Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
Владельцы патента RU 2605615:
Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит" (RU)
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями характеризующийся тем, что он содержит метронидазол, тимоген, карбопол, пропиленгликоль, динатриваевую соль ЭДТА, пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в г/150 г. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечно-пищеварительного тракта, сокращение сроков лечения. 3 пр., 3 табл.
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство в форме геля ректального для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, в том числе неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей и т.д., а также осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний.
Изобретение обеспечивает противомикробное и противопротозойное действие, а также обладает хорошей проникающей способностью.
Предшествующий уровень техники
Неинфекционные воспалительные заболевания кишечно-пищеварительного тракта, к которым относятся язвенный колит и болезнь Крона, были и остаются одной из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. Заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире возрастает с каждым годом, причем преимущественно среди трудоспособного контингента населения, что делает их социально значимыми заболеваниями.
Сходство этих поражений кишечно-пищеварительного тракта заключается в том, что в их основе лежит хроническое разрушение слизистой оболочки; течение заболеваний носит фазный характер с периодами обострения и стадиями ремиссии. До настоящего времени истинная этиопатогенетическая причина возникновения обоих воспалительных процессов и их перехода в хроническую форму не выяснена. В то же время эти болезни существенно различаются по макроскопической, гистологической картине, а также по месту локализации в пищеварительном тракте.
При язвенном колите воспаление захватывает, исключительно слизистую оболочку толстой кишки, последовательно распространяясь от ее дистальной к проксимальной части, в тяжелых случаях охватывая весь толстый кишечник, включая прямую кишку.
При болезни Крона воспалительный процесс может поражать любые отделы, начиная от рта и кончая задним проходом. Наиболее часто при этом заболевании отмечается комбинированное поражение нижних отделов тонкого кишечника и толстой кишки с сегментированной локализацией поражений, когда рядом с пораженным участком обнаруживаются места с неизмененной слизистой.
Для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника используют различные препараты, в частности известен препарат сульфасалазин (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с. 826-827), обладающий противобактериальным и противовоспалительным действием. В соединительной ткани кишки распадается на 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), обуславливающую противовоспалительные свойства сульфасалазина, и сульфапиридин - конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обуславливающий антибактериальную активность. Недостатками препарата при лечении язвенного колита и болезни Крона являются сильная зависимость от состояния нормофлоры кишечника, которая участвует в биотрансформации сульфасалазина и высвобождении активного компонента - 5-АСК, при этом второй компонент препарата сульфапиридин угнетает бактерии, фактически тормозит и останавливает специфическую активность препарата. Возможно, в связи с этим резко усиливаются аллергические проявления, дискинетические расстройства и нарушается функция печени.
Кроме того, известен препарат салофальк - таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащие месалазин - 5-аминосалициловую кислоту. (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с.780-781). Препарат является противовоспалительным средством, ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, связывает и разрушает свободные радикалы кислорода. Показан для лечения язвенного колита и болезни Крона. К недостаткам препарата можно отнести наряду с резко выраженными аллергическими проявлениями, расстройства функции кишечника, нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, заявленных в качестве побочных действий. Отсюда рекомендации применения препарата только под контролем врача и регулярных анализов крови и мочи.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание препарата для лечения воспалительных заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, а именно для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей нижнего отдела прямой кишки и осложнений, вызванных этими заболеваниями, не имеющего указанных недостатков, а также обладающего антимикробными, местноанестезирующими и противовоспалительными свойствами, не вызывающего реакцию активной кожной анафилаксии и не оказывающего раздражающего действия на слизистую прямой кишки.
Технический результат, достигаемый при реализации заявленного изобретения, заключается в повышении эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника: болезни Крона, свищей, а также осложнений, вызванных этими заболеваниями, и сокращении сроков лечения.
