Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение



Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение
Система интравентрикулярной доставки лекарственного средства для улучшения исхода после повреждения головного мозга, нарушающего мозговое кровообращение

 

A61M5/00 - Устройства для подкожного, внутрисосудистого и внутримышечного введения сред в организм; вспомогательные устройства для этих целей, например приспособления для наполнения или очистки устройств для введения сред, консольные стойки (соединители, муфты, клапаны или ответвления для трубок, специально предназначенные для медицинских целей A61M 39/00; емкости, специально предназначенные для медицинских или фармацевтических целей A61J 1/00)

Владельцы патента RU 2606169:

ЭДЖ ТЕРАПЬЮТИКС (US)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, нейрохирургии и фармакологии, и может быть использована для терапевтического лечения отсроченного осложнения состояния, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство. Предложено применение микродисперсной композиции для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения таких состояний. Композиция содержит порошковую суспензию микрочастиц, содержащих терапевтическое количество средства, выбранного из группы, состоящей из антагониста кальциевых каналов, антагониста эндотелина (ЕТ) и антагониста каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP), импрегнированного в матрицу или на матрицу из биополимера, и фармацевтический носитель, который придает композиции вязкость. Микрочастицы имеют однородное распределение размера микрочастиц. Средний размер частиц составляет 66 μм. В каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу терапевтического средства. Предложен также способ лечения, предполагающий использование вышеуказанной микродисперсной композиции. Стерильный набор содержит микродисперсную композицию и шприцы с суспензией и фармацевтически приемлемым носителем. Способ получения микродисперсной композиции включает использование указанного набора. Использование изобретений обеспечивает постепенное высвобождение терапевтического средства в течение продолжительного периода времени и введение его в желудочек мозга таким образом, чтобы терапевтический состав контактировал и обтекал по меньшей мере одну мозговую артерию в субарахноидальном пространстве, не поступая в системный кровоток в том количестве, которое вызывает нежелательные побочные эффекты. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 21 ил., 6 табл., 1 пр.

 

Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/471,779, поданной 5 апреля 2011 года, и которая является частичным продолжением заявки на патент США 12/137320, озаглавленной «Система доставки лекарственного средства для предотвращения спазма сосудов головного мозга» (A Drug Delivery System for the Prevention of Cerebral Vasospasm), поданной 11 июня 2008 года, по которой испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 60/976,902 (поданной 29 октября 2007 года) и 60/943,124 (поданной 11 июня 2007 года). Содержание каждой из указанных заявок включено в настоящее описание посредством отсылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системе доставки терапевтических средств, доставляемых местно в артерии головного мозга для предотвращения или уменьшения частоты или тяжести неблагоприятных последствий субарахноидального кровоизлияния, являющегося следствием заболевания, нарушения или состояния, или травмы.

Уровень техники

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Центральная нервная система представляет собой билатеральную и в сущности симметричную структуру с семью основными частями: спинной мозг, продолговатый мозг, варолиев мост, мозжечок, средний мозг, промежуточный мозг и полушария головного мозга. На Фигуре 1 показана боковая проекция головного мозга человека из Stedman’s Medical Dictionary, 27th Edition, plate 7 at A7 (2000).

Спинной мозг, самая нижняя часть центральной нервной системы, принимает и обрабатывает сенсорную информацию, поступающую от кожи, суставов и мышц конечностей и туловища, и управляет движением конечностей и туловища. Он подразделяется на шейный, грудной, поясничный и крестцовый отделы. Спинной мозг рострально переходит в ствол головного мозга, который состоит из продолговатого мозга, варолиева моста и среднего мозга. Ствол мозга принимает сенсорную информацию от кожи и мышц головы и обеспечивает двигательный контроль мышц головы. Он также передает информацию из спинного мозга в головной мозг и из головного мозга в спинной мозг, а также регулирует уровни возбуждения и внимания посредством ретикулярной формации. Ствол мозга содержит несколько групп сферических телец, ядра черепных нервов. Некоторые из них получают информацию от кожи и мышц головы; другие управляют двигательными реакциями мышц лица, шеи и глаз. Остальные специализированы для получения информации от специальных чувств: слух, равновесие и вкус (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Продолговатый мозг, который непосредственно рострально примыкает к спинному мозгу, включает несколько центров, ответственных за автономные жизненные функции, такие как пищеварение, дыхание и контроль частоты сердечных сокращений (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Варолиев мост, который рострально примыкает к продолговатому мозгу, передает информацию о движении от полушарий головного мозга в мозжечок (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Мозжечок расположен позади варолиева моста и связан со стволом головного мозга несколькими основными проводящими путями, называемыми ножками. Мозжечок модулирует силу и диапазон движения, а также участвует в изучении двигательных навыков. Он также вносит свой вклад в обучение и познание (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Средний мозг, который расположен рострально к варолиеву мосту, управляет многими сенсорными и моторными функциями, включая движения глаз и координацию визуальных и слуховых рефлексов (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Промежуточный мозг расположен рострально к среднему мозгу и содержит две структуры. Одна, таламус, обрабатывает большую часть информации, достигающей коры головного мозга из остальной части центральной нервной системы, и вовлечена в другие функции, включая двигательный контроль, автономные функции и познание. Другая, гипоталамус, регулирует автономную, эндокринную и интуитивную функцию (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Полушария головного мозга состоят из бороздчатого внешнего слоя, коры головного мозга, и глубоко лежащих структур серого вещества - базальных ганглиев, которые участвуют в регулировании двигательной функции; гиппокампа, который связан с аспектами обучения и хранения памяти; и миндалевидных тел, которые координируют автономные и эндокринные реакции эмоциональных состояний (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

Кора головного мозга разделена на четыре доли: лобную долю, теменную долю, височную долю и затылочную долю. Поверхности полушарий головного мозга содержат много углублений или канавок, известных как щели и борозды. Части мозга, лежащие между этими углублениями, называют складками или извилинами. Латеральная щель головного мозга (сильвиева щель) отделяет височную от лобной доли. Центральная борозда (роландова борозда) отделяет лобную долю от теменной (Kandel, E. et al., Principles of Neural Science, 4th Ed., p. 8, 2000).

1. ОБОЛОЧКИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Оболочки, три отдельных мембраны соединительной ткани, которые закрывают и защищают головной и спинной мозг, называются (от внешнего к внутреннему слою) твердой оболочкой, паутинной оболочкой и мягкой оболочкой. На Фигуре 2 показано иллюстративное сагиттальное изображение человеческого мозга (J. G. Chusid, Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 46, 1982). Фигура 3 является изображением в разрезе трех оболочечных слоев, которые покрывают мозг (Haines, D.E., Anatomical Record 230: 3-21, 1991). Твердая оболочка мозга внедряется в виде четырех отростков, которые делят полость черепа на ряд свободно сообщающихся компартментов, а также обеспечивают защиту различных частей мозга.

1.1. ТВЕРДАЯ ОБОЛОЧКА МОЗГА

Твердая оболочка мозга представляет собой плотную волокнистую структуру, которая покрывает головной и спинной мозг. Она имеет внутренний менингеальный и внешний периостальный или эндостальный слой. Дуральные слои над поверхностью мозга обычно соединены, кроме тех участков, где они отделяются, чтобы обеспечить пространство для венозных синусов, и где внутренний слой формирует перегородки между частями мозга. Внешний слой плотно прилегает к внутренней поверхности костей черепа и от него отходят сосудистые и волокнистые отростки в кость непосредственно. Вокруг края большого затылочного отверстия (большого отверстия в основании черепа, формирующего проход из полости черепа в позвоночный канал) она плотно сращена с костью и соединена с твердой оболочкой спинного мозга.

Твердая оболочка головного мозга состоит из фибробластов, обильного внеклеточного коллагена и некоторого количества эластичных волокон, расположенных в сглаженных пластинках, которые неполностью разделены лакунарными пространствами и кровеносными сосудами на два слоя: внутренний (менингеальный) слой и внешний (эндостальный) слой, плотно соединенные вместе, кроме нескольких участков, где они разделяются для формирования синусов для проходов венозной крови или формирования перегородок между частями мозга. Внешняя поверхность твердой мозговой оболочки является грубой и фибриллированной (состоящей из волокон), и близко прилегает к внутренней поверхности костей, адгезионные спайки наиболее заметны напротив черепных швов (стыков между неподвижными костями черепа или краниума). Эндостальный слой является внутренней надкостницей для черепных костей и содержит кровеносные сосуды для их питания. Менингеальный слой выложен на ее внутренней поверхности слоем уникальных удлиненных, плоских фибробластов, которые называются граничными клетками твердой мозговой оболочки. В этом слое нет коллагена, и клетки не связаны межклеточными переходами. Они часто отделены внеклеточным пространством, заполненным аморфным безфиламентным материалом. Менингеальный слой дополнительно включает в себя две ламели: компактную пластинку и неплотную пластинку; первая, как правило, содержит жесткие фиброзные ткани и мало кровеносных сосудов, а последняя содержит некоторое количество кровеносных сосудов.

Отростки твердой оболочки головного мозга, которые проникают в полость черепа, образуются редупликациями внутреннего (или менингеального) слоя мембраны. Указанные отростки включают: (1) большой серповидный отросток, (2) намет мозжечка, (3) серповидный отросток мозжечка и (4) диафрагму турецкого седла.

Большой серповидный отросток является мощным арочным отростком серповидной формы, которая спускается вертикально в продольной щели между полушариями головного мозга. Он узкий в передней части, где он прикреплен к решетчатой кости (кости в основании черепа и корню носа) петушиного гребня (треугольный отросток средней части решетчатой кости); а также широкий сзади, где он соединен с верхней поверхностью намета мозжечка (арочная складка твердой мозговой оболочки, которая покрывает верхнюю поверхность мозжечка). Его верхний край выпуклый и прикреплен к внутренней поверхности черепа в средней линии, известной как внутренний затылочный бугор; он содержит верхний сагиттальный синус. Его нижний край свободный и вогнутый, и содержит нижний сагиттальный синус.

Намет мозжечка представляет собой арочную пластинку, возведенную в середине и имеющую наклон вниз к окружности. Он охватывает верхнюю поверхность мозжечка, а также поддерживает затылочные доли мозга. Его передняя граница является свободной и вогнутой, и ограничивает большое отверстие овальной формы (вырезка намета мозжечка) для передачи ножек мозга (массивный пучок нервных кортикофугальных волокон, проходящих продольно по вентральной поверхности мозга с каждой стороны от средней линии), а также восходящих сенсорных и вегетативных волокон и других передающих волокон. Намет мозжечка прилегает сзади, своей выпуклой границей, к поперечным гребням на внутренней поверхности затылочной кости, и охватывает поперечные синусы; а в фронтальной части - к высшему углу каменистой части височной кости по обеим сторонам, прилегая к верхним каменистым синусам. На вершине каменистой части височной кости его свободная и прилегающая границы встречаются и, пересекая друг друга, продолжаются вперед и закрепляются на переднем и заднем клиновидном отростке, соответственно. Задняя граница серповидного отростка мозжечка крепится к средней линии ее верхней поверхности. Прямая пазуха находится на стыке серповидного отростка мозжечка и намета мозжечка.

Серповидный отросток мозжечка представляет собой небольшой треугольный отросток твердой мозговой оболочки, который отделяет два полушария мозжечка. Его основание крепится выше, на основании и задней части намета мозжечка; а его задний край прикреплен к нижнему разделительному вертикальному гребню на внутренней поверхности затылочной кости. Спускаясь, он иногда делится на две меньшие складки, которые исчезают по бокам большого затылочного отверстия.

Диафрагма турецкого седла является небольшой круговой горизонтальной складкой, которая натянута над турецким седлом (которое занимает видное место на верхней поверхности клиновидной кости черепа, расположенной в средней черепной ямке, и разделяет ее на две половинки) и почти полностью покрывает питуитарную железу (гипофиз); через центральное отверстие переменного размера проходит воронка (воронкообразное расширение гипоталамуса для присоединения гипофиза к основанию мозга).

Артерии твердой мозговой оболочки являются многочисленными. Менингеальные ветви передней и задней решетчатых артерий и внутренней сонной артерии, а также ветви от средней оболочечной артерии проникают в твердую мозговую оболочку передней черепной ямки. Средняя и придаточная менингеальные артерии внутренней верхнечелюстной артерии; ответвления от восходящей глоточной артерии, которая входит в череп через рваное отверстие; ответвление от внутренней сонной артерии, и рекуррентные ответвления от лакримальной артерии находятся в твердой мозговой оболочке средней черепной ямки. Менингеальные ветви затылочной артерии, одна из которых входит в череп через яремное отверстие, а другая - через сосцевидное отверстие; задняя менингеальная артерия от позвоночной артерии; случайные менингеальные ветви от восходящей глоточной артерии, которые входят в череп через яремное отверстие и подъязычный канал; и ответвление от средней менингеальной артерии питают твердую оболочку задней черепной ямки.

Вены, возвращающие кровь из краниальной твердой мозговой оболочки, соединяются с диплоическими венами или оканчиваются в различных синусах. Многие из менингеальных вен не открываются непосредственно в синусы, но открываются косвенно, через ряд ампул, называемых венозными лакунами. Они находятся по обе стороны вышестоящего сагиттального синуса, в особенности вблизи его средней части, и часто инвагинированы грануляциями паутинной оболочки; они также находятся рядом с поперечным и прямым синусами. Они сообщаются с основными мозговыми венами, а также с диплоической и эмиссарной венами.

Нервы твердой оболочки головного мозга представляют собой филаменты, отходящие от тройничного нерва, языкоглоточного, блуждающего, второго и третьего позвоночного, небного, слухового и верхних шейных ганглиев, и подведены к немиелинизированным и миелинизированным чувствительным и автономным волокнам.

1.2. ПАУТИННАЯ ОБОЛОЧКА

Средний менингеальный слой, паутинная оболочка, является тонкой аваскулярной мембраной, лежащей между мягкой мозговой оболочкой и твердой мозговой оболочкой. Она отделена от твердой мозговой оболочки вышележащим субдуральным пространством, а от основной мягкой мозговой оболочки - субарахноидальным пространством, которое содержит спинномозговую жидкость.

Паутинная оболочка состоит из наружного слоя клеток низкого кубического мезотелия. Существует пространство переменной толщины, заполненное спинномозговой жидкостью и пронизанное трабекулами и мембранами, состоящими из коллагеновых волокон и клеток, напоминающих фибробласты. Внутренний слой и трабекулы покрыты кубическим мезотелием несколько низкого типа, который местами сглажен до уровня покрытия мозаичного типа и смешивается на внутреннем глубоком слое с клетками мягкой мозговой оболочки. Паутинная оболочка дополнительно содержит сплетение нервов, приходящее от моторного корня тройничного, лицевого и дополнительных черепных нервов.

Краниальная часть паутинной оболочки мозга (паутинная оболочка головного мозга) свободно проходит в мозг и не погружается в борозды (углубления или щели в поверхности мозга) между извилинами (поднятыми складками или возвышениями на поверхности мозга), а также в щели, за исключением продольной щели и нескольких других больших борозд и щелей. На верхней поверхности головного мозга паутинная оболочка тонкая и прозрачная, ближе к основанию она толще. Она немного непрозрачная ближе к центральной части мозга, где она распространяется через две височные доли в передней части моста, оставляя значительное пространство между мостом и мозгом.

Паутинная оболочка окружает черепные и спинномозговые нервы, и заключает их в рыхлые оболочки в точках выхода из черепа.

СУБАРАХНОИДАЛЬНАЯ ПОЛОСТЬ

Субарахноидальную полость или субарахноидальное пространство, которое является пространством между внешним слоем клеток паутинной оболочки и мягкой мозговой оболочкой, занимают ткани, состоящие из трабекул тонкой соединительной ткани и сообщающихся каналов, в которых содержится спинномозговая жидкость. Это небольшая полость на поверхности полушарий головного мозга; на вершине каждой извилины мягкая мозговая оболочка и паутинная оболочка находятся в тесном контакте, но треугольное пространство остается в бороздах между извилинами, в котором находится субарахноидальная трабекулярная ткань, поэтому мягкая мозговая оболочка погружается в борозды, в то время как паутинная переходит через них от извилины к извилине. В некоторых частях основания мозга паутинная оболочка отделена от мягкой мозговой оболочки широкими интервалами, которые свободно сообщаются друг с другом и называются субарахноидальными цистернами; субарахноидальная ткань в этих цистернах менее обильна.

СУБАРАХНОИДАЛЬНЫЕ ЦИСТЕРНЫ (CISTERNAE SUBARACHNOIDALES)

Мозжечково-мозговая цистерна (большая цистерна) треугольная на сагиттальном разрезе и проходит от паутинного моста через пространство между продолговатым мозгом и под поверхность полушария мозжечка; она соединяется с субарахноидальной полостью спинного мозга на уровне большого затылочного отверстия.

Мостовая цистерна занимает значительное место на вентральной части моста. Она содержит базилярную артерию и соединяется за варолиевым мостом с субарахноидальной полостью спинного мозга, а также с мозжечково-мозговой цистерной; в передней части моста она соединяется с межножковой цистерной.

Межножковая цистерна (базальная цистерна) является широкой полостью, в которой паутинная оболочка проходит через две височные доли. Она охватывает ножки мозга и структуры, содержащиеся в межножковой ямке, и содержит артериальный круг Уиллиса (виллизиев круг). В передней части межножковая цистерна проходит вперед через зрительный нерв, образуя цистерну перекреста, и на верхнюю поверхность мозолистого тела. Паутинная оболочка тянется от одного полушария к другому непосредственно под свободной границей большого серповидного отростка и, таким образом, оставляет пространство, в котором находятся передние мозговые артерии. Цистерна мозговой латеральной ямки сформирована в передней части височной доли паутинным мостом через боковые фиссуры. Эта полость содержит среднюю мозговую артерию. Цистерна большой вены мозга занимает интервал между валиком мозолистого тела и верхней поверхностью мозжечка, она проходит между слоями хориотического тела третьего желудочка и содержит большую вену мозга.

Субарахноидальная полость сообщается с общей полостью желудочка мозга через три отверстия; одно, отверстие Мажанди, находится в средней линии в нижней части крыши четвертого желудочка; два других (отверстия Лушки) находятся на концах боковых углублений этого желудочка, за верхними корнями языкоглоточных нервов.

Ворсинки паутинной оболочки являются пучковыми отростками мягкой паутинной оболочки, которые выступают через менингеальный слой твердой мозговой оболочки и имеют тонкую пограничную мембрану. Пучковые отростки мягкой паутинной оболочки состоят из многочисленных ворсинок паутинной оболочки, которые проникают в дуральные венозные синусы и эффективно передают спинномозговую жидкость в венозную систему, их называют паутинной грануляцией.

Паутинные ворсинки представляют собой прорастания в твердую мозговую оболочку паутинной мембраны, в результате чего паутинные мезотелиальные клетки пролегают прямо под эндотелием сосудов больших синусов твердой мозговой оболочки. Каждая ворсинка состоит из следующих частей: (1) во внутренней части расположена основная субарахноидальная ткань, соединяемая с сетью общей субарахноидальной ткани через узкую ножку, через которую ворсинки прикреплены к паутинной оболочке; (2) вокруг этой ткани расположен слой паутинной мембраны, ограничивающей и ограждающей субарахноидальную ткань; (3) за ее пределами располагается тонкостенная лакуна, отделенная от паутинной оболочки потенциальным пространством, которая соответствует и непрерывна с потенциальным субдуральным пространством; и (4) если ворсинки проходят в сагиттальный синус, то они будут покрыты очень тонкой стенкой синуса, которая может состоять лишь из эндотелия. Жидкость, вводимая в субарахноидальную полость, проникнет в эти ворсинки. Такая жидкость переходит из ворсинок в венозные синусы, в которые ворсинки проходят.

1.3. МЯГКАЯ ОБОЛОЧКА МОЗГА

Мягкая оболочка мозга является тонкой мембраной соединительной ткани, которая покрывает поверхность головного мозга и спинного мозга. Кровеносные сосуды, снабжающие мозг, проходят через мягкую оболочку в мозг. Мягкая оболочка отсутствует в отверстии Мажанди и двух отверстиях Лушки и перфорирована всеми кровеносными сосудами, когда они входят в нервную систему или выходят из нее, и, следовательно, считается неполной мембраной. В периваскулярные пространства мягкая мозговая оболочка, по-видимому, входит как мезотелиальная прокладка наружной поверхности пространства; находясь на переменном расстоянии от внешней поверхности, эти клетки становятся нераспознаваемыми и, вероятно, практически исчезают, заменяясь элементами нейроглии. Внутренние стенки периваскулярного пространства также должны быть покрыты на определенное расстояние мезотелиальными клетками, отражающими с сосудами из паутинной оболочки покрытие этих сосудистых каналов, когда они проходят через субарахноидальное пространство.

Мягкая оболочка головного мозга (pia mater encephali; мягкая оболочка мозга) выстилает все поверхности мозга, провалы между мозговой извилиной и мозжечковой пластинкой, и инвагинирована с формированием сосудистой основы третьего желудочка и сосудистого сплетения бокового и третьего желудочков. Когда она проходит по крыше четвертого желудочка, она образует сосудистую основу и сосудистое сплетение четвертого желудочка. В мозжечке мембрана является более тонкой; и сосуды на глубине от поверхности более короткие, и ее расположение к коре не настолько близкое.

Мягкая оболочка мозга формирует покровы черепных нервов.

2. КРОВООБРАЩЕНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА

На Фигурах 4, 5, 6 и 7 показаны схематические изображения кровеносных сосудов головного мозга. Каждое полушарие головного мозга снабжается внутренней сонной артерией, которая отходит от общей сонной артерии под углом нижней челюсти, входит в череп через сонное отверстие, пересекает кавернозный синус (из которого выходит глазная артерия), проникает через твердую мозговую оболочку и разделяется на переднюю и среднюю мозговые артерии. Расположенные на большой площади ветви передней мозговой артерии снабжают кору головного мозга и белое вещество нижней лобной доли, медиальной поверхности лобных и теменных долей и передней части мозолистого тела. Более мелкие проникающие ветви снабжают более глубокие структуры головного мозга и промежуточный мозг, включая лимбические структуры, головку хвостатого ядра и переднюю ножку внутренней капсулы. Большие поверхностные ветви средней мозговой артерии снабжают большую часть коры мозга и белого вещества конвекситальной поверхности полушария, включая лобные, теменные, височные и затылочные доли, а также островок. Более мелкие проникающие ветви снабжают глубокие структуры белого вещества и промежуточного мозга, такие как заднюю ножку внутренней капсулы, скорлупу, внешнюю область бледного шара и тело хвостатого ядра. После выхода внутренней сонной артерии из кавернозного синуса, от нее также отходит передняя артерия сосудистого сплетения, которая снабжает переднюю долю гиппокампа и, на уровне хвостатого ядра, заднюю ножку внутренней капсулы. Каждая позвоночная артерия отходит от подключичной артерии, входит в череп через большое затылочное отверстие и дает начало передней спинномозговой артерии и задней нижней мозжечковой артерии. Позвоночные артерии соединяются в месте соединения варолиева моста и продолговатого мозга, формируя базилярную артерию, от которой на уровне варолиева моста отходит передняя нижняя мозжечковая артерия и внутренняя слуховая артерия и, на уровне среднего мозга, верхняя мозжечковая артерия. Базилярная артерия затем делится на две задних мозговых артерии. Расположенные на большой площади ветви задних мозговых артерий снабжают нижние височные и медиальные затылочные доли и задний отдел мозолистого тела; более мелкие проникающие ветви этих артерий снабжают структуры промежуточного мозга, включая таламус и субталамические ядра, а также часть среднего мозга (см. Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

Соединения между кровеносными сосудами (анастомозы) защищают мозг при повреждении части его системы кровоснабжения. Анастомозы представляют собой соединения между кровеносными сосудами, которые защищают мозг при повреждении части его системы кровоснабжения. В виллизиевом круге (круге Уиллиса) две передних мозговых артерии соединены передней соединительной артерией, а задние мозговые артерии соединены с внутренними сонными артериями задними соединительными артериями. Другие важные анастомозы включают соединения между глазной артерией и ветвями внешней сонной артерии через глазницу, и соединения в поверхности мозга между ветвями средней, передней и задней мозговых артерией (Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

Виллизиев круг в основании головного мозга является основным артериальным анастомозом ствола мозга. Кровь достигает его в основном через позвоночные и внутренние сонные артерии (см. Фигуру 4); анастомозы расположены между артериальными ветвями виллизиева круга над полушариями головного мозга и через экстракраниальные артерии, которые проникают в череп через различные отверстия.

Виллизиев круг формируется анастомозами между внутренней сонной артерией, базилярной, передней мозговой, передней соединительной, задней мозговой и задней соединительной артериями. Внутренняя сонная артерия заканчивается в передней мозговой и средней мозговой артериях. Рядом со своим окончанием, внутренняя сонная артерия дает начало задней соединительной артерии, которая каудально соединяется с задней мозговой артерией. Передние мозговые артерии соединяются через переднюю соединительную артерию.

2.1. АРТЕРИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Кровоснабжение коры головного мозга главным образом осуществляется с помощью корковых ветвей передней мозговой, средней мозговой и задней мозговой артерий, которые достигают коры в мягкой мозговой оболочке. На Фигуре 5 показано иллюстративное изображение артериального кровоснабжения коры головного мозга, где 1 является орбитофронтальной артерией; 2 является прероландовой артерией; 3 является роландовой артерией; 4, является передней теменной артерией; 5 является задней теменной артерией, 6 является угловой артерией; 7 является задней височной артерией; 8 является передней височной артерией; 9 является глазной артерией; 10 является фронтополярной артерией; 11 является мозолисто-краевой артерией; 12 является задней внутренней фронтальной артерией; и 13 является околомозолистой артерией (Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 50, 1982).

Боковая поверхность каждого полушария головного мозга снабжается главным образом средней мозговой артерией. Медиальная и нижняя поверхности полушарий головного мозга снабжаются передней мозговой и задней мозговой артериями.

Средняя мозговая артерия, терминальная ветвь внутренней сонной артерии, входит в боковую борозду головного мозга и делится на корковые ветви, которые снабжают соседние лобные, височные, теменные и затылочные доли. Малые проникающие артерии, лентикулостриарные артерии, начинаются от базальной части средней мозговой артерии для снабжения внутренней капсулы и прилегающих структур.

Передняя мозговая артерия проходит внутрь от своего начала от внутренней сонной артерии в продольной борозде головного мозга на колено мозолистого тела, где она оказывается сзади близко к мозолистому телу. Она дает ветви к медиальной лобной и теменной долям и в прилегающий кортекс вдоль медиальной поверхности указанных долей.

Задняя мозговая артерия выходит из базилярной артерии на ее ростральном конце, обычно на уровне среднего мозга, дорсально огибает ножку мозга и направляет ветви к медиальной и нижней поверхности височной доли и медиальной затылочной доли. Ветви включают шпорную артерию и перфорационные ветви к заднему таламусу и субталамусу.

Базилярная артерия образуется в результате соединения позвоночных артерий. Она снабжает верхний ствол мозга через короткую парамедианную, короткую круговую и длинную круговую ветви.

Средний мозг снабжается базилярной, задней мозговой и верхней мозжечковой артериями. Варолиев мост снабжается базилярной, передней мозжечковой, нижней мозжечковой и верхней мозжечковой артериями. Продолговатый мозг снабжается позвоночной, передней спинальной, задней позвоночной, задней нижней мозжечковой и базилярной артериями. Мозжечок снабжается мозжечковыми артериями (верхней мозжечковой, передней нижней мозжечковой и задней нижней мозжечковой артериями).

Сосудистое сплетение третьего и боковых желудочков снабжается из ветвей внутренней сонной и задней мозговой артерий. Сосудистое сплетение четвертого желудочка снабжается задней нижней мозжечковой артерией.

Венозный отток из мозга осуществляется главным образом через дуральные синусы, сосудистые каналы, лежащие в жесткой структуре твердой мозговой оболочки. Дуральные синусы не содержат клапаны и, по большей части, имеют треугольную форму. Верхний продольный синус идет в большой серповидный отросток.

Человеческий мозг составляет лишь приблизительно 2% от полного веса тела, но при этом он получает приблизительно 15% сердечного выброса, а его потребление кислорода составляет приблизительно 20% от общего потребления тела. Такие значения указывают на высокую скорость метаболизма и потребность в кислороде мозга, которые компенсируются, соответственно, высокой объемной скоростью кровотока на единицу массы мозга. Мозговое кровоснабжение осуществляет внутренними сонными артериями и позвоночными артериями. Общий ток крови в мозг составляет приблизительно 750-1000 мл/мин; из указанного количества приблизительно 350 мл проходит через каждую внутреннюю сонную артерию и приблизительно 100-200 мл проходит через позвоночную базилярную систему. Венозный отток осуществляется через внутренние яремные вены и позвоночные вены.

Термин «инсульт» или «церебро-васкулярная катастрофа», используемый в настоящем описании, относится к неврологическим симптомам и проявлениям, обычно очаговым и острым, которые возникают вследствие заболеваний, поражающих кровеносные сосуды. Инсульты являются окклюзионными (в результате закупорки кровеносного сосуда) или геморрагическими (в результате кровотечения из сосуда). Термин «ишемия», используемый в настоящем описании, относится к недостаточности кровоснабжения и нехватке кислорода, которые происходят, когда пониженное перфузионное давление на удалении от аномального сужения (стеноза) кровеносного сосуда не компенсируется ауторегуляторной дилатацией сопротивляющихся судов. Когда ишемия достаточно тяжелая и длительная, нейроны и другие клеточные элементы отмирают; такое состояние называется «инфаркт».

Кровоизлияние может произойти в поверхности головного мозга (экстрапаренхимально), например, при разрыве врожденных аневризм в виллизиевом кругу, вызывая субарахноидальное кровоизлияние (САК). Кровоизлияние также может быть интрапаренхимальным, например, при разрыве сосудов, поврежденных продолжительной гипертензией, и может вызвать образование кровяного сгустка (внутримозговой гематомы) в полушариях головного мозга, в стволе мозга или в мозжечке. Кровоизлияние может сопровождаться ишемией или инфарктом. Массовый эффект внутримозговой гематомы может нарушить кровоснабжение прилегающей мозговой ткани; или субарахноидальное кровоизлияние может вызвать реактивный вазоспазм поверхностных судов мозга, приводя к еще большему ишемическому повреждению головного мозга. Инфарктная ткань может также подвергнуться вторичной геморрагии. Аневризмы иногда могут отрываться в мозгу, вызывая внутримозговую гематому, и в мозговые желудочки, вызывая интравентрикулярное (внутрижелудочковое) кровоизлияние.

Хотя большинство оклюзионных инсультов происходит вследствие атеросклероза и тромбоза, и большинство геморрагических инсультов связаны с гипертензией или аневризмами, мозговые инсульты любого типа могут происходить в любом возрасте от многих причин, включающих, без ограничения: болезнь сердца, травму, инфекцию, новообразование, дискразию крови, сосудистую патологию, иммунологическое нарушение и экзогенные токсины.

2.2. ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ И ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

Термин «вазоконстрикция», используемый в настоящем описании, относится к сужению кровеносных сосудов в результате сокращения мышечной стенки сосудов. Когда кровеносные сосуды сжимаются, поток крови ограничивается или замедляется. Термин «вазодилатация», который является противоположностью сужения сосудов, как используется в настоящем описании, относится к расширению кровеносных сосудов. Термины «вазоконстрикторы», «вазопрессоры» или «прессоры», используемые в настоящем описании, относятся к факторам, вызывающим сужение сосудов. Сужение сосудов обычно приводит к повышению артериального давления и может быть легким или тяжелым. Сужение сосудов может произойти вследствие заболевания, лекарственной терапии или психологических состояний. Лекарственные средства, которые вызывают сужение сосудов, включают, без ограничения, катехоламины, антигистаминные средства, противозастойные средства, метилфенидат, комбинации от простуды и кашля, псевдоэфедрин и кофеин.

Вазодилататор является лекарственным средством или химическим соединением, которое расслабляет гладкие мышцы в кровеносных сосудах, вызывая их расширение. Расширение артериальных кровеносных сосудов (главным образом артериол) приводит к понижению артериального давления. Расслабление гладкой мышцы основано на удалении сократительного стимула, который зависит преимущественно от внутриклеточных концентраций ионов кальция и фосфорилирования легкой цепи миозина (MLC). Таким образом, вазодилатацию преимущественно осуществляют путем 1) понижения внутриклеточной концентрации кальция или 2) дефосфорилирования MLC, которое включает стимуляцию фосфатазы легкой цепи миозина и индукцию симпортеров и антипортеров кальция (которые выкачивают ионы кальция из внутриклеточного компартмента). Обратный захват ионов в саркоплазматической сети гладкой мышцы посредством обмена и удаления ионов через плазматическую мембрану также способствует достижению вазодилатации. Специфические механизмы, обеспечивающие достижение подобных эффектов, изменяются в зависимости от конкретного вазодилататора, и могут быть разделены на группы эндогенных и экзогенных. Термин «эндогенный», используемый в настоящем описании, относится к происхождению изнутри или образующемуся внутри; или возникающему вследствие условий в организме, а не вызванных внешне. Термин «экзогенный», используемый в настоящем описании, относится к возникновению извне; образующемуся снаружи; или вызванному извне, а не возникающему вследствие условий внутри организма.

Вазодилатация непосредственно влияет на отношение между средним артериальным давлением и сердечным выбросом и общим сопротивлением периферических сосудов (TPR). Сердечный выброс можно вычислить, умножив частоту сердечных сокращений (в ударах/минута) на ударный объем (объем крови, выбрасываемый при систоле). TPR зависит от нескольких факторов, включая, без ограничения, длину сосуда, вязкость крови (определяемую гематокритом) и диаметр кровеносного сосуда. Диаметр кровеносного сосуда является самой важной переменной при определении сопротивления. Увеличение сердечного выброса или TPR вызывает повышение среднего артериального давления. Вазодилататоры снижают TPR и артериальное давление посредством расслабления клеток гладких мышц в слое средней оболочки больших артерий и более мелких артериол.

Вазодилатация происходит в поверхностных кровеносных сосудах теплокровных животных, когда окружающая их среда имеет высокую температуру; данный процесс отводит поток горячей крови к коже животного, где тепло с большей легкостью может быть выпущено в атмосферу. Вазоконстрикция является противоположным физиологическим процессом. Вазодилатация и вазоконстрикция модулируются в естественных условиях локальными паракринными агентами, вырабатываемыми эндотелиальными клетками (например, брадикинином, аденозином, оксидом азота, эндотелинами), а также надпочечниками и автономной нервной системой организма, которые секретируют катехоламины, такие как норэпинефрин и эпинефрин, соответственно.

Вазодилататоры используются для лечения таких состояний, как гипертензия, при котором пациент имеет патологически высокое артериальное давление, а также стенокардию и сердечную недостаточность с застойными явлениями, когда поддержание более низкого артериального давления снижает риск развития у пациента других сердечных нарушений.

2.3. ЖЕЛУДОЧКИ МОЗГА

Желудочки мозга, которые являются полостями в мозге, содержащими спинномозговую жидкость, включают два боковых желудочка, один третий желудочек и один четвертый желудочек. Боковые желудочки находятся в полушариях головного мозга. Они открываются через отверстие Монро в третий желудочек, который расположен между двумя структурами промежуточного мозга. Третий желудочек через сильвиев водопровод соединяется с четвертым желудочком. Четвертый желудочек находится в задней черепной ямке между стволом мозга и мозжечком. Спинномозговая жидкость вытекает из четвертого желудочка через отверстия Лушки и Мажанди в базальные цистерны. Затем спинномозговая жидкость проходит через субарахноидальные цистерны и стекает через грануляции паутинной оболочки в венозную систему.

Фигура 8 является диаграммой вентрикулярной системы мозга. Система представляет собой ряд полостей (желудочков) в головном мозге и соединяется с субарахноидальным пространством и с центральным каналом спинного мозга. Существует четыре мозговых желудочка: правый и левый боковые желудочки, и срединные третий и четвертый желудочки. Два боковых желудочка расположены в головном мозге, и каждый соединяется с третьим желудочком через межжелудочковое отверстие Монро. Третий желудочек расположен в промежуточном мозге и соединен с четвертым желудочком мозговым сильвиевым водопроводом. Четвертый желудочек расположен в заднем мозге и соединен с центральным каналом спинного мозга, по крайней мере в эмбрионадьном состоянии. Три отверстия соединяют четвертый желудочек с субарахноидальным пространством: срединная апертура или отверстие Мажанди, и левая и правая боковые апертуры (отверстия) Лушки.

2.4. ПОТОК СМЖ В МОЗГЕ

На Фигуре 9 показано иллюстративное изображение потока СМЖ из желудочков в субарахноидальное пространство. Спинномозговая жидкость (СМЖ) представляет собой прозрачную физиологическую жидкость, которая содержится в вентрикулярной системе, субарахноидальном пространстве мозга и центральном канале спинного мозга. СМЖ вырабатывается измененными эпендимальными клетками сосудистого сплетения, распостраненными по всей вентрикулярной системе. Кроме того, она также образуется вокруг кровеносных сосудов и стенок желудочков, по-видимому, из внеклеточного пространства мозга. СМЖ течет из боковых желудочков через межжелудочковые отверстия в третий желудочек. Затем СМЖ попадает в четвертый желудочек через мозговой водопровод. СМЖ вытекает в субарахноидальное пространство через срединную апертуру и левую и правую боковые апертуры. Наконец, СМЖ повторно поглощается в дуральные венозные синусы через грануляции и ворсинки паутинной оболочки. Грануляции паутинной оболочки состоят из групп ворсинок. Ворсинки представляют собой видимые выпячивания паутинной мембраны через твердую мозговую оболочку и в люмен верхнего сагиттального синуса и других венозных структур. Грануляции, вероятно, функционируют как клапаны, которые обеспечивают односторонний ток СМЖ из субарахноидальных пространств в венозную кровь. Все компоненты СМЖ уходят с жидкостью, включая малые молекулы, белки, микроорганизмы и эритроциты.

СМЖ вырабатывается со скоростью приблизительно 0,3-0,37 мл/минута или 20 мл/час или 500 мл/день. Объем пространства, занимаемого СМЖ, составляет приблизительно 150 мл, при этом СМЖ обновляется 3,7 раза в день.

Для поддержания химической стабильности СМЖ в сосудистом сплетении используется капиллярная фильтрация и эпителиальные секреторные механизмы. Хотя капилляры, которые пересекают сосудистое сплетение, свободно проницаемы для растворов плазмы, на уровне эпителиальных клеток существует барьер, который формирует сосудистое сплетение, ответственное за опосредованный носителями активный транспорт. СМЖ и внеклеточные жидкости мозга находятся в состоянии равновесия, и плазма крови и СМЖ находятся в осмотическом равновесии при нормальных физиологических условиях.

2.5. ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение переносимых кровью веществ в мозг и поддерживает стабильную среду для нейронов, что позволяет им эффективно функционировать. Это обусловлено специализированными свойствами эндотелиальных клеток микрососудов мозга, основным анатомическим участком гематоэнцефалического барьера, их межклеточными соединениями и относительным недостатком везикулярного транспорта, который отличает такие клетки от клеток большинства капилляров. Эндотелиальные клетки сосудов гемоэнцефалического барьера также не имеют пор; вместо этого они связаны сложными массивами плотных соединений, которые блокируют диффузию через стенки сосудов.

3. СУБАРАХНОИДАЛЬНОЕ КРОВОИЗЛИЯНИЕ

Термин «субарахноидальное кровоизлияние» (также называемое «САК») относится к выходу крови в субарахноидальное пространство. САК может произойти спонтанно, обычно при разрыве аневризмы мозга, или может являться результатом травмы. Симптомы включают интенсивную головную боль с быстрым началом (иногда называемую «громоподобной головной болью»), рвоту и измененный уровень сознания. Диагноз обычно ставят с помощью компьютерной томографии (КТ-сканирования) или, в некоторых случаях, люмбальной пункции. Лечение включает тщательное наблюдение, лекарственную терапию и предварительные нейрохирургические исследования, а также терапию, направленную на предотвращение рецидивов и осложнений. На Фигуре 10A показана блок-схема прогноза после субарахноидального кровоизлияния, и на Фигуре 10B показана блок-схема предполагаемых путей развития отсроченных осложнений после субарахноидального кровоизлияния.

САК является неотложным состоянием и может вести к смерти или тяжелой форме инвалидности, даже при распознавании и начале лечения на ранней стадии. Половина всех случаев САК приводит к смерти, при этом 10-15% пациентов умирают до прибытия в стационар. САК считается формой инсульта и вызывает от 1% до 7% всех инсультов. В случае, когда САК вызвано разрывом внутричерепной аневризмы, кровотечение наблюдается в субарахноидальном пространстве и реже в интравентрикулярном и внутримозговом пространствах. Кровотечение вследствие САК может привести к повреждению головного мозга, смещению мозга, снижению перфузии мозга и гидроцефалии. По некоторым оценкам, частота САК при разрыве внутричерепной аневризмы в США составляет 1 случай на 10000 человек, приводя приблизительно к 34000 новых случаев САК ежегодно. Такие разрывы аневризмы приводят к уровню смертности в течение 30 дней 45%. Кроме того, приблизительно 30% выживших будут иметь от умеренной до тяжелой степени инвалидности. На Фигуре 11 показаны временные тенденции последствий субарахноидального кровоизлияния в семи исследованиях на основе популяций субарахноидального кровоизлияния (САК), которые показывают 50% уменьшение смертности в течение 20 лет.

Некоторые исследования указывают, что частота САК находится в среднем на уровне 9,1 на 100000 ежегодно. Исследования в Японии и Финляндии показывают более высокую частоту в этих странах (22,7 на 100000 и 19,7 на 100000, соответственно), по причинам, которые не полностью понятны. В Южной и Центральной Америке, напротив, частота составляет в среднем 4,2 на 100000. Группа лиц, подвергающихся риску САК, моложе, чем популяция, обычно поражаемая инсультом, но при этом риск также повышается с возрастом. Молодые люди с гораздо меньшей вероятностью перенесут САК, чем люди средних лет (соотношение риска 0,1 или 10%). Риск продолжает повышаться с возрастом и становится на 60% выше у очень пожилых лиц (старше 85 лет), чем у лиц между 45 и 55. Риск САК приблизительно на 25% выше у женщин старше 55 лет, что вероятно отражает гормональные изменения вследствие менопаузы.

Пациенты, пережившие САК, также подвергаются риску развития вторичных осложнений. Среди таких осложнений наиболее значительными являются повторное аневризматическое кровотечение, ангиографический мозговой вазоспазм и отсроченная ишемия головного мозга (DCI).

SEQ CHAPTER \h \r 1DCI характеризуется возникновением очагового неврологического нарушения (такого, как гемипарез, афазии, апраксии, гемианопия или синдром игнорирования) и/или ухудшения по шкале комы Глазго (снижение либо общего балла, либо одного из индивидуальных компонентов шкалы [открывание глаз, двигательные реакции на одной из сторон, речевые реакции]). Это может продолжаться в течение по меньшей мере одного часа, или нет, и не очевидно сразу после окклюзии аневризмы, а также не может быть связано с другими причинами посредством клинической оценки, КТ или магнитно-резонансного томографического (МРТ) сканирования мозга и соответствующих лабораторных исследований. Инфаркт мозга может являться следствием DCI, при этом инфаркт в результате DCI определяется как присутствие области гибели клеток мозга вследствие внезапной недостаточности артериального или венозного кровоснабжения на КТ или МРТ скане мозга в течение 6 недель после САК, или на последнем КТ или МРТ скане, сделанном в течение 6 недель перед смертью, или подтвержденном при вскрытии, не присутствует на КТ или МРТ скане между 24 и 48 часами после начальной окклюзии аневризмы, и не относится к другим причинам, таким как хирургическое клипирование или эндоваскулярная терапия. Области пониженной плотности при КТ визуализации из-за вентрикулярного катетера или интрапаренхиматозной гематомы обычно не расцениваются как свидетельство мозгового инфаркта вследствие DCI. Ангиографический мозговой вазоспазм является описанием радиологического теста (либо КТ ангиографии [CTA], МР ангиографии [MRA] или катетерной ангиографии [CA]) и может быть причиной DCI. Термин «ангиографический мозговой вазоспазм» относится к сужению артерий большой емкости в основании мозга (то есть, мозговых артерий) после кровоизлияния в субарахноидальное пространство и приводит к уменьшению перфузии дистальных областей мозга. Ангиографический вазоспазм является последствием САК, но также может произойти и после любого состояния, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство.

Симптомы

Классическим симптомом САК является резкая громоподобная головная боль (головная боль, описанная как «сильнейшая из когда либо испытанных» или «взрыв в голове», развивающаяся в течение от нескольких секунд до минут), хотя этот симптом отмечается только у приблизительно трети всех пациентов САК. Приблизительно 10% пациентов, которые нуждаются в медицинской помощи с таким симптомом, имеют в качестве первопричины САК. Пациенты также могут иметь рвоту, а у 1 из 14 наблюдаются судороги. Может присутствовать ригидность затылочных мышц и другие симптомы менингизма, как и спутанность, нарушение сознания или кома. Внутриглазное кровоизлияние может произойти в результате повышения давления вокруг мозга. Субгиалоидное (гиалоидная мембрана окружает стекловидное тело глаза) кровоизлияние и кровоизлияние в стекловидное тело может быть заметно при офтальмоскопии. Это известно как синдром Терсона (наблюдающийся в 3-13% случаев) и более распространено при более тяжелых случаях САК. У пациента с громоподобной головной болью ни один из вышеуказанных симптомов не способствует подтверждению или исключению кровоизлияния, хотя судороги более часто наблюдаются, если кровотечение является результатом разрыва аневризмы, в противоположность другим причинам. Поражения глазодвигательного нерва (нарушенное движение глаз вниз и кнаружи, неспособность поднять веко на той же стороне, но при нормальных зрачковых рефлексах) может указывать на кровотечение из аневризмы, возникающее около задней соединительной артерии. Изолированное расширение зрачка также может отражать вклинение мозга в результате повышенного внутричерепного давления.

Организм выбрасывает большие количества адреналина и подобных гормонов в результате кровотечения, что приводит к резкому повышению артериального давления. Сердце испытывает существенную нагрузку, и после начала кровоизлияния может быстро развиваться нейрогенный отек легких, ишемия миокарда, сердечные аритмии, электрокардиографические изменения (со случайными гигантскими инвертированными «мозговыми» T-зубцами) и остановка сердца (3%).

САК также может произойти у лиц, которые пострадали от черепно-мозговой травмы. Симптомы могут включать головную боль, нарушение сознания или гемипарез. САК рассматривают как тяжелое осложнение черепно-мозговой травмы, в особенности если оно связано с более низкими уровнями оценок по шкале комы Глазго.

Диагноз

Начальные этапы оценки лица с подозрением на САК являются этапами получения истории болезни и проведения обследования. Поскольку лишь 10-25% пациентов, поступившие в стационар с резкой головной болью, страдают от САК, обычно одновременно рассматривают другие возможные причины, такие как менингит, мигрень и тромбоз венозных синусов. Внутримозговое кровоизлияние, которое встречается в два раза чаще, чем САК, иногда ошибочно диагностируют как САК.

Диагноз САК не может быть сделан только на клинических основаниях. Как правило, медицинская визуализация [обычно компьютерная томография (КТ-сканирование), которая имеет высокую чувствительность (правильная идентификация >95% случаев, особенно в первый день после начала кровотечения)] мозга требуется для подтверждения или исключения кровотечения. Магнитно-резонансная визуализация (МРТ-сканирование) может быть более чувствительной по прошествии нескольких дней по сравнению с КТ-сканированием. У лиц с нормальными КТ или МРТ сканами, люмбальная пункция, при которой спинномозговую жидкость (СМЖ) забирают иглой из люмбального мешка, дает доказательство кровоизлияния в 3% случаев в группе, в которой КТ оказалась нормальной; люмбальную пункцию поэтому считают обязательной при отрицательных результатах визуализации. Пробу СМЖ исследуют на ксантохромию, желтое окрашивание центрифугированной жидкости, или при использовании спектрофотометрии для анализа на билирубин, продукт деструкции гемоглобина в СМЖ.

После подтверждения САК необходимо определить его происхождение. Обычно первым этапом обнаружения аневризмы является КТ-ангиография (визуализирующая кровеносные сосуды с рентгеноконтрастным веществом при КТ-сканировании), хотя более инвазивная катетерная ангиография (с введением рентгеноконтрастного вещества через катетер в мозговые артерии) является золотым стандартом исследования, но имеет более высокий риск осложнений. Последняя полезна, если имеются планы удаления источника кровотечения, такого как аневризма, в это же время.

Этиология

Спонтанное САК чаще всего происходит из-за разрыва мозговых аневризм (85%). Мозговые аневризмы представляют собой участки недостаточности в стенках артерий мозга, которые становятся увеличенными. Они имеют тенденцию располагаться в виллизиевом кругу и его ветвях. В то время как большинство случаев САК происходит вследствие кровотечения из мелких аневризм, крупные аневризмы (которые встречаются реже) имеют более высокий риск разрыва. При первой ангиографии в 15-20% случаев спонтанных САК аневризмы не обнаруживают. Неаневризматическое перимезенцефальное кровоизлияние, при котором кровь ограничена областью предмостовых, межножковых и смежных субарахноидальных цистерн, вызывает еще 10% случаев САК. В таких случаях обычно аневризм не обнаруживают. Оставшиеся 5% случаев вызваны васкулитным повреждением артерий, другими нарушениями, поражающими сосуды, поражениями кровеносных сосудов спинного мозга и кровоизлиянием в различные опухоли. Большинство травматических САК наблюдается при переломе костей черепа или ушибе головного мозга.

Классификация

Существует несколько градационных шкал для оценки САК. Эти шкалы были предложены при ретроспективном сравнении состояния пациентов и исходов заболевания. В дополнение к повсеместно используемой шкале комы Глазго (ШКГ) применяются три других специализированных шкал. В каждой шкале наиболее высокий балл ассоциируется с наихудшим состоянием. Первая шкала тяжести состояния была предложена Хантом и Хессом в 1968 году («шкала Ханта и Хесса») и категоризирует клиническое состояние пациента. В шкале Фишера классификация основана на визуалации САК на компьютерной томографии. Шкала Фишера была модифицирована Клаассеном с соавторами (шкала Клаассена) с учетом аддитивного риска от объема кровоизлияния САК и сопутствующего интравентрикулярного кровоизлияния. Классификация Всемирной федерации нейрохирургов для оценки тяжести САК использует ШКГ и очагового неврологического нарушения. Обобщающая классификационная схема для прогноза исхода и оценки терапии была предложена Огилви и Картером. Система Огилви учитывает пять степеней, отмечая одним баллом наличие или отсутствие каждого из пяти факторов: возраст старше 50; 4 или 5 баллов по шкале Ханта и Хесса; 3 или 4 балла по шкале Фишера; размер аневризмы больше 10 мм; аневризма задней циркуляторной (вертебро-базилярной) системы размером 25 мм и более.

Лечение

Тактика ведения пациентов с САК состоит из общих мер, направленных на стабилизацию состояния пациента, специфических мер для предотвращения повторного кровотечения путем устранения источника кровотечения, предотвращения развития вазоспазма, а также профилактики и лечения осложнений.

Общие меры

Приоритетной задачей является стабилизация состояния пациента. Пациентам с нарушениями сознания может требоваться проведение интубации и искусственной вентиляции легких. Необходимо регулярно контролировать артериальное давление, пульс, частоту дыхания и производить оценку по шкале комы Глазго. После подтверждения диагноза САК, может быть предпочтительна госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии, особенно с учетом того, что в 15% случаев у таких пациентов в первые часы после госпитализации возможны дополнительные (повторные) эпизоды кровотечения. Питание пациентов имеет высокий приоритет, при этом питание через оро или назогастральный зонд более предпочтительно по сравнению с парентеральным питанием. Обезболивание обычно ограничено препаратами с наименьшим седативным эффектом, такими как кодеин, поскольку седация может влиять на психическое состояние и таким образом затруднять контроль за уровнем сознания. Предотвращение тромбоза глубоких вен осуществляется посредством применения компрессионного трикотажа, периодической пневматической компрессии икроножных мышц, либо и того, и другого.

Предотвращение повторного кровотечения

Пациенты с массивным кровоизлиянием, у которых наблюдается нарушение сознания или очаговая неврологическая симптоматика, могут являться кандидатами на проведение экстренного хирургического вмешательства с целью удаления геморрагического содержимого или окклюзии источника кровотечения (аневризмы). Катетер или трубка могут быть введены в желудочки для устранения гидроцефалии. Остальных пациентов ведут более экстенсивно, впоследствии их подвергают трансфеморальной катетерной ангиографии или КТ-ангиографии. По прошествии первых 24 часов риск повторного кровотечения остается на уровне 40% в течение четырех последующих недель, предполагая, что вмешательства должны быть направлены на уменьшение такого риска.

Повторное кровотечение трудно предсказать, но оно может возникнуть в любой момент и имеет неблагоприятный прогноз. Таким образом, вмешательство, направленное на предотвращение повторного кровотечения, должно быть выполнено как можно скорее. В случае выявления артериальной аневризмы при ангиографии, возможны два способа снижения риска предотвращения повторного кровотечения из той же аневризмы: нейрохирургическое клипирование и эндоваскулярная спиральная эмболизация. При клипировании необходима краниотомия (трепанация черепа) для обнаружения аневризмы с последующим наложением на шейку аневризмы клипсы или клипс. Эндоваскулярная спиральная эмболизация производится через крупные кровеносные сосуды: катетер вводят в бедренную артерию в паховой области и проводят в аорту и артерии (обе сонные и обе позвоночные артерии), которые снабжают кровью головной мозг. После обнаружения аневризмы, в нее вводят металлические кольца, способствующие образованию тромба в аневризме и облитерации. Решение о выборе метода лечения обычно принимается совместно многопрофильной группой, часто включающей нейрохирурга и нейрорадиолога.

Доступ к аневризмам средней мозговой артерии и ее ветвей затруднен, при этом они имеют менее оптимальную конфигурацию для эндоваскулярной спиральной эмболизации, в связи с чем предпочтение отдается клипированию, тогда как хирургический доступ более сложен к аневризмам базилярной и задней мозговой артерий, поэтому предпочтительно применение эндоваскулярной методики. Главным недостатком спиральной эмболизации является вероятность последующего рецидива аневризмы, при хирургическом вмешательстве такой риск минимален. Пациентам, перенесшим спиральную эмболизацию, в течение многих лет необходимо наблюдение с проведением ангиографии или других процедур для гарантии раннего обнаружения рецидива аневризмы.

Прогноз

Ближайшие последствия и смертность

Смертность от САК составляет от 40 до 50%. У четверти пациентов, перенесших первичную госпитализацию, лечение и осложнения, остаются существенные ограничения в образе жизни, и только менее чем у 20% пациентов заболевание оканчивается без каких-либо последствий. Задержка при диагностике небольшого САК без комы (с ошибочной интерпретацией внезапной головной боли как мигрени) способствует ухудшению исхода заболевания. К факторам, ухудшающим исход заболевания, относят больший возраст, плохое неврологическое состояние, систолическую гипертензию; инфаркт миокарда в анамнезе, гипертензию, заболевания печени или предыдущие случаи САК. В период госпитализации, наличие отсроченной ишемии в результате вазоспазма, развитие внутримозговой гематомы или интравентрикулярного кровоизлияния (попадания крови в желудочки мозга), наличие лихорадки на восьмой день лечения ухудшают прогноз заболевания.

САК, при котором в ходе полной катетерной ангиографии не выявляют аневризму, называется «ангиограммо-негативным САК». Оно имеет лучший прогноз по сравнению с САК из аневризмы; тем не менее, существует риск развития ишемии, повторного кровотечения и гидроцефалии. Впрочем, перимезенцефальное САК (то есть кровотечение в области среднего мозга) крайне редко сопровождается повторным кровотечением или отсроченной ишемией, и прогноз такого подтипа САК более благоприятный.

Отдаленные последствия

Такие симптомы, как утомляемость, изменение настроения, депрессия, нарушение целенаправленной деятельности и связанные нейрокогнитивные симптомы, являются общими последствиями у лиц, перенесших САК. Даже у тех, кто показал хорошее неврологическое восстановление, распространены беспокойство, депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и когнитивные нарушения. Около 60% жалуются на частые головные боли. САК из аневризмы может привести к повреждению гипоталамуса и гипофиза, двух областей мозга, которые играют центральную роль в гормональной регуляции и продукции. Исследования показывают, что по меньшей мере у 25% лиц, перенесших САК, развивается дефицит одного или нескольких гипоталамо-гипофизарных гормонов, таких как соматотропин, пролактин, тиреостимулирующий гормон и др.).

4. ВАЗОСПАЗМ

Ангиографический спазм сосудов головного мозга является наиболее распространенной причиной очаговой ишемии после САК. Он неблагоприятно влияет на исход у пациентов с САК, поскольку он составляет до 23% случаев связанной с САК инвалидностью и смертью. Из всех типов ишемического инсульта, вазоспазм уникален тем, что он в некоторой степени является предсказуемым, предотвращаемым и поддающимся лечению (см. Macdonald, R.L. and Weir, B. In Cerebral Vasospasm. Academic Press, Burlington, MA, USA (2001)).

Вазоспазм приводит к уменьшению мозгового кровотока и увеличению сопротивления сосудов мозга. Не ограничиваясь теорией, обычно считается, что вазоспазм возникает в результате локального повреждения сосудов, например такого, которое происходит в результате атеросклероза и другого структурного повреждения, включая черепно-мозговую травму, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние и другие причины субарахноидального кровоизлияния. Спазм сосудов головного мозга является естественным сужением сосудов, которое также может быть вызвано присутствием крови в СМЖ, обычным явлением после разрыва аневризмы или после черепно-мозговой травмы. Церебральный вазоспазм в конечном счете может привести к повреждению клеток мозга, в форме мозговой ишемии и инфаркта, вследствие остановки кровоснабжения.

DCI является многофакторным процессом, по меньшей мере из-за трех процессов, как и раннее поражение головного мозга. SEQ CHAPTER \h \r 1Ангиографический вазоспазм является одним из процессов, который вносит вклад в DCI. Другими процессами, которые могут вносить вклад в DCI, являются кортикальная распространяющаяся ишемия и формирование микротромбоэмболов. Кортикальная распространяющаяся ишемия была описана в моделях САК на животных как новый механизм, который может вызвать DCI. Ее обнаружили у людей с САК и ангиографическим вазоспазмом.

Каждый год приблизительно у 1 на 10000 человек происходит разрыв аневризмы. Смертность и заболеваемость растут с объемом кровоизлияния и отражают возраст и состояние здоровья пациента, при этом веротность развития аневризмы стабильно увеличивается с возрастом. Повторное кровотечение исключительно неблагоприятно вследствие увеличения объема САК, а также повышенной вероятности распространения в мозг и желудочки. Большинство смертельных случаев в результате разрыва аневризмы происходит вне стационаров или вскоре после госпитализации из-за эффектов начального кровотечения или раннего повторного кровотечения. Потенциальное проявление симптомов вазоспазма происходит только у тех пациентов, которые переживают первые несколько дней.

Частота вазоспазма меньше, чем частота САК (так как вазоспазм развивается только у некоторых пациентов с САК). Частота вазоспазма будет зависеть от типа пациента, которого принимает данный стационар, а также от методов, с помощью которых вазоспазм диагностируют.

Неуточненный термин «вазоспазм» обычно используется в отношении ангиографически определяемого артериального сужения, как определено выше. Клинический вазоспазм чаще всего используется синонимично с отсроченной ишемией головного мозга (DCI). При использовании в другом варианте, например, вазоспазма, основанного на увеличенных скоростях потока в средней мозговой артерии при транскраниальной доплерографии, это должно быть уточнено.

Некоторая степень ангиографического сужения наблюдается по меньшей мере у двух третей пациентов, проходящих ангиографию между 4 и 12 днями после САК. Число пациентов, у которых развивается неврологическое ухудшение в результате DCI, изменяется в зависимости от внимательности, с которой пациента обследуют, и от эффективности профилактики, но по оценкам это происходит приблизительно у одной трети. Приблизительно 5% госпитализированных пациентов с САК умирают от вазоспазма. При сравнении с пациентами после САК средней степени, у пациентов после САК, находящихся в очень хорошем состоянии, вазоспазм будет развиваться с меньшей вероятностью, поскольку они имеют малый объем САК, тогда как пациенты после САК в очень плохом состоянии, более вероятно, скончаются раньше наступления начального эпизода. Присутствие крупного, широко распространившегося субарахноидального сгустка, который может быть визуализирован при компьютерном томографическом (КТ) сканировании, сделанном вскоре после эпизода кровотечения, является ключевым прогностическим фактором. Вероятность развития вазоспазма и, следовательно, DCI снижается факторами, уменьшающими продолжительность воздействия сгустка. Наоборот, частота вазоспазма и DCI возрастает при использовании антифибринолитических препаратов, которые продлевают окклюзию артерий, вызванную тромбом, и, возможно, вызывают ишемию другими механизмами. Плохое состояние при клинической госпитализации связывают с DCI, по-видимому, потому что они оба указывают на большие объемы САК. Определенные соотношения между возрастом, гипертензией или полом и DCI не были установлены. Возможно, что курильщики более склонны к вазоспазму и DCI. Факторы, несвязанные с развитием вазоспазма, включают время года, географическое положение, контрастное вещество и диабет.

Самочувствие пациентов, у которых развивается вазоспазм, ухудшается по сравнению с теми пациентами, у которых вазоспазм не развивается. Если хирургическое вмешательство или спиральная эмболизация аневризмы выполнены раньше (в течение первого дня или около этого), результат обычно лучше, чем если бы операция была отложена. Если операции были предпочтительно выполнены в течение пикового периода вазоспазма, результаты обычно хуже. Вазоспазм не развивается в результате ранней хирургической операции или спиральной эмболизации; ранняя хирургическая операция или спиральная эмболизация допускают более интенсивное лечение, при котором развивается вазоспазм. Если крупный сгусток присутствует, необходимо предпринять попытку его осторожного удаления. Количество постоперативного остаточного сгустка является прогностическим фактором для DCI. При открытой операции пациент подвергается давлению ретракторов, удалению вен, временной ишемии при клипировании, удалению мозга и повреждению артерий. Исследования показали послеоперационное ухудшение мозгового кровообращения, снижение локального уровня кислородного обмена в мозге и коэффициента поглощения кислорода. Вазоспазм и DCI могут быть более распространенными у пациентов, которые подвергаются нейрохирургическому клипированию разорванной аневризмы по сравнению с эндоваскулярной спиральной эмболизацией.

Независимые переменные, такие как неврологическое состояние при госпитализации, больший возраст и массивное внутричерепное или внутрижелудочковое кровоизлияние, более тесно связаны с исходом, нежели с вазоспазмом. Поскольку вазоспазм представляет собой ступенчатый процесс, ожидается, что только чрезвычайные случаи приводят к инфаркту в отсутствии системной гипотензии, дисфункции сердца, гипоксии и внутричерепной гипертензии. Предварительная гипертензия и пожилой возраст также сильно влияют на подверженность мозга ишемии. Этиологические отношения между вазоспазмом и инфарктом в фатальных случаях бесспорны.

Есть свидетельство, что вазоспазм может быть снижен при удалении сгустка хирургическим или фармакологическим способом. Также имеются данные, указывающие на то, что DCI может быть уменьшена при гипертензии и гиперволемии, а также блокаторами кальциевых каналов. Вазоспазм также может быть устранен механической или, временно, фармакологической ангиопластикой.

Частота возникновения вазоспазма

Частота возникновения ангиографического вазоспазма зависит от временного интервала после САК. Пиковая частота наблюдается через 6-8 дней после САК (диапазон 3-12 дней). В дополнение к времени, прошедшему после САК, другими основными факторами, которые влияют на распространенность вазоспазма, являются объем и распределение субарахноидальной крови.

Прогностические факторы развития вазоспазма

Прогностические факторы развития ангиографического вазоспазма включают: кровь на КТ-скане; гипертензию; анатомические и системные факторы; клиническое состояние; получает ли пациент антифибринолитические препараты; возраст; курение; физиологические параметры и гидроцефалию.

Диагноз

Диагноз ангиографического вазоспазма основывается на сравнении визуализационных исследований кровеносных сосудов. Диагноз отсроченной мозговой ишемии (DCI) является прежде всего клиническим. Ангиографический вазоспазм может быть бессимптомным, однако когда уровень мозгового кровообращения ниже ишемического порога, симптомы становятся очевидными, и это называют DCI. Симптомы обычно развиваются подостро и могут колебаться. Симптомы могут включать сонливость, летаргию, оцепенение, гемипарез или гемиплегию, абулию, речевые нарушения, дефициты полей зрения, нарушение взора и паралич черепных нервов. Хотя некоторые симптомы локализованы, они не позволяют диагностировать какой-либо определенный патологический процесс; поэтому альтернативные диагнозы, такие как повторное кровотечение, гидроцефалия и судороги, должны быть исключены при быстром применении рентгенографических, клинических и лабораторных исследований. Ангиография головного мозга является золотым стандартом визуализации и изучения артерий мозга; также используется транскраниальное доплеровское ультразвуковое исследование.

Патофизиология ангиографического вазоспазма может включать структурные изменения и биохимические изменения в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Присутствие крови в субарахноидальном пространстве может инициировать эти изменения. Кроме того, гиповолемия и нарушение мозговой ауторегуляторной функции могут одновременно нарушать мозговую перфузию. Совокупные эффекты указанных процессов могут привести к настолько серьезному ослаблению мозгового кровотока, которое вызовет ишемию мозга, приводящую к инфаркту. Кроме того, период сильного сжатия может привести к морфологическим изменениям в стенках артерий мозга, в результате чего они могут оставаться суженными без постоянного присутствия вазоактивных веществ. Область мозга, снабжаемая пораженной артерией, при этом будет испытывать ишемию (означающую ограничение кровоснабжения).

Другие осложнения

Гидроцефалия (состояние, отмечаемое избыточным накоплением СМЖ, приводящее к расширению мозговых желудочков и повышению внутричерепного давления) может осложнять САК в короткосрочной и в долгосрочной перспективе, и может быть обнаружена при КТ-сканировании. Если уровень сознания падает, иногда необходимо хирургическое дренирование избытка жидкости (например, с помощью вентрикулярного дренажа или шунта).

Колебания артериального давления и нарушения электролитного баланса, а также пневмония и декомпенсация сердечной деятельности происходят приблизительно у 50% госпитализированных пациентов с САК, и могут ухудшать прогноз. Их устраняют симптоматически.

Судороги происходят приблизительно в одной трети всех случаев САК.

Лечение

Нимодипин является пероральным блокатором кальциевых каналов, который, как было показано в клинических испытаниях, уменьшает вероятность плохого исхода, впрочем, он может не вызвать значительного уменьшения величины ангиографического вазоспазма, обнаруженного при ангиографии. Были исследованы другие блокаторы кальциевых каналов и сульфат магния, но в настоящее время их не рекомендуют к применению. Нет никакого свидетельства благоприятного действия в случае внутривенного ведения нимодипина, однако проводимые исследования включали малые количества пациентов. При травматическом САК, эффективность нимодипина при приеме внутрь остается под вопросом.

Гемодинамическая манипуляция, называемая ранее «три-H» терапией, часто используется в качестве способа лечения вазоспазма. Она включает применение внутривенных жидкостей и сосудосуживающих средств для достижения состояния гипертензии (высокого артериального давления), гиперволемии (избытка жидкости в кровотоке) и гемодилюции (умеренного разбавления крови). Предполагается, что индукция гипертензии - наиболее важный компонент данной терапии, хотя данные в пользу применения такого подхода являются неокончательными, при этом еще не предпринимали ни одного достаточно крупного рандомизированного контролируемого испытания, чтобы продемонстрировать ее преимущества.

Если симптоматический вазоспазм, также известный как DCI, не поддается лечению, можно попытаться провести ангиографию, чтобы идентифицировать участки ангиографического вазоспазма и ввести сосудорасширяющие средства (лекарственные средства, которые расслабляют стенку кровеносных сосудов) непосредственно в артерию (фармакологическая ангиопластика), при этом также может быть выполнена механическая ангиопластика (раскрытие суженной области с помощью баллонного катетера).

6. ПОТЕНЦИАЛ-ЗАВИСИМЫЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

Потенциал-зависимые ионные каналы представляют собой класс интегральных мембранных белков, которые обеспечивают проход определенных неорганических ионов через клеточную мембрану, открываясь и закрываясь в ответ на изменения трансмембранного потенциала (Sands, Z. et al., «Voltage-gated ion channels», Current Biology, 15(2):R44-R47 (2005)). Указанные типы ионных каналов особенно важны в нейронах, но распространены во многих типах клеток. Они играют важную роль в возбудимых нейронных и мышечных тканях, поскольку они обеспечивают быструю и скоординированную деполяризацию в ответ на инициирование изменения потенциала. Расположенные вдоль аксона и в синапсе, потенциал-зависимые ионные каналы направлено передают электрические сигналы.

Структура

Потенциал-зависимые калиевые, натриевые и кальциевые ионные каналы, как полагают, имеют сходные общие архитектуры (Sands, Z. et al., «Voltage-gated ion channels», Current Biology, 15(2):R44-R47 (2005)). Потенциал-зависимые ионные каналы обычно состоят из нескольких субъединиц, расположенных таким образом, что они формируют центральную пору, через которую ионы могут проходить, понижая свой электрохимический градиент. Каналы обладают высокой специфичностью в отношении определенных ионов, хотя имеют сходные размеры, при этом через них в некоторой степени могут также проходить заряженные ионы.

Механизм

Кристаллографические структурные исследования калиевого канала, если исходить из того, что такая структура остается интактной в соответствующей плазматической мембране, указывают на то, что когда через мембрану создается разность потенциалов, связанное электромагнитное поле вызывает конформационное изменение калиевого канала. Конформационное изменение вызывает изменение формы белковых каналов в достаточной степени, что канал, или полость, открывается, обеспечивая приток или отток ионов через мембрану, с понижением их электрохимического градиента. Это приводит к созданию электрического тока, достаточного для деполяризации клеточной мембраны.

Потенциал-зависимые натриевые каналы и кальциевые каналы состоят из одного полипептида с четырьмя гомологичными доменами. Каждый домен содержит 6 трансмембранных альфа-спиралей. Потенциалочувствительная спираль, S4, имеет множественный положительный заряд, в результате чего высокий положительный заряд вне клетки отталкивает спираль и вызывает такое конформационное изменение, что ионы могут течь через канал. Калиевые каналы функционируют аналогичным способом, за исключением того, что они состоят из четырех отдельных полипептидных цепей, каждая из которых включает один домен. Потенциал-чувствительный белковый домен этих каналов («датчик потенциала») обычно содержит область, состоящую из спиралей S3b и S4, известную как «весло» из-за своей формы, которая, по-видимому, является консервативной последовательностью.

6.1. ПОТЕНЦИАЛ-ЗАВИСИМЫЕ КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (ПЗКК) - группа потенциал-зависимых ионных каналов, которые регулируют проникновение кальция в клетки в ответ на изменения потенциала мембран (Van Petegem F. et al., Biochemical Society Transactions, 34(5):887-893 (2006)). Потенциал-зависимые кальциевые каналы обнаружены в возбудимых клетках (например, мышечных, глиальных клетках, нейронах и т.д.). При физиологическом потенциале или потенциале покоя мембраны, ПЗКК обычно закрыты. Они активируются (то есть, открываются) при деполяризованных потенциалах мембраны. Активация определенных ПЗКК обеспечивает проход Ca2+ в клетку, и это вызывает сокращение мышц, возбуждение нейронов, повышение экспрессии генов или секрецию гормонов или медиаторов, в зависимости от типа клеток (Catterall W. A. et al., «International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels», Pharmacol. Rev., 57(4):411-25 (2005); Yamakage M. et al, «Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review», Can. J. Anaesth., 49(2):151-64 (2002)).

Потенциал-зависимые кальциевые каналы сформированы в виде комплекса из нескольких различных субъединиц: α1, α2δ, β1-4 и γ. Альфа-субъединица формирует ионопроводящую пору, тогда как связанные субъединицы имеют несколько функций, включая модуляцию открытия (Dolphin A. C. «A short history of voltage-gated calcium channels», Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)).

α1 субъединица

Порообразующая α1 субъединица (молекулярная масса приблизительно 190 кДа) является главной субъединицей, необходимой для функционирования канала в ПЗКК, и состоит из четырех характерных гомологичных доменов I-IV, каждый из которых содержит шесть трансмембранных α-спиралей. Альфа-субъединица формирует Ca2+ селективную пору, которая содержит потенциал-чувствительный аппарат и участки связывания лекарственных соединений/токсинов. У людей были идентифицированы десять альфа-субъединиц (Dolphin A. C. «A short history of voltage-gated calcium channels», Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)).

α2δ субъединица

Ген α2δ кодируют две субъединицы, α2 и δ. Они связаны друг с другом через дисульфидную связь и имеют суммарную молекулярную массу 170 кДа. α2 является внеклеточной гликозилированной субъединицей, которая наилучшим образом взаимодействует с α1 субъединицей. δ субъединица имеет одну трансмембранную область с короткой внутриклеточной частью, которая служит для закрепления белка в плазматической мембране. Существует 4 α2δ гена: CACNA2D1 (CACNA2D1), (CACNA2D2), (CACNA2D3) и (CACNA2D4). Совместная экспрессия α2δ повышает уровень экспрессии α1 субъединицы и вызывает увеличение амплитуды тока, ускорение кинетики активации и инактивации и гиперполяризационный сдвиг зависимости инактивации от разности потенциалов. Некоторые из перечисленных эффектов наблюдаются в отсутствии бета-субъединицы, тогда как в других случаях требуется совместная экспрессия бета-субъединицы. Субъединицы α2δ-1 и α2δ-2 являются связывающими сайтами по меньшей мере двух противоэпилептических средств, габапентина и прегабалина, при этом последний также находит применение в лечении хронической невропатической боли (Dolphin A. C. «A short history of voltage-gated calcium channels», Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)).

β субъединица

Внутриклеточная β субъединица (55 кДа) является внутриклеточным мембраносвязанным гуанилаткиназа (MAGUK) подобным белком, содержащий гуанилаткиназный (GK) домен и SH3 (src homology 3) домен. Гуанилаткиназный домен β-субъединицы связывается с альфа-субъединицей I-II цитоплазматической петли и регулирует активность HVGCC. Существует четыре известных изоформы β-субъединицы: CACNB1, CACNB2, CACNB3 и CACNB4. (Dolphin A. C. «A short history of voltage-gated calcium channels», Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006))

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что цитозольная β-субъединица играет главную роль в стабилизации конечной конформации альфа-субъединицы и ее доставке в клеточную мембрану благодаря своей способности маскировать в альфа-субъединице сигнал удержания в эндоплазматическом ретикулуме. Сигнал удержания в эндоплазматическом ретикулуме содержится в I-II петле альфа-субъединицы и маскируется при связывании β-субъединицей. Поэтому β-субъединица первоначально функционирует, регулируя плотность тока путем контроля количества экспрессируемой альфа-субъединицы в клеточной мембране.

В дополнение к этой потенциальной роли контроля перемещения, β-субъединица имеет дополнительные важные функции регуляции кинетики активации и инактивации, и гиперполяризации потенциало- зависимости для активации поры альфа-субъединицы, чтобы больше тока проходило при меньшей деполяризации. Β-субъединица действует как важный модулятор электрофизиологических свойств канала. Взаимодействие между высококонсервативной областью размером 18 аминокислот на внутриклеточном линкере α1 субъединицы между доменами I и II (альфа взаимодействующий домен, AIDBP) и областью на GK домене β-субъединицы (связывающий карман альфа взаимодействующего домена) ответственно за регуляторные эффекты, проявляемые β-субъединицей. Дополнительно, SH3 домен β-субъединицы также производит дополнительные регуляторные эффекты в отношении функции канала, что указывает на то, что β-субъединица может иметь множественные регуляторные взаимодействия с порой α1 субъединицы. Последовательность альфа взаимодействующего домена, вероятно, не содержит сигнала удержания в эндоплазматическом ретикулуме; он может быть расположен в других областях линкера I-II α1 субъединицы.

γ субъединица

γ1 субъединица, как известно, связана с ПЗКК комплексами скелетных мышц, однако это в недостаточной степени подтверждено относительно других подтипов кальциевого канала. Гликопротеин γ1 субъединицы (33 кДа) состоит из четырех трансмембранных спиралей. γ1 субъединица не влияет на транспорт и, в большинстве случаев, не требуется для регулировки комплекса канала. Однако γ2, γ3, γ4 и γ8 также связаны с глутаматными рецепторами α-амино-3-гидрокси-S-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), не относящимися к NMDA-типу ионотропными трансмембранными рецепторами глутамата, которые опосредуют передачу быстрых сигналов в синапсах ЦНС. Рецептор NMDA-типа является рецептором, с которым специфично связывается NMDA (N-метил-D-аспартат). Существует 8 генов, кодирующих гамма-субъединицы: γ1 (CACNG1), γ2 (CACNG2), γ3 (CACNG3), γ4 (CACNG4), (CACNG5), (CACNG6), (CACNG7) и (CACNG8) (Chu P. J. et al., «Calcium channel gamma subunits provide insights into the evolution of this gene family», Gene, 280 (1-2):37-48 (2002)).

Потенциал-зависимые кальциевые каналы сильно отличаются по структуре и форме. Кальциевые каналы относятся к L-, N-, P/Q, T- и R-типу в зависимости от их фармакологических и электро-физиологических свойств. Каналы указанных подтипов имеют различные физиологические функции. Молекулярное клонирование позволило установить последовательность α1-субъединицы каждого канала. α1 субъединица играет определенную роль в активации индивидуального канала. Тем не менее, для определения конкретных каналов, вовлеченных в каждую активность, требуются селективные блокаторы для каналов таких подтипов. Нейронные каналы N-типа блокируются ω-конотаксином GVIA; каналы R-типа устойчивы к другим антагонистам и токсинам, блокируются SNX-482, и могут участвовать в процессах в мозге; родственные каналы P/Q-типа блокируются ω-агатоксинами. Дигидропиридин-чувствительные каналы L-типа ответственны за электромеханическое сопряжение скелетных, гладких и сердечных мышц, а также за секрецию гормонов в эндокринных клетках, их антагонистами являются фенилалкиламины и бензотиазепины.

6.2. ТИПЫ ПОТЕНЦИАЛ-ЗАВИСИМЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Кальциевые каналы L-типа

Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа открыты, когда гладкомышечная клетка деполяризована. Такая деполяризация может быть вызвана при растяжении клетки, связывании агониста с его G-белок-сопряженным рецептором (GPCR) или при стимуляции автономной нервной системы. Открытие кальциевого канала L-типа вызывает приток внеклеточного Ca2+, который затем связывает кальмодулин. Активированная молекула кальмодулина активирует киназу легких цепей миозина (MLCK), которая фосфорилирует толстые филаменты миозина. Фосфорилированный миозин способен формировать поперечные мостики с тонкими филаментами актина, при этом гладкомышечное волокно (то есть клетка) сокращается посредством механизм скользящих филаментов (Yamakage M. et al., «Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review», Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).

Кальциевыми каналами L-типа также богаты t-трубочки пеперечнополосатых мышечных клеток, таких как скелетные и сердечные мышечные волокна. Как и в гладких мышцах, кальциевые каналы L-типа открываются, когда эти клетки деполяризованы. В скелетных мышцах, поскольку кальциевый канал L-типа и кальций-выпускающий канал (рецептор рианодина или RYR) механически открываются друг с другом, причем последний расположен в саркоплазматическом ретикулуме (SR), открытие кальциевого канала L-типа вызывает открытие RYR. В сердечной мышце, открытие кальциевого канала L-типа вызывает приток кальция в клетку. Кальций связывается с кальций-выпускающими каналами (RYR) в SR, открывая их (это называют «кальций-индуцированным высвобождением кальция» или «CICR»). Ca2+ выпускается из SR и способен связываться с тропонином C на актиновых филаментах независимо от того, как открыты RYR, посредством механического открытия или CICR. Затем мышцы сокращаются по механизму скользящих филаментов, вызывая сокращение саркомеров и сокращение мышц.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы R-типа

Потенциал-зависимые кальциевые каналы R-типа (ПЗКК) участвуют в регулировке потока кальция. ПЗКК R-типа играют важную роль в уменьшении мозгового кровотока, наблюдаемом после САК. Не ограничиваясь теорией, потенциал-зависимые Ca2+ каналы R-типа, которые могут быть расположены в мозговых артериях малого диаметра, могут регулировать общий и локальный мозговой кровоток, так как концентрация свободных внутриклеточных ионов кальция определяет сокращенное состояние гладких мышц сосуда (Yamakage M. et al., «Calcium channels - basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels - a review», Can. J. Anaesth., 49(2):151-64 (2002)).

Ингибиторы потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа являются лекарственными препаратами, блокирующими вход кальция, главный фармакологический эффект которых состоит в предотвращении или замедлении поступления кальция в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы R-типа. Ген Cav2.3 кодирует основную порообразующую единицу потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, экспрессируемых в нейронах.

Кальциевые каналы N-типа

Кальциевые каналы N-типа (‘N’ от «Нейронного типа») обнаружены, прежде всего, в пресинаптических окончаниях и участвуют в высвобождении нейромедиаторов. Сильная деполяризация потенциалом действия вызывает открытие этих каналов и вход Ca2+, инициирующего слияние везикул и выход содержащегося нейромедиатора. Каналы N-типа блокируются ω-конотаксином (Yamakage M. et al., “Calcium channels - basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels - a review», Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).

Кальциевые каналы P/Q-типа

Кальциевые каналы P-типа (‘P’ от клеток Пуркинье мозжечковой коры) играют аналогичную кальциевым каналам N-типа роль в высвобождении нейромедиаторов в пресинаптическом окончании, а также в интеграции нейронов во многих типах нейронов. Они также обнаружены в волокнах Пуркинье в электропроводящей системе сердца (Winds, R., et al., J. Physiol. (Lond.) 305: 171-95 (1980); Llinds, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5):1689-93 (1989)). Антагонисты кальциевых каналов Q-типа, как оказалось, присутствуют в гранулярных клетках мозжечка. Они имеют высокий порог активации и относительно медленную кинетику (Yamakage M. et al., «Calcium channels - basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels - a review», Can. J. Anaesth., 49(2):151-64 (2002)).

Кальциевые каналы T-типа

Антагонисты кальциевых каналов T-типа (‘T’ от транзиентного) активируются при низкой разности потенциалов. Они чаще всего присутствуют в нейронах и клетках, которые имеют пейсмейкерную активность, и в остеоцитах. Мибефрадил демонстрирует некоторую селективность в отношении каналов T-типа по сравнению с другими типами ПЗКК (Yamakage M. et al., «Calcium channels - basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels - a review», Can. J. Anaesth., 49(2):151-64 (2002)).

6.3. БЛОКАТОРЫ И ИНГИБИТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Блокаторы кальциевых каналов являются классом лекарственных средств и природными соединениями, оказывающими действие на многие возбудимые клетки тела, такие как клетки мышц сердца, гладких мышц сосудов или нейронов. Основное действие блокаторов кальциевых каналов состоит в понижении артериального давления.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов уменьшают силу сокращений миокарда. Это известно как «отрицательный ионотропный эффект» блокаторов кальциевых каналов. Большинство блокаторов кальциевых каналов не являются предпочтительными препаратами выбора для лечения лиц с кардиомиопатией из-за своих отрицательных ионотропных эффектов.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов замедляют проводимость электрической активности в сердце, блокируя кальциевый канал в течение фазы плато потенциала действия сердца. Данный «отрицательный дромотропный эффект» вызывает снижение частоты сердечных сокращений и может вызвать блокаду сердца (известен как «отрицательный хронотропный эффект» блокаторов кальциевых каналов). Отрицательные хронотропные эффекты блокаторов кальциевых каналов делают их стандартно используемым классом средств для контроля частоты сердечных сокращений у лиц с фибрилляцией предсердий или мерцательной аритмией.

Блокаторы кальциевых каналов действуют на потенциал-зависимые кальциевые каналы (ПЗКК) в мышечных клетках сердца и кровеносных сосудов. Блокируя кальциевый канал, они предотвращают сильные увеличения уровней кальция в клетках при их стимуляции, что впоследствии приводит к меньшему сокращению мышцы. В сердце, уменьшения кальция, доступного для каждого сокращения, приводит к уменьшению сердечной сократимости. В кровеносных сосудах, уменьшение кальция приводит к меньшему сокращению гладких мышц сосудов и, таким образом, увеличению просвета кровеносного сосуда. Являющаяся результатом вазодилатация уменьшает общее сопротивление периферических сосудов, тогда как уменьшение сердечной сократимости уменьшает систолический выброс. Поскольку артериальное давление частично определяется систолическим выбросом и сопротивлением периферических сосудов, артериальное давление падает.

Блокаторы кальциевых каналов не уменьшают отклик сердца на сигнал, поступающий от симпатической нервной системы. Поскольку регуляция артериального давления выполняется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем β-блокаторы. Однако, поскольку блокаторы кальциевых каналов приводят к понижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлексивное усиление симпатической активности, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости. Понижение артериального давления также вероятно отражает прямой эффект антагонизма ПЗКК в гладких мышцах сосудов, приводя к вазодилатации. β-блокатор можно комбинировать с блокатором кальциевых каналов, чтобы минимизировать подобные эффекты.

Блокаторы кальциевых каналов L, N и P/Q-типов используются в распознавании подтипов каналов. В случае подтипа кальциевого канала R-типа, ω-агатоксин IIIA демонстрирует блокирующую активность, даже несмотря на то, что его селективность довольно низкая. Указанный пептид связывается со всеми активируемыми высоким напряжением каналами, включая L, N и P/Q подтипы (J. Biol. Chem., 275, 21309 (2000)). Предполагаемый селективный блокатор каналов R-типа (или класса α1E), SNX-482, токсин паука-птицееда Hysterocrates gigas, является пептидом длиной 41 аминокислотный остаток с 3 дисульфидными связями (1-4, 2-5 и 3-6 положение) (Biochemistry, 37, 15353 (1998), Peptides 1998, 748 (1999)). Этот пептид блокирует кальциевые каналы класса E (IC50=15-30 нМ) и ток кальциевых каналов R-типа в нейрогипофизарных нервных окончаниях при концентрации 40 нМ. Блокирующая активность в отношении кальциевых каналов R-типа (класса E) очень селективна; не наблюдается никакого действия на токи K+ и Na+ каналов, а также токи кальциевых каналов L, P/Q и T-типа. Ток кальциевых каналов N-типа блокируется только слабо, 30-50%, при 300-500 нМ. Регионарно наблюдается различная чувствительность тока R-типа к SNX-482; никакого существенного действия на ток R-типа не происходит в препаратах тела нейронных клеток, ганглионарных клеток сетчатки и пирамидальных клеток гиппокампа. При использовании SNX-482, три альфа-субъединицы E-кальциевого канала с различными фармакологическими свойствами распознаются в кальциевых каналах R-типа мозжечка (J. Neurosci., 20, 171 (2000)). Аналогично показано, что секреция окситоцина, но не вазопрессина, регулируется током кальциевых каналов R-типа в нейрогипофизарных окончаниях (J. Neurosci., 19, 9235 (1999)).

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов часто применяются для уменьшения общего сосудистого сопротивления и артериального давления, но не применяются для лечения стенокардии (за исключением амлодипина, который имеет показание для лечения хронической стабильной стенокардии, а также вазоспастической стенокардии), так как вазодилатация и гипотензия могут привести к рефлекторной тахикардии. Данный класс блокаторов кальциевых каналов легко идентифицировать по суффиксу «-дипин».

Фенилалкиламиновые блокаторы кальциевых каналов относительно селективны для миокарда. Они уменьшают потребность миокарда в кислороде и снимают коронарный вазоспазм. Они оказывают минимальное сосудорасширяющее действие по сравнению с дигидропиридинами. Они действуют внутриклеточно.

Бензотиазепиновые блокаторы кальциевых каналов являются промежуточным классом между фенилалкиламином и дигидропиридинами по своей селективности к кальциевым каналам сосудов. Бензотиазепины способны снижать артериальное давление, не вызывая такой же степени рефлекторного сердечного возбуждения, вызываемого дигидропиридинами из-за их кардиодепрессантного и сосудорасширяющего действий.

Ингибиторы ПЗКК L-типа являются лекарственными средствами, блокирующими вход кальция, главное фармакологическое действие которых состоит в предотвращении или замедлении входа кальция в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа. Примеры таких ингибиторов кальциевых каналов L-типа включают, без ограничения: дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такие, как (4aR, 9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флуорен, HCl), исрадипин (такой, как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), кальцисептин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis polylepis polylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-G1-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба)), H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (например, также FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой, как (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она гидрохлорид), дилтиазем (такой, как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-, (+)-цис, моногидрохлорид), фелодипин (такой, как 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоно-вой кислоты этилметиловый эфир), FS-2 (такой, как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой, как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой, как C23H46N6O13·3H2SO4), никардипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилметиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорид, также YC-93, нифедипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир), нимодипин (такой, как 2-метоксиэтил-4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), S-петасин (такой, как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]Z-3’-метилтио-1’-пропеноат), флоретин (такой, как 2’,4’,6’-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также b-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой, как C20H19NO5Cl), SKF-96365 (такой, как 1-[b-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенэтил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой, как 6,6’,7,12-тетраметокси-2,2’-диметилбербамин), (+-)-метоксиверапамил или (+)-верапамил (такой, как 54N-(3,4-диметоксифенилэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изо-пропилвалеронитрила гидрохлорид), и (R)-(+)-Bay K8644 (такой, как R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир). Предыдущие примеры могут быть специфичными в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий спектр потенциал-зависимых кальциевых каналов, например, N, P/Q, R и T-тип.

7. ЭНДОТЕЛИНЫ

Эндотелины представляют собой сосудосуживающие пептиды, синтезируемые преимущественно в эндотелии, которые повышают артериальное давление и сосудистый тонус. Данное семейство пептидов включает эндотелин-1 (ET-1), эндотелин-2 (ET-2) и эндотелин-3 (ET-3). Указанные малые пептиды (длиной 21 аминокислота) играют важную роль в гомеостазе сосудов. ET-1 главным образом секретируется клетками эндотелия сосудов. Преобладающая изоформа ET-1 экспрессируется в сосудистой системе и является наиболее мощным вазоконстриктором. ET-1 также обладает ионотропными, хемотаксическими и митогенетическими свойствами. Он стимулирует симпатическую нервную систему и влияет на водно-солевой гомеостаз посредством своего воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (RAAS), вазопрессин и предсердный натрийуретический пептид. Эндотелины являются одними из самых сильных вазоконстрикторов, известных на настоящий момент, и вовлечены в сосудистые заболевания систем нескольких органов, включая сердце, общий кровоток и мозг.

Существует два основных типа эндотелиновых рецепторов, ETA и ETB. ETA и ETB имеют различные фармакологические свойства. Аффинность рецептора ETA к ET-1 намного выше, чем к ET-3. Рецепторы ETA расположены в гладкомышечных клетках сосудов, но не в эндотелиальных клетках. Связывание эндотелина с ETA усиливает сужение сосудов и задержку натрия, что приводит к повышению артериального давления. Рецепторы ETB, прежде всего, расположены на эндотелиальных клетках, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Связывание эндотелина с рецепторами ETB понижает артериальное давление, увеличивая натрийурез и диурез, и высвобождая оксид азота (NO). ET-1 и ET-3 активируют ETB-рецептор в равной степени, что в свою очередь приводит к вазодилатации через синтез NO и простагландины. Также было продемонстрировано, что эндотелин-1 (ET-1) вызывает сокращение гладких мышц сосудов через возбуждение рецептора ETA и вызывает синтез NO в эндотелиальных клетках через ETB-рецепторы. Некоторые ETB-рецепторы расположены в гладких мышцах сосудов, где они могут опосредовать сужение сосудов. Ряд эндотелиновых рецепторов регулируется различными факторами. Ангиотензин II и форболовые эфиры вызывают даунрегуляцию эндотелиновых рецепторов, тогда как ишемия и циклоспорин увеличивают число эндотелиновых рецепторов.

Были изучены многие пептидные и непептидные антагонисты ET. Антагонисты рецепторов ETA могут включить, без ограничения перечисленными, A-127722 (непептидный), ABT-627 (непептидный), BMS 182874 (непептидный), BQ-123 (пептидный), BQ-153 (пептидный), BQ-162 (пептидный), BQ-485 (пептидный), BQ-518 (пептидный), BQ-610 (пептидный), EMD-122946 (непептидный), FR 139317 (пептидный), IPI-725 (пептидный), L-744453 (непептидный), LU 127043 (непептидный), LU 135252 (непептидный), PABSA (непептидный), PD 147953 (пептидный), PD 151242 (пептидный), PD 155080 (непептидный), PD 156707 (непептидный), RO 611790 (непептидный), СУРЬМА 247083 (непептидный), клазосентан (непептидный), атрасентан (непептидный), ситаксентан натрий (непептидный), TA-0201 (непептидный), TBC 11251 (непептидный), TTA-386 (пептидный), WS-7338B (пептидный), ZD-1611 (непептидный), и аспирин (непептидный). Антагонисты ETA/B-рецептора могут включать, без ограничения перечисленными, A-182086 (непептидный), CGS 27830 (непептидный), CP 170687 (непептидный), J-104132 (непептидный), L-751281 (непептидный), L-754142 (непептидный), LU 224332 (непептидный), LU 302872 (непептидный), PD 142893 (пептидный), PD 145065 (пептидный), PD 160672 (непептидный), RO-470203 (босентан, непептидный), RO 462005 (непептидный), RO 470203 (непептидный), SB-209670 (непептидный), SB-217242 (непептидный), и TAK-044 (пептидный). Антагонисты ETB-рецептора могут включать, без ограничения перечисленными, A-192621 (непептидный), A-308165 (непептидный), BQ-788 (пептидный), BQ-017 (пептидный), IRL 1038 (пептидный), IRL 2500 (пептидный), PD 161721 (непептидный), RES 701-1 (пептидный) и RO 468443 (пептидный).

ET-1 первоначально транслируется в виде пептида длиной 212 аминокислот (пре-проэндотелин-1). Далее он превращается в проэндотелин-1 после удаления секреторной последовательности. Проэндотелин-1 затем расщепляется фурином с образованием биологически неактивного предшественника, большого эндотелина-1. Зрелый ET-1 образуется при расщеплении большого эндотелина-1 одним из нескольких эндотелинпревращающих ферментов (ECE). Существует два сплайс-варианта ECE-1-ECE-1a и ECE-1b. Каждый имеет функционально различные роли и распределение в тканях. ECE-1a экспрессируется в сети Гольджи эндотелинпродуцирующих клеток и расщепляет большой эндотелин-1 с образованием ET-1. ECE-1b локализован в плазматической мембране и расщепляет внеклеточный большой эндотелин-1. ECE-1a и ECE-1b ингибируются ингибитором металлопротеаз фосфорамидоном. ECE также расположены на филаментах α-актина в клетках гладких мышц. Ингибирование ECE фосфорамидоном полностью блокирует сужение сосудов, опосредуемую большим эндотелином-1. Ингибиторы ECE могут включать, без ограничения перечисленными, B-90063 (непептидный), CGS 26393 (непептидный), CGS 26303 (непептидный), CGS 35066 (непептидный), фосфорамидон (пептидный), СТР 36 (пептидный), SM-19712 (непептидный) и TMC-66 (непептидный).

В организме здорового человека, тонкий баланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией поддерживается эндотелином и другим вазоконстрикторами с одной стороны, и оксидом азота, простациклином и другими вазодилататорами с другой стороны. Антагонисты эндотелина могут играть роль при лечении болезней сердца, сосудов и почек, связанных с региональным или системным сужением сосудов и пролиферацией клеток, таких как гипертоническая болезнь, легочная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность.

8. КАНАЛЫ С ТРАНЗИТОРНЫМ РЕЦЕПТОРНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ

Семейство каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) является представителем группы кальциевых каналов. Указанные каналы включают белок с транзиторным рецепторным потенциалом и его гомологи, ваниллоидные рецепторы подтипа I, стретч-инактивируемый (инактивируемый растяжением) неселективный катионный канал, обонятельный, механосенситивный канал, регулируемый инсулиноподобным фактором роста I кальциевый канал и витамин D-чувствительный апикальный, эпителиальный кальциевый канал (ECaC). Каждая из этих молекул имеет длину по меньшей мере 700 аминокислот и обладает некоторыми общими консервативными структурными особенностями. Одна из таких преобладающих структурных особенностей - шесть трансмембранных доменов с дополнительной гидрофобной петлей, присутствующей между пятым и шестым трансмембранными доменами. Предполагается, что эта петля является неотъемлемым элементом активности поры канала, формируемой при встраивании в мембрану. TRP-канальные белки также включают один или более анкириновых доменов и часто имеют богатую пролином область на N-конце.

Катионные каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) присутствуют в гладких мышцах сосудов и задействованы в деполяризующем ответе гладких мышцах на такие стимулы, как растяжение мембраны. Уридинтрифосфат (УТФ) вызывает деполяризацию мембраны и сокращение гладких мышц сосудов, активируя катионный ток, который показывает внутреннее выпрямление, не подвергается быстрой десенсибилизации и блокируется Gd3+. Канонические белки с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPC) формируют Ca2+-проницаемые, неселективные катионные каналы в различных тканях млекопитающих. Супрессия одного из представителей данного семейства каналов, TRPC6, как сообщали, предотвращала альфа-адренорецептор-активированный катионный ток в культуре миоцитов портальной вены кролика. Впрочем, супрессия каналов TRPC6 в гладких мышцах сосудов мозга не ослабляет УТФ-индуцированную деполяризацию мембран и вазоконстрикцию. Напротив, TRPC3, в отличие от TRPC6, как было обнаружено, опосредовал агонист-индуцированную деполяризацию, наблюдаемую в артериях мозга крыс после УТФ активации рецептора P2Y. Таким образом, каналы TRPC3 в гладких мышцах сосудов опосредуют агонист-индуцированную деполяризацию, которая вносит свой вклад в вазоконстрикцию резистентных мозговых артерий.

Семейство каналов TRP1 включает большую группу каналов, опосредующих множество сигналов и путей сенсорной трансдукции. Белки подсемейства TRPC млекопитающих являются продуктами по меньшей мере семи генов, кодирующих катионные каналы, которые, как оказалось, активируются в ответ на фосфолипаза C (PLC)-сопряженные рецепторы. Предполагаемые субъединицы ионного канала TRPC3, TRPC6 и TRPC7 включают структурно родственную подгруппу семейства TRPC каналов млекопитающих. Ионные каналы, сформированные указанными белками, по-видимому, активируются после фосфолипазы C (PLC). PLC-зависимая активация TRPC6 и TRPC7, как показали, включает диацилглицерин и не зависит от G-белков или инозит-1,4,5-трифосфата (IP3).

Каналы TRPC экспрессируются в различных типах клеток и могут играть важные роли в рецептор-опосредованной сигнализации Ca2+. Канал TRPC3, как известно, является Ca2+-проводящим каналом, активирующимся в ответ на PLC-сопряженные рецепторы. Было показано, что каналы TRPC3 взаимодействуют непосредственно с внутриклеточными рецепторами инозит-1,4,5-трифосфата (InsP3R), то есть, активация канала опосредуется через связывание с InsP3R.

Средства, применяемые для усиления артериального кровотока, ингибирующие вазоконстрикцию или вызывающие вазодилатацию, являются средствами, которые ингибируют TRP каналы. Указанные ингибиторы охватывают соединения, которые являются антагонистами TRP каналов. Такие ингибиторы называются ингибиторами активности или ингибиторами активности TRP каналов. Используемый в настоящем описании термин «ингибитор активности» относится к средству, которое нарушает или предотвращает активность TRP канала. Ингибитор активности может нарушать способность TRP канала связывать агонист, такой УТФ. Ингибитор активности может быть средством, которое конкурирует с природным активатором TRP канала за взаимодействие с активирующим сайтом связывания на TRP канале. В альтернативе, ингибитор активности может связываться с TRP каналом на участке, не являющемся активирующим сайтом связывания, но при этом он может, например, вызывать конформационное изменение TRP канала, который преобразуется в активирующий сайт связывания, исключая, таким образом, связывание природного активатора. В альтернативе, ингибитор активности может влиять на компонент до или после канала TRP, препятствующий активности канала TRP. Указанный последний тип ингибитора активности называется функциональным антагонистом. Неограничивающими примерами ингибитора TRP каналов, который является ингибитором активности, являются хлорид гадолиния, хлорид лантана, SKF 96365 и LOE-908.

Существующие способы лечения, направленные на предотвращение или уменьшение ангиографического вазоспазма и DCI, состоят из мер, предотвращающих или минимизирующих вторичное повреждение головного мозга, включающих применение блокаторов кальциевых каналов, гемодинамическую терапию и эндоваскулярные методы. Терапия часто начинается у пациентов профилактически и может включать: (на стадии 1) гемодинамическую стабилизацию, включающую поддерживание нормоволемии, контроль артериального давления и пероральное введение блокаторов потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа; и (на стадии 2) дополнительные гемодинамические манипуляции или инфузию сосудорасширяющих средств в суженные артерии, или их дилатацию с помощью балонных катетеров. Впрочем, вышеуказанные способы являются дорогостоящими, трудоемкими и лишь отчасти эффективными.

В течение более чем 35 лет врачи пытались предотвратить или уменьшить частоту возникновения неблагоприятных последствий САК, включая ангиографический вазоспазм и DCI, и сталкивались с ограниченным эффектом вследствие побочных эффектов существующих средств или недостаточной эффективности. В настоящее время не существует одобренных (FDA) средств для предотвращения вазоспазма или сокращения неврологических нарушений при отсроченной ишемии, также известной как отсроченная ишемия мозга (DCI). Существующие способы предотвращения вазоспазма оказались неудачными вследствие недостаточной эффективности или несоответствия требованиям безопасности, прежде всего из-за гипотонии и отека мозга. В настоящее время единственным, одобренным FDA, доступным средством является нимодипин, который оказывает минимальное действие на ангиографический вазоспазм в клинически используемых дозах, хотя он улучшал исход у пациентов с САК.

Блокаторы потенциал-зависимых кальциевых каналов могут быть эффективными в предотвращении и устранении вазоспазма до некоторой степени, однако в способах лечения предшествующего уровня техники вводили слишком низкие дозы, чтобы мог проявляться максимальный фармакологический эффект. Антагонисты эндотелиновых рецепторов также могут быть эффективными при предотвращении и устранении ангиографического вазоспазма до некоторой степени, но такое устранение или предотвращение ангиографического вазоспазма не переходят в столь же заметное улучшение исхода, как можно было бы ожидать при уменьшении ангиографического вазоспазма. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что системная доставка блокаторов потенциал-зависимых кальциевых каналов может вызывать побочные эффекты, которые уменьшают благоприятное действие в отношении ангиографического вазоспазма, как, например, системная гипотензия и легочная вазодилатация с отеком легких, которые препятствуют введению более высоких системных доз. Расширение кровеносных сосудов в легких также может вызывать отек легких и повреждение легких. Во вторых, и без ограничения теорией, предполагается, что системная доставка блокаторов потенциал-зависимых кальциевых каналов может ограничивать другие эффекты САК, которые вносят вклад в DCI, включая распространяющуюся ишемию коры мозга и микротромбоэмболию.

Тогда как стандартные терапии направлены на лечение мозговых вазоспазмов после субарахноидального кровоизлияния, накапливающиеся свидетельства указывают, что присутствуют дополнительные осложнения, вызванные субарахноидальным кровоизлиянием, которые необходимо устранить при терапевтическом вмешательстве, чтобы улучшить прогноз после лечения субарахноидального кровоизлияния. В описанном изобретении предложен такой подход.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов, описанное изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга у человека, включающему: a) предоставление текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающей: (i) микродисперсный состав, включающий терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, где терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и где терапевтическое количество является эффективным для лечения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии, (ii) и фармацевтический носитель; и b) локальное введение композиции в желудочек мозга, чтобы микродисперсный состав поступал из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве перед высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве, где терапевтическое средство контактирует и течет вокруг по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, не поступая при этом в системный кровоток в таком количестве, которое вызывало бы нежелательные побочные эффекты. Согласно одному варианту осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевого канала, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией этого. Согласно другому варианту осуществления, отсроченное осложнение выбрано из группы, состоящей из ангиографического вазоспазма, формирования множественных микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга, отсроченной ишемии мозга (DCI) или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевого канала, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает медленно высвобождающееся соединение. Согласно одному варианту осуществления, медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемый полимер. Согласно одному варианту осуществления, биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида. Согласно другому варианту осуществления, введение осуществляют при помощи хирургического инъекционного устройства. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна высвобождать терапевтическое количество терапевтического средства до начала отсроченного осложнения. Согласно другому варианту осуществления, пролонгированное высвобождение терапевтического количества терапевтического средства происходит в течение полупериода существования продолжительностью от 1 до 30 дней после доставки композиции в желудочек мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,001 мм от мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является боковым желудочком, третьим желудочком, четвертым желудочком или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением оказывает преимущественно локализованное действие вокруг мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для увеличения внутреннего диаметра мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическим носителем является буферный раствор.

Согласно другому аспекту, в описанном изобретении предложена текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая: (i) микродисперсный состав, включающий по меньшей мере одно терапевтическое средство, и (ii) фармацевтически приемлемый носитель, где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и где композиция подходит для доставки в желудочек мозга и способна течь в спинномозговой жидкости (СМЖ) из желудочка в субарахноидальное пространство. Согласно одному варианту осуществления, терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, микрочастицы включают матрицу. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением после доставки в желудочек мозга способна течь из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве перед пролонгированным высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает медленно высвобождающееся соединение. Согласно одному варианту осуществления, медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида. Согласно другому варианту осуществления, пролонгированное высвобождение терапевтического количества терапевтического средства способно происходить в течение полупериода существования продолжительностью от 1 до 30 дней после доставки композиции к желудочек мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,001 мм от мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является боковым желудочком, третьим желудочком, четвертым желудочком или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна оказывать преимущественно локализованное действие вокруг мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое количество терапевтического средства является эффективным для увеличения внутреннего диаметра мозговой артерии в субарахноидальном пространстве. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическим носителем является буферный раствор.

Согласно другому аспекту, в описываемом изобретении предложен стерильный набор для лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга, включающий: (i) стерильное хирургическое инъекционное устройство; (ii) первый стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень; (iii) второй стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень; (iv) стерильный колпачок люэр с внутренним конусом (тип female); (v) стерильный колпачок люэр с внешним конусом (тип male); (vi) стерильный соединитель шприца с внутренним конусом; (vii) стерильный микродисперсный состав, подходящий для введения в желудочек мозга, включающий терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, и где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и (vii) стерильный фармацевтически приемлемый носитель. Согласно одному варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, микрочастицы имеют диаметр от приблизительно 30 μм до приблизительно 100 μм. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает медленно высвобождающееся соединение. Согласно одному варианту осуществления, медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером. Согласно другому варианту осуществления, биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа их или комбинации. Согласно другому варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическим носителем является буферный раствор. Согласно другому варианту осуществления, набор дополнительно включает по меньшей мере два стерильных контейнера, где первый стерильный контейнер подходит для содержания стерильного микродисперсного состава, и второй стерильный контейнер подходит для содержания стерильного фармацевтического носителя. Согласно другому варианту осуществления, контейнером является флакон, пробирка, пакет, подушка, ампула или их комбинация. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсным составом предварительно наполнен первый шприц. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическим носителем предварительно наполнен второй шприц.

Согласно другому аспекту, в описанном изобретении предложен способ приготовления стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающий: (a) предоставление стерильного микродисперсного состава, включающего терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, и где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы; (b) наполнение стерильного микродисперсного состава этапа (a) первого стерильного шприца, включающего цилиндр первого шприца, поршень первого шприца и колпачок люэр с внутренним конусом, и удаление воздуха, попавшего в первый шприц; (c) предоставление стерильного фармацевтически приемлемого носителя; (d) наполнение стерильным фармацевтическим носителем этапа (c) второго стерильного шприца, снабженного колпачком люэр с внешним конусом, включающего цилиндр второго шприца и поршень второго шприца; (e) замену колпачка люэр с внешним конусом в этапе (c) на стерильный соединитель шприца с внутренним конусом; (f) соединение первого стерильного шприца, содержащего стерильный микродисперсный состав этапа (b), со вторым стерильным шприцем, содержащим стерильный фармацевтически приемлемый носитель этапа (c), через соединитель шприца с внутренним конусом этапа (d); (g) нажатие поршня первого стерильного шприца таким образом, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре второго стерильного шприца; (h) нажатие поршня второго стерильного шприца таким образом, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре первого стерильного шприца; и (i) повтор этапов (g) и (i) по меньшей мере 5-50 раз, с получением стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, подходящей для доставки в желудочек мозга. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно другому варианту осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает медленно высвобождающееся соединение. Согласно одному варианту осуществления, медленно высвобождающееся соединение является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, выбранным из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина, пранидипина или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическим носителем является буферный раствор. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показана иллюстративная боковая проекция человеческого мозга (Stedman’s Medical Dictionary, 27th Edition, plate 7 at A7 (2000)).

На Фигуре 2 показана иллюстративная сагиттальная проекция человеческого мозга (Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 46 (1982)).

На Фигуре 3 показано иллюстративное изображение сечения интактных мозговых оболочек от внутренней поверхности черепа (верхний) к внешней поверхности мозга (нижний). Коллаген присутствует в периостальной и менингеальной оболочках (большие точки, ориентация фибрилл не указана) и в субарахноидальном пространстве (SAS), как правило, в складках трабекулярных клеток. Дуральный слой пограничных клеток не имеет внеклеточного коллагена, мало соединений клеток, увеличенные внеклеточные пространства (но без базальной мембраны) и присутствуют фибробласты, которые отличаются от фибробластов во внешних частях твердой оболочки. Клетки барьерного слоя паутинной оболочки практически не занимают межклеточное пространство, имеют многочисленные межклеточные соединения, более пухлые появляющиеся клетки и сравнительно непрерывную базальную мембрану на ее поверхности в сторону SAS. Следует обратить внимание на непрерывность клеточных слоев от паутинной к твердой мозговой оболочке (без промежуточного пространства), характерный внешний вид трабекулы паутинной оболочки и относительное положение мягкой мозговой оболочки (из Haines DE: On the question of subdural space. Anat Rec 230:3-21, 1991).

На Фигуре 4 показано иллюстративное изображение виллизиевого круга и основных артерий мозга (Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 48 (1982)).

На Фигуре 5 показано иллюстративное изображение артериального кровоснабжения головного мозга. 1: орбитофронтальная артерия; 2: прероландовая артерия; 3: роландовая артерия; 4: передняя теменная артерия; 5: задняя теменная артерия; 6: угловая артерия; 7: задняя височная артерия; 8: передняя височная артерия; 9: глазная артерия; 10: фронтополярная артерия; 11: мозолисто-краевая артерия; 12: задняя внутренняя фронтальная артерия; 13: околомозолистая артерия (Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 50 (1982)).

На Фигуре 6 показано иллюстративное изображение мозговых артерий.

На Фигуре 7 показано иллюстративное изображение мозговых артерий (из Netter FH. The CIBA Collection of Medical Illustrations: Volumes 1, Nervous System. Vol. 1. Part I. CIBA: USA. 1986. pp. 256).

На Фигуре 8 показано иллюстративное изображение желудочков мозга (страница 192, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Thieme Atlas of Anatomy. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. pp. 541).

На Фигуре 9 показано иллюстративное изображение потока СМЖ из желудочков в субарахноидальное пространство (страница 194, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Thieme Atlas of Anatomy. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. pp. 541).

На Фигуре 10A показана простая блок-схема для прогноза после субарахноидального кровоизлияния.

На Фигуре 10B показана блок-схема путей, предложительно включенных в отсроченные осложнения после субарахноидального кровоизлияния.

На Фигуре 11 показаны временные тенденции в исходе субарахноидального кровоизлияния в семи исследованиях на основе популяции с субарахноидальным кровоизлиянием (САК), которые показали 50% уменьшение смертности за 20 лет.

На Фигуре 12 показано изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), микродисперсного состава нимодипина согласно настоящему изобретению.

На Фигуре 13 показано in vitro комулятивное высвобождение примерных микродисперсных составов нимодипина, выраженное в % по весу в течение времени.

На Фигуре 14 показано примерное изображение введения микродисперсной композиции описываемого изобретения, содержащей блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелиновых рецепторов или антагонист TRP белка, или их комбинацию, в желудочки мозга через интравентрикулярный катетер (иллюстрация из Mccomb JG: Techniques of CSF diversion. In: Scott RM (ed). Hydrocephalus. Vol. 3. Williams & Wilkins: Baltimore. 1990. page 48, pp. 128).

Фигура 15 является схематическим изображением, на котором показана микродисперсная композиция описываемого изобретения, включающая блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелиновых рецепторов или антагонист TRP белка, или их комбинацию, в микрочастицах или на их поверхности, которые переносятся с током СМЖ из желудочков в артерии субарахноидального пространства (Pollay M: Cerebrospinal fluid. In: Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL (eds). The Practice of Neurosurgery. Vol. 1. Williams & Wilkins: Baltimore. 1996. page 36, pp. 1381).

Фигура 16 является гистограммой, на которой показано процентное изменение ангиографического диаметра базилярной артерии через 8 и 15 дней после субарахноидального кровоизлияния (САК) у собак, получавших микродисперсную композицию плацебо (плацебо, n=8), нимодипин перорально плюс микродисперсную композицию плацебо (пероральный нимодипин, n=8) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно (n=8). Дисперсионный анализ показал значительно меньший ангиографический вазоспазм через 8 и 15 дней после САК у собак, получавших микрочастицы нимодипина интравентрикулярно (P<0,05, значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего).

На Фигуре 17 показан график средних поведенческих оценок собак с субарахноидальным кровоизлиянием (САК), получавших микродисперсную композицию плацебо (плацебо, n=8), нимодипин перорально плюс микродисперсную композицию плацебо (пероральный нимодипин, n=8) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно (n=8). Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего (n=8 в измерении).

На Фигуре 18 показан график концентрации нимодипина в плазме (нанограмм/мл) в 2 группах, получавших нимодипин перорально (вводили в течение 21 дня [504 часа]) или микрочастицы нимодипина интравентрикулярно. Обе группы имеют сходные концентрации в плазме, показывающие системную экспозицию нимодипина после интравентрикулярной инъекции микрочастиц (значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего [n=8 в измерении]).

На Фигуре 19 показан график концентрации нимодипина в спинномозговой жидкости (СМЖ), полученной из мозжечково-мозговой цистерны в 2 группах, получавших нимодипин перорально или микрочастицы нимодипина интравентрикулярно. Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего (n=8 в измерении).

На Фигуре 20 показаны срезы, используемые в экспериментах с моделями на собаках.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Терминология

Термин «действующее вещество», используемый в настоящем описании, относится к ингридиенту, компоненту или составному элементу композиций настоящего изобретения, ответственному за предполагаемый терапевтический эффект.

Термин «аддитивный эффект», используемый в настоящем описании, относится к совокупному эффекту двух химических соединений, который равен сумме эффектов каждого средства, применяемого по отдельности.

Термин «антагонист», используемый в настоящем описании, относится к веществу, которое препятствует эффектам другого вещества. Функциональный или физиологический антагонизм происходит, когда два вещества оказывают противоположное действие на одну и ту же физиологическую функцию. Химический антагонизм или инактивация являются реакцией между двумя веществами, нейтрализующей их эффекты. Диспозиционный антагонизм является изменением фармакокинетики вещества (его абсорбции, биотрансформации, распределения или экскреции), в результате чего мишени достигает меньшее количество средства или уменьшается длительность его пребывания там. Антагонизм в рецепторе вещества вызывает блокаду эффекта антагониста с соответствующим антагонистом, который конкурирует за тот же сайт.

Термин «введение», используемый в настоящем описании, включает введение in vivo, а также введение непосредственно в ткань ex vivo. Обычно композиции можно вводить системно или перорально, буккально, парентерально, наружно, ингаляцией или инсуффляцией (то есть, через рот или через нос), или ректально в виде единичных дозированных лекарственных форм, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды, при необходимости, или их можно вводить посредством, без ограничения, инъекции, имплантации, вживления, наружного применения или парентерально.

Термин «агонист», используемый в настоящем описании, относится к химическому веществу, способному к активации рецепторов, чтобы вызывать полный или частичный фармакологический ответ. Рецепторы могут быть активированы или инактивированы посредством эндогенных или экзогенных агонистов и антагонистов, что приводит к стимуляции или ингибированию биологического ответа. Физиологический агонист является веществом, которое вызывает такую же реакцию организма, но не связывается с тем же рецептором. Эндогенный агонист для конкретного рецептора является соединением, естественно вырабатываемым в теле, которое связывается и активирует данный рецептор. Суперагонист является соединением, которое способно производить больший максимальный ответ, чем эндогенный агонист для целевого рецептора, и, следовательно, его эффективность превышает 100%. Это не обязательно означает, что оно является более активным, чем эндогенный агонист, но это скорее сравнение максимально возможного отклика, который может быть произведен внутри клетки на последующих рецепторных структурах. Полные агонисты связывают и активируют рецептор, демонстрируя полную эффективность в отношении данного рецептора. Частичные агонисты также связывают и активируют данный рецептор, но имеют лишь частичную эффективность для рецептора по отношению к полным агонистам. Обратный агонист является средством, которое связывается с тем же сайтом связывания рецептора в качестве агониста этого рецептора и изменяет конститутивную активность рецепторов. Обратные агонисты оказывают фармакологическое действие, противоположное агонистам рецептора. Необратимый агонист является одним из типов агониста, который постоянно связывается с рецептором таким образом, что рецептор постоянно активирован. Он отличается от простого агониста тем, что связывание агониста с рецептором обратимо, тогда как связывание необратимого агониста с рецептором считается необратимым. Это служит причиной того, что соединение приводит к краткому всплеску активности агониста, а затем происходит десенсибилизация и интернализация рецептора, что при длительном лечении производит эффект, больше похожий на эффект антагониста. Селективный агонист является специфическим для одного определенного типа рецептора.

Термины «анастомоз» и «анастомозы» используются попеременно и означают соединения между кровеносными сосудами. Указанные соединения защищают мозг при нарушении части его кровоснабжения. В виллизиевом круге, две передних мозговых артерии связаны передней соединительной артерией, а задние мозговые артерии связаны с внутренними сонными артериями задними соединительными артериями. Другие важные анастомозы включают связи между глазной артерией и ветвями внешней сонной артерии через глазницу, а также соединения на поверхности мозга между ветвями средней, передней и задней мозговых артерий (Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

Термин «ангиографический вазоспазм», используемый в настоящем описании, относится к уменьшению размера сосуда, которое может быть обнаружено при ангиографических исследованиях, включающих, без ограничения, компьютерную томографию, магнитно-резонансную или катетерную ангиографию, и происходит приблизительно у 50% пациентов после субарахноидального кровоизлияния. С другой стороны, термин «клинический вазоспазм», используемый в настоящем описании, относится к синдрому спутанности и нарушению сознания, связанным с уменьшением кровотока к паренхиме мозга, происходящим приблизительно у 30% пациентов, и теперь определяется как DCI.

Термин «антагонист», используемый в настоящем описании, относится к веществу, которое противодействует эффектам другого вещества.

Термин «атаксия», используемый в настоящем описании, относится к неспособности координировать мышечную активность при сознательном движении.

Термин «биосовместимый», используемый в настоящем описании, относится к отсутствию клинически релевантного раздражения ткани, повреждения, токсической реакции или иммунологической реакции в отношении живой ткани.

Термин «биоразлагаемый», используемый в настоящем описании, относится к материалу, который будет активно или пассивно разрушаться с течением времени в результате простых химических процессов, под воздействием ферментов или других аналогичных биологически активных механизмов.

Термин «кровеносный сосуд», используемый в настоящем описании, относится к структуре, например трубке или каналу, передающей или содержащей кровь. Примеры кровеносных сосудов включают, без ограничения перечисленными, артерии, артериолы, капилляры, вены и венулы.

Как показано на Фигуре 1, термин «мозговая артерия» или его многочисленные грамматические формы относятся к передней соединительной артерии, средней мозговой артерии, внутренней сонной артерии, передней мозговой артерии, глазной артерии, передней артерии сосудистого сплетения, задней соединительной артерии и базилярной артерии, а также к позвоночной артерии, среди прочих.

Термин «мозговой вазоспазм», используемый в настоящем описании, относится к отсроченному возникновению сужения артерий большой емкости в основании головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, часто ассоциируемого с уменьшением перфузии на территории, удаленной от пораженного сосуда. Мозговой вазоспазм может произойти в любое время после разрыва аневризмы, но обычно достигает максимальной частоты на седьмой дней после кровоизлияния и часто разрешается в течение 14 дней, когда кровь поглощается телом.

Выражение «вблизи от», используемое в настоящем описании, относится к положению в субарахноидальном пространстве в пределах меньше чем 10 мм, меньше чем 9,9 мм, меньше чем 9,8 мм, меньше чем 9,7 мм, меньше чем 9,6 мм, меньше чем 9,5 мм, меньше чем 9,4 мм, меньше чем 9,3 мм, меньше чем 9,2 мм, меньше чем 9,1 мм, меньше чем 9,0 мм, меньше чем 8,9 мм, меньше чем 8,8 мм, меньше чем 8,7 мм, меньше чем 8,6 мм, меньше чем 8,5 мм, меньше чем 8,4 мм, меньше чем 8,3 мм, меньше чем 8,2 мм, меньше чем 8,1 мм, меньше чем 8,0 мм, меньше чем 7,9 мм, меньше чем 7,8 мм, меньше чем 7,7 мм, меньше чем 7,6 мм, меньше чем 7,5 мм, меньше чем 7,4 мм, меньше чем 7,3 мм, меньше чем 7,2 мм, меньше чем 7,1 мм, меньше чем 7,0 мм, меньше чем 6,9 мм, меньше чем 6,8 мм, меньше чем 6,7 мм, меньше чем 6,6 мм, меньше чем 6,5 мм, меньше чем 6,4 мм, меньше чем 6,3 мм, меньше чем 6,2 мм, меньше чем 6,1 мм, меньше чем 6,0 мм, меньше чем 5,9 мм, меньше чем 5,8 мм, меньше чем 5,7 мм, меньше чем 5,6 мм, меньше чем 5,5 мм, Меньше чем 5,2 мм, меньше чем 5,1 мм, меньше чем 5,0 мм, меньше чем 4,9 мм, меньше чем 4,8 мм, меньше чем 4,7 мм, меньше чем 4,6 мм, меньше чем 4,5 мм, меньше чем 4,4 мм, меньше чем 4,3 мм, меньше чем 4,2 мм, меньше чем 4,1 мм, меньше чем 4,0 мм, меньше чем 3,9 мм, меньше чем 3,8 мм, меньше чем 3,7 мм, меньше чем 3,6 мм, меньше чем 3,5 мм, меньше чем 3,4 мм, меньше чем 3,3 мм, меньше чем 3,2 мм, меньше чем 3,1 мм, меньше чем 3,0 мм, меньше чем 2,9 мм, меньше чем 2,8 мм, меньше чем 2,7 мм, меньше чем 2,6 мм, меньше чем 2,5 мм, меньше чем 2,4 мм, меньше чем 2,3 мм, меньше чем 2,2 мм, меньше чем 2,1 мм, меньше чем 2,0 мм, меньше чем 1,9 мм, меньше чем 1,8 мм, меньше чем 1,7 мм, меньше чем 1,6 мм, меньше чем 1,5 мм, меньше чем 1,4 мм, меньше чем 1,3 мм, меньше чем 1,2 мм, меньше чем 1,1 мм, меньше чем 1,0 мм, меньше чем 0,9 мм, меньше чем 0,8 мм, меньше чем 0,7 мм, меньше чем 0,6 мм, меньше чем 0,5 мм, меньше чем 0,4 мм, меньше чем 0,09 мм, меньше чем 0,08 мм, меньше чем 0,07 мм, меньше чем 0,06 мм, меньше чем 0,05 мм, меньше чем 0,04 мм, меньше чем 0,03 мм, меньше чем 0,02 мм, меньше чем 0,01 мм, меньше чем 0,009 мм, меньше чем 0,008 мм, меньше чем 0,007 мм, меньше чем 0,006 мм, меньше чем 0,005 мм, меньше чем 0,004 мм, меньше чем 0,003 мм, меньше чем 0,002 мм, меньше чем 0,001 мм от кровеносного сосуда, подверженного риску разрыва, включающего, без ограничения, разрыв, вызванный повреждением головного мозга.

Термин «осложнение», используемый в настоящем описании, относится к патологическому процессу или случаю в ходе заболевания, который не является существенной частью болезни, хотя и может являться ее результатом или иметь независимые причины. Отсроченное осложнение представляет собой осложнение, которое происходит через некоторое время после инициирующего эффекта. Осложнения, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием, включают, без ограничения перечисленными, ангиографический вазоспазм, микротромбоэмболию и распространяющуюся ишемию коры мозга.

Термин «состояние», используемый в настоящем описании, относится к различным состояниям здоровья и включает нарушения или заболевания, вызванные любым базовым механизмом или нарушением, повреждением и стимуляцией здоровых тканей и органов.

Термин «контакт» и все его грамматические формы, используемые в настоящем описании, относятся к состоянию соприкасания или непосредственной или локальной близости.

Термин «регулируемое высвобождение» служит для обозначения любой содержащей лекарственное средство формы, в которой регулируется характер и профиль высвобождения лекарственного средства из формы. Он относится к лекарственным формам с немедленным высвобождением, а также к лекарственным формам с замедленным высвобождением, при этом лекарственные формы с замедленным высвобождением включают, без ограничения, лекарственные формы с пролонгированным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Термин «расширяющаяся деполяризация коры мозга» или «CSD», используемый в настоящем описании, относится к волне почти полной деполяризации нейронов и набухания нейронов в мозге, которые возбуждаются, когда пассивный приток катионов через клеточную мембрану превышает активность АТФ-зависимых натриевых и кальциевых насосов. Приток катионов сопровождается поступлением воды и сжатием внеклеточного пространства приблизительно на 70%. Если нормальный гомеостаз ионов не восстанавливается посредством дополнительного привлечения активности натриевого и кальциевого насосов, набухание клеток продолжается, при этом такой процесс называют «цитостатический отек», так как это потенциально приводит к гибели клеток вследствие длительного повышения внутриклеточного уровня кальция и деполяризацию митохондрий. CSD вызывает расширение резистентных сосудов в здоровой ткани; следовательно региональный мозговой кровоток увеличивается в течение фазы деполяризации нейронов (Dreier, J.P. et al., Brain 132: 1866-81 (2009).

Термин «расширяющаяся ишемия коры мозга» или «CSI», или «обратная гемодинамическая реакция» относятся к тяжелому микрососудистому спазму, который сопряжен с фазой деполяризации нейронов. В результате распространяющаяся недостаточная перфузия увеличивает продолжительность деполяризации нейронов [что отражается длительным отрицательным сдвигом потенциала внеклеточного постоянного тока (DC)] и повышения внутриклеточного натрия и кальция. Гипоперфузия является достаточно существенной, чтобы вызвать несоответствие между потребностью нейронов в энергии и их энергоснабжением. (Id.).

Термин «отсроченная ишемия мозга» или «DCI», используемый в настоящем описании, относится к возникновению очагового неврологического нарушения (такого, как гемипарез, афазия, апраксия, гемианопия или игнорирование) или ухудшения по шкале комы Глазго (открывание глаз, двигательные реакции на одной из сторон, речевые реакции]). Это может продолжаться в течение по меньшей мере одного часа, или нет, и не очевидно сразу после окклюзии аневризмы и не может быть связано с другими причинами посредством клинической оценки, КТ или магнитно-резонансного томографического (МРТ) сканирования мозга, и соответствующих лабораторных исследований. Ангиографический мозговой вазоспазм является описанием радиологического теста (либо КТ ангиографии [CTA], МР ангиографии [MRA] или катетерной ангиографии [CA]) и может быть причиной DCI.

Термин «отсроченное высвобождение», используемый в настоящем описании в своем обыкновенном смысле, относится к лекарственной форме, между введением которой и высвобождением из нее лекарственного вещества присутствует задержка. «Отсроченное высвобождение» может включать, или не включать, постепенное высвобождение лекарственного вещества в течение длительного периода времени и, таким образом, может являться, или нет, «замедленным высвобождением».

Термин «размытый фармакологический эффект», используемый в настоящем описании, относится к фармакологическому эффекту, который широко распространяется, распределяется или рассеивается в пространстве или по поверхности.

Термины «болезнь» или «нарушение», используемые в настоящем описании, относятся к ухудшению здоровья или состоянию патологического функционирования.

Термин «дисперсия», используемый в настоящем описании, относится к двухфазной системе, в которой одна фаза распределена в виде частиц или капель во второй, или непрерывной, фазе. В таких системах диспергированную фазу часто называют прерывной или внутренней фазой, а непрерывную фазу называют внешней фазой или дисперсионной средой. Например, в грубых дисперсиях размер частиц составляет 0,5 μм. В коллоидной дисперсии размер диспергированных частиц находится в диапазоне от приблизительно 1 нм до 0,5 μм. Молекулярная дисперсия является дисперсией, в которой диспергированная фаза состоит из отдельных молекул; если размер молекул меньше коллоидного, результат является истинный раствор.

Термин «расположенный», используемый в настоящем описании, относится к помещенному, установленному или распределенному специфическим способом.

Термин «лекарственное средство», используемый в настоящем описании, относится к терапевтическому средству или любому веществу, за исключением пищи, используемому в предотвращении, диагностике, облегчении, терапии или лечении болезни.

Термин «эффективное количество» относится к количеству, необходимому или достаточному, чтобы реализовать требуемый биологический эффект.

Термин «эмульсия», используемый в настоящем описании, относится к двухфазной системе, приготовленной при соединении двух несмешивающихся жидких носителей, один из которых равномерно распределен по всему объему другого и состоит из капель, которые имеют диаметры, большие или равные диаметрам наиболее крупных коллоидных частиц. Размер капли является критическим и должен быть таким, чтобы система достигала максимальной стабильности. Обычно разделение двух фаз происходит, если не введено третье вещество - эмульгатор. Таким образом, основная эмульсия содержит по меньшей мере три компонента: два несмешивающихся жидких носителя и эмульгатор, а также активное вещество. Большинство эмульсий включает водную фазу в неводную фазу (или наоборот). Однако возможно приготовить эмульсии, которые по существу являются неводными, например, анионные и катионные поверхностно-активные вещества неводной несмешивающейся системы глицерина и оливкового масла.

Термин «текучий», используемый в настоящем описании, относится к тому, что способно к движению в потоке, или как если бы оно было в потоке, при постоянном изменении относительного положения.

Термин «гранулематозное воспаление», используемый в настоящем описании, относится к воспалительной реакции, характеризуемой преобладающей тансформацией нормальных макрофагов в эпителиоидные клетки, с или без многоядерных гигантских клеток и соединительной ткани.

Термин «гидрогель», используемый в настоящем описании, относится к веществу, образующему твердую, полутвердую, псевдопластичную или пластичную структуру, содержащую необходимый водный компонент для получения студенистой или желеобразной массы.

Термин «гипертензия», используемый в настоящем описании, относится к высокому системному артериальному давлению; временному или длительному повышению системного артериального давления до такого уровня, который может вызывать сердечно-сосудистое повреждение или другие неблагоприятные последствия.

Термин «гипотензия», используемый в настоящем описании, относится к пониженному по сравнению с нормальным системному артериальному давлению; пониженному давлению или напряжению любого типа.

Термин «имплантация», используемый в настоящем описании, относится к вживлению, включению или введению вещества, композиции или устройства в заданное положение в ткани.

Термин «наполненный», используемый в настоящем описании в своих различных грамматических формах, относится к введению или распределению по всему объему; наполнению полых пространств веществом.

Термин «инфаркт», используемый в настоящем описании, относится к внезапной недостаточности артериального или венозного кровоснабжения вследствие эмбол, тромбов, механических факторов или давления, которые вызывают формирование видимой области некроза. Термин «инфаркт мозга», используемый в настоящем описании, относится к потере мозговой ткани вследствие временной или постоянной потери кровообращения и/или доставки кислорода в области головного мозга.

Термин «воспаление», используемый в настоящем описании, относится к физиологическому процессу, посредством которого васкуляризированные ткани реагируют на повреждение. См., например, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 4th Ed., William E. Paul, ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1999) at 1051-1053, включенный в настоящее описание посредством отсылки. В ходе воспалительного процесса, клетки, задействованные в детоксификации и репарации, мобилизируются в пораженном участке медиаторами воспаления. Воспаление часто характеризуется сильной инфильтрацией лейкоцитов на участке воспаления, в особенности нейтрофилов (полиморфноядерных клеток). Указанные клетки вызывают повреждение тканей, выделяя токсичные вещества в стенке сосудов или в непораженной ткани. Традиционно, воспаление подразделяют на острую и хроническую реакции.

Термин “травма”, используемый в настоящем описании, относится к повреждению или приченению ущерба структуре или функции тела, вызванным внешним фактором или силой, которые могут быть физическими или химическими.

Термин «разрыв» и его различные грамматические формы, используемые в настоящем описании, относятся к изменению непрерывности кровотока через кровеносный сосуд, которое вызвано расширением или сужением кровеносного сосуда, вызванным химическими, механическими и/или физическими эффектами.

Термин «ишемия», используемый в настоящем описании, относится к недостаточности кровоснабжения и кислорода, которое происходит, когда снижение перфузионного давления на удалении от участка патологического сужения (стеноза) кровеносного сосуда не компенсируется авторегуляторной дилатацией резистентных сосудов.

Термин «выделенная молекула», используемый в настоящем описании, относится к молекуле, которая является по существу чистой и не содержит других веществ, с которыми она обычно обнаруживается в природе или in vivo системах, до степени, практичной и соответствующей ее предполагаемому применению.

Термины «в теле», «свободный объем», «карман резекции», «экскавация», «место инъекции», «место отложения» или «место имплантации», используемые в настоящем описании, означают включение всех тканей тела, без ограничения, и могут относиться к пространству, образованному в нем в результате инъекций, хирургических разрезов, опухолей или изъятых тканей, травм тканей, формирования абсцесса, или к любой другой аналогичной полости, пространству или карману, образованным таким образом, под действием клинического обследования, лечения или физиологического ответа на болезнь или патологию, в качестве неограничивающих примеров.

Фраза «локализованное введение», используемая в настоящем описании, относится к введению терапевтического средства в конкретное положение в теле, которое может приводить к локализованному фармакологическому эффекту или размытому фармакологическому эффекту.

Фраза «локализованный фармакологический эффект», используемая в настоящем описании, относится к фармакологическому эффекту, ограниченному некоторым положением, то есть вблизи от некоторого положения, места, области или участка. Фраза «преобладающе локализованный фармакологический эффект», используемый в настоящем описании, относится к фармакологическому действию лекарственного средства, ограниченному некоторым местоположением по меньшей мере 1-3 порядками величины, достигаемой при локализованном введении по сравнению с системным введением.

Термин «длительное» высвобождение, используемый в настоящем описании, означает, что имплантат сконструирован и размещен для доставки терапевтических уровней активного ингредиента, по меньшей мере в течение 7 дней, и, возможно, от около 30 до примерно 60 дней.

Термин “микродисперсная композиция”, используемый в настоящем описании, относится к композиции, включающей микродисперсный состав и фармацевтически приемлемый носитель, где микродисперсный состав включает терапевтическое средство и множество микрочастиц.

Термин “микротромбоэмбол” (или множественное число «микротромбоэмболы») используемый в настоящем описании относится к небольшому фрагменту кровяного сгустка, который вызывает обструкцию или закупорку кровеносного сосуда.

Термин “модулировать”, используемый в настоящем описании, означает регулировать, изменять, адаптировать или корректировать до определенной меры или пропорции.

Термин “начало отсроченного осложнения”, используемый в настоящем описании, относится к началу отсроченного осложнения или появлению признаков, связанных с ним.

Термин “необязательно”, используемый в настоящем описании, означает, что фармацевтическая композиция описываемого изобретения может содержать, или не содержать, фармацевтически приемлемый носитель и включает фармацевтическую композицию, содержащую и микродисперсный состав блокатора потенциал-зависимых кальциевых каналов, и фармацевтически приемлемый носитель.

Термин “парентеральный”, используемый в настоящем описании, относится к введению в организм посредством инъекции (например, введения инъекцией), вне желудочно-кишечного тракта, в том числе, например, подкожно (например, инъекции под кожу), внутримышечно (то есть, инъекции в мышцу); внутривенно (например, инъекции в вену), интратекально (например, путем введения в пространство вокруг спинного мозга или под паутинную оболочку мозга), интрастернальной инъекцией или инфузией. Парентерально вводимую композицию доставляют при помощи иглы, например, хирургической иглы. Термин “хирургическая игла”, используемый в настоящем описании, относится к любой игле, приспособленной для доставки текучих (т.е. способных течь) композиций в выбранную анатомическую структуру. Препараты для инъекций, такие как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ.

Термин “парез”, используемый в настоящем описании, относится к частичному или неполному параличу.

Термины “частицы” или «микрочастицы», используемые в настоящем описании, относятся к особо малым элементам, например, наночастицам или микрочастицам, которые могут содержать во всем своем объеме или в части по меньшей мере одно терапевтическое средство, как описано в настоящей заявке. Частицы могут содержать терапевтическое средство(ва) в сердцевине, окруженной покрытием. Терапевтическое средство(ва) также может быть диспергировано по всему объему частиц. Терапевтическое средство(ва) также может быть адсорбировано в частицах. Частицы могут иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, замедленное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и их любую комбинацию. Частица может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, стандартно используемых в области фармации и медицины, включая, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации. Частицы могут быть микрокапсулами, которые содержат блокатор потенциал-зависимых кальциевых каналов в растворе или в полутвердом теле. Частицы могут иметь фактически любую форму.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, используемый в настоящем описании, относится к одному или более совместимым твердым или жидким наполнителям, разбавителям или инкапсулирующим веществам, которые подходят для введения человеку или другому позвоночному животному. Термин “носитель”, используемый в настоящем описании, относится к органическому или неорганическому компоненту, природному или синтетическому, с которым активное вещество объединяют для облегчения применения, который не вызывает существенного раздражения организма и не снижает биологическую активность и свойства активного соединения композиции описываемого изобретения. Компоненты фармацевтических композиций также могут быть смешаны таким образом, что не будет никакого взаимодействия, которое могло бы существенно снизить требуемую фармацевтическую эффективность. Носители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы их можно было применять для введения млекопитающему, подвергаемому лечению. Носитель может быть инертным, или он может производить благоприятные фармацевтические эффекты, косметические эффекты или и те, и другие. Термины “вспомогательное вещество”, “носитель” или “среда” используются попеременно для обозначения материалов-носителей, подходящих для приготовления лекарственных форм и введения фармацевтически приемлемых композиций, описанных в настоящей заявке. Носители и среды, применяемые в настоящей заявке, включают любые такие материалы, известные в уровне техники, которые являются нетоксичными и не взаимодействуют с другими компонентами.

Термин “фармацевтическая композиция” используется в настоящей заявке для обозначения композиции, которая применяется с целью предотвращения, уменьшения интенсивности, лечения или иной терапии целевого состояния или заболевания.

Термин “фармакологический эффект”, используемый в настоящем описании, относится к результату или последствию воздействия активного вещества.

Термин “прогноз”, используемый в настоящем описании, относится к ожидаемой будущей причине и исходу заболевания или нарушения, основанных на медицинском знании.

Термин “высвобождение” и его различные грамматические формы относятся к растворению действующего вещества лекарственного препарата и диффизии растворенных или солюбилизированных вещств посредством комбинации следующих процессов: (1) гидратация матрицы, (2) диффузия раствора в матрицу; (3) растворение лекарственного средства; и (4) диффузия растворенного лекарственного средства из матрицы.

Термин “снижает” или “снижающий”, используемый в настоящем описании, относится к уменьшению, снижению, ослаблению, ограничению или уменьшению степени, интенсивности, размера, количества, плотности, числа или частоты возникновения нарушения у лиц с риском развития такого нарушения.

Термин «подострое воспаление», используемый в настоящем описании, относится к реакции ткани, обычно заметной после раннего воспалительного процесса, характеризующейся смесью нейтрофилов, лимфоцитов и иногда макрофагов и/или плазматических клеток.

Термин «субарахноидальное кровоизлияние» или «САК» используется в настоящем описании для обозначения состояния, в котором кровь собирается под паутинной оболочкой. Даная область, называемая субарахноидальным пространством, обычно содержит спинномозговую жидкость. Накопление крови в субарахноидальном пространстве может привести к инсульту, судорогам и другим осложнениям. Кроме того, САК может вызвать постоянное повреждение головного мозга и ряд опасных биохимических процессов в мозге. Причины САК включают кровотечение из мозговой аневризмы, сосудистую аномалию, травму и расширение в субарахноидальное пространство вследствие первичного кровоизлияния в мозг. Симптомы САК включают, например, внезапную и тяжелейшую головную боль, тошноту и/или рвоту, симптомы менингеального раздражения (например, ригидность шеи, боли в пояснице, двустороннюю боль в ногах), светобоязнь и изменения зрения, и/или потерю сознания. САК часто является последствием черепно-мозговой травмы или дефекта кровеносного сосуда, известного как аневризма. В некоторых случаях, САК может вызывать ангиографический вазоспазм, который может, в свою очередь, привести к ишемическому инсульту или DCI. Наиболее распространенным проявлением САК является присутствие крови в СМЖ. Субъектов, имеющих САК, можно идентифицировать по множеству симптомов. Например, у субъекта с субарахноидальным кровоизлиянием будет обнаруживаться кровь в субарахноидальном пространстве, обычно в большом количестве. Субъектов, имеющих субарахноидальное кровоизлияние, также можно идентифицировать по внутричерепному давлению, которое приближено к среднему артериальному давлению, падению давления перфузии мозга или по внезапной временной потере сознания (которой иногда предшествует сильная головная боль). Приблизительно в половине случаев у субъектов наблюдается тяжелая головная боль, которая может быть связана с физической нагрузкой. Другие симптомы, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием, включают тошноту, рвоту, потерю памяти, гемипарез и афазию. Субъектов, имеющих САК, также можно идентифицировать по присутствию в СМЖ активности изофермента креатинкиназы-BB. Указанный фермент в большом количестве встречается в мозге, но обычно не присутствует в СМЖ. Таким образом, его присутствие в СМЖ является показателем «утечки» из мозга в субарахноидальное пространство. Анализ на активность изофермента креатинкиназы BB в СМЖ описан Coplin с сотр. (Coplin et al., 1999 Arch Neurol 56, 1348-1352). Кроме того, для подтверждения присутствия крови в СМЖ, явного признака субарахноидального кровоизлияния, может использоваться спинномозговая пункция или поясничный прокол. Также для обнаружения крови в субарахноидальной области может использоваться КТ или МРТ сканирование мозга. Ангиография также может использоваться для определения не только наличия кровоизлияния, но также и местоположения кровоизлияния. Субарахноидальное кровоизлияние обычно происходит вследствие разрыва внутричерепной мешковидной аневризмы или порока артериовенозной системы в головном мозге и ведущей в него. Таким образом, субъект с риском субарахноидального кровоизлияния включает субъекта, имеющего мешковидную аневризму, а также субъекта, имеющего порок артериовенозной системы. Наиболее часто участками возникновения мешковидной аневризмы является вершина базилярной артерии и соединение базилярной артерии с верхней мозжечковой или передней нижней мозжечковой артерией. Субъекты, имеющие субарахноидальное кровоизлияние, могут быть идентифицированы при обследовании глаз, при котором замедленное движение глаз может указывать на поражение головного мозга. Субъекта с мешковидной аневризмой можно идентифицировать с помощью стандартных медицинских методов визуализации, таких как КТ и МРТ. Мешковидная аневризма или аневризма мозга имеют грибовидную или ягодообразную форму (иногда называемую формой «купола с ножкой»).

Термины «субъект» или «человек», или «пациент» используются попеременно для обозначения представителя вида животных, относящегося к млекопитающим, включая людей.

Фраза «субъект, имеющий мозговой вазоспазм», используемая в настоящем описании, относится к лицу, имеющему симптомы или с диагнозом мозгового вазоспазма и/или проявляющему диагностические маркеры ангиографического вазоспазма. Субъектом с риском мозгового вазоспазма является лицо, имеющее один или более факторов предрасположенности к развитию мозгового вазоспазма. Фактор предрасположенности включает, без ограничения, наличие субарахноидального кровоизлияния. Субъект, недавно перенесший САК, подвержен значительно более высокому риску развития мозгового вазоспазма, нежели субъект, у которого не было недавнего САК. Для диагностики мозгового вазоспазма могут использоваться МР ангиография, КТ ангиография и катетерная ангиография. Ангиография представляет собой метод, в котором контрастное вещество вводят в кровоток для визуализации кровеносных сосудов и/или артерий. Контрастное вещество требуется, поскольку кровеносные сосуды и/или артерии иногда слабо видны при обычном МРТ, КТ сканировании или на рентгеночувствительной пленке для катетерной ангиографии. Подходящие контрастные вещества изменяются в зависимости от используемой методики визуализации. Например, гадолиний обычно используют в качестве контрастного вещества, используемого в МРТ сканировании. Другие контрастные вещества, подходящие для МРТ, известны в уровне техники. Диагностические маркеры включают, без ограничения перечисленными, присутствие крови в СМЖ, недавние случаи САК и/или уменьшение диаметра просвета мозговых артерий, наблюдаемое на катетерной, компьютерной томографической или магнитно-резонансной ангиограмме через один - 14 дней после САК или ЧМТ. Присутствие крови в СМЖ может быть обнаружено при использовании КТ сканирования. Однако в некоторых случаях, когда количество крови слишком мало для обнаружения КТ, требуется люмбальная пункция.

Фраза «субъект с отсроченной ишемией мозга» или «с DCI», используемая в настоящем описании, относится к субъекту, у которого обнаружены диагностические маркеры, связанные с DCI. Диагностические маркеры включают, без ограничения перечисленными, присутствие крови в СМЖ и/или недавние случаи САК и/или развитие неврологического ухудшения через один - 14 дней после САК, если неврологическое ухудшение не вызвано другой причиной, которую можно диагностировать, включая, без ограничения, судороги, гидроцефалию, повышенное внутричерепное давление, инфекцию, внутричерепное кровоизлияние или другие системные факторы. Симптомы, связанные с DCI, включают, без ограничения перечисленными, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать произносимые или написанные слова, а также неспособность выполнять задачи, требующие пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться в течение нескольких дней или они могут проявляться периодически, или они могут возникать резко.

Фраза «субъект, имеющий микротромбоэмболы», используемая в настоящем описании, относится к субъекту, у которого обнаружены диагностические маркеры, связанные с микротромбоэмболами. Диагностические маркеры включают, без ограничения перечисленными, присутствие крови в СМЖ и/или недавние случаи САК и/или развитие неврологического ухудшения через один - 14 дней после САК, если неврологическое ухудшение не вызвано другой причиной, которая может быть диагностирована, включая, без ограничения, судороги, гидроцефалию, повышенное внутричерепное давление, инфекцию, внутричерепное кровоизлияние или другие системные факторы. Другим диагностическим маркером могут быть эмболические сигналы, обнаруживаемые при транскраниальном доплеровском ультразвуковом исследовании больших эластических артерий мозга. Симптомы, связанные с микротромбоэмболами, включают, без ограничения перечисленными, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать произносимые или написанные слова, а также неспособность выполнять задачи, требующие пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться в течение нескольких дней, или они могут проявляться периодически, или они могут возникать резко.

Фраза «субъект, имеющий распространяющуюся ишемию коры мозга», используемая в настоящем описании, относится к субъекту, у которого обнаружены диагностические маркеры, связанные с распространяющейся ишемией коры мозга. Диагностические маркеры включают, без ограничения перечисленными, присутствие крови в СМЖ и/или недавние случаи САК и/или развитие неврологического ухудшения через один - 14 дней после САК, если неврологическое ухудшение не вызвано другой причиной, которую можно диагностировать, включая, без ограничения, судороги, гидроцефалию, повышенное внутричерепное давление, инфекцию, внутричерепное кровоизлияние или другие системные факторы. Другим диагностическим маркером может быть обнаружение распространяющихся волн деполяризации с вазоконстрикцией, детектируемые с помощью электрокортикографии. Симптомы, связанные с распространяющейся ишемией коры мозга, включают, без ограничения перечисленными, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать произносимые или написанные слова, а также неспособность выполнять задачи, требующие пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться в течение нескольких дней, или они могут проявляться периодически, или они могут возникать резко.

Субъект, подверженный риску возникновения DCI, микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга или ангиографического вазоспазма, является субъектом, имеющим один или более факторов предрасположенности к развитию указанных состояний. Фактор предрасположенности включает, без ограничения, наличие САК. Субъект, недавно перенесший САК, подвергается значительно более высокому риску развития ангиографического вазоспазма и DCI, чем субъект, не имевший недавнего САК. МР ангиография, КТ ангиография и катетерная ангиография могут использоваться для диагностики по меньшей мере одного из DCI, микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга или ангиографического вазоспазма. Ангиография является методикой, в которой контрастное вещество вводят в кровоток с целью визуализации кровеносных сосудов и/или артерий. Контрастное вещество требуется, потому что кровоток и/или артерии иногда слабо видны при обычном МРТ сканировании, КТ сканировании или на рентгеночувствительной пленке для катетерной ангиографии. Подходящие контрастные вещества изменяются в зависимости от используемой методики визуализации. Например, гадолиний обычно используется в качестве контрастного вещества, используемого в МРТ сканировании. Другие подходящие для МРТ контрастные вещества известны в уровне техники.

Термин «подходящий для доставки», используемый в настоящем описании, относится к способному, подходящему, созданному или пригодному для высвобождения только в субарахноидальном пространстве.

Термин «по существу чистый», используемый в настоящем описании, относится к такому состоянию терапевтического средства, в котором оно было по существу отделено от веществ, с которыми оно может быть связано в живых системах или в процессе синтеза. Согласно некоторым вариантам осуществления, по существу чистое терапевтическое средство является по меньшей мере на 70% чистым, по меньшей мере на 75% чистым, по меньшей мере на 80% чистым, по меньшей мере на 85% чистым, по меньшей мере на 90% чистым, по меньшей мере на 95% чистым, по меньшей мере на 96% чистым, по меньшей мере на 97% чистым, по меньшей мере на 98% чистым или по меньшей мере на 99% чистым.

Термин «пролонгированное высвобождение» (также называемое «длительным высвобождением») используется в настоящем описании в своем обычном смысле для обозначения лекарственной формы препарата, которая обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного вещества в течение продолжительного периода времени и которая предпочтительно, хотя и не обязательно, приводит к созданию по существу постоянных уровней лекарственного вещества в крови в течение продолжительного периода времени. В альтернативе, отсроченная абсорбция парентерально введенной лекарственной формы достигается при растворении или суспендировании лекарственного средства в масляной среде. Неограничивающие примеры биоразлагаемых полимеров с пролонгированным высвобождением включают полиэфиры, сополимеры полиэфиров полиэтиленгликоля, полиамино-производные биополимеры, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены, SAIB (ацетат изобутират сахарозы), фотополимеризуемые биополимеры, белковые полимеры, коллаген, полисахариды, хитозаны и альгинаты.

Термин «синдром», используемый в настоящем описании, относится к группе симптомов, свидетельствующих о некотором заболевании или состоянии.

Термин «синергический эффект», используемый в настоящем описании, относится к комбинированному эффекту двух химических веществ, который превышает сумму эффектов каждого вещества, применяемого по отдельности.

Фраза «системное введение», используемый в настоящем описании, относится к введению терапевтического средства с фармакологическим эффектом на весь организм. Системное введение включает энтеральное введение (например, внутрь) через желудочно-кишечный тракт и парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное и т.д.) вне желудочно-кишечного тракта.

Термины «терапевтическое количество», «терапевтическое эффективное количество» или «количество, эффективное» одного или более терапевтических средств является количеством, которого достаточно для обеспечения предполагаемого эффекта лечения. В сочетании с представленными в настоящей заявке сведениями, путем выбора различных активных соединений и взвешивания таких факторов, как активность, относительная биодоступность, масса тела пациента, тяжесть неблагоприятных побочных эффектов и предпочтительный способ введения, может быть подобран такой эффективный профилактический или терапевтический режим, который не вызовет существенной токсичности и при этом будет эффективным для лечения конкретного субъекта. Терапевтически эффективное количество терапевтических средств, которое может использоваться, колеблется от 0,1 мг/кг массы тела и составляет приблизительно 50 мг/кг массы тела. Терапевтически эффективное количество для любого конкретного применения может изменяться в зависимости от таких факторов, как болезнь или состояние, подвергаемое лечению, от конкретного вводимого терапевтического средства, размера субъекта или тяжести болезни или состояния. Средний специалист в данной области сумеет опытным путем определить эффективное количество специфического ингибитора и/или другого терапевтического средства, без необходимости неоправданного экспериментирования. В большинстве случаев предпочтительно используется максимальная доза, то есть, наиболее высокая безопасная доза в соответствии с некоторой медицинской оценкой. Однако уровни дозирования основаны на ряде факторов, включающих тип травмы, возраст, вес, пол, состояние здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое терапевтическое средство. Таким образом, режим введения доз может изменяться в широких пределах, но может быть обычным способом определен хирургом при использовании стандартных методов. «Доза» и «дозировка» используются в настоящем описании попеременно.

Термин «терапевтическое средство», используемый в настоящем описании, относится к лекарственному средству, молекуле, нуклеиновой кислоте, белку, композиции или другому веществу, которое обеспечивает терапевтический эффект. Термины «терапевтическое средство» и «активное вещество» используются попеременно. Активное или действующее вещество может быть блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина или антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP).

Терапевтическое средство(ва), включающее блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелина или антагонист белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP), может быть предоставлено в виде частиц.

Термин «терапевтический компонент», используемый в настоящем описании, относится к терапевтически эффективной дозировке (то есть дозе и частоте введения), которая устраняет, уменьшает или предотвращает прогрессию специфического проявления заболевания в процентах от популяции. Примером обычно применяемого терапевтического компонента является показатель ED50, который описывает дозу в конкретной дозировке, которая является терапевтически эффективной для специфического проявления заболевания у 50% популяции.

Термин «терапевтический эффект», используемый в настоящем описании, относится к последствию лечения, результаты которого оценивают как требуемые и положительные. Терапевтический эффект может включать, прямо или косвенно, приостановку, уменьшение или устранение проявлений заболевания. Терапевтический эффект может также включать, прямо или косвенно, приостановку, уменьшение или устранение прогрессии проявлений заболевания.

Термин «наружный» относится к введению композиции в, или непосредственно под, участок применения. Фраза «наружное применение» описывает нанесение на одну или более поверхностей, включая поверхности эпителия. Наружное применение, в отличие от трансдермального введения, обычно обеспечивает местный, а не системный эффект.

Термин «антагонист белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP)», используемый в настоящем описании, относится к белку, который структурно отличается от другого блокатора кальциевых каналов и который блокирует или противодействует повышению внутриклеточного кальция в клетках, вызванному рецептор-опосредованным притоком кальция. Антагонисты белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) включают, без ограничения перечисленными, SK&F 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метоксифенэтил)-1H-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 (RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди(2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид).

Термин «лечить» или «лечение» включает прекращение, существенное ингибирование, замедление или изменение прогрессии заболевания, состояния или нарушения, существенное улучшение клинических или эстетических симптомов состояния, существенное предотвращение появления клинических или эстетических симптомов заболевания, состояния или нарушения, а также защиту от опасных или беспокоящих симптомов. Лечение также относится к выполнению одного или более из следующего: (a) снижение тяжести нарушения; (b) ограничение развития характерных симптомов нарушения(ий), подвергаемого лечению; (c) ограничение ухудшения характерных симптомов нарушения(ий), подвергаемого лечению; (d) ограничение рецидива нарушения(ий) у пациентов, которые ранее имели нарушение(ия); и (e) ограничение рецидива симптомов у пациентов, которые ранее не имели симптомов нарушения(ий).

Термин «вазоконстрикция», используемый в настоящем описании, относится к сужению кровеносных сосудов вследствие сокращения мышечной стенки сосудов. При сокращении кровеносных сосудов, ток крови ограничивается или замедляется.

Термин «вазодилатация», который является противоположностью вазоконстрикции, используемый в настоящем описании, относится к расширению кровеносных сосудов. Термины «вазоконстрикторы», «вазопрессоры» или «прессоры», используемые в настоящем описании, относятся к факторам, вызывающим вазоконстрикцию.

Термин «вазоспазм», используемый в настоящем описании относится к уменьшению внутренного диаметра мозговой артерии вследствие сокращения гладких мышц в стенке артерии, которое вызывает уменьшение кровотока, но обычно без повышения общего сосудистого сопротивления. Вазоспазм приводит к уменьшению мозгового кровотока и увеличению резистентости мозговых сосудов. Не ограничиваясь теорией, обычно считается, что вазоспазм возникает в результате локального повреждения сосудов, например такого, которое происходит в результате атеросклероза и другого структурного повреждения, включая черепно-мозговую травму, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние и другие причины субарахноидального кровоизлияния. Спазм сосудов головного мозга является естественным сужением сосудов, которое также может быть вызвано присутствием крови в СМЖ, обычным явлением после разрыва аневризмы или после черепно-мозговой травмы. Церебральный вазоспазм в конечном счете может привести к повреждению клеток мозга, в форме мозговой ишемии и инфаркта, вследствие остановки кровоснабжения. Термин «мозговой вазоспазм» используемый в настоящем описании, также относится к отсроченному возникновению сужения артерий большой емкости в основании головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, часто ассоциируемого с уменьшением перфузии на территории, удаленной от пораженного сосуда. Мозговой вазоспазм может произойти в любое время после разрыва аневризмы, но обычно достигает максимальной частоты на седьмой дней после кровоизлияния и часто разрешается в течение 14 дней, когда кровь поглощается телом. Ангиографический вазоспазм является последствием САК, но также может происходить после любого состояния, при котором кровь проникает в субарахноидальное пространство. Более конкретно, термин «ангиографический мозговой вазоспазм» относится к сужению артерий большой емкости в основании мозга (то есть артерий большого мозга) после кровоизлияния в субарахноидальное пространство и приводит к уменьшению перфузии дистальных областей мозга.

Анатомические термины

Когда речь идет о животных, у которых обычно голова и рот расположены на одном конце, а на противоположном конце часто расположены анус и хвост, головной конец называют краниальным концом, тогда как хвостовой конец называют каудальным концом. В самой голове, ростральный относится к направлению на конец носа, а каудальный используется для обозначения направления на хвост. Поверхность или сторона тела животного, которая, как правило, ориентирована вверх, противоположно направлению действия силы тяжести, является дорсальной стороной, противоположная сторона, которая, как правило, находится ближе всего к земле при ходьбе на всех ногах, плавании или полете, является вентральной стороной. На конечностях или других придатках, точка, которая находится ближе к основному корпусу, является «проксимальной»; точка, которая находится дальше, является «дистальной». В зоологической анатомии используются три основные опорные плоскости. «Сагиттальная» плоскость делит тело на правую и левую части. «Среднесагиттальная» плоскость находится в средней линии, т.е. она будет проходить через срединные структуры, такие как позвоночник, при этом все другие сагиттальные плоскости параллельны ей. «Корональная» плоскость делит тело на дорсальную и вентральную части. «Трансверсальная» плоскость делит тело на краниальную и каудальную части. Когда речь идет о людях, тело и его части всегда описываются с помощью предположения, что тело находится в вертикальном положении. Части тела, которые находятся ближе к головной части, являются «верхними» (соответствуют краниальным у животных), тогда как те части, которые расположены дальше, являются «нижними» (соответствуют каудальным у животных). Объекты рядом с передней частью тела называют «передними» (соответствуют вентральным у животных), а объекты в задней части тела называют «задними» (соответствуют дорсальным у животных). Трансверсальная, аксиальная или горизонтальная плоскость является плоскостью X-Y, параллельной земле, и отделяет верх/голову от низа/ног. Корональная или фронтальная плоскость является плоскостью Y-Z, перпендикулярной земле, и отделяет переднюю часть от задней. Сагиттальная плоскость является плоскостью X-Z, перпендикулярной земле и поперечной плоскости, которая отделяет правую сторону от левой. Среднесагиттальная плоскость является специфической сагиттальной плоскостью, которая проходит точно по середине тела.

Структуры вблизи средней линии называются медиальными, а структуры, близкие к бокам животных, называются боковыми. Таким образом, медиальные структуры расположены ближе к среднесагиттальной плоскости, боковые структуры находятся дальше от среднесагиттальной плоскости. Структуры в средней линии тела являются медианными. Например, конец носа у людей лежит на медианной линии.

Ипсилатеральный означает расположенный на той же стороне, контрлатеральный означает расположенный на другой стороне, и билатеральный означает расположенный с обеих сторон. Структуры, близкорасположенные к центру тела, являются проксимальными или центральными, тогда как более удаленные структуры являются дистальными или периферическими. Например, кисти рук находятся на дистальном конце рук, а плечи находятся на проксимальных концах.

I. КОМПОЗИЦИИ

В одном аспекте описываемого изобретения предложена текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая:

(i) микродисперсный состав, включающий по меньшей мере одно терапевтическое средство, и

(ii) фармацевтически приемлемый носитель,

где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и где композиция подходит для доставки в желудочек мозга и способна течь в спинномозговой жидкости (СМЖ) из желудочка в субарахноидальное пространство.

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после доставки в желудочек мозга, способна распространяться из желудочка мозга без высвобождения по меньшей мере одного терапевтического средства в желудочек мозга.

Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после доставки в желудочек мозга, способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства на участке высвобождения в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, участок высвобождения расположен вблизи от по меньшей мере одного кровеносного сосуда в субарахноидальном пространстве, подверженного риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере один кровеносный сосуд является по меньшей мере одной мозговой артерией в субарахноидальном пространстве.

Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после доставки в желудочек мозга, способна течь из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве, перед пролонгированным высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве.

Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга, в который может быть доставлена текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, выбран из группы, состоящей из бокового желудочка, третьего желудочка, четвертого желудочка или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга является боковым желудочком. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга является правым боковым желудочком. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является левым боковым желудочком. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга является третьим желудочком. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является четвертым желудочком.

Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии от по меньшей мере 0,001 мм до по меньшей мере 10 см от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии от по меньшей мере 0,001 мм до по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,005 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,01 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,05 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,1 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 10 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования (t1/2) продолжительностью от 1 дня до 30 дней. Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 1 день. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 2 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 3 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 4 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 9 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 10 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 12 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 14 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 16 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 18 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 20 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 22 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 24 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 26 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 28 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 30 дней.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства до начала отсроченного осложнения, связанного с разрывом мозговой артерии, вызванным повреждением головного мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления, отсроченное осложнение выбрано из группы, состоящей из ангиографического вазоспазма, множества микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга, отсроченной ишемии мозга (DCI) или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, отсроченным осложнением является ангиографический вазоспазм. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является множество микротромбоэмболов. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является распространяющаяся ишемия коры мозга. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является отсроченная ишемия мозга (DCI).

Согласно некоторым вариантам осуществления, черепно-мозговая травма является результатом первичного состояния. Примеры первичных состояний включают, без ограничения перечисленными, аневризму, внезапную черепно-мозговую травму, субарахноидальное кровоизлияние (САК) или их комбинацию. Согласно одному варианту осуществления, первичным состоянием является аневризма. Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является черепно-мозговая травма. Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является субарахноидальное кровоизлияние (САК). Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является комбинация аневризмы, внезапной черепно-мозговой травмы и субарахноидального кровоизлияния (САК).

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после высвобождения вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга, эффективно уменьшает вазоспазм таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с контролем. Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением для доставки после высвобождения вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга, эффективно предотвращает или уменьшает частоту возникновения или тяжесть отсроченного осложнения, связанного с разрывом мозговой артерии.

Согласно одному варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением эффективно уменьшает вазоспазм таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем.

Согласно одному варианту осуществления, терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве может произвести преобладающе локализованный фармакологический эффект. Согласно некоторым вариантам осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем, где по меньшей мере одна мозговая артерия расположена на расстоянии по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 9,9 мм, по меньшей мере 9,8 мм, по меньшей мере 9,7 мм, по меньшей мере 9,6 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 9,4 мм, по меньшей мере 9,3 мм, по меньшей мере 9,2 мм, по меньшей мере 9,1 мм, по меньшей мере 9,0 мм, по меньшей мере 8,9 мм, по меньшей мере 8,8 мм, по меньшей мере 8,7 мм, по меньшей мере 8,6 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 8,4 мм, по меньшей мере 8,3 мм, по меньшей мере 8,2 мм, по меньшей мере 8,1 мм, по меньшей мере 8,0 мм, по меньшей мере 7,9 мм, по меньшей мере 7,8 мм, по меньшей мере 7,7 мм, по меньшей мере 7,6 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 7,4 мм, по меньшей мере 7,3 мм, по меньшей мере 7,2 мм, по меньшей мере 7,1 мм, по меньшей мере 7,0 мм, по меньшей мере 6,9 мм, по меньшей мере 6,8 мм, по меньшей мере 6,7 мм, по меньшей мере 6,6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 6,4 мм, по меньшей мере 6,3 мм, по меньшей мере 6,2 мм, по меньшей мере 6,1 мм, по меньшей мере 6,0 мм, по меньшей мере 5,9 мм, по меньшей мере 5,8 мм, по меньшей мере 5,7 мм, по меньшей мере 5,6 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 5,4 мм, по меньшей мере 5,3 мм, по меньшей мере 5,2 мм, по меньшей мере 5,1 мм, по меньшей мере 5,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 10 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем.

Согласно одному из вариантов осуществления, пролонгированное высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве может произвести преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение требуемого количества времени. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 30 дней.

Терапевтическое средство

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.

Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа.

Например, ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа включает, без ограничения перечисленными: дигидропиридиновые антагонисты L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой, как (4aR, 9aS)-(+)-4a-Амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флуорен, HCl), исрадипин (такой, как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), кальцисептин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis polylepis polylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-G1n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба)), H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (например, также FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой, как (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метокси-фенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она гидрохлорид), дилтиазем (такой, как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-, (+)-цис, моногидрохлорид), фелодипин (такой, как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой, как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой, как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой, как C23H46N6O13·3H2SO4), никардипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилме-тиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорид, также YC-93, нифедипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир), нимодипин (такой, как 2-метоксиэтил-4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), S-петасин (такой, как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]Z-3’-метилтио-1’-пропеноат), флоретин (такой, как 2’,4’,6’-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также b-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой, как C20H19NO5Cl), SKF-96365 (такой, как 1-[b-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенэтил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой, как 6,6’,7,12-тетраметокси-2,2’-диметилбербамин), (.+-.)-метоксиверапамил или (+)-верапамил (такой, как 54N-(3,4-диметоксифенилэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изо-пропилвалеронитрила гидрохлорид), и (R)-(+)-Bay K8644 (такой, как R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир). Предыдущие примеры могут быть специфичными в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий спектр потенциал-зависимых кальциевых каналов, например, N, P/Q, R и T-типа.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин. Примеры дигидропиридинов включают, без ограничения перечисленными, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, бамидипин, бенидипин, циналдипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.д. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет полупериод существования 7-10 дней в случае его приготовления в виде лекарственной формы, как описано настоящей заявке, и соответствующую липидорастворимость.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является фенилалкиламин. Примеры фенилалкиламинов включают, без ограничения перечисленными, галлопамил, верапамил и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является 1-4 бензотиазепин. Согласно одному варианту осуществления, 1-4 бензотиазепином является дилтиазем. Согласно одному варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является бепридил.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом эндотелина. Примеры антагонистов эндотелина включают, без ограничения перечисленными, A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, клазосентан, атрасентан, ситаксентан натрий, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, аспирин, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, босентан, RO 462005, RO 470203, SB-209670, SB-217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD 161721, RES 701-1, RO 468443 и т.д.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Примеры антагонистов белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) включают, без ограничения перечисленными, хлорид гадолиния, хлорид лантана, SKF 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метокси-фенэтил)-1H-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 ((RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди-[2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является выделенной молекулой. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является по существу чистым.

Микродисперсный состав

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включает множество микрочастиц, включающих по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство представлено в форме микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство расположено на или в микрочастице. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано на поверхности каждой микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство содержится в сердцевине микрочастицы, окруженной покрытием. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в каждую микрочастицу.

Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается посредством процесса гомогенизации с формированием однородной эмульсии, включающей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица включает по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и их комбинацию. Микрочастица может включать, в дополнение к терапевтическому средству(ам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица представляет собой микрокапсулу, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является наночастицей, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастицы могут иметь фактически любую форму.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в каждую микрочастицу включено от по меньшей мере 40% по весу до по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно одному варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 45% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 50% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 55% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 60% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 63% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 65% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 70% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 75% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет от приблизительно 25 μм до приблизительно 100 μм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет от приблизительно 30 μм до приблизительно 80 μм. Согласно одному варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 25 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 30 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 35 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 40 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 45 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 50 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 55 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 60 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 65 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 70 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 75 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 80 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 85 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 90 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 95 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 100 μм.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено в нитях. Нити могут содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть диспергировано по всему объему нити, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в нити. Нить может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Нить может включать, в дополнение к терапевтическому средству(ам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено по меньшей мере в одной пластине. Пластина может содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство могут быть диспергированы по всему объему пластины, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в пластину. Пластина может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Пластина может включать, в дополнение к по меньшей мере одному терапевтическому средству и по меньшей мере одному дополнительному терапевтическому средству, любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, включая, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает суспензию микрочастиц. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает по меньшей мере одно из суспендирующего вещества, стабилизирующего вещества и диспергирующего вещества. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде суспензии. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде эмульсии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водный раствор по меньшей мере одного терапевтического средства в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает масляную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Масляная суспензия по меньшей мере одного терапевтического средства может быть приготовлена при использовании подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, нелетучее жидкое масло, такое как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит, гиалуроновую кислоту или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые повышают растворимость соединений, позволяя получать высококонцентрированные растворы. В альтернативе, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть в порошковой форме для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Микродисперсный состав диспергируют в среде с получением дисперсии, в которой микрочастицы являются дисперсной фазой, а среда является дисперсионной средой.

Микродисперсный состав может включать, например, микроинкапсулированные дозированные лекарственные формы, и в случае необходимости, с одним или более вспомогательными веществами, заключенными в нанораковины, нанесенными на микрочастицы золота, содержащимися в липосомах, гранулах для имплантации в ткань или высушенными на объекте, втираемом в ткань. Используемый в настоящем описании термин «микроинкапсулирование» относится к процессу, в котором очень мелкие капли или частицы окружают или покрывают сплошной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого полимерного или неполимерного материала, получая твердые структуры, включающие, без ограничения перечисленными, драже, гранулы, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Микродисперсный состав может находиться в форме гранул, сфер, порошков, таблеток, таблеток с оболочкой, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с длительным высвобождением активных соединений, в которых вспомогательные вещества и добавки и/или вспомогательные компоненты, такие как разрыхлители, связующие вещества, вещества для нанесения покрытия, вещества, способствующие набуханию, скользящие вещества или солюбилизаторы, обычно используются, как описано выше. Микродисперсный состав подходит для применения в различных системах доставки лекарственных средств. По поводу краткого обзора способов доставки лекарственных средств, см. статью Langer (1990), Science 249, 1527-1533, которая включена в настоящее описание посредством отсылки.

Процесс микроинкапсулирования

Примеры процессов и продуктов микроинкапсулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастицы на основе эмульсии и способы их получения; микроинкапсулирование с экстракцией растворителями с регулируемой скоростью экстракции; процесс микроинкапсулирования растворителем и солью; непрерывный процесс с двойной эмульсией для изготовления микрочастиц; способы сушки для регулировки свойств микрочастиц, системы контролируемого высвобождения из смесей полимеров; смеси полимеров, включающие полимеры, имеющие различные не повторяющиеся звенья и способы их получения и применения; и эмульсионный процесс получения микрочастиц и рабочая головка для применения с ними, раскрыты и описаны в патенте США 5,407,609 (озаглавленном Microencapsulation Process and Products Thereof), заявке на патент США 10/553,003 (озаглавленной Method for the production of emulsion-based microparticles), заявке на патент США 11/799,700 (озаглавленной Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof), заявке на патент США 12/557,946 (озаглавленной Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates), заявке на патент США 12/779,138 (озаглавленной Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle), заявке на патент США 12/562,455 (озаглавленной Microencapsulation Process With Solvent And Salt), заявке на патент США 12/338,488 (озаглавленной Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume); заявке на патент США 12/692,027 (озаглавленной Controlled Release Systems From Polymer Blends); заявке на патент США 12/692,020 (озаглавленной Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same); заявке на патент США 10/565,401 (озаглавленной «Controlled release compositions»); заявке на патент США 12/692,029 (озаглавленной «Drying Methods for Tuning Microparticle Properties»); заявке на патент США 12/968,708 (озаглавленной «Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same») и заявке на патент США 13/074,542 (озаглавленной «Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site»). Содержание каждого из указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством отсылки.

Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка по меньшей мере одного терапевтического средства с применением технологии микрочастиц включает биорассасывающиеся полимерные частицы, которые инкапсулируют по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

Микрочастицы с полимерной матрицей

Согласно одному варианту осуществления, микрочастицы включают матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в или на матрице из природного биополимера, матрице из синтетического полимера или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсная композиция включает полимерную матрицу, где по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в полимерную матрицу. Согласно одному варианту осуществления, полимер является медленно высвобождающимся соединением. Согласно одному варианту осуществления, полимер является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, полимером является поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиортоэфир. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

При производстве частиц для доставки терапевтических средств могут использоваться небиоразлагаемые и биоразлагаемые полимерные материалы. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают в зависимости от промежутка времени, в течение которого должно происходить высвобождение. Представляющие наибольший интерес биоадгезивные полимеры включают, без ограничения перечисленными, биоразрушимые гидрогели, описанные в статье Sawhney и сотр. в Macromolecules (1993) 26, 581-587, которая включена в настоящую заявку. Примеры биоразрушимых гидрогелей включают, без ограничения перечисленными, полигиалуроновую кислоту, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, полиметилметакрилаты, полиэтилметакрилаты, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилмет-акрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат и полиоктадецилакрилат. Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает менее чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

Согласно другому варианту осуществления, полимер повышает растворимость микродисперсного состава в воде. Примеры подходящих полимеров включают, без ограничения перечисленными, полиэтиленгликоль, поли-(d-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислота), поли-(d-аспарагиновую кислоту), поли-(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут использоваться полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы от приблизительно 5000 до приблизительно 100000, также могут использоваться полиглутаминовые кислоты с молекулярными массами от приблизительно 20000 и до приблизительно 80000 и с молекулярными массами от приблизительно 30000 и до приблизительно 60000. Полимер конъюгируют через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона изобретения с применением методики, по существу описанной в патенте США 5,977,163, который включен в настоящее описание посредством отсылки. Специфические сайты конъюгирования включают гидроксил на углероде-21 в случае 21-гидрокси-производных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгирования включают, без ограничения перечисленными, гидроксил на углероде-3 и/или гидроксил на углероде-7.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полигликолидной (PGA) матрице. PGA (полигликолевая кислота) является линейным алифатическим полиэфиром, созданным для применения в хирургических нитях. В исследованиях сообщали о сополимерах PGA, сформированных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из указанных сополимеров могут быть включены в лекарственные формы в виде микрочастиц для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиэфир-полиэтиленгликолевой матрице. Полиэфир-полиэтиленгликолевые соединения могут быть синтезированы; они мягкие и могут применяться для доставки лекарственных средств.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на биополимерной матрице из полиамино-производных. Биополимеры из полиамино-производных могут включать, без ограничения перечисленными, полимеры, которые содержат молочную кислоту и лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5,399,665), и тирозин-производные поликарбонаты и полиакрилаты. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи сложного эфира (этил на октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикарбоновой кислоты (например, янтарной на себациновую), что дает возможность существенно изменять полимеры и обеспечивает большую гибкость в их свойствах.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают в результате дегидратации двух молекул дикарбоновых кислот при полимеризации в расплаве (см., например, патент США 4,757,128). Такие полимеры разлагаются в результате поверхностной эрозии (в отличие от полиэфиров, которые разлагаются в результате объемной эрозии). Высвобождение лекарственного средства можно регулировать гидрофильностью выбираемых мономеров.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на фотополимеризуемой биополимерной матрице. Фотополимеризуемые биополимеры включают, без ограничения перечисленными, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на гидрогелевой матрице. Термин «гидрогель» относится к веществу, образующему твердую, полутвердую, псевдопластичную или пластичную структуру, содержащую необходимый водный компонент для получения студенистой или желеобразной массы. Гидрогели обычно включают различные полимеры, включая гидрофильньные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на природной биополимерной матрице. Природные биополимеры включают, без ограничения перечисленными, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и фотополимеризуемые соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из белкового полимера. Были синтезированы белковые полимеры из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из природного полисахарида. Природные полисахариды включают, без ограничения перечисленными, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которая обычно не является биоразлагаемой без модификации), и ацетат изобутират сахарозы (SAIB).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на хитиновой матрице. Хитин преимущественно состоит из 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозных групп и содержится в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных (креветках, ракообразных), у которых он является основным компонентом экзоскелета. Хитин нерастворим в воде, а деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких, как, например, уксусная кислота). В исследованиях сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеют очень высокую молекулярную массу (больше 2 миллионов дальтонов), являются вязкоэластичными, нетоксичными, биосовместимыми и могут быть сшиты пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем, а также другими альдегидами и карбодиамидами, с формированием гелей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из гиалуроновой кислоты (ГК). Гиалуроновая кислота (ГК), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминидных связей и присутствует в стекловидном теле у млекопитающих, внеклеточном матриксе мозга, синовиальной жидкости, пуповине и гребнях петухов, из которых ее выделяют и очищают, также может быть получена в процессах ферментации.

Фармацевтически приемлемый носитель

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является твердым носителем или вспомогательным веществом. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым носителем или вспомогательным веществом. Примеры носителей или вспомогательных веществ включают, без ограничения перечисленными, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, без ограничения, гиалуроновую кислоту), крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Примерный носитель также может включать солевую среду, например, гидроксиметилпропилцеллюлозу (ГПМЦ) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является буферным раствором. Примеры буферных растворов могут включать, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции вязкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 5,0% гиалуроновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, без ограничения, гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с пролонгированным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство нанесено на фармацевтически приемлемый носитель в виде покрытия. Покрытие может быть из любого нужного материала, предпочтительно из полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может использоваться на стадии гранулирования для формирования матрицы с активным компонентом, с получением требуемого профиля высвобождения активного вещества. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение способно высвобождать действующее вещество в течение требуемого промежутка времени. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение могут быть имплантированы в ткань в паренхиме головного мозга человека, в том числе, без ограничения, вблизи от кровеносного сосуда, такого как мозговая артерия.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает медленно высвобождаемое твердое соединение. Согласно одному такому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в медленно высвобождаемое твердое соединение или нанесено на медленно высвобождаемое твердое соединение в виде покрытия. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает микрочастицу с медленным высвобождением, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым соединением, таким как биоразлагаемый гидрогель.

Дополнительные компоненты

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, дополнительно включает консервирующее вещество. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением представлена в единичной дозированной лекарственной форме. Примеры единичных дозированных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленными, ампулы или многодозовые контейнеры.

Текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением для парентерального (включая, без ограничения, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, интравентрикулярное и внутрисуставное) введения включает водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают лекарственную форму изотонической с кровью или СМЖ намеченного реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильного порошка для восстановления в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и пригодные для инъекций сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Нужную текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме инъекционного депо. Инъекционные депо формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц терапевтического средства в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Такие лекарственные формы длительного действия могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, без ограничения перечисленными, полилактид-полигликолид, полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо формы также приготавливают, заключая лекарственное средство в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением дополнительно включает вспомогательную добавку. Примеры вспомогательных добавок включают, без ограничения перечисленными, консервирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение воздействия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Также могут быть включены изотонические вещества, например, сахар, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может обеспечиваться при помощи веществ, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Текучие микродисперсные композиции с пролонгированным высвобождением могут быть стерилизованы, например, с помощью терминальной стерилизации гамма-излучением, фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Препараты для инъекций, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены согласно известному уровню техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, пригодном для парентерального введения, разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Приемлемые среды и растворители, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера (U.S.P.) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве суспензионной среды или растворителя. С этой целью может использоваться любое нелетучее масло без вкуса и запаха, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Подходящие буферные вещества включают: уксусную кислоту и соль (1-2% в./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% в./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% в./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% в./об.). Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония (0,003-0,03% в./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% в./об.); парабены(0,01-0,25% в./об.) и тимеросал (0,004-0,02% в./об.).

II. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга, у человека, включающий:

a) предоставление текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающей:

(i) микродисперсный состав, включающий терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, где терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и где терапевтическое количество является эффективным для лечения отсроченного осложнения разрыва мозговой артерии,

(ii) и фармацевтический носитель; и

b) введение композиции локально в желудочек мозга таким образом, чтобы микродисперсный состав поступал из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве перед высвобождением терапевтического средства в субарахноидальном пространстве, где терапевтическое средство контактирует и течет вокруг по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, не поступая в системный кровоток в таком количестве, которое вызывает нежелательные побочные эффекты.

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением после доставки к желудочку мозга способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в или на участке высвобождения в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, участок высвобождения находится вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью (t1/2) в пределах от 1 дня до 30 дней. Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 1 день. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 2 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 3 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 4 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 9 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 10 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 12 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 14 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 16 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 18 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 20 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 22 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 24 дня. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 26 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 28 дней. Согласно другому варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства в течение полупериода существования продолжительностью 30 дней.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением способна к пролонгированному высвобождению терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства до начала отсроченного осложнения, связанного с разрывом мозговой артерии, вызванным повреждением головного мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления, отсроченное осложнение выбрано из группы, состоящей из ангиографического вазоспазма, множества микротромбоэмболов, распространяющейся ишемии коры мозга, отсроченной ишемии мозга (DCI) или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, отсроченным осложнением является ангиографический вазоспазм. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является множество микротромбоэмболов. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является распространяющаяся ишемия коры мозга. Согласно другому варианту осуществления, отсроченным осложнением является отсроченная ишемия мозга (DCI).

Согласно некоторым вариантам осуществления, поражение мозга является результатом первичного состояния. Примеры первичных состояний включают, без ограничения перечисленными, аневризму, внезапную черепно-мозговую травму, субарахноидальное кровоизлияние (САК) или их комбинацию. Согласно одному варианту осуществления, первичным состоянием является аневризма. Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является черепно-мозговая травма. Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является субарахноидальное кровоизлияние (САК). Согласно другому варианту осуществления, первичным состоянием является комбинация аневризмы, внезапной черепно-мозговой травмы и субарахноидального кровоизлияния (САК).

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после высвобождения вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга, эффективно уменьшает вазоспазм таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, после высвобождения вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, эффективно предотвращает или уменьшает частоту или тяжесть отсроченного осложнения, связанного с разрывом мозговой артерии, вызванным повреждением головного мозга.

Согласно одному варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением эффективно уменьшает вазоспазм таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем.

Согласно одному варианту осуществления, терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве может произвести преобладающе локализованный фармакологический эффект. Согласно некоторым вариантам осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, увеличивается по сравнению с необработанным контролем, где по меньшей мере одна мозговая артерия расположена на расстоянии по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 9,9 мм, по меньшей мере 9,8 мм, по меньшей мере 9,7 мм, по меньшей мере 9,6 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 9,4 мм, по меньшей мере 9,3 мм, по меньшей мере 9,2 мм, по меньшей мере 9,1 мм, по меньшей мере 9,0 мм, по меньшей мере 8,9 мм, по меньшей мере 8,8 мм, по меньшей мере 8,7 мм, по меньшей мере 8,6 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 8,4 мм, по меньшей мере 8,3 мм, по меньшей мере 8,2 мм, по меньшей мере 8,1 мм, по меньшей мере 8,0 мм, по меньшей мере 7,9 мм, по меньшей мере 7,8 мм, по меньшей мере 7,7 мм, по меньшей мере 7,6 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 7,4 мм, по меньшей мере 7,3 мм, по меньшей мере 7,2 мм, по меньшей мере 7,1 мм, по меньшей мере 7,0 мм, по меньшей мере 6,9 мм, по меньшей мере 6,8 мм, по меньшей мере 6,7 мм, по меньшей мере 6,6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 6,4 мм, по меньшей мере 6,3 мм, по меньшей мере 6,2 мм, по меньшей мере 6,1 мм, по меньшей мере 6,0 мм, по меньшей мере 5,9 мм, по меньшей мере 5,8 мм, по меньшей мере 5,7 мм, по меньшей мере 5,6 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 5,4 мм, по меньшей мере 5,3 мм, по меньшей мере 5,2 мм, по меньшей мере 5,1 мм, по меньшей мере 5,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 10 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 9,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,8 мм от от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 8,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 7,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 6,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,9 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,8 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,7 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,6 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,5 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,4 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,3 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,2 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,1 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем. Согласно другому варианту осуществления, преобладающе локализованный фармакологический эффект является таким уменьшением вазоспазма, что внутренний диаметр по меньшей мере одной мозговой артерии, которая расположена на расстоянии по меньшей мере 5,0 мм от участка высвобождения в субарахноидальном пространстве, увеличивается по сравнению с необработанным контролем.

Согласно одному варианту осуществления, пролонгированное высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве может произвести преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение требуемого количества времени. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение терапевтического количества по меньшей мере одного терапевтического средства вблизи от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве производит преобладающе локализованный фармакологический эффект в течение 30 дней.

Этап введения

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучую микродисперсную композицию с пролонгированным высвобождением вводят парентеральной инъекцией, используя хирургическое инъекционное устройство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, введение осуществляют через катетер или посредством катетеризации. Термин «катетеризация» относится к минимально инвазивной процедуре, с помощью которой текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождение может получить доступ к требуемым областям мозга, что может означать меньшую вероятность развития осложнений и более короткий период восстановления. Согласно некоторым вариантам осуществления, катетер является силиконовым катетером. Согласно некоторым вариантам осуществления, катетер является мягким катетером. Согласно некоторым вариантам осуществления, катетер является гибким катетером. Согласно некоторым вариантам осуществления, катетер является сгибаемым катетером.

В более общем смысле, интравентрикулярная доставка текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением согласно настоящему изобретению обеспечивает множество преимуществ перед системным введением. В качестве примера, нимодипин разрешен для введения непрерывной внутривенной инфузией или внутрь, в виде пилюль, которые принимают каждые 2 - 4 часа. Интравентрикулярная доставка обеспечивает более высокую локальную концентрацию терапевтического средства в спинномозговой жидкости (СМЖ), где терапевтическое средство, диспергированное посредством микрочастиц, может оказывать свое действие. Это приводит к локализованному фармакологическому эффекту, без поступления в системный кровоток в количестве, вызывающем системные эффекты, такие как гипотензию. Кроме того, введение непосредственно в желудочек мозга, которое обеспечивает преодоление гематоэнцефалического барьера, позволяет вводить терапевтическое количество, меньшее, чем количество, необходимое при системном введении. Не ограничиваясь теорией, введение текучего микродисперсного состава с пролонгированным высвобождением терапевтического количества терапевтического средства в желудочек мозга в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, которая обеспечивает доставку терапевтического количества в течение дней, может предотвращать DCI.

Согласно другому варианту осуществления, текучую микродисперсную композицию с пролонгированным высвобождением вводят парентеральной инъекцией с помощью хирургического инъекционного устройства локально в желудочек мозга таким образом, что композиция переносится током СМЖ, в результате чего контактирует и течет вокруг мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва.

Согласно некоторым таким вариантам осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией.

Согласно некоторым вариантам осуществления, хирургическое инъекционное устройство вводят в желудочек мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга выбран из группы, состоящей из бокового желудочка, третьего желудочка, четвертого желудочка или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга является боковым желудочком. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга является правым боковым желудочком. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является левым боковым желудочком. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга является третьим желудочком. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга является четвертым желудочком.

Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии от по меньшей мере 0,001 мм до по меньшей мере 10 см от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,001 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,005 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,01 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,05 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,1 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 0,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,0 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,5 мм от по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 1,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 2,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 3,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 4,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 5,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 6,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 7,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 8,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,0 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 9,5 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, желудочек мозга расположен на расстоянии по меньшей мере 10 см по меньшей мере от одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва, вызванного повреждением головного мозга.

Мозговые желудочки могут быть канюлированы или катетеризированы, как известно в уровне техники и как описано в различных нейрохирургических учебниках. Это называют введением вентрикулярного катетера или дренажом, или вентрикулостомией. Согласно некоторым вариантам осуществления, отверстие переменного размера можно просверлить в черепе и вскрыть внешнюю твердую мозговую оболочку, покрывающую мозг. Мягкую оболочку надрезают и вводят катетер (полую трубку, обычно изготовленную из силоксанового эластомера или некоторого другого биосовместимого, неабсорбируемого соединения) через мозг в выбранный желудочек. Обычно это боковой желудочек, однако катетер может быть введен в любой желудочек. Катетер может использоваться для контроля внутричерепного давления, дренирования СМЖ или введения веществ в СМЖ. На Фигуре 14 показано примерное изображение введения микродисперсной композиции описываемого изобретения, содержащей блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелинового рецептора или антагонист белка TRP, или их комбинацию, в желудочки мозга через интравентрикулярный катетер (иллюстрация из Mccomb JG: Techniques of CSF diversion. In: Scott RM (ed). Hydrocephalus. Vol. 3. Williams & Wilkins: Baltimore. 1990. page 48, pp. 128). Фигура 15 является схематическим изображением микродисперсной композиции описываемого изобретения, включающей блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелинового рецептора или антагонист белка TRP, или их комбинацию, в или на микрочастицах, уносимых потоком СМЖ из желудочков в артерии субарахноидального пространства (Pollay M: Cerebrospinal fluid. In: Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL (eds). The Practice of Neurosurgery. Vol. 1. Williams & Wilkins: Baltimore. 1996. page 36, pp. 1381).

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая по меньшей мере одно терапевтическое средство, может быть доставлена в желудочки мозга и унесена потоком спинномозговой жидкости (СМЖ) в СМЖ в субарахноидальном пространстве. Циркуляция СМЖ часто замедляется после САК, при этом субарахноидальное пространство содержит кровяные сгустки. Таким образом, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением может захватываться сгустками крови и, таким образом, способствовать локализованному высвобождению фармакологического средства (средств) из композиции, где оно/они могут оказывать свое фармакологическое действие на соседние артерии и мозг. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение терапевтического средства происходит в СМЖ субарахноидального пространства.

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включающая по меньшей мере одно терапевтическое средство, может быть доставлена путем введения катетера в желудочек и введения текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением через такой катетер, в результате чего композиция проходит из конца катетера локально в желудочек.

Согласно другому варианту осуществления, текучую микродисперсную композицию с пролонгированным высвобождением вводят в виде однократной болюсной инъекции. Согласно другому варианту осуществления, инъекцию повторяют через установленный период времени. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, установленный период времени имеет продолжительность от 1 минуты или больше до 10 дней или больше. Например, повторную инъекцию можно сделать, если обследование пациента показывает, что у пациента все еще имеется свидетельство разрыва мозговой артерии.

Терапевтическое средство

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.

Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа.

Например, ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа включает, без ограничения перечисленными: дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такие, как (4aR, 9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флуорен, HCl), исрадипин (такой, как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), кальцисептин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis polylepis polylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-G1-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба)), H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (например, также FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой, как (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она гидрохлорид), дилтиазем (такой, как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-, (+)-цис, моногидрохлорид), фелодипин (такой, как 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты этилметиловый эфир), FS-2 (такой, как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой, как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой C23H46N6O13·3H2SO4), никардипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилме-тиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорид, также YC-93, нифедипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир), нимодипин (такой, как 2-метоксиэтил-4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), S-петасин (такой, как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]Z-3’-метилтио-1’-пропеноат), флоретин (такой, как 2’,4’,6’-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также b-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой, как C20H19NO5Cl), SKF-96365 (такой, как 1-[b-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенэтил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой, как 6,6’,7,12-тетраметокси-2,2’-диметилбербамин), (.+-.)-метоксиверапамил или (+)-верапамил (такой, как 54N-(3,4-диметоксифенилэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изо-пропилвалеронитрила гидрохлорид), и (R)-(+)-Bay K8644 (такой, как R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир). Предыдущие примеры могут быть специфичными в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий спектр потенциал-зависимых кальциевых каналов, например, N, P/Q, R и T-тип.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин. Примеры дигидропиридинов включают, без ограничения перечисленными, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, бамидипин, бенидипин, циналдипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.д. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет полупериод существования 7-10 дней в случае приготовления в лекарственной форме, как описано в настоящей заявке, и соответствующую липидорастворимость.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является фенилалкиламин. Примеры фенилалкиламинов включают, без ограничения перечисленными, галлопамил, верапамил и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является 1-4 бензотиазепин. Согласно одному варианту осуществления, 1-4 бензотиазепином является дилтиазем. Согласно одному варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является бепридил.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом эндотелина. Примеры антагонистов эндотелина включают, без ограничения перечисленными, A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, клазосентан, атрасентан, ситаксентан натрий, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, аспирин, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, босентан, RO 462005, RO 470203, SB-209670, SB-217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD 161721, RES 701-1, RO 468443 и т.д.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Примеры антагонистов белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) включают, без ограничения перечисленными, хлорид гадолиния, хлорид лантана, SKF 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метокси-фенэтил)-1H-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 ((RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди-[2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является выделенной молекулой. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является по существу чистым.

Микродисперсный состав

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, включает множество микрочастиц, включающих по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство представлено в форме микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство расположено на или в микрочастице. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано на поверхности каждой микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство содержится в сердцевине микрочастицы, окруженной покрытием. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в каждую микрочастицу.

Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается при помощи процесса гомогенизации с получением однородной эмульсии, включающей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица включает по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и их комбинацию. Микрочастица может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является микрокапсулой, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство, во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является наночастицей, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство, во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастицы могут иметь фактически любую форму.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в каждую микрочастицу включено от по меньшей мере 40% по весу до по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно одному варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 45% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 50% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 55% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 60% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 63% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 65% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 70% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 75% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 25 μм до приблизительно 100 μм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 30 μм до приблизительно 80 μм. Согласно одному варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 25 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 30 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 35 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 40 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 45 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 50 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 55 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 60 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 65 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 70 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 75 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 80 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 85 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 90 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 95 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 100 μм.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено в нитях. Нити могут содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть диспергировано по всему объему нити, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в нити. Нить может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Нить может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено по меньшей мере в одной пластине. Пластина может содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство могут быть диспергированы по всему объему пластины, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в пластине. Пластина может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Пластина может включать, в дополнение по меньшей мере к одному терапевтическому средству и по меньшей мере одному дополнительному терапевтическому средству, любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничений, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает суспензию микрочастиц. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает по меньшей мере одно из суспендирующего вещества, стабилизирующего вещества и диспергирующего вещества. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде суспензии. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде эмульсии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водный раствор по меньшей мере одного терапевтического средства в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает масляную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Масляная суспензия по меньшей мере одного терапевтического средства может быть приготовлена при использовании подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, жидкие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит, гиалуроновую кислоту или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высококонцентрированные растворы. В альтернативе, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть в порошковой форме для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Микродисперсный состав диспергируют в среде с получением дисперсии, в которой микрочастицы являются диспергируемой фазой, а среда является дисперсионной средой.

Микродисперсный состав может включать, например, микроинкапсулированные дозированные лекарственные формы и, в случае необходимости, с одним или более вспомогательными веществами, заключенными в нанораковины, нанесенными на микрочастицы золота, содержащимися в липосомах, гранулах для имплантации в ткань или высушенными на объекте, втираемом в ткань. Используемый в настоящем описании термин «микроинкапсулирование» относится к процессу, в котором очень мелкие капли или частицы окружают или покрывают сплошной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого полимерного или неполимерного материала, получая твердые структуры, включающие, без ограничения перечисленными, драже, гранулы, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Микродисперсный состав может находиться в форме гранул, сфер, порошков, таблеток, таблеток с оболочкой, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с длительным высвобождением активных соединений, в которых вспомогательные вещества и добавки и/или вспомогательные компоненты, такие как разрыхлители, связующие вещества, вещества для нанесения покрытия, вещества, способствующие набуханию, скользящие вещества или солюбилизаторы, обычно используются, как описано выше. Микродисперсный состав подходит для применения в различных системах доставки лекарственных средств. По поводу краткого обзора способов доставки лекарственных средств, см. статью Langer (1990), Science 249, 1527-1533, которая включена в настоящее описание посредством отсылки.

Процесс микроинкапсулирования

Примеры процессов и продуктов микроинкапсулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастицы на основе эмульсии и способы их получения; микроинкапсулирование с экстракцией растворителями с регулируемой скоростью экстракции; процесс микроинкапсулирования растворителем и солью; непрерывный процесс с двойной эмульсией для изготовления микрочастиц; способы сушки для регулировки свойств микрочастиц, системы контролируемого высвобождения из смесей полимеров; смеси полимеров, включающие полимеры, имеющие различные не повторяющиеся звенья и способы их получения и применения; и эмульсионный процесс получения микрочастиц и рабочая головка для применения с ними, раскрыты и описаны в патенте США 5,407,609 (озаглавленном Microencapsulation Process and Products Thereof), заявке на патент США 10/553,003 (озаглавленной Method for the production of emulsion-based microparticles), заявке на патент США 11/799,700 (озаглавленной Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof), заявке на патент США 12/557,946 (озаглавленной Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates), заявке на патент США 12/779,138 (озаглавленной Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle), заявке на патент США 12/562,455 (озаглавленной Microencapsulation Process With Solvent And Salt), заявке на патент США 12/338,488 (озаглавленной Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume); заявке на патент США 12/692,027 (озаглавленной Controlled Release Systems From Polymer Blends); заявке на патент США 12/692,020 (озаглавленной Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same); заявке на патент США 10/565,401 (озаглавленной «Controlled release compositions»); заявке на патент США 12/692,029 (озаглавленной «Drying Methods for Tuning Microparticle Properties»); заявке на патент США 12/968,708 (озаглавленной «Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same») и заявке на патент США 13/074,542 (озаглавленной «Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site»). Содержание каждого из указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством отсылки.

Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка по меньшей мере одного терапевтического средства с применением технологии микрочастиц включает биорассасывающиеся полимерные частицы, которые инкапсулируют по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

Микрочастицы с полимерной матрицей

Согласно одному варианту осуществления, микрочастицы включают матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в или на матрице из природного биополимера, матрице из синтетического полимера или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсная композиция включает полимерную матрицу, где по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в полимерную матрицу. Согласно одному варианту осуществления, полимер является медленно высвобождающимся соединением. Согласно одному варианту осуществления, полимер является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, полимером является поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиортоэфир. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

При производстве частиц для доставки терапевтических средств могут использоваться небиоразлагаемые и биоразлагаемые полимерные материалы. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают в зависимости от промежутка времени, в течение которого должно происходить высвобождение. Представляющие наибольший интерес биоадгезивные полимеры включают, без ограничения перечисленными, биоразрушимые гидрогели, описанные в статье Sawhney и сотр. в Macromolecules (1993) 26, 581-587, которая включена в настоящую заявку. Примеры биоразрушимых гидрогелей включают, без ограничения перечисленными, полигиалуроновую кислоту, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, полиметилметакрилаты, полиэтилметакрилаты, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилмет-акрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметил-акрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат и полиоктадецилакрилат. Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает меньше чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

Согласно другому варианту осуществления, полимер повышает растворимость микродисперсного состава в воде. Примеры подходящих полимеров включают, без ограничения перечисленными, полиэтиленгликоль, поли-(d-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислота), поли-( d-аспарагиновую кислоту), поли-(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут использоваться полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы от приблизительно 5000 до приблизительно 100000, также могут использоваться полиглутаминовые кислоты с молекулярными массами от приблизительно 20000 и до приблизительно 80000 и с молекулярными массами от приблизительно 30000 и до приблизительно 60000. Полимер конъюгируют через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона изобретения с применением методики, по существу описанной в патенте США 5,977,163, который включен в настоящее описание посредством отсылки. Специфические сайты конъюгирования включают гидроксил на углероде-21 в случае 21-гидрокси-производных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгирования включают, без ограничения перечисленными, гидроксил на углероде-3 и/или гидроксил на углероде-7.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полигликолидной (PGA) матрице. PGA является линейным алифатическим полиэфиром, созданным для применения в хирургических нитях. В исследованиях сообщали о сополимерах PGA, сформированных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из указанных сополимеров могут быть включены в лекарственные формы в виде микрочастиц для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиэфир-полиэтиленгликолевой матрице. Полиэфир-полиэтиленгликолевые соединения могут быть синтезированы; они мягкие и могут применяться для доставки лекарственных средств.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на биополимерной матрице из полиамино-производных. Биополимеры из полиамино-производных могут включать, без ограничения перечисленными, полимеры, которые содержат молочную кислоту и лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5,399,665), и тирозин-производные поликарбонаты и полиакрилаты. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи сложного эфира (этил на октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикарбоновой кислоты (например, янтарной на себациновую), что дает возможность существенно изменять полимеры и обеспечивает большую гибкость в их свойствах.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают в результате дегидратации двух молекул дикарбоновых кислот при полимеризации в расплаве (см., например, патент США 4,757,128). Такие полимеры разлагаются в результате поверхностной эрозии (в отличие от полиэфиров, которые разлагаются в результате объемной эрозии). Высвобождение лекарственного средства можно регулировать гидрофильностью выбираемых мономеров.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на фотополимеризуемой биополимерной матрице. Фотополимеризуемые биополимеры включают, без ограничения перечисленными, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на гидрогелевой матрице. Термин «гидрогель» относится к веществу, образующему твердую, полутвердую, псевдопластичную или пластичную структуру, содержащую необходимый водный компонент для получения студенистой или желеобразной массы. Гидрогели обычно включают различные полимеры, включая гидрофильньные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на природной биополимерной матрице. Природные биополимеры включают, без ограничения перечисленными, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и фотополимеризуемые соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из белкового полимера. Были синтезированы белковые полимеры из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из природного полисахарида. Природные полисахариды включают, без ограничения перечисленными, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которая обычно не является биоразлагаемой без модификации), и ацетат изобутират сахарозы (SAIB).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на хитиновой матрице. Хитин преимущественно состоит из 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозных групп и содержится в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных (креветках, ракообразных), у которых он является основным компонентом экзоскелета. Хитин нерастворим в воде, а деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких, как, например, уксусная кислота). В исследованиях сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеют очень высокую молекулярную массу (больше 2 миллионов дальтонов), являются вязкоэластичными, нетоксичными, биосовместимыми и могут быть сшиты пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем, а также другими альдегидами и карбодиамидами, с формированием гелей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из гиалуроновой кислоты (ГК). Гиалуроновая кислота (ГК), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминидных связей и присутствует в стекловидном теле у млекопитающих, внеклеточном матриксе мозга, синовиальной жидкости, пуповине и гребнях петухов, из которых ее выделяют и очищают, также может быть получена в процессах ферментации.

Фармацевтически приемлемый носитель

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является твердым носителем или вспомогательным веществом. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым носителем или вспомогательным веществом. Примеры носителей или вспомогательных веществ включают, без ограничения перечисленными, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, без ограничения, гиалуроновую кислоту), крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Примерный носитель также может включать солевую среду, например, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является буферным раствором. Примерные буферные растворы могут включать, без ограничения, фосфатно-солевой буферный (PBS) раствор.

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции вязкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 5,0% гиалуроновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, без ограничения, гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с пролонгированным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство нанесено на поверхность фармацевтически приемлемого носителя. Покрытие может быть из любого необходимого материала, предпочтительно полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может использоваться на стадии гранулирования для формирования матрицы с активным веществом, с целью получения требуемого профиля высвобождения активного вещества. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение способны высвобождать действующее вещество в течение требуемого промежутка времени. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение могут быть имплантированы в ткань в паренхиме мозга человека, в том числе, без ограничения, вблизи от кровеносного сосуда, такого как мозговая артерия.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает медленно высвобождаемое твердое соединение. Согласно одному такому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в медленно высвобождаемое твердое соединение или нанесено на поверхность медленно высвобождаемого твердого соединения. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает микрочастицу с медленным высвобождением, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым соединением, таким как биоразлагаемый гидрогель.

Дополнительные компоненты

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением дополнительно включает консервирующее вещество. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением представлена в единичной дозированной лекарственной форме. Примеры единичных дозированных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленными, ампулы или многодозовые контейнеры.

Текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением для парентерального (включая, без ограничения, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, интравентрикулярное и внутрисуставное) введения включает водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые делают лекарственную форму изотонической с кровью или СМЖ намеченного реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, или стерильного порошка для восстановления в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и пригодные для инъекций сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии, и при помощи поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме инъекционного депо. Инъекционные депо формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц терапевтического средства в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Такие лекарственные формы длительного действия могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, без ограничения перечисленными, полилактид-полигликолид, полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо формы также приготавливают, заключая лекарственное средство в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением дополнительно включает вспомогательную добавку. Примеры вспомогательных добавок включают, без ограничения перечисленными, консервирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение воздействия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Также могут быть включены изотонические вещества, например, сахар, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может обеспечиваться при помощи веществ, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Текучие микродисперсные композиции с пролонгированным высвобождением могут быть стерилизованы, например, с помощью терминальной стерилизации гамма-излучением, фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Препараты для инъекций, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены согласно известному уровню техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, пригодном для парентерального введения, разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Приемлемые среды и растворители, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера (U.S.P.) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве суспензионной среды или растворителя. С этой целью может использоваться любое нелетучее масло без вкуса и запаха, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Подходящие буферные вещества включают: уксусную кислоту и соль (1-2% в./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% в./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% в./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% в./об.). Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония (0,003-0,03% в./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% в./об.); парабены (0,01-0,25% в./об.) и тимеросал (0,004-0,02% в./об.).

III. Способы приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением

В другом аспекте описываемого изобретения предложен способ приготовления стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, включающий:

(a) предоставление стерильного микродисперсного состава, включающего терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения отсроченного осложнения от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве,

где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, и где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы;

(b) наполнение стерильного микродисперсного состава этапа (a) первого стерильного шприца, включающего цилиндр первого шприца, поршень первого шприца и колпачок люэр с внутренним конусом, и удаление воздуха, попавшего в первый шприц;

(c) предоставление стерильного фармацевтически приемлемого носителя;

(d) наполнение стерильным фармацевтическим носителем этапа (c) второго стерильного шприца, снабженного колпачком люэр с внешним конусом, включающего цилиндр второго шприца и поршень второго шприца;

(e) замену колпачка люэр с внешним конусом в этапе (c) стерильным соединителем шприца с внутренним конусом;

(f) соединение первого стерильного шприца, содержащего стерильный микродисперсный состав этапа (b), со вторым стерильным шприцем, содержащим стерильный фармацевтически приемлемый носитель этапа (c), через соединитель шприца с внутренним конусом этапа (d);

(g) нажатие поршня первого стерильного шприца так, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре второго стерильного шприца;

(h) нажатие поршня второго стерильного шприца так, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтический носитель смешивались в цилиндре первого стерильного шприца; и

(i) повтор этапов (g) и (i) по меньшей мере 5-50 раз с получением стерильной текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением, подходящей для доставки в желудочек мозга.

Согласно одному варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает:

(A) предоставление стерильнго микродисперсного состава, включающего по меньшей мере одно терапевтическое средство и множество однородных по размеру микрочастиц, где терапевтическое средство диспергировно во всем объеме или на поверхности каждой микрочастицы, и где микродисперсным составом предварительно наполнен первый шприц, включающий цилиндр первого шприца, поршень первого шприца и колпачок люэр с внутренним конусом;

(B) удаление воздуха, попавшего в первый шприц;

(C) предоставление стерильного фармацевтически приемлемого носителя, где стерильным фармацевтически приемлемым носителем предварительно наполнен второй шприц, включающий цилиндр второго шприца, поршень второго шприца и колпачок люэр с внешним конусом;

(D) замену колпачка люэр с внешним конусом второго шприца в этапе (C) соединителем шприца с внутренним конусом;

(E) соединение первого шприца, содержащего стерильный микродисперсный состав этапа (B), со вторым шприцем, содержащим стерильный фармацевтически приемлемый носитель этапа (C), через соединитель шприца с внутренним конусом этапа (D);

(F) нажатие поршня первого шприца так, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтически приемлемый носитель смешивались в цилиндре второго шприца;

(G) нажатие поршня второго шприца так, чтобы стерильный микродисперсный состав и стерильный фармацевтически приемлемый носитель смешивались в цилиндре первого шприца; и

(H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 5-50 раз с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме.

Согласно одному варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться в замороженном состоянии, например, при -20°C или -80°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться в охлажденном состоянии, например, при 4°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться при комнатной температуре.

Согласно одному варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться в замороженном состоянии, например, при -20°C или -80°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться в охлажденном состоянии, например, при 4°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться при комнатной температуре.

Согласно одному варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 5 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 10 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 15 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 20 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 25 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 30 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 35 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 40 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 45 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (i) повтор этапов (g) и (h) по меньшей мере 50 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме.

Согласно одному варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 5 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 10 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 15 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 20 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 25 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 30 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 35 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 40 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 45 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме. Согласно другому варианту осуществления, способ приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением включает (H) повтор этапов (F) и (G) по меньшей мере 50 раз, с получением текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением в готовой для введения форме.

Терапевтическое средство

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.

Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором блокатор кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатор кальциевых каналов является ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа.

Например, ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа включает, без ограничения перечисленными: дигидропиридиновые антагонисты L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой, как (4aR, 9aS)-(+)-4a-Амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флуорен, HCl), исрадипин (такой, как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), кальцисептин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis polylepis polylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-G1n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба)), H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (например, также FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой, как (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метокси-фенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она гидрохлорид), дилтиазем (такой, как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-, (+)-цис, моногидрохлорид), фелодипин (такой, как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой, как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой, как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой, как C23H46N6O13·3H2SO4), никардипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилме-тиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорид, также YC-93, нифедипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир), нимодипин (такой, как 2-метоксиэтил-4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), S-петасин (такой, как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]Z-3’-метилтио-1’-пропеноат), флоретин (такой, как 2’,4’,6’-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также b-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой, как C20H19NO5Cl), SKF-96365 (такой, как 1-[b-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенэтил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой, как 6,6’,7,12-тетраметокси-2,2’-диметилбербамин), (.+-.)-метоксиверапамил или (+)-верапамил (такой, как 54N-(3,4-диметоксифенилэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изо-пропилвалеронитрила гидрохлорид), и (R)-(+)-Bay K8644 (такой, как R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир). Предыдущие примеры могут быть специфичными в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий спектр потенциал-зависимых кальциевых каналов, например, N, P/Q, R и T-типа.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин. Примеры дигидропиридинов включают, без ограничения перечисленными, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, бамидипин, бенидипин, циналдипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.д. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет полупериод существования 7-10 дней в случае приготовления в форме, как описано в настоящей заявке, и соответствующую липидорастворимость.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является фенилалкиламин. Примеры фенилалкиламинов включают, без ограничения перечисленными, галлопамил, верапамил и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является 1-4 бензотиазепин. Согласно одному варианту осуществления, 1-4 бензотиазепином является дилтиазем. Согласно одному варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является бепридил.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом эндотелина. Примеры антагонистов эндотелина включают, без ограничения перечисленными, A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, клазосентан, атрасентан, ситаксентан натрий, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, аспирин, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, босентан, RO 462005, RO 470203, SB-209670, SB-217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD 161721, RES 701-1, RO 468443 и т.д.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Примеры антагонистов белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) включают, без ограничения перечисленными, хлорид гадолиния, хлорид лантана, SKF 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метокси-фенэтил)-1H-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 ((RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди-[2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является выделенной молекулой. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является по существу чистым.

Микродисперсный состав

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает множество микрочастиц, включающих по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство представлено в форме микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство расположено на или в микрочастице. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано на поверхности каждой микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство содержится в сердцевине микрочастицы, окруженной покрытием. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в каждую микрочастицу.

Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается при помощи процесса гомогенизации с получением однородной эмульсии, включающей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица включает по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и их комбинацию. Микрочастица может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является микрокапсулой, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство, во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является наночастицей, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство, во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастицы могут иметь фактически любую форму.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в каждую микрочастицу включено от по меньшей мере 40% по весу до по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно одному варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 45% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 50% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 55% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 60% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 63% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 65% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 70% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 75% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 25 μм до приблизительно 100 μм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 30 μм до приблизительно 80 μм. Согласно одному варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 25 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 30 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 35 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 40 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 45 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 50 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 55 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 60 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 65 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 70 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 75 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 80 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 85 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 90 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 95 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 100 μм.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может представлено в нитях. Нити могут содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть диспергировано во всем объеме нити, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в нити. Нить может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Нить может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено по меньшей мере в одной пластине. Пластина может содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство могут быть диспергированы по всему объему пластины, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в пластине. Пластина может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Пластина может включать, в дополнение по меньшей мере к одному терапевтическому средству и по меньшей мере одному дополнительному терапевтическому средству, любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает суспензию микрочастиц. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает по меньшей мере одно из суспендирующего вещества, стабилизирующего вещества и диспергирующего вещества. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде суспензии. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде эмульсии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водный раствор по меньшей мере одного терапевтического средства в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает масляную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Масляная суспензия по меньшей мере одного терапевтического средства может быть приготовлена с использованием подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, жидкие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит, гиалуроновую кислоту или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высококонцентрированные растворы. В альтернативе, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть в порошковой форме для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Микродисперсный состав диспергирован в среде с получением дисперсии, в которой микрочастицы являются диспергированной фазой, а среда является дисперсионной средой.

Микродисперсный состав может включать, например, микроинкапсулированные дозированные лекарственные формы и, в случае необходимости, с одним или более вспомогательными веществами, заключенными в нанораковины, нанесенными на микрочастицы золота, содержащимися в липосомах, гранулах для имплантации в ткань или высушенными на объекте, втираемом в ткань. Используемый в настоящем описании термин «микроинкапсулирование» относится к процессу, в котором очень мелкие капли или частицы окружают или покрывают сплошной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого полимерного или неполимерного материала, получая твердые структуры, включающие, без ограничения перечисленными, драже, гранулы, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Микродисперсный состав может находиться в форме гранул, сфер, порошков, таблеток, таблеток с оболочкой, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с длительным высвобождением активных соединений, в которых вспомогательные вещества и добавки и/или вспомогательные компоненты, такие как разрыхлители, связующие вещества, вещества для нанесения покрытия, вещества, способствующие набуханию, скользящие вещества или солюбилизаторы, обычно используются, как описано выше. Микродисперсный состав подходит для применения в различных системах доставки лекарственных средств. По поводу краткого обзора способов доставки лекарственных средств, см. статью Langer (1990), Science 249, 1527-1533, которая включена в настоящее описание посредством отсылки.

Процесс микроинкапсулирования

Примеры процессов и продуктов микроинкапсулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастицы на основе эмульсии и способы их получения; микроинкапсулирование с экстракцией растворителями с регулируемой скоростью экстракции; процесс микроинкапсулирования растворителем и солью; непрерывный процесс с двойной эмульсией для изготовления микрочастиц; способы сушки для регулировки свойств микрочастиц, системы контролируемого высвобождения из смесей полимеров; смеси полимеров, включающие полимеры, имеющие различные не повторяющиеся звенья и способы их получения и применения; и эмульсионный процесс получения микрочастиц и рабочая головка для применения с ними, раскрыты и описаны в патенте США 5,407,609 (озаглавленном Microencapsulation Process and Products Thereof), заявке на патент США 10/553,003 (озаглавленной Method for the production of emulsion-based microparticles), заявке на патент США 11/799,700 (озаглавленной Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof), заявке на патент США 12/557,946 (озаглавленной Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates), заявке на патент США 12/779,138 (озаглавленной Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle), заявке на патент США 12/562,455 (озаглавленной Microencapsulation Process With Solvent And Salt), заявке на патент США 12/338,488 (озаглавленной Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume); заявке на патент США 12/692,027 (озаглавленной Controlled Release Systems From Polymer Blends); заявке на патент США 12/692,020 (озаглавленной Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same); заявке на патент США 10/565,401 (озаглавленной «Controlled release compositions»); заявке на патент США 12/692,029 (озаглавленной «Drying Methods for Tuning Microparticle Properties»); заявке на патент США 12/968,708 (озаглавленной «Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same») и заявке на патент США 13/074,542 (озаглавленной «Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site»). Содержание каждого из указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством отсылки.

Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка по меньшей мере одного терапевтического средства с применением технологии микрочастиц включает биорассасывающиеся полимерные частицы, которые инкапсулируют по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

Микрочастицы с полимерной матрицей

Согласно одному варианту осуществления, микрочастицы включают матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в или на матрице из природного биополимера, матрице из синтетического полимера или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсная композиция включает полимерную матрицу, где по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в полимерную матрицу. Согласно одному варианту осуществления, полимер является медленно высвобождающимся соединением. Согласно одному варианту осуществления, полимер является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, полимером является поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиортоэфир. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

При производстве частиц для доставки терапевтических средств могут использоваться небиоразлагаемые и биоразлагаемые полимерные материалы. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают в зависимости от промежутка времени, в течение которого должно происходить высвобождение. Представляющие наибольший интерес биоадгезивные полимеры включают, без ограничения перечисленными, биоразрушимые гидрогели, описанные в статье Sawhney и сотр. в Macromolecules (1993) 26, 581-587, которая включена в настоящую заявку. Примеры биоразрушимых гидрогелей включают, без ограничения перечисленными, полигиалуроновую кислоту, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, полиметилметакрилаты, полиэтилметакрилаты, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилмет-акрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметил-акрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат и полиоктадецилакрилат. Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает меньше чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

Согласно другому варианту осуществления, полимер повышает растворимость микродисперсного состава в воде. Примеры подходящих полимеров включают, без ограничения перечисленными, полиэтиленгликоль, поли-(d-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислота), поли-(d-аспарагиновую кислоту), поли-(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут использоваться полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы от приблизительно 5000 до приблизительно 100000, также могут использоваться полиглутаминовые кислоты с молекулярными массами от приблизительно 20000 и до приблизительно 80000 и с молекулярными массами от приблизительно 30000 и до приблизительно 60000. Полимер конъюгируют через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона изобретения с применением методики, по существу описанной в патенте США 5,977,163, который включен в настоящее описание посредством отсылки. Специфические сайты конъюгирования включают гидроксил на углероде-21 в случае 21-гидрокси-производных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгирования включают, без ограничения перечисленными, гидроксил на углероде-3 и/или гидроксил на углероде-7.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полигликолидной (PGA) матрице. PGA является линейным алифатическим полиэфиром, созданным для применения в хирургических нитях. В исследованиях сообщали о сополимерах PGA, сформированных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из указанных сополимеров могут быть включены в лекарственные формы в виде микрочастиц для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиэфир-полиэтиленгликолевой матрице. Полиэфир-полиэтиленгликолевые соединения могут быть синтезированы; они мягкие и могут применяться для доставки лекарственных средств.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на биополимерной матрице из полиамино-производных. Биополимеры из полиамино-производных могут включать, без ограничения перечисленными, полимеры, которые содержат молочную кислоту и лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5,399,665), и тирозин-производные поликарбонаты и полиакрилаты. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи сложного эфира (этил на октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикарбоновой кислоты (например, янтарной на себациновую), что дает возможность существенно изменять полимеры и обеспечивает большую гибкость в их свойствах.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают в результате дегидратации двух молекул дикарбоновых кислот при полимеризации в расплаве (см., например, патент США 4,757,128). Такие полимеры разлагаются в результате поверхностной эрозии (в отличие от полиэфиров, которые разлагаются в результате объемной эрозии). Высвобождение лекарственного средства можно регулировать гидрофильностью выбираемых мономеров.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на фотополимеризуемой биополимерной матрице. Фотополимеризуемые биополимеры включают, без ограничения перечисленными, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на гидрогелевой матрице. Термин «гидрогель» относится к веществу, образующему твердую, полутвердую, псевдопластичную или пластичную структуру, содержащую необходимый водный компонент для получения студенистой или желеобразной массы. Гидрогели обычно включают различные полимеры, включая гидрофильные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на природной биополимерной матрице. Природные биополимеры включают, без ограничения перечисленными, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и фотополимеризуемые соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из белкового полимера. Были синтезированы белковые полимеры из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из природного полисахарида. Природные полисахариды включают, без ограничения перечисленными, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которая обычно не является биоразлагаемой без модификации), и ацетат изобутират сахарозы (SAIB).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на хитиновой матрице. Хитин преимущественно состоит из 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозных групп и содержится в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных (креветках, ракообразных), у которых он является