв. соответствующего спирта и 2 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и метанола в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 199 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 199. МСВР, рассчитано для C31H29ClFN3O6S: 625.1450; найдено 626.1509 (М+Н).

Пример 200 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

192 мг (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8d) (0.3 ммоль) и 138 мг K2CO3 (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, затем добавляли 232 мг 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 8 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 150 мг LiOH×H2O (3.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 200. МСВР, рассчитано для C32H28ClF4N3O6S: 693.1323; найдено 694.1382 (М+Н).

Пример 201 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 201. МСВР, рассчитано для C36H30ClF4N5O6S: 771.1541; найдено 772.1604 (М+Н).

Пример 202 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ar) в качестве соответствующего спирта получали Пример 202. МСВР, рассчитано для C39H38ClFN6O7S: 788.2195; найдено 395.1179 (М+2Н).

Пример 203 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и [2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9ai) в качестве соответствующего спирта получали Пример 203. МСВР, рассчитано для C37H32ClF4N5O7S: 801.1647; найдено 802.1706 (М+Н).

Пример 204 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и (1-этил-1H-пиразол-5-ил)метанол (продукт Синтеза 9da) в качестве соответствующего спирта получали Пример 204. МСВР, рассчитано для C36H35ClFN5O6S: 719.1981; найдено 720.2064 (М+Н).

Пример 205 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и [1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол (продукт Синтеза 9du) в качестве соответствующего спирта получали Пример 205. МСВР, рассчитано для C36H32ClF4N5O6S: 773.1698; найдено 774.1771 (М+Н).

Пример 206 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил] пропановая кислота

Используя Общую методику (Va) и пиразин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 206. МСВР, рассчитано для C35H31ClFN5O6S: 703.1668; найдено 704.1726 (М+Н).

Общая методика (VIa)

Стадия А:

1 экв. этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8е), 2 экв. соответствующего спирта и 2 экв. трифенилфосфина растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола), затем добавляли 2 экв. дитретбутилазодикарбоксилата. Смесь перемешивали при 50°C под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюентов.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.

Пример 207 (2R)-2-{[-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота

Этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат (продукт Синтеза 8e) растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH×H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 207. МСВР, рассчитано для C33H33ClN4O6S: 648.1809; найдено 649.1862 (М+Н).

Пример 208 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1R)-1-(пиридин-4-ил)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (1R)-1-(4-пиридил)этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 208. МСВР, рассчитано для C40H40ClN5O6S: 753.2388; найдено 377.6276 (М+2Н).

Пример 209 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 209. МСВР, рассчитано для C34H35ClN4O6S: 662.1966; найдено 663.2028 (М+Н).

Пример 210 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пропан-2-илокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-пропанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 210. МСВР, рассчитано для C36H39ClN4O6S: 690.2279; найдено 691.2344 (М+Н).

Пример 211 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 211. МСВР, рассчитано для C38H41ClN4O7S: 732.2384; найдено 733.2453 (М+Н).

Пример 212 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(циклопентилокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и циклопентанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 212. МСВР, рассчитано для C38H41ClFN4O6S: 716.2435; найдено 717.2481 (М+Н).

Пример 213 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол в качестве соответствующего спирта получали Пример 213 в виде смеси диастереоизомеров. МСВР, рассчитано для C42H42ClN5O6S: 779.2544; найдено 390.6369 (М+2Н) и 390.6355 (М+2Н).

Пример 214 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 1-метилпирролидин-3-ол в качестве соответствующего спирта получали Пример 214 в виде смеси диастереоизомеров. МСВР, рассчитано для C38H42ClN5O6S: 731.2544; найдено 366.6362 (М+2Н) и 366.6354 (М+2Н).

Пример 215 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-этоксифенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и этанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 215. МСВР, рассчитано для C35H37ClN4O6S: 676.2122; найдено 677.2216 (М+Н).

Пример 216 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и проп-2-ин-1-ол в качестве соответствующего спирта получали Пример 216. МСВР, рассчитано для C36H35ClN4O6S: 686.1966; найдено 687.2056 (М+Н).

Пример 217 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-гидрокси-N,N-диметилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 217. МСВР, рассчитано для C37H40ClN5O7S: 733.2337; найдено 734.2407 (М+Н).

