Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида



Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида

 


Владельцы патента RU 2605551:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (нилотиниба), которые обладают свойствами ингибитора протеинкиназы и могут быть использованы для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование активности протеинкиназы. Соли выбраны из. гидрохлорида, дифосфата, сульфата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и п-толуолсульфоната. Способ получения солей включает стадию взаимодействия 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с соответствующей кислотой формулы НВ, выбранной из соответствующих вышеуказанных кислот, в среде растворителя. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей: (а) терапевтически эффективное количество соли и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Способ лечения заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества вышеуказанной соли, или моногидрата моногидрохлорида, или монофосфатной соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 17 табл., 11 пр.

 

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой №60/701406, поданной в Патентное ведомство США 20 июля, 2005, текст этой заявки включен в настоящую заявку в полном объеме в качестве ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида, а также к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам получения таких композиций.

Предшествующий уровень техники

Соединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид формулы

описано в опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами, вследствие чего оно может быть использовано, например, как ингибитор протеинкиназы, который применяется для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование активности протеинкиназы. В опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1 не описаны конкретные соли или гидраты солей, или сольваты 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к таким солям как гидрохлорид, монофосфат, дифосфат, сульфат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения различных кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии: взаимодействие 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим:

(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида; и

(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, на которое оказывает влияние ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

Краткое описание рисунков

На фигуре 1 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) модификаций А и В соли - гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) соли - монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 3 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - дифосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 4 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 5 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - метансульфоната (мезилата) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 6 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - этансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 7 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 8 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - п-толуолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифтор-метилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида; предпочтительный вариант осуществления таких солей описан ниже. В общем смысле, при использовании в тексте настоящей заявки термин "соль" относится к соединению, полученному взаимодействием лекарственного средства в виде кислоты или основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой или основанием; при использовании в тексте настоящей заявки термин "соль" включает гидраты и сольваты солей, полученных в соответствии с настоящим изобретением. Примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований перечислены в таблицах 1-8 в: Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl, C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp.334-345 (2002). При использовании в тексте настоящей заявки, термин "полиморфная модификация" относится к определенным "кристаллическим модификациям" или "полиморфам" или "кристаллическим формам", которые отличаются друг от друга по своим спектрам порошковой рентгеновской дифракции, физико-химическим и/или фармакокинетическим свойствам и по термодинамической стабильности. В заявке на патент США №60/701,405 (Attorney Docket No. 4-34384), поданной одновременно с настоящей заявкой, описаны различные полиморфные модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида и его солей; включено в текст настоящей заявки в полном объеме в качестве ссылки.

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - гидрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Соль - гидрохлорид (модификация В, моногидрат) с хорошей воспроизводимостью может быть получена из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент хлороводородной кислоты. Эта модификация гигроскопична (при первом тестировании влагопоглощение составило до 2% при 60% относительной влажности и до 2,7% при 95% относительной влажности, хотя последующее тестирование показало даже более высокое влагопоглощение). Она слабо растворима в воде и слабо растворима в 0,1 н. HCl, этаноле и 2-пропаноле. При исследовании методом термогравиметрического анализа (ТГА) наблюдается две стадии потери массы. Первая стадия (приблизительно при 80°С) относится к дегидратации, а вторая стадия потери массы (приблизительно при 173°С) относится к потере HCl (разложение). Кристаллическая структура этого соединения варьируется от хорошей до отличной, соединение становится аморфным при размалывании и может выдерживать нагрузку. Соль-гидрохлорид стабильна при комнатной температуре в общепринятых оценках равновесного состояния. Также выделены другие полиморфные модификации соли-гидрохлорида, т.е. модификаций А, А', А", В', SB, SB', С, С', SC, D, и SE. Спектр порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли-гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 1.

Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - монофосфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Моносоль кислоты H3PO4 воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,29%, образец плавится приблизительно при 208°С и разлагается приблизительно при 212°С. Кристаллическая структура -отличная. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 2.

Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - дифосфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Дисоль кислоты Н3РО4 может быть получена из метанола, в том случае, когда используют два эквивалента фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,2%, образец разлагается приблизительно при 210°С. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - дифосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 3.

Четвертый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - сульфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Соль серной кислоты (H3SO4)(модификация В) воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент серной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,15%, и образец плавится с разложением приблизительно при 206°С. Кристаллическая структура варьируется от плохой до хорошей. Выделена еще одна форма (модификация А), а также аморфная модификация. Спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведены на фигуре 4.

Пятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - метансульфонату (мезилату) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент метансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,44%, и образец плавится приблизительно при 160°С и разлагается приблизительно при 260°С. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - метансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 5.

Шестой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - этансульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент этансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,74%, и образец плавится приблизительно при 259°С и разлагается приблизительно при 220°С. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - этансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 6.

Седьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - бензолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент бензолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 250°С) составляет приблизительно 0,63%, и образец плавится с разложением приблизительно при 260°С. Кристаллическая структура варьируется от структуры плохая до хорошей. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 7.

Восьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - п-толуолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,26%, образец плавится приблизительно при 187°С и разлагается приблизительно при 256°С. Кристаллическая структура варьируется от хорошей до отличной. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - п-толуолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 8.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения ряда кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида в соответствии со следующей схемой:

Более конкретно, соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида получают посредством взаимодействия 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя. Такие взаимодействия обычно проводят в две стадии, хотя в объем изобретения также входит простое объединение как свободного основания, так и кислоты в среде растворителя в одно и то же время.

На первой стадии 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания растворяют или суспендируют в подходящем количестве растворителя при соответствующей температуре. Растворители, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают, не ограничиваясь указанным, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и их комбинации. Специалист в данной области сможет легко определить необходимое количество основания, которое следует использовать, и подходящие температурные режимы.

На второй стадии способа согласно настоящему изобретению 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания обрабатывают подходящей кислотой формулы НВ. Поскольку значения рКа для 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания составляют 5,1 и 3,9, солеобразующие кислоты с рКа≤3,1 обладают возможностью образовывать с ним стабильные кристаллические соли. Подходящие кислоты включают, не ограничиваясь указанным, неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и сульфоновая кислота, и органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, гентизиновая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота и винная кислота.

На необязательных стадиях способа согласно настоящему изобретению соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида выделяют посредством фильтрования или другим подходящим способом и выделенную соль высушивают для удаления остаточного растворителя. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соль - гидрохлорид сначала получают в виде метанольного сольвата, который затем подвергают воздействию влаги для того, чтобы превратить в соль - моногидрат гидрохлорида.

В частности, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии:

(а) объединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и хлороводородной кислоты в метаноле в атмосфере азота;

(б) нагревание реакционной смеси до температуры, варьирующейся в диапазоне приблизительно 42-50°С;

(в) перемешивание реакционной смеси;

(г) фильтрование реакционной смеси при поддержании температуры выше 40°С с получением при этом прозрачного раствора;

(д) охлаждение прозрачного раствора до приблизительно 30°С при перемешивании в атмосфере азота;

(е) введение в раствор затравки;

(ж) охлаждение раствора, содержащего затравку до приблизительно 23°С;

(з) перемешивание раствора с получением при этом суспензии;

(и) охлаждение полученной суспензии до приблизительно -10°С;

(к) перемешивание полученной суспензии;

(л) отфильтровывание твердого вещества;

(м) промывка твердого вещества холодным метанолом; и

(н) сушка твердого вещества приблизительно при 50-55°С и 10-20 торр с получением при этом соли - моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения перемешивание проводят приблизительно 15 минут на стадии (в), охлаждение проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (д), охлаждение проводят в течение приблизительно 45 минут на стадии (ж), перемешивание проводят в течение приблизительно 3 часов на стадии (з), охлаждение проводят в течение приблизительно 1,5 часа на стадии (и), перемешивание проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (к), холодный метанол, используемый на стадии (м) имеет температуру, составляющую приблизительно -10°С, и/или сушку проводят в течение приблизительно 8-16 часов.

Десятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей:

(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида; и

(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Термин "терапевтически эффективное количество" используется для такого количества соли согласно настоящему изобретению, которое, при введении пациенту, нуждающемуся в этом, достаточно для лечения такого болезненного состояния, которое облегчается при ингибировании активности протеинкиназы. Количество определенного соединения согласно настоящему изобретению, которое является терапевтически эффективным количеством, будет в значительной степени варьироваться в зависимости от таких факторов, как вид заболевания и степень выраженности его симптомов, особенности пациента, нуждающегося в лечении, и т.п., указанное количество может быть общепринятым образом установлено обычным специалистом в данной области.

Указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области и будут определяться необходимым способом введения. Примеры подходящих способов введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут иметь любую фармацевтическую форму, которую специалист в данной области сочтет приемлемой. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие и лиофилизированные препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.

Одиннадцатый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Как отмечалось выше в качестве примера, возможные способы введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Введение кристаллической модификации может быть выполнено посредством введения фармацевтической композиции, представляющей девятый вариант осуществления настоящего изобретения или посредством использования другого эффективного средства.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако следует отметить, что примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение соли - моногидрата моногидрохлорида

В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, блоком для выполнения нагрева/охлаждения и воронкой, последовательно загружают 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания (10 г), метанол (250 мл) и 37%-ную хлороводородную кислоту (1,85 г) в токе азота. Полученную смесь нагревают до 42-50°С и перемешивают дополнительно в течение 15 минут. Полученный раствор фильтруют через слой («подушку») из полипропилена, поддерживая температуру выше 40°С. Прозрачный раствор переносят в атмосфере азота в другую четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и блоком для выполнения нагрева/охлаждения. Массу перемешивают и охлаждают до 30°С в течение 30 минут. При этой температуре добавляют затравку (20 мг) и массу охлаждают до 23°С в течение 45 минут. Полученную массу перемешивают дополнительно в течение 3 часов, получая при этом плотную белую суспензию. Эту суспензию охлаждают до -10°С в течение 1,5 часа и перемешивают дополнительно в течение 30 минут. Все твердое вещество собирают фильтрацией и промывают холодным (-10°С) метанолом (20 мл). Твердое вещество высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - моногидрат моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (9,8 г) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР 300 МГц, ДМСО-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1Н), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1Н), 8,32 (d, 2Н), 8,00 (s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1Н), 7,56-7,44 (m, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,4°, 9,4°, 11,6°, 12,1°, 15,8°, 19,3°, 19,6°, 22,1°, 24,1°, 25,7°.