Указанный технический результат достигается за счет того, что ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями, содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г, в г:
| метронидазол | 0,1-2 |
| тимоген | 0,001-0,05 |
| карбопол | 0,2-1,0 |
| пропиленгликоль | 8,0-11,0 |
| динатриваевая соль ЭДТА | 0,001-0,08 |
| пропилпарагидроксибензоат | 0,015-0,04 |
| метилпарагидроксибензоат | 0,035-0,08 |
| натрия гидроксид | достаточное количество для получения необходимого рН |
| вода дистиллированная | остальное |
Фармакологическое действие активных компонентов:
Метронидазол - обладает противомикробным и противопротозойным действием. Механизм действия заключается в проникновении нитрогруппы препарата в дыхательную цепь простейших и анаэробов. Таким образом, нарушается процессы дыхания в микроорганизмах, что способствует гибели клеток. А у некоторых видов анаэробных микроорганизмов препарат нарушает синтез ДНК, что обуславливает ее деградацию. Метронидазол активен в отношении: простейших (Trichomonas vaginalis, Lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania), аэробных грамотрицательных микроорганизмов (бактероиды Bacteroides fragilis, В. caccae, В. uniformis, В. fragilis, В. ovatus, B.thetaiotaomicron, В. distasonis, В. Vulgatus, фузобактерии Prevotella P. buccae,P. bivia, P. Disiens), анаэробных грамотрицательных палочек (Clostridium, Eubacterium), анаэробных грамположительных кокков (Peptococcus spp., Peptostreptococcusspp).
Тимоген - обладает иммуномодулирующим действием и представляет собой дипептид - альфа-глутамил-триптофан, оказывающий влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма. Стимулирует процессы регенерации в случае их угнетения, улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Усиливает процессы дифференцировки лимфоидных клеток, обладает способностью стимулировать колониеобразующую активность клеток костного мозга, индуцирует экспрессию дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализует количество Т-хелперов, Т-супрессоров и их соотношение у больных с различными иммунодефицитными состояниями.
Выбор вспомогательных веществ обусловлен требованиями к гелю в целом, в результате которых были выбраны:
1. Карбопол, который использован в качестве гелеобразователя, поскольку он обладает динамическим пределом текучести и пластической вязкостью.
2. Пропиленгликоль введен в состав геля для улучшения растворимости метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата.
3. Динатриваевая соль ЭДТА (трилон Б) введена с состав геля в связи с тем, что в используемых составляющих возможны следы металлов переменной валентности, провоцирующие процессы окисления.
4. Для предупреждения образования нежелательной микрофлоры использованы консерванты: метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат.
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей и т.д., а также осложнений, вызванных этими заболеваниями ,применяется ректально, ежедневно (вечером) 1 раз в день. Курс лечения определяется тяжестью заболевания.
Исследуемый препарат представлен в лекарственной форме «гель ректальный», т.е. разработан для ректального способа введения. Проведены доклинические исследования биодоступности геля ректального при его ректальном введении кроликам.
По параметрам высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) тмогена при ректальном и внутривенном введении были рассчитаны показатели биодоступности препарата геля при ректальном применении: ƒабс=172,54%; MRT=0,49 ч; T1/2 внесосудистое=11,8 ч; Т1/2 внутрисосудистое=3,5 ч; Cmax внесосудистое=0,022645 мкг/мл; Cmax внутрисосудистое=0,021352 мкг/мл; tmax внесосудистое=2 часа; tmax внутрисосудистое=0,45 часа.
Показано, что биодоступность тимогена вдвое выше, чем при внутривенном введении субстанции тимогена. Однако на 45 минуте после внутривенного введения субстанции тимогена его концентрация в крови сопоставима с таковой после ректального введения геля. Параметры биодоступности тимогена в крови при ректальном введении геля демонстрируют его преимущество перед внутривенным введением субстанции тимогена.
По параметрам газовой хроматографии метронидазола при ректальном и внутривенном введении были рассчитаны показатели биодоступности геля: ƒабс=52,62%; MRT=0,17 ч; Т1/2 внесосудистое=6,2 ч; Т1/2 внутрисосудистое=9,1 ч; Cmax внесосудистое=0,713 мг/мл; Cmax внутрисосудистое=1,355 мг/мл; tmax внесосудистое=2 ч; tmax внутрисосудистое=2 ч.