Пример 218 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-гидрокси-N-метилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 218. МСВР, рассчитано для C36H38ClN5O7S: 719.2180; найдено 720.2263 (М+Н).

Пример 219 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[2-оксо-2-(фениламино)этокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-гидрокси-N-фенилацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 219. МСВР, рассчитано для C41H40ClN5O7S: 781.2337; найдено 391.6225 (М+2Н).

Пример 220 (2R)-3-{2-[2-(бутиламино)-2-оксоэтокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и N-бутил-2-гидроксиацетамид в качестве соответствующего спирта получали Пример 220. МСВР, рассчитано для C39H44ClN5O7S: 761.2650; найдено 762.2703 (М+Н).

Пример 221 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота

Стадия А:

677 мг этил (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (продукт Синтеза 8е) (1 ммоль) и 276 мг K2CO3 (2.0 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА, затем добавляли 141 мкл 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Стадия В:

Полученное промежуточное соединение растворяли в 10 мл смеси диоксан-вода 1:1 и добавляли 420 мг LiOH×H2O (10.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М HCl, экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенными фазами с использованием 25 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов с получением Примера 207. МСВР, рассчитано для C35H34ClN4O6S: 730.1840; найдено 731.1875 (М+Н).

Пример 222 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(4-хлорпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (4-хлор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 222. МСВР, рассчитано для C39H37Cl2N5O6S: 773.1842; найдено 387.6008 (М+2Н).

Пример 223 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(4-метоксипиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (4-метокси-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 223. МСВР, рассчитано для C40H40ClN5O7S: 769.2337; найдено 385.6252 (М+2Н).

Пример 224 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-фенилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (6-фенилпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9cg) в качестве соответствующего спирта получали Пример 224. МСВР, рассчитано для C44H41ClN6O6S: 816.2497; найдено 409.1321 (М+2Н).

Пример 225 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 225. МСВР, рассчитано для C39H41ClN6O6S: 756.2497; найдено 379.1313 (М+2Н).

Пример 226 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(3-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (3-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 226. МСВР, рассчитано для C41H43ClN6O6S: 782.2653; найдено 392.1398 (М+2Н).

Пример 227 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 227. МСВР, рассчитано для C44H43ClN6O6S: 818.2653; найдено 819.2735 (М+Н).

Пример 228 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[3-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [3-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил]метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 228. МСВР, рассчитано для C42H41ClN6O7S: 808.2446; найдено 809.2524 (М+Н).

Пример 229 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(циклопропилметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и циклопропилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 229. МСВР, рассчитано для C37H39N4O6SCl: 702.2279; найдено 703.2374 (М+Н).

Пример 230 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(изохинолин-3-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и изохинолин-3-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 230. МСВР, рассчитано для C43H40ClN5O6S: 789.2388; найдено 395.6256 (М+2Н).

Пример 231 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (5-хлор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 231. МСВР, рассчитано для C39H37Cl2N5O6S: 773.1842; найдено 774.1921 (М+Н).

Пример 232 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (5-фтор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 232. МСВР, рассчитано для C39H37ClFN5O6S: 757.2137; найдено 758.2199 (М+Н).

Пример 233 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(5-метоксипиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (5-метокси-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 233. МСВР, рассчитано для C40H40ClN5O7S: 769.2337; найдено 385.6241 (М+2Н).

Пример 234 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(хинолин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и хинолин-2-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 234. МСВР, рассчитано для C43H40ClN5O6S: 789.2388; найдено 395.6253 (М+2Н).

Пример 235 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-метилпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (6-метил-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 235. МСВР, рассчитано для C40H40ClN5O6S: 753.2388; найдено 377.6262 (М+2Н).

Пример 236 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-хлорпиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (6-хлор-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 236. МСВР, рассчитано для C39H37Cl2N5O6S: 773.1842; найдено 774.1906 (М+Н).

Пример 237 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (6-пирролидин-1-ил-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 237. МСВР, рассчитано для C43H45ClN6O6S: 808.2810; найдено 405.1472 (М+2Н).

Пример 238 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(6-метоксипиридин-2-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (6-метокси-2-пиридил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 238. МСВР, рассчитано для C40H40ClN5O7S: 769.2337; найдено 770.2432 (М+Н).

Пример 239 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(циклопентилметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и циклопентилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 239. МСВР, рассчитано для C39H43ClN4O6S: 730.2592; найдено 731.2639 (М+Н).