Пример 2. Получение соли - монофосфата

В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 64°С, после чего выдерживают при этой температуре в течение ~30 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствор фосфорной кислоты (в метаноле). Полученную смесь перемешивают при 64°С в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры естественным образом (скорость охлаждения ~0,5°С/мин) и выдерживают при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монофосфат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (3,25 г) в виде белого твердого вещества. Температура плавления =~208°С (с разл.); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,1°, 7,5°, 9,1°, 15,8°, 17,5°, 18,3°, 21,8°, 23,1°, 24,9°, 26,6°.

Пример 3. Получение соли - метансульфоната

В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 307 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этил ацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С. К раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора метансульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение шести часов, охлаждают до 25°С со скоростью 0,5°С/минута и выдерживают при 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - мезилат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (~250 мг) в виде желтоватого твердого вещества. В спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,7°, 10,1°, 20,3°, 26,2°.

Пример 4. Получение соли - бензолсульфоната

В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С (с обратным холодильником) и выдерживают при этой температуре в течение 40 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствора бензолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение 5 часов, охлаждают до комнатной температуры посредством естественного охлаждения (скорость охлаждения ~0,5°С/мин) и выдерживают при комнатной температуре в течение ~1 часа. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монобензолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде желтоватого твердого вещества. Температура плавления = ~260°С; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,5°, 7,8°, 9,4°, 10,4°, 13,7°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 18,8°, 21,2°.

Пример 5. Получение соли п-толуолсульфоната

В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 305,6 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С. К полученному раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора п-толуолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение шести часов, охлаждают до 25°С со скоростью 0,5°С/минута и выдерживают при 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - п-толуолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (~250 мг) в виде белого твердого вещества. Температура плавления = ~187°С; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,3°, 15,4°, 16,1°, 17,5°, 18,3°, 19,0°, 19,7°, 22,5°.

Пример 6. Соль - гидрохлорид

4-Метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания и приблизительно 400 мл метанола помещают в колбу. При перемешивании добавляют по каплям 744,4 мг 37%-ного раствора HCl. Суспензия становится прозрачной. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем раствор концентрируют до 100 мл. Полученный раствор затем перемешивают в течение 2 часов; получают суспензию. Эту суспензию фильтруют и высушивают под вакуумом в течение ночи при 50°С. Полиморфную модификацию В получают с выходом, составляющим приблизительно 72,6%.

Пример 7

Приблизительно 50-60 мг модификации А 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания суспендируют в 0,75 мл указанного растворителя. Затем к суспензии добавляют стехиометрическое количество соответствующей кислоты. В случае неорганических кислот полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 1
Получение соли - гидрохлорида
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Метанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация В Пик растворителя отсутствует
Этанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация А Пик растворителя отсутствует
Ацетон После добавления HCl суспензия становится
более жидкой.
Отличная; модификация А ---
Этилацетат После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В ---
Тетрагидрофуран После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Отличная; модификация А ---
Ацетонитрил После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Отличная; модификации А & В ---
* отличная = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность более 70 отсчетов,
хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в пределах 30-70 отсчетов.
Таблица 2
Получение соли - сульфата
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Метанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В Пик растворителя отсутствует
Этанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация В Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Ацетон После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Этилацетат После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Тетрагидрофуран После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Ацетонитрил После добавления H2SO4 суспензия Плохая ---
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность находится в пределах 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов; могут относиться к аморфной соли и свободному основанию в виде модификации А
Таблица 3
Получение соли - метансульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Ацетон Суспензия становится более жидкой и желтеет после Плохая 1) 1,3% (мас.) ацетон
добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) кислота: основание=1,2:1,0
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Аморфное вещество ---
* плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов
Таблица 4
Получение соли - этансульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Ацетон Суспензия становится более жидкой и желтеет после Хорошая 1) 0,9% (мас.) ацетон
добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) кислота: основание=1,4:1,0
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая ---
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов

В случае соли - этансульфоната, полученной из ацетона, в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,6°, 7,9°, 9,5°, 14,2°, 17,8°.

Таблица 5
Получение соли - бензолсульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления Плохая 1) 1,2% (мас.) ТГФ
кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) кислота: основание=1,4:1,0
Ацетон Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая ---
* плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов
Таблица 6
Получение соли - п-толуолсульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится Хорошая 1) 4,6% (мас.) ТГФ
прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. 2) кислота: основание=1,2:1,0
Ацетон Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое
вещество получают в результате фильтрации.
Хорошая ---
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов.

