Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов



Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов

 


Владельцы патента RU 2606041:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов, включающий приготовление текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу, формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией структуры. Трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C. Текучий гидрогель содержит, мас.% в расчете на сухой вес гидрогеля: альгинат натрия - 40-90; наполнители - 10-60. Технический результат - получение трехмерного каркаса методом 3D инъекционной печати. Трехмерный каркас имеет высокую пластичность полимера, а в сочетании с заданной архитектурой и пористостью позволяет заполнять костно-хрящевые дефекты различной формы и размера. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно для пластической реконструкции поврежденных костно-хрящевых тканей.

В последние годы были разработаны методы прототипирования, которые могут быть применены для изготовления трехмерных (3D) конструкций заданной конфигурации простым, экономичным и воспроизводимым способом. Работы в этом направлении начаты сравнительно недавно, в основном зарубежными исследователями [Butscher A., Bohner М., Hofmann S., Gauckler L., R. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomater. 2011, V. 7(3), P. 907-920]. К ним относятся методы стереолитографии, лазерного спекания и 3D печати. Последний метод особенно перспективен, но для его реализации необходимы материалы со свойствами, адаптированными к печати: например, биосовместимый полимер требуемой текучести, необходимой вязкости и т.д. При условии подбора полимера с требуемыми (для печати) характеристиками, возможно формирование с его участием пористых композиционных структур с соединениями кальция для замещения или регенерации костно-хрящевой ткани. В этом аспекте особый интерес представляют материалы на основе различных биополимеров природного происхождения, таких как коллаген, альгинат и хитозан. Однако традиционно используемый коллаген является чужеродным белком (чаще всего его получают из кожи свиней), поэтому он способен вызывать аллергические реакции, хроническое воспаление и являться переносчиком ряда инфекционных агентов, то есть его биосовместимость как ксеногенного белка весьма сомнительна. Этих недостатков лишен биологически активный рассасывающийся в организме пациента природный полимер - полисахарид - альгинат, характеризующийся биосовместимостью и обладающий широким спектром полезных медико-биологических свойств. Данный материал находит применение в медицинских изделиях и фармацевтических целях, в том числе в разных имплаптационных системах, при обработке ран различной этиологии, при регенерации мягких и твердых тканей, как гемостатический агент с антитромбогенными свойствами и как стимулятор иммунной системы против вирусной и бактериальной инфекции [Mogos G.D., Grumezescu A.M. Natural and synthetic polymers for wounds and burns dressing. Int. J. of Pharmaceutics 2014, V. 463, P. 127-136; Pawar S.N., Edgar K.J. Alginate derivatization: a review of chemistry, properties and applications. Biomaterials 2012, V.33, P. 3279-3305]. В свою очередь материалы на основе фосфатов кальция (ФК) могут быть использованы в качестве армирующей составляющей и быть контейнерами, содержащими биологически активные молекулы (факторы роста) или лекарственные средства. ФК - как аналоги минеральной составляющей костной ткани, широко используют для изготовления остеопластических материалов и керамических матриксов для клеток в биотехнологиях восстановления поврежденных костных тканей [Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphate - based bioceramics. Materials 2013, V. 6, P. 3840-2942]. Сочетание свойств минерал-полимерных систем на основе подхода 3D прототипирования будет являться основой создания технологий материалов с уникальными свойствами.

Можно выделить близкую по техническому решению заявку на патент США №20150039097 US, в которой приведен способ формирования биологически совместимых материалов для регенерации тканей. Способ включает послойное нанесение полимерных слоев, из которых образуется изделие. В качестве полимеров используется полиуретан, полилактид, полигликолид, полилактид, поли(ε-капролактон), полидиоксанон, полиангидрид, триметиленкарбонат, поли (β-гидроксибутират), поли (g-этил глутамат), полицианоакрилат, полифосфазен, или их смеси. Раствор полимера наполняют частицами гидроксиапатита (ГА), трикальцийфосфата (ТКФ), композиционными фосфатами кальция и карбоната кальция, костными частицами из ксенографтов, костными частицами из аллотрансплантатов, костными частицами из аутотрансплантатов или их смеси. Способ получения биологически совместимых материалов включает формирование заданного количества слоев.