Показано, что при ректальном введении геля биодоступность метронидазола вдвое ниже, чем при внутривенном введении. Показано, что концентрация метранидазола в крови при внутривенном введении вдвое выше по сравнению с таковой после ректального введения. Параметры биодоступности субстанции метронидазола в крови при внутривенном введении демонстрируют его преимущество перед ректальным введением геля.
Таким образом, уже через 15 мин после ректального введения геля регистрируется наличие его активных компонентов тимогена и метронидазола в крови. Максимальная концентрация активных веществ достигается через 2 ч после введения препарата. Тимоген не регистрируется в крови через 48 ч после ректального введения препарата. Концентрация метронидазола в крови через 48 часов после ректального введения геля составляет в среднем 0,124 мг/мл, что в три раза ниже концентрации через 15 минут после введения геля, и в 11 раз ниже максимальной зафиксированной концентрации метронидазола в крови после введения геля.
Оценку спектра действия и степени антибактериальной активности in vitro проводили в отношении набора штаммов в соответствии с «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», часть I, глава 31 «Методические рекомендации по доклиническому изучению противомикробной активности лекарственных средств», пункт 1.2. «Порядок исследования при определении спектра антимикробного действия и активности нового соединения in vitro».
Исследуемый препарат в эксперименте in vitro проявил активность в отношении большинства анаэробных микроорганизмов и отсутствие антимикробного действия в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Допустимые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) при оценке чувствительности эталонных штаммов, согласно критериям CLSI, должна соответствовать следующим значениям: Clostridium perfringens АТСС 13124 - 0,25 мкг/мл, Bacteroides fragilis АТСС 25285 - 0,25 мкг/мл.
Изучение антимикробного действия и спектра активности геля, показало, что ряд штаммов проявляют устойчивость к препарату (Propionibacterium acnes №16, Peptococcus spp №5, Actinomyces ssp №4). Штаммы Bacteroides ssp и Clostridium ssp использованные в исследовании чувствительны к исследуемому образцу.
Исследование противовоспалительного действия препарата проводилось согласно «Методическим рекомендациям по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств» (глава 48) с помощью модели острого экссудативного воспаления - формалиновый отек лапы у крыс (субплантарное введение 0,1 мл 2% раствора формалина). Выраженность воспалительной реакции оценивалась через 3 ч после индукции воспаления по изменению объема лапы, который определялся онкометрически - по количеству вытесненной воды. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражают в процентах к контролю. Исследуемый гель вводили ректально за 1 ч до введения формалина в трех дозах: 8,3 мг/кг (терапевтическая доза для крыс), 50 мг/кг и 100 мг/кг - по содержанию метронидазола.
Животных разделили на 4 группы по 10 особей (5 жен. пола и 5 муж. пола) методом случайной выборки: 1 группа - контроль (введение плацебо геля); 2 группа - 8,3 мг/кг; 3 группа - 50 мг/кг; 4 группа - 100 мг/кг;
О степени противовоспалительного действия судили по величине прироста объема лапки в % к исходному в сравнении с данными для контрольных животных. Результаты оценки противовоспалительного действия исследуемого препарата представлены в таблице 1.
Влияние геля при ректальном введении на течение формалинового отека лапок крыс.
Анализируя результаты данного исследования, можно заключить, что препарат -ректальный гель обладает заметным противовоспалительным действием, снижая отек лапки у крыс, вызванный инъекцией формалина. Введение препарата в дозах 8,3, 50 и 100 мг/кг привело к снижению отека лапки у крыс на 20,9, 28,0 и 33,3% соответственно.
Кроме того, были проведены гистологические исследования. На срезах прямой кишки животных всех групп хорошо просматриваются слизистая, мышечная и серозная оболочки. Наблюдалась типичная картина инфильтрации слизистой лейкоцитами. Солитарные фолликулы без изменений. Мышечная и серозная оболочки прямой кишки имели нормальную структуру.
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита прошел оценку местнораздражающего действия, которую проводили в ходе изучения субхронической токсичности на кроликах.
Оценку местнораздражающего действия проводили по состоянию слизистой прямой кишки. Для этого после эвтаназии и некроскопии с помощью бинокулярной линзы проводили визуальный осмотр слизистой стенок прямой кишки с целью выявления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений слизистой. Показано, что как в контрольных группах (плацебо) животных, так и в группах животных, получавших исследуемый препарат, слизистая прямой кишки без отека, кровоизлияний и изъязвлений.