Пример 8

Приблизительно 300-310 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 9 мл 2-пропанола в случае HCl ив 15 мл ацетона в случае сульфоновых кислот. К суспензии затем добавляют стехиометрическое количество указанной кислоты. В случае HCl полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную суспензию перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем полученную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, проводят фильтрование и полученный продукт анализируют методами порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 7
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
HCl После добавления HCl суспензия становится желтой, затем не совсем белой. 1) Хорошая 1)Значения сдвигов изменены
После выдерживания в течение в течение 4 часов суспензия становится пастообразной, плохо течет и плохо фильтруется. 2) Модификация А 2) Пик растворителя отсутствует
Метан-сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и Плохая 1)Значения сдвигов изменены
желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) 0,67% (мас.)ацетон
Этансульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после
добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С.
Плохая 1)Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя
отсутствует
п-Толуолсуль-фоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. 2) пик растворителя отсутствует

Пример 9

Промывают 100 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендированного в 15 мл метанола в случае неорганических кислот и в 15 мл ТГФ в случае сульфоновых кислот, указанных ниже. Затем добавляют стехиометрическое количество указанных кислот к суспензии, за исключением Н3РО4, для которой используют два эквивалента. Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение приблизительно 5 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрованием полученной суспензии; кроме того, используют слабый ток N2 для упаривания некоторого количества растворителя, получая при этом более густую суспензию для фильтрования. Твердое вещество анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 8
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
HCl После нагревания суспензия становится прозрачной и 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
остается такой. Используют слабый ток N2 для упаривания некоторого количества растворителя. 2) Модификация В 2) пик растворителя отсутствует
H2SO4 После нагревания суспензия становится прозрачной. При охлаждении загустевает. 1) Хорошая 1)Значения сдвигов изменены
2) Модификации А+В 2)<2% метанол
H3PO4
(дифосфат)
Суспензия становится
более жидкой после добавления кислоты.
1) Отличная
2) Отличается от свободного основания и моносоли
1) Значения
сдвигов не изменены
2) пик растворителя отсутствует
Метан-сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет Плохая 1) Значения сдвигов изменены
после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) пик растворителя отсутствует
Бензол-сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет Хорошая 1)Значения сдвигов изменены
после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. 2) пик растворителя отсутствует
п-Толуол сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится Отличная 1)Значения сдвигов изменены
прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. 2) пик растворителя отсутствует

Для проверки возможности образования соли - дифосфата используют элементный анализ. Получены следующие результаты:

Таблица 9

С Н N Р
Теоретическое 45,91 3,83 13,39 8,47
Н3РО4, выше 45,86 3,81 13,32 9,01

Пример 10

Приблизительно 100 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 15 мл метанола в случае HCl и H2SO4 и в 15 мл этилацетата в случае метансульфоновой кислоты. Затем к суспензии добавляют указанное количество соответствующей указанной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды (HCl) или 50°С (H2SO4 и метансульфоновая кислота). Твердое вещество получают при упаривании растворителя с использованием слабого тока N2 и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 10
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
1 эквивалент HCl При нагревания суспензия становится 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
прозрачной и остается такой. 2) модификация В 2) пик растворителя отсутствует
2 эквивалента HCl При нагревания суспензия становится прозрачной и остается такой. Аморфное вещество
0,5 эквивалента H2SO4 При нагревания суспензия 1) Хорошая 1)Значения сдвигов изменены
становится прозрачной и остается такой. 2) модификация А & свободное основание, модификация В 2) небольшой пик растворителя
1 эквивалент H2SO4 Суспензия становится прозрачной после 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
добавления кислоты и остается такой. 2) модификация А 2) пикрастворителя отсутствует
1 эквивалент метан-сульфоновой кислоты Суспензия становится прозрачной после добавления кислоты Плохая 1) Кислота: основание=1,3:1,0
и остается такой после выдерживания в течение в течение 4 часов. 2) пикрастворителя отсутствует
2 эквивалента метан-сульфоновой кислоты Суспензия становится прозрачной после Плохая 1) Кислота: основание=1,9:1,0
добавления кислоты и остается такой после выдерживания в течение в течение 4 часов. 2) пик растворителя отсутствует

Пример 11

Приблизительно 300 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 30 мл метанола в случае неорганических кислот и в 30 мл этилацетата в случае сульфоновых кислот.Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником до температуры флегмообразования -64°С в случае метанола и 76°С в случае этилацетата. Затем добавляют стехиометрическое количество указанной кислоты, растворенной в соответствующем растворителе. Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрацией и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции.

Таблица 11
Кислота Комментарии Форма
H2SO4 Суспензия становится прозрачной при кипячении с обратным холодильником. 1) Сульфат
Твердое вещество выпадает в осадок при стоянии. 2) Модификация В
Н3РО4 Суспензия становится прозрачной при кипячении с обратным холодильником. Твердое вещество выпадает в осадок при стоянии. Монофосфат
Метан-сульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Она становится менее густой и желтеет после добавления кислоты. Метансульфонат
Бензол-сульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Она становится менее густой и желтеет после добавления кислоты. Бензолсульфонат
п-Толуол-сульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Становится прозрачной после добавления кислоты. п-Толуол-сульфонат

Термическое поведение

Потери при сушке (LOD) и температура разложения солей согласно настоящему изобретению определяют методом термогравиметрического анализа (ТГА), температуру плавления определяют методом дифференциальной /

сканирующей калориметрии (ДСК).