Однако известный способ не подразумевает использование альгината натрия в качестве каркаса, а армирующая составляющая включает в себя костные частицы, наночастицы гидроксиапатита или полимерные нановолокна.

Наиболее близким по техническому решению и достигаемому эффекту является композиционный текучий биомедицинский имплантат для внесения в дефект костной ткани [патент США №8697107 US, п. 1, п. 12]. Текучий биомедицинский имплантат включает матрицу-носитель, в том числе из биоразлагаемого полисахарида, содержащего альгинат натрия, и керамический материал, расположенный внутри носителя-матрицы. Имплантат имеет сшитую мембрану, образованную на поверхности матрицы-носителя с помощью сшивающего агента. Запатентованный текучий биомедицинский имплантат также содержит керамический материал: β-ТКФ, двухфазный ФК, фосфат магния, ГА или их смеси.

Однако способ-прототип имеет ряд недостатков, в том числе материал представляет собой 2-мерную мембрану и, таким образом, не может быть использован в качестве имплантата для замещения 3-мерных объемных дефектов. Материал содержит только керамический порошок: β-ТКФ, двухфазный ФК, фосфат магния, ГА или их смеси. Более того, способ изготовления материала исключает персонализацию, т.е. изготовления имплантата по индивидуальным трехмерным моделям ткани реального пациента, полученных, например, на рентгеновском томографе, и затем оперативно изготовлена ее точная копия или копия, пригодная для имплантации без дополнительной подгонки.

Технический результат предлагаемого изобретения - получение композиционного трехмерного каркаса на основе альгината натрия и фосфатов кальция методом 3D инъекционной печати.

Согласно изобретению, для достижения технического результата используется 3D инъекционная печать композиционных материалов на основе альгината натрия и фосфатов кальция с требуемыми геометрическими и структурными характеристиками.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как в известном изобретении США 8697107 US, каркас приготавливают из текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу и формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C, при этом текучий гидрогель содержит, масс. % в расчете на сухой вес гидрогеля: альгинат натрия - 40-90; наполнители - 10-60. В качестве наполнителя в текучий гидрогель вводят порошки или гранулы: трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой. Для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% - по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 часа при температуре -50°C, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов, высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжение 2 часов, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей, и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры.

Иными словами, изделие изготовлено таким образом, чтобы после имплантации в область реципиентного ложа диастаз между введенным материалом и костными стенками не превышал 1 мм на всем протяжении. Достижение персонализированных параметров обеспечивается применением технологии 3D печати. Исходным компонентом изделия служат чернила на основе альгината натрия и фосфатов кальция для 3D принтера. Для получения чернил готовят композиционный гидрогель, в котором дисперсная фаза (фосфаты кальция) не седиментируется в жидкой дисперсионной среде (раствор альгината натрия).

Изобретение поясняется подробным описанием способа, таблицей и примерами изготовления.

Способ осуществляют следующим образом.

В сухой чистый стакан заливается дистиллированная вода, которая перемешивается стеклянной верхнеприводной мешалкой на высоких оборотах (от 2500 до 3000 об/мин) и нагревается до температуры 40°C, после чего в жидкую среду помещается порошок альгината натрия. После полного растворения альгината натрия при перемешивании добавляют кальциевый фосфатный наполнитель в количестве до 50 масс. %. В качестве наполнителя вводят порошки или гранулы трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.