Результаты патологоанатомического вскрытия в балльной системе представлены в таблице 2.
После эвтаназии методом шейной дислокации проводили патологоанатомическое вскрытие опытных и контрольных животных. При вскрытии установлено, что расположение внутренних органов оставалось правильным. Свободной жидкости в плевральной и брюшной полостях не обнаружено.
При осмотре петель толстого и тонкого кишечника на 3-й день после формирования патологии у животных всех групп отмечали многочисленные спайки тонких кишок с толстым отделом кишечника и сальником. У отдельных животных отмечали участки непроходимости или вздутия, прободные язвы.
При вскрытии кишок регистрировали язвы с некротизированными тканями и налетом фибрина, который не отделялся от слизистой оболочки, которая, в свою очередь, была отечная, рыхлая и гиперемированная. Складки толстых кишок сглажены, отмечены точечные кровоизлияния. Данные патологические изменения чаще встречались в ободочной кишке.
При контрольных вскрытиях на 3-й день лечения в опытной группе без метронидазола картина оставалась схожей с описанной выше, в то время как ректальное введение геля с метронидазолом и в комбинации компонентов показало уменьшение площади участков некроза, сохранив отечность, гиперемию слизистой оболочки и спайки.
На 7-й день лечения в опытных группах геля с монокомпонентами и в комбинации у всех животных отмечали отделение некротизированных тканей от слизистой оболочки ободочной кишки, которая под струпом оставалась гиперемированной с точечными кровоизлияниями. У отдельных животных отмечали гиперемию слизистой оболочки прямой кишки и спайки. В экспериментальной группе поликомплексного геля участки некроза были минимальны. У животных контрольной группы процессы заживления шли медленнее.
На 14-й день ректального лечения геля с тимогеном у крыс отмечали участки некроза с легко отделяемым струпом и спайки. В группах лечения геля с метронидазолом и комбинацией компонентов спайки кишечника отсутствовали или встречались единичные, участков некроза не выявлено, складки слизистой оболочки выражены, отмечена слабая гиперемия.
Патологоанатомическое вскрытие опытных животных после 20-и дней лечения показало, что введение геля с тимогеном способствовало заживлению язвенных поражений слизистой оболочки толстого отдела кишечника при сохранении единичных спаек и участков гиперемии. При ректальном введении геля с метронидазолом и геля в комбинации на 21-й день лечения случаев спаек петель кишечника не выявлено, слизистая оболочка не отечная, умеренно плотная, в ободочной кишке - складчатая, без гиперемии и кровоизлияний. У животных контрольной группы спайки кишечника и некротизированные поражения сохранены.
Изучение местнораздражающего действия показало, что введение заявленного поликомплексного геля ректального в течение 30 дней не оказывает раздражающего действия на слизистую прямой кишки.
Предварительное исследование аллергизирующих свойств поликомплексного геля для лечения неспецифического язвенного колита показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующего действия.
Исследования аллергенности препарата поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита проводили в соответствии с методическими рекомендациями ФГУ НЦЭСМП («Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», часть 1, глава 2, Москва, 2012).
Активная кожная анафилаксия изучалась согласно «Методическим рекомендациям по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств. Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемый препарат не вызывает реакцию активной кожной анафилаксии.
Проведено изучение специфической активности лекарственного препарата на модели экспериментального язвенного колита у крыс с целью сравнительного исследования по преимуществу комбинации компонентов геля над монокомпонентами геля.
Модель экспериментального язвенного колита с поражением слизистой оболочки толстого отдела кишечника вызывали уксусной кислотой по методу Fitzpatrick L.R. в нашей модификации. Патологию воспроизводили путем введения в толстый отдел кишечника крыс 6% уксусной кислоты в объеме 0,5 мл однократно. Животных разделили на 4 группы: 1 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель без метронидазола, 2 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель без тимогена, 3 группа - животные с модельной патологией, которым ректально вводили гель во всей заявленной комбинации компонентов, 4 группа - контроль (животные с модельной патологией без лечения). В исследовании использовали животных по возможности одинаковой массы тела. Масса крыс - 180-220 г.