Таблица 12
Соль Потери при сушке Температура разложения (°С)* Температура плавления (°С)
Гидрохлорид (модификация В) 2,60% (комнатная температура - 150°С) 4,87% (150-250°С)
Монофосфат 0,29% (комнатная температура - 200°С) 212 -208
Сульфат (модификация В) 0,15% (комнатная 201 1) 126,5
температура - 200°С) 2) 206,2
Метансульфонат 0,44% (комнатная температура - 150°С) 260 160,1
Этансульфонат 0,74% (комнатная 220 1) 259,2
температура - 150°С) 2) 261,3
Бензолсульфонат 0,63% (комнатная температура - 250°С) 260 >258,7
п-Толуол сульфонат 0,26% (комнатная 256 1) 187
температура - 150°С) 2) 232
* Температуру разложения определяют по первой производной для ТГА кривой по температуре (по зависимости потери массы от температуры) Гигроскопичность

Гигроскопичность солей согласно настоящему изобретению определяют посредством термогравиметрического анализа через один день нахождения при температуре окружающей среды и при 93% относительной влажности.

Таблица 13
Соль Увеличение влажности, %
Гидрохлорид (модификация В) 0,20
Монофосфат 1,33
Сульфат (модификация В) 0,22
Метансульфонат 0,22
Этансульфонат 1,11
Бензолсульфонат 0,11
п-Толуолсульфонат 1,02
Контроль - в виде свободного основания 0,08
модификация В

Необходимо отметить, что при дальнейших испытаниях данные относительно гигроскопичности изменяются, по меньшей мере по отношению к соли - гидрохлориду, при тестировании влага может теряться слишком быстро, что искажает истинные значения; это также может происходить и в случае других солей.

Растворимость

Растворимость солей согласно настоящему изобретению определяют, используя буферы с рН 6,8, рН 3,0 и рН 1,0 посредством суспендирования 1-5 мг каждой соли в 10 мл соответствующего водного раствора. Образцы оставляют для достижения равновесия при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 20 часов при рН 6,8 и 3,0, или приблизительно в течение 5 часов рН 1,0. Супернатант фильтруют и используют для определения растворимости посредством УФ-спектроскопии в видимой области (UV-VIS). Твердый остаток анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции.

Таблица 14
Растворенное вещество Растворимость при рН 6,8 (мкг/мл) Растворимость при рН 3,0 (мкг /мл) Растворимость при рН 1,0 (мкг /мл)
Соль - гидрохлорид (модификация В) 0,3 0,9 1040
Соль - монофосфат ---- ---- 1160
Соль - сульфат (модификация В) 0,1 6,5 1380
Соль - метансульфонат 0,4 5,2 1330
Соль - этансульфонат 0,4 2,8 -
Соль - бензолсульфонат <3,0 - 1420
Соль - п-толуол-сульфонат <8,0 <10,0 1340
Контроль - в виде свободного основания - модификация В 0,2 2,8 839

Сравнительное тестирование

Стабильность как 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания (модификация В), так и соли - моногидрата гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (модификация В) исследовали таким образом, как описано ниже.

Таблица 15
Вид соли
Свободное основание (модификация В) Моногидрат гидрохлорида (модификация В)
Продукты разложения Продукты разложения
Условия тестирования Данные анализа [% площади] Внешний вид Данные анализа [% площади] Внешний вид
Без нагрузки 0,00 ---- 0,00 ----
100,99 [100,00] 99,10 [100,00]
0,1% растворы или суспензии, 1 неделя при 80°С
рН 1 (рН, 60,61 A* 62,06 А*
измерено: 1,26) 50,22 [45,31] A* 46,68 [42,93] А*
рН 1: 1 неделя @ 6,58 6,86
50°С 94,01 [93,44] 94,14 [93,21]
РН 2 (рН, 5,20 B↓ 8,41 В↓
измерено: 2,00) 96,00 [94,86] 91,77 [91,61]
рН 3 (рН, 0,00 A↓ 0,00 В↓
измерено: 2,94) 102,19 [100,00] 98,84 [100,00]
рН 5 (рН, 0,00 A↓ 0,00 A↓
измерено: 5,01) 100,80 [100,00] 100,02 [100,00]
рН 7 (рН, 0,00 A↓ 0,00 B↓
измерено: 6,02) 100,14 [100,00] 99,56 [100,00]
рН 9 (рН, 0,00 A↓ 0,00 B↓
измерено: 8,92) 99,19 [100,00] 101,19 [100,00]
рН 11 (рН, 0,00 A↓ 0,00 B↓
измерено: 10,86) 100,50 [100,00] 102,19 [100,00]
Вода (рН, 0,00 A↓ 0,00 A↓
измерено: 4,74)(рН, измерено для соли HCl: 4,22) 101,93 [100,00] 101,43 [100,00]
Этанол 0,04 A* 0,06 A*
99,85[99,96] 100,41 [100,00]
Ацетонитрил 0,00 A* 0,00 B↓
100,16 [100,00] 100,33 [100,00]
Метанол 1,06 A* 1,29 А*
98,04 [98,90] 99,169 [98,72]
2% растворы или суспензии, 1 день при комнатной температуре
0,5% CMC 0,00 A↓ 0,00 A↓
98,28 [100,00] 103,06 [100,00]
0,5% НРМС 0,00 A↓ 0,00 A↓
целлюлоза 4000 98,27 [100,00] 100,44 [100,00]
0,8% Твин 80 0,00 A↓ 0,00 A↓
98,78 [100,00] 102,42 [100,00]
5% растворы в ДМСО, 1 день при комнатной температуре
Разбавление в 0,00 A↓ 0,00 A↓
соотношении 1:100 буфером 96,98 [100,00] 1 101,85 [100,00]
1
1
Вид соли
Свободное основание (модификация В) Моногидрат гидрохлорида (модификация В)
Продукты разложения Продукты разложения
Условия тестирования Данные анализа [% площади] Внешний вид Данные анализа [% площади] Внешний вид
Твердое состояние, 1 неделя 80°С, плотный контейнер
В массе (ЖХВР) 0,00 А 0,00 А
99,77 [100,00] 100,77 [100,00]
В массе Изменений нет Изменений нет
(порошковая рентгеновская дифракция)
30% в смеси 1 0,00 А 0,00 A
100,11 [100,00] 101,23 [100,00]
30% в смеси 2 2,17 А 2,08 А
94,28 [97,75] 93,43 [97,82]
Твердое состояние, 1 неделя 80°С, 75% относительной влажности
В массе (ЖХВР) 0,00 А 0,00 1 А
99,97 [100,00] 100,71 [100,00]
В массе Изменений нет Изменений нет
(порошковая рентгеновская дифрактограмма)
30% в смеси 1 0,00 B 0,00 B
99,38 [100,00] 100,88 [100,00]
30% в смеси 2 3,71 В 1,89 В
89,37 [96,02] 92,17 [97,99]
Освещение ксенонов ой лампой (приблизительно1200 k Люкс)
В массе (ЖХВР) 0,00 А 0,00 А
96,03 [100,00] 99,73 [100,00]
В массе Изменений нет Изменений нет
(порошковая рентгеновская дифрактограмма)
Коррозионная активность, в массе
2 дня, 80% относительной влажности с образцом стали Н/О Изменений нет
↓ суспензия * прозрачный раствор после испытаний при нагрузке
А - без изменений окраски В - незначительное изменение окраски