Методом 3D инъекционной печати из композиционных материалов получают трехмерный каркас, точно соответствующий по форме и размерам костно-хрящевому дефекту. С целью получения этих данных о дефекте могут использоваться методы лучевой диагностики, такие как компьютерная томография, рентгенография и др. Полученную компьютерную модель дефекта преобразуют в файлы STL формата, разбивающие ее на слои определенной толщины, соответствующие характеристикам используемых исходных материалов. Программа, содержащая необходимый набор STL файлов, вводится в компьютер, управляющий 3D-принтером. Приготовленный гидрогель загружают в картридж 3D-принтера, и по заданной программе (модели) осуществляется послойное нанесение геля на платформу для печати, ступенчато охлаждаемую для фиксации трехмерного каркаса от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев. После завершения процесса печати полученный трехмерный каркас извлекают из установки и помещают в морозильную камеру с температурой -50°C, время выдержки - 1 час. Далее трехмерный каркас подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм, при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов. Высушенный трехмерный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжении 2 часов (трехмерный каркас/раствор = 100 г/ 80 мл). Полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры. В результате получают композиционный трехмерный каркас с пористостью от 40 до 95% в зависимости от состава.

При содержании ФК наполнителя больше 60 масс. % реализация 3D печати невозможна. Снижение наполнителя менее 5 масс. % не позволяет получать трехмерный каркас с равномерным распределением компонентов по объему. При температуре заморозки менее -5±1°C фиксации заданной структуры не происходит, а при температуре менее -30°C материал замерзает в сопле принтера, что не дает возможности реализовать процесс печати.

Пример 1.

Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гидрогелем происходит печать трехмерного каркаса по заданной траектории на платформу для печати, которая охлаждается элементами Пельтье с градиентным изменением температуры послойно -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения платформы происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца трехмерной конструкции. Полученный трехмерный каркас извлекают из установки и помещают в морозильную камеру с температурой -50°C, время выдержки - 1 час. Полученный образец подвергается сублимационной сушке при -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученного материала достигает 90%, прочность - 5,5 МПа.

Пример 2.

Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 60/40) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения подложки происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки подвергаются сублимационной сушке -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученных материалов достигает 88% и прочность 3,7 МПа.

Пример 3.

Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 90/10) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -5±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -5±1°C. За счет охлаждения подложки, происходит кристаллизация воды, которая находится в гидрогеле, таким образом происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки подвергаются сублимационной сушке -50°C в течение 10-12 часов. Пористость полученных материалов достигает 95% и прочность 2,4 МПа.

Пример 4.

Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -3±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -3±1°C. При охлаждении не происходит кристаллизация воды, таким обозом не происходит фиксация структуры напечатанного образца. Полученные заготовки являются бесформенными. Провести механические испытания таких образцов не представляется возможным.

Пример 5.

Гидрогель альгината натрия с гранулами трикальцийфосфата 300-500 мкм (соотношение 70/30) помещали в картридж для печати 3D принтера. После чего данным гелем происходит печать образца по заданной траектории на подложку, которая охлаждается элементами Пельтье с температурой -8±1°C до -30±1°C, в зоне (слое) печати температура -8±1°C. При охлаждении происходит кристаллизация воды в сопле головки принтера, таким обозом не происходит формирование слоев. Реализация процесса печати не возможна.

Пример 6.

Гидрогель альгината натрия с гранулами гидроксиапатита 50-500 мкм (соотношение 85/15) помещали в форму и фиксировали водным раствором хлорида кальция при комнатной температуре. Пористость полученных материалов достигает 50%.

В соответствии с примерами также были изготовлены образцы материалов, имеющие составы в пределах заявленных, и определены их свойства в сравнении с прототипом. Полученные результаты сведены в таблицу (см. ниже).

Полученный трехмерный каркас предложенным способом имеет высокую пластичность полимера, а в сочетании с заданной архитектурой и пористостью позволяет заполнять костно-хрящевые дефекты различной формы и размера.