Для оценки процессов заживления слизистой оболочки толстого отдела кишечника, крыс выводили из эксперимента на 3-й, 7-й, 14-й и 21-й дни по 3 животных из каждой группы, проводя их патологоанатомическое вскрытие с визуальной оценкой состояния слизистой оболочки.
Лечение животных начинали через 3 дня после введения раздражающего агента.
В ходе исследования регистрировали динамику массы тела, ректальную температуру, общее состояние и поведение животных. При проведении патологоанатомического вскрытия экспериментальных животных макроскопически оценивали состояние слизистой оболочки толстого отдела кишечника.
Результаты показали, что в опытной группе животных, которым в качестве лечения применяли гель без метронидазола достоверное снижение массы тела от исходных значений регистрировали до 14 дня исследования. На 21-й день ректального введения геля с тимогеном прирост массы тела имел положительный характер и достоверно отличался от массы животных до формирования патологии. Динамика прироста веса в опытной группе введения геля с метронидазолом имела достоверное снижение массы тела только до 7 дня лечения, при этом на 14 день вес крыс был сопоставим с контролем, а на 21 день - достоверно увеличен (на 8%). В экспериментальной группе ректального геля в комбинации изучаемых компонентов на 7-й день исследования вес животных возвращался к исходному значению, продолжая достоверно увеличиваться до 21 дня, достигая 12,6% по сравнению с исходной массой.
Таким образом, заявляемая комбинация компонентов в геле имеет выраженное преимущество по сравнению с монокомпонентами по характеру прироста веса у экспериментальных животных на фоне моделированного язвенного колита.
Примечания: * Результаты измерения исследованных показателей были усреднены по экспериментальным группам и представлены в виде М±m, где М - среднее по группе, m - стандартное отклонение. Достоверность различий между группами определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента при р≤0,05 при нормальном распределении выборки и непараметрического U-критерий Манна-Уитни при р≤0,05 при ненормальном распределении.
Значимых отличий в показателях ректальной температуры у всех экспериментальных животных отмечено не было.
Согласно результатам патологоанатомического вскрытия комбинация компонентов геля обладала заметным заживляющим и противовоспалительным эффектом по сравнению с контрольной группой и монокомпонентами (метронидазол и тимоген). К 21-му дню исследования функциональное состояние органов брюшной полости возвращалось в норму, восстанавливалась пищеварительная функция, которую оценивали по внешнему виду болюсов. Животные были упитаны и имели опрятный внешний вид.
На основании полученных данных по оценке специфической активности ректального геля установлено, что комбинация метронидазола и тимогена имеет преимущество в проявлении лечебного действия по сравнению с монокомпонентами.
Не наблюдалось достоверных изменений в относительной массе внутренних органов: печени, почек, надпочечников, селезенки, тимуса, желудка, поджелудочной железы, сердца, легких, головного мозга. Не было зафиксировано и каких-либо иных видимых признаков интоксикации. Прирост массы тела и температура животных, получавших препарат во всех трех дозах, не отличались от соответствующих показателей контрольных животных, которым вводили плацебо.
Показано, что ректальное введение исследуемого препарата в течение 30 суток во всех трех дозах не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины; креатинина, активность ферментов - АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, гематокрит, содержание эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов и параметры лейкоцитарной формулы крови.
Изучение последействия исследуемого препарата, проведенное через две недели после окончания 30-дневного ректального введения, показало, что все исследованные показатели у животных, которым вводили исследуемый препарат в дозах 23, 115 и 230 мг/кг, через 2 недели после окончания курса введения не отличались от соответствующих показателей животных групп плацебо.
Предварительные результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению субхронической токсичности не обнаруживается морфологических изменений в печени, почках, надпочечниках, селезенке, тимусе, желудке, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, семенниках и в ткани головного мозга под действием исследуемого препарата.
Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологические изменения под действием исследуемого препарата в исследованных внутренних органах и тканях не развиваются.