Смесь 1: 30% 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (в виде свободного основания или соли), смесь 63% лактоза 100 меш/лактоза 200 меш (в соотношении 50:50), 5% кросповидона, 1% аэросила 200, 1% стеарата магния

Смесь 2: 30% 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (в виде свободного основания или соли), 34% маннита 60, 34% Avicel PHI02, 1% аэросила 200, 1% стеарата магния (% по массе свободного основания или соли)

Таблица 16
Тест на разложение под воздействием различных факторов («вынужденное» разложение)
Условия тестирования Внешний вид Продукты разложения Данные анализа[% площади]
Без нагрузки 0,00 (0) 99.22
[100,00]
В массе А 0,00 (0) 99,02
3 дня/100°С [100,00]
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл А* 0,75 (4) 97,04
воды [99,24]
3 дня/100°С
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл А* 11,64 (7) 89,15
0,1 н. HCl А* 0,00 (0) [88,45]
3 дня/50°С 100,04
[100,00]
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл А* 6,79 (3) 94,64
0,1 н. NaOH [93,30]
3 дня/50°С
10 мг/1,5 мл ДМСО+0,5 мл А* 1,66 (5) 96,89
воды, содержащей 200 ч./млн [98,32]
Fe, Ni и Cu, насыщенный O2
3 дня/100°С
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл А* 0,58 (2) 99,37
воды, насыщенный 02 [99,42]
3 дня/100°С
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл В* 0,34 (2) 98,85
10% H2O2 [99,66]
3 дня/100°С
10 мг/1,5 мл ДМСО + 0,5 мл В* 2,74 (5) 96,10
воды [97,23]
Ксеноновая лампа (1200 кЛюкс)

Химические, физико-химические и морфологические характеристики как 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания (модификация В), так и соли - моногидрата гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (модификация В) оценивали таким образом, как описано ниже.

Определение приблизительной растворимости: отвешенное количество (20-50 мг) образца помещают в 2 мл растворителя. Полученную суспензию оставляют для достижения равновесия на 24 часа при комнатной температуре и затем фильтруют. Концентрацию растворенного вещества (DS) в насыщенном фильтрате измеряют посредством УФ-спектроскопии или посредством анализа методом ЖХВР.

Скорость растворения (IDR): измерения скорости растворения проводят при 37°С, используя метод вращающегося диска («VanKell Instrument))). Используют одну скорость вращения - 200 об./мин. Для определения скорости растворения в 0,1 н. HCl, используют объем 800 мл, и для определения скорости растворения в воде, используют объем 200 мл. Раствор постоянно прокачивают через ячейку УФ-спектрометра и затем возвращают обратно в сосуд, где происходит растворение.

Гигроскопичность: изотермы сорбция/десорбция регистрируют на приборе для анализа динамической сорбции паров системы «Surface Measurements Systems)) (DVS-1). Измерения проводят при температуре 25°С.

Таблица 17
Химические и физико-химические характеристики
Параметр Вид соли
Свободное основание, модификация В Моногидрат гидрохлорида (модификация В)
Элементный анализ Вычислено Найдено Вычислено Найдено
63,46 63,58 57,58 57,66
%H 4,15 3,97 4,29 4,25
%F 10,76 10,22 9,77 9,83
%N 18,51 18,57 16,80 16,58
%O 3,02 3,56 5,48 5,68
%Cl Н/О Н/О 6,08 6,00
Чистота по данные ДСК (мол. %) (10°С/минута) 98,65 Н/О вследствие разложения до начала плавления
Чистота по данным ЖХВР ([% площади) 100,00 100,00
Температура плавления поданным ДСК(°С) (10°С/минута) 249,0 Н/О вследствие разложения до начала плавления
Энтальпия плавления (Дж/г) 153,9 Н/О вследствие разложения до начала плавления
рН 1% раствора или суспензии в воде 7,99 2,53
Растворимость (приблизительно при 25°С, мг/мл)
0,1 н. HCl 0,60 0,94
0,01 н. HCl 0,0014 0,08
Фосфатный буфер, рН 6,8 0,0002 Ниже определяемого уровня
Вода Ниже определяемого уровня 0,17
Этанол 0,63 3,69
Изопропанол 0,33 1,93
Термогравиметрия (потеря массы, %) (10°С/минута) 0,026 (от комнатной температуры до 200°С) 0,91 (от комнатной температуры до 80°С)
Остаточный растворитель (%) 0,2 0,0
Скорость растворения (мг мин-1 см-2)
рН 1 (0,1 н. раствор HCl) 0,17 0,17
Вода 0,0013 0,0024

Хотя выше при описании настоящего изобретения приведены различные варианты осуществления, очевидно, что возможны и другие изменения, модификации и варианты осуществления настоящего изобретения, которые находятся в пределах изложенной сущности изобретения. Все такие изменения должны осуществляться в пределах объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения. Все патентные заявки, патенты и другие публикации, цитированные в тексте настоящей заявки, включены в полном объеме в качестве ссылки.

1. Соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, где соль выбрана из группы, включающей гидрохлорид, дифосфат, сульфат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

2. Соль по п. 1, которая представляет собой гидрохлоридную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

3. Соль по п. 1, которая представляет собой дифосфатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

4. Соль по п. 1, которая представляет собой сульфатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

5. Соль по п. 1, которая представляет собой метансульфонатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

6. Соль по п. 1, которая представляет собой этансульфонатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

7. Соль по п. 1, которая представляет собой бензолсульфонатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

8. Соль по п. 1, которая представляет собой п-толуолсульфонатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифтор-метилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

9. Способ получения соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида по п. 1, который включает стадию взаимодействия 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с соответствующей кислотой формулы НВ в среде растворителя.

10. Способ по п. 9, где кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфокислоты и п-толуолсульфокислоты.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, включающая:
(а) терапевтически эффективное количество соли по п. 1; и
(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

12. Способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли по п. 1, или моногидрата моногидрохлорида, или монофосфатную соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.

13. Способ по п. 12, где соль представляет собой моногидрат моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному пиперидина формулы 1, его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы 1 обладают свойствами агониста GPR119.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора агрегации Aβ1-42, фармацевтической композиции на их основе, их применению, способу лечения с их использованием, набору для обнаружения или диагностирования заболеваний, способу снижения отложения β-амилоидных бляшек и способу сохранения или повышения когнитивной способности.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к новым производным цианохинолина общей формулы I, а также к их стереоизомерам, цис-транс-изомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, включающей 4-бромбут-2-енамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо, 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксикарбонилметилен)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)-ацетамидо, N-(N-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)амино)фумарамидо, 2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-((1-метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-этаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо и пропиолоамидо; один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из незамещенного С6-арил-С1-2-алкила, замещенного 1-2 заместителями или незамещенного С6-арила и замещенного 1 заместителем или незамещенного 6-9-членного гетероарила, где, когда R2 или R3 выбран из замещенного С6-арила, заместитель выбран из С2-С6-алкинила, галогена, С6-арил-С1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси), и 6-членного гетероарил-С1-алкилокси, и, когда R2 или R3 выбраны из замещенного гетероарила, заместитель выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкил (где указанный С6-арил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из циано, галогена и метоксигруппы), С6-ариламидо (где указанный С6-арил может быть незамещенным или замещенным 1 диметиламиногруппой), С6-арилсульфониламино, С5-гетероариламидо, С6-циклоалкиламидо, С6-ариламинокарбонил (где указанный С6-арил замещен 1 метоксигруппой), С6-арил-C1-алкилокси и С6-арилокси; или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 9-10-членный гетероциклил, где заместители гетероциклила выбраны из галогена, C1-C6 алкила, CF3, С6-арил-С1-алкилокси, -СООМе, -СН2ОН и пирролила; и R4 представляет собой замещенный 1 метилом или незамещенный 5-6-членный гетероциклил или незамещенный 6-членный гетероарил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тиогидантоина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z выбирают из CF3, С1-С3 алкокси и галогена; Y выбирают из галогена; W означает кислород; R3 и R4 независимо выбирают из С1-С4 алкила, или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо; A1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные одним галогеном; А2 является (СН2)mY1(СН2)nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-2, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR″, C(RxRy)C(O)NR″R1″, циано, С(О)OR″, C(O)NR″R1″ и 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и Y1 выбирают из прямой связи и -О-; R″ и R1″ независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила, или NR″R1″ вместе образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, дополнительно содержащее 0-1 атомов кислорода, где один атом углерода может быть необязательно замещен одним гидроксилом; Rx и Ry независимо выбирают из водорода или метила; или C(RxRy) вместе образуют 3-5-членное циклическое алкильное кольцо.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-2-амина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой CR0 или N, т.е.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены циано, низшим алкилом, галоген-замещенным фенилом, низшим алкил-замещенным [1,2,4]оксадиазол-3-илом или 2-оксо-пиперидин-1-илом, Х является NR или О, R представляет собой -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, циклоалкил или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены низшим алкилом, низшим алкокси, циано, -С(O)-низшим алкилом, галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном, R2 представляет собой водород или низший алкил, R3 представляет собой водород, галоген, R4 представляет собой водород или низший алкил, где R2 и R4 одновременно не являются водородом или низшим алкилом, R5 представляет собой низший алкил, R6 - галоген, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к фтор-содержащим соединениям формулы III: где R3 выбирают из группы, включающей Н, F, CN и NO2; R7 выбирают из группы, включающей Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z и -C≡C-Z; X выбирают из CH или N; Y выбирают из 18F или F; Z представляет собой группу где * указывает атом присоединения Z; R5 выбирают из группы, включающей Н, CN и NO2; R8 выбирают из группы, включающей Y и -O(CH2)n-Y; n представляет собой 1-3; и m представляет собой 2-3; включая Е- и Z-изомеры и диастереомеры, их смеси, и любую фармацевтически приемлемую соль или их комплекс, а также к способам их получения, промежуточным соединениям синтеза, их применению в качестве диагностических средств, в особенности для визуализации тромбов.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой: А представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, цианогруппу или атом галогена; R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, -S-(C1-C6)алкильную группу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR8R8′, -О-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-C6)-Cy1, -алкинил(C2-C6)-Cy1, -O-алкил(Cl-C6)-R9, -C(O)-OR8, -О-C(O)-R8, -NR8-C(O)-R8′, -NR8-C(O)-OR8′, -алкил(С1-С6)-NR8-С(O)R8′; X представляет собой атом углерода или азота; R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, арильную группу, гетероарилалкил(C1-C6); R7 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, -Cy3, -алкинил(C2-C6)-Cy3,-Cy3-Cy4, -алкинил(C2-C6)-O-Cy3, -Cy3-алкил(C0-C6)-О-алкил(C0-C6)-Cy4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R11, -C(O)-NR11R11′, значение остальных радикалов определено в п.1 формулы.

Группа изобретений относится к медицине и касается биспецифического антитела, которое специфически связывает активирующий Т-клетки антиген и опухолевый антиген (ТА), содержащего первый Fab-фрагмент и второй Fab-фрагмент, где произведен обмен либо вариабельными областями, либо константными областями между тяжелой и легкой цепями второго Fab-фрагмента; и где биспецифическое антитело не содержит Fc-домен, так что константный участок тяжелой цепи состоит исключительно из одного или более СН1 доменов.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии, биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, и представляет собой средство, являющееся одним из енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы I; где R - ароматический заместитель, который содержит галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, проявляющее ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.

Изобретение относится к области биохимии. Предложена фракция ДНК-гидролизующих секреторных иммуноглобулинов класса A (sIgA), имеющая молекулярную массу 380 кДа, обладающая избирательной апоптотической активностью по отношению к раковым клеткам человека, выделенная из молока здоровых доноров аффинной хроматографией на протеин-А-сефарозе, затем ионообменной хроматографией на ДЭАЭ-целлюлозе, далее аффинной хроматографией на ДНК-целлюлозе.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны производные децитабина с более высокими химической стабильностью и сроком годности, обладающие аналогичной физиологической активностью.

Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается медицинского продукта, содержащего комбинацию N-ацетил-L-цистеина, селена в форме селенометионина и мелатонина.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для повышения выживаемости без прогрессирования болезни у пациента, страдающего метастатическим раком ободочной и прямой кишок.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

Изобретение относится к конъюгату двойного действия формулы I, в котором доцетаксел связан с производным мурамилдипептида, что обеспечивает достижение противоопухолевого и противометастатического эффекта.

Изобретение относится к биохимии. Описаны каркасы, которые содержат тяжелые цепи, являющиеся асимметричными в различных доменах (например, СН2 и СН3), для того, чтобы достичь селективности между различными Fc рецепторами, участвующими в модуляции эффекторной функции, селективности более высокой, чем селективность, достигаемая при использовании натуральной гомодимерной (симметричной) Fc молекулы, и повышенной устойчивости и чистоты полученных в результате вариантных Fc гетеродимеров.

Изобретение относится к новой соли - дихлорацетату N-{2-[(2-диметиламиноэтил)метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}акриламида, которая обладает свойствами ингибиторов EGFR и может быть использована для лечения видов рака, опосредованного активностью EGFR и его мутантов, выбранных из L858R, 1790М и Exon19.
Наверх