1. Способ получения композиционного трехмерного каркаса для замещения костно-хрящевых дефектов, включающий приготовление текучего гидрогеля, содержащего альгинат натрия и кальцийфосфатный наполнитель, нанесение гидрогеля на платформу, формирование трехмерного каркаса с последующей фиксацией структуры, отличающийся тем, что трехмерный каркас формируют методом 3D инъекционной печати послойным нанесением гидрогеля с фиксацией структуры на платформе, ступенчато охлаждаемой от -5±1°C до -30±1°C в зависимости от количества наносимых слоев, при этом температура в слое печати составляет -5±1°C, при этом текучий гидрогель содержит, мас.% в расчете на сухой вес гидрогеля:

альгинат натрия - 40-90;

наполнители - 10-60.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве наполнителя в текучий гидрогель вводят порошки или гранулы трикальцийфосфата, брушита, монетита, октакальцийфосфата, тетракальцийфосфата, гидроксиапатита, карбонатгидроксиапатита, фторгидроксиапатита или их другие модификации, при этом размеры частиц порошка или гранул изменяются от 20 до 500 мкм, а указанные наполнители могут быть смешаны в любом сочетании и в любом количестве между собой.

3. Способ по п. 1 и. 2, отличающийся тем, что для получения трехмерного каркаса с пористостью от 40 до 95% - по завершении печати каркас помещают в морозильную камеру и выдерживают в течение 1 часа при температуре -50°C, затем подвергают сублимационной сушке в рабочей камере при вакууме 6-10-5 атм., при температуре конденсирующей поверхности -50°C в течение 10-12 часов, высушенный каркас сшивают 10% раствором хлорида кальция в шейкере-инкубаторе на протяжении 2 часов, далее полученный трехмерный каркас отмывают от остатка солей, и вновь подвергают сублимационной сушке для сохранения структуры.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии, ортопедии, регенеративной медицине, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для восстановления структуры и функции костной ткани.
Группа изобретений относится к медицине, конкретно к пористому двухфазному материалу фосфата кальция/гидроксиапатита (ФК/ГАП) в качестве заменителя кости, содержащему спеченный ФК стержень и по меньшей мере один однородный и замкнутый эпитаксически выращенный слой нанокристаллического ГАП, нанесенный поверх спеченного ФК стержня, при этом эпитаксически выращенные нанокристаллы имеют такой же размер и структуру, как и костный минерал человека, т.е.

Группа изобретений относится к медицине и характеризует пористую структуру для использования в медицинских имплантатах. Данная структура содержит ряд ветвей, причем одна ветвь или ряд ветвей имеют: первый конец, второй конец и непрерывное удлиненное тело между указанными первым и вторым концами, причем указанное тело имеет толщину, длину и изогнутую часть, также содержит ряд соединений, причем по меньшей мере одно соединение содержит пересечение по касательной двух из указанных изогнутых частей, и содержит ряд узлов, причем по меньшей мере один узел имеет три или большее количество указанных соединений.

Изобретение относится к медицине, конкретно к заменителю кости, включающему сердечник на основе гидроксиапатита (ГАП), полученный по меньшей мере из одного вида пористой древесины, или на основе волокон коллагена и гидроксиапатита, и оболочку на основе гидроксиапатита (ГАП) или карбида кремния (SiC), полученную из древесины по меньшей мере одного вида, имеющей более низкую пористость, чем по меньшей мере один вид древесины для сердечника.

Изобретение относится к технологии получения пористого керамического материала и предназначено для получения искусственных эндопротезов костной ткани. Предложен способ получения пористого керамического биоматериала на основе диоксида циркония, включающий приготовление термопластичной смеси из дисперсного порошка диоксида циркония, стабилизированного 5 мас.% MgO, порообразователя и пластификатора с последующим формованием изделий и термообработкой.

Группа изобретений относится к медицине. Описан композитный материал, подходящий для имплантации в тело человека, содержащий полимерный гель и множество поверхностно обработанных добавок, причем указанные добавки подвергнуты поверхностной обработке молекулой, выбранной из группы, состоящей из жирной кислоты с длинной цепью, полистиролов, органофункциональных силанов, цирконатов и титанатов, где указанные поверхностно обработанные добавки содержат поверхность, характеризуемую реактивной сшивающей группой для сшивания с указанным гелем, так что указанные поверхностно обработанные добавки поперечно связываются с указанным гелем; где указанный полимерный гель содержит по меньшей мере две реактивные сшивающие группы на полимерную молекулу указанного полимерного геля для сшивания с указанными добавками и указанным гелем.

Изобретение может быть использовано при получении комбинированных пористо-монолитных имплантатов на основе никелида титана для применения в медицине. Шихта на основе порошка никелида титана содержит активирующую добавку в количестве 10-20 вес.% от общего веса шихты, включающую от 60 до 65 ат.% порошка титана электролитического с размерами частиц в интервале 40-70 мкм и от 40 до 35 ат.% порошка никеля карбонильного с размерами частиц в интервале 10-40 мкм.

Группа изобретений относится к медицине и касается пористой структуры для медицинских имплантатов. Пористая структура содержит ряд ветвей, причем каждая ветвь имеет: первый конец, второй конец и непрерывное удлиненное тело между указанными первым и вторым концами, причем указанное тело имеет толщину и длину; и содержит ряд узлов, причем каждый узел содержит пересечение одного из концов первой ветви с телом второй ветви, при этом в каждом узле пересекаются не более двух ветвей.

Изобретение относится к трехмерному биопластическому материалу, включающему основу в виде матрицы, в качестве материала которой используют гидроколлоид гиалуроновой кислоты.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в стоматологической имплантологии в отделениях челюстно-лицевой хирургии и поликлинических стоматологических учреждениях.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, биотехнологии и медицины, а именно к способу получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применению в различных областях медицины, ветеринарии и косметологии.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедиии, и может быть использовано при костно-пластических операциях для доставки лекарственных средств в зону дефекта и их пролонгированного воздействия в очаге поражения.
Группа изобретений относится к медицинским устройствам, содержащим высокопрочный сплав, со временем подвергающийся деградации в организме человека или животного, при регулируемой скорости деградации, без образования эмболов.

Изобретенийе относится к медицине, а именно к медицинским гидрогелевым полимерным материалам, используемым в качестве основы для создания полимерных имплантатов и изделий, контактирующих с кровью.

Изобретение относится к медицине. Описаны биоматериалы, полученные смешиванием автопоперечносшитого производного гиалуроновой кислоты (ACP) с производным (HBC) гиалуроновой кислоты, поперечносшитым с простым диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола (BDDE), в массовом соотношении от 10:90 до 90:10, в качестве новых наполнителей.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны композиции, включающие гиалуроновую кислоту с низкой степенью модификации функциональных групп, и смеси, получаемые в результате регулируемой реакции такой слегка модифицированной гиалуроновой кислоты с подходящими дифункциональными или многофункциональными сшивающими реагентами.

Изобретение относится к медицине. Биоактивный пористый 3D-матрикс для тканевой инженерии включает резорбируемый частично-кристаллический полимер с пористостью 60-80% и размером пор от 2 до 100 мкм.
Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, и может быть использовано для стимулирования регенерации нерва путем имплантации кондуита. Стенка кондуита представлена материалом из неупорядоченно ориентированных микро- и нановолокон биорастворимого полимера поли(ε-капролактона), а содержимое представлено самособирающимся наноструктурированным гидрогелем на основе олигопептида ацетил-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2(PuraMatrix™).
Изобретение относится к медицине. .

Имплантат // 2589839
Изобретение относится к области медицины, а именно к имплантату для применения при замещении кости, содержащему, по меньшей мере, два слоя, изготовленных из волокон, и биоактивный материал, который выбирают из биоактивного стекла, гидроксиапатита, трикальцийфосфата и их смесей в виде частиц, расположенный между указанными, по меньшей мере, двумя слоями, в котором, по меньшей мере, один из слоев в основном образован из сетки, изготовленной из стекловолокон, имеющих диаметр 3-100 мкм, и размер сетки выбирают таким образом, чтобы биоактивный материал оставался внутри имплантата, при этом слои заделаны в матрицу, изготовленную из смолы, выбранной из замещенных и незамещенных диметакрилатов и метакрилатов, и слои прикреплены друг к другу вдоль контура имплантата.
Наверх