При изучении местноанестезирующей активности установлено, что исследуемый препарат не оказывает никакого местнораздражающего действия на роговицу глаза кролика.
При изучении мутагенных свойств препарата в тесте Эймса (Метод оценки обратных мутаций у бактерий Salmonella typhimurium) было показано, что гель приводит к мутациям, связанным с заменой пар оснований, что определяется динамикой увеличения ревертантов после воздействия препарата в дозах 1250-10000 мкг на штаммы ТА 100, ТА 102, и в дозе 10000 мкг на штамм ТА 1537. Согласно данным литературы мутагенное действие метронидазола на бактериальные штаммы известно в течение долгого времени, хотя в настоящее время не существует доказательств этого влияния на человека.
Показано, что гель обладает дерматотропным действием, вызывая более раннюю и интенсивную пролиферацию фибробластов по сравнению с интактными животными и с животными, получавшими плацебо гель, более раннее формирование грануляционной ткани, синтез и фибриллогенез коллагеновых волокон, ускорение созревания рубцовой ткани и эпителизации раневой поверхности.
Результаты исследования по оценке влияния препарата на клеточный иммунитет показали, что гель стимулировал реакции гиперчувствительности замедленного типа, усилив их в 4 раза. Зависимости эффекта от дозы не наблюдали. Таким образом, применение препарата повлияло на клеточное звено иммунной системы мышей, проявив иммуностимулирующие свойства.
Применение геля в 5- и 10-кратных дозах не оказывает токсического влияния на гуморальный иммунный ответ у мышей на Т-зависимый антиген - эритроциты барана, что оценивалось по титру антител после иммунизации мышей. Препарат в 5- и 10-кратной дозах не повлиял на поглотительную способность перитонеальных фагоцитов (макрофагов).
На основании результатов оценки острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, оценки аллергизирующих свойств и специфической фармакологической активности (антимикробной, местноанестезирующей и противовоспалительной) исследуемого препарата «поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита», полученных в результате биохимических, гематологических и гистологических методов исследования, можно рекомендовать данный препарат для лечения неспецифического язвенного колита, болезни Крона и свищей, как осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний, а также других заболеваний кишечника.
Варианты осуществления изобретения
Пример 1.
Для лечения неспецифического язвенного колита может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
| метронидазол | 1,0 |
| тимоген | 0,01 |
| карбопол | 1,0 |
| пропиленгликоль | 10,0 |
| динатриваевая соль ЭДТА | 0,05 |
| пропилпарагидроксибензоат | 0,02 |
| метилпарагидроксибензоат | 0,04 |
| натрия гидроксид | достаточное количество для получения необходимого рН |
| вода дистиллированная | остальное |
Пример 2.
Для лечения болезни Крона может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
| метронидазол | 0,8 |
| тимоген | 0,002 |
| карбопол | 1,0 |
| пропиленгликоль | 10 |
| динатриваевая соль ЭДТА | 0,04 |
| пропилпарагидроксибензоат | 0,025 |
| метилпарагидроксибензоат | 0,04 |
| натрия гидроксид | достаточное количество для получения необходимого рН |
| вода дистиллированная | остальное |
Пример 3.
Для лечения свищей может быть использован поликомплексный гель следующего состава, г:
| метронидазол | 1,2 |
| тимоген | 0,015 |
| карбопол | 1,0 |
| пропиленгликоль | 10 |
| динатриваевая соль ЭДТА | 0,05 |
| пропилпарагидроксибензоат | 0,02 |
| метилпарагидроксибензоат | 0,04 |
| натрия гидроксид | достаточное количество для получения необходимого рН |
| вода дистиллированная | остальное |
Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями, характеризующийся тем, что он содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г в г:
| метронидазол | 0,1-2,0 |
| тимоген | 0,001-0,05 |
| карбопол | 0,2-1,0 |
| пропиленгликоль | 8,0-11,0 |
| динатриваевая соль ЭДТА | 0,001-0,08 |
| пропилпарагидроксибензоат | 0,015-0,04 |
| метилпарагидроксибензоат | 0,035-0,08 |
| натрия гидроксид | количество, достаточное для |
| получения необходимого рН | |
| вода дистиллированная | остальное |