Пример 240 (2R)-3-[2-(бензилокси)фенил]-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и фенилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 240. МСВР, рассчитано для C40H39ClN4O6S: 738.2279; найдено 739.2319 (М+Н).

Пример 241 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-пиридилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 241. МСВР, рассчитано для C39H38ClN5O6S: 739.2231; найдено 370.6197 (М+2Н).

Пример 242 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-3-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 3-пиридилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 242. МСВР, рассчитано для C39H38ClN5O6S: 739.2231; найдено 370.6178 (М+2Н).

Пример 243 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридазин-3-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и пиридазин-3-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 243. МСВР, рассчитано для C38H37ClN6O6S: 740.2184; найдено 741.2227 (М+Н).

Пример 244 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(фуран-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-фурилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 244. МСВР, рассчитано для C38H37ClN4O7S: 728.2071; найдено 729.2112 (М+Н).

Пример 245 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(тиофен-2-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 2-тиенилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 245. МСВР, рассчитано для C38H37ClN4O6S2: 744.1843; найдено 745.1895 (М+Н).

Пример 246 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 246. МСВР, рассчитано для C38H39ClN6O6S: 742.2340; найдено 372.1234 (М+2Н).

Пример 247 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-метилпиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 247. МСВР, рассчитано для C39H39ClN6O6S: 754.2340; найдено 755.2446 (М+Н).

Пример 248. (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9bj) в качестве соответствующего спирта получали Пример 248. МСВР, рассчитано для C39H36ClF3N6O6S: 808.2058; найдено 809.2126 (М+Н).

Пример 249 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-хлорпиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ch) в качестве соответствующего спирта получали Пример 249. МСВР, рассчитано для C38H36Cl2N6O6S: 774.1794; найдено 775.1863 (М+Н).

Пример 250 (2R)-3-{2-[(2-аминопиримидин-4-ил)метокси]фенил}-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-аминопиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9a1) в качестве соответствующего спирта получали Пример 250. МСВР, рассчитано для C38H38ClN7O6S: 755.2293; найдено 378.6217 (М+2Н).

Пример 251 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9an) в качестве соответствующего спирта получали Пример 251. МСВР, рассчитано для C40H42ClN7O6S: 783.2606; найдено 392.6366 (М+2Н).

Пример 252 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол (продукт Синтеза 9ar) в качестве соответствующего спирта получали Пример 252. МСВР, рассчитано для C42H44ClN7O7S: 825.2711; найдено 413.6424 (М+2Н).

Пример 253 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [2-(метиламино)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9am) в качестве соответствующего спирта получали Пример 253. МСВР, рассчитано для C39H40ClN7O6S: 769.2449; найдено 385.6305 (М+2Н).

Пример 254 (2R)-3-(2-{[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9at) в качестве соответствующего спирта получали Пример 254. МСВР, рассчитано для C45H44ClN7O6S: 845.2762; найдено 423.6479 (М+2Н).

Пример 255 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-метоксипиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 255. МСВР, рассчитано для C39H39ClN6O7S: 770.2289; найдено 771.2344 (М+Н).

Пример 256 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(циклопропилметокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и [2-(циклопропилметокси)пиримидин-4-ил]метанол (продукт Синтеза 9au) в качестве соответствующего спирта получали Пример 256. МСВР, рассчитано для C42H43ClN6O7S: 810.2602; найдено 406.13 80 (М+2Н).

Пример 257 (2R)-3-(2-{[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (2-бензилоксипиримидин-4-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 257. МСВР, рассчитано для C45H43ClN6O7S: 846.2602; найдено 424.1407 (М+2Н).

Пример 258 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиридин-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и 4-пиридилметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 258. МСВР, рассчитано для C39H38ClN5O6S: 739.2231; найдено 370.6187 (М+2Н).

Пример 259 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиримидин-4-илметокси)фенил]пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и пиримидин-4-илметанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 259. МСВР, рассчитано для C38H37ClN6O6S: 740.2184; найдено 741.2259 (М+Н).

Пример 260 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота

Используя Общую методику (VIa) и (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол в качестве соответствующего спирта получали Пример 260. МСВР, рассчитано для C38H39ClN6O6S: 742.2340; найдено 743.2404 (М+Н).

Пример 261 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]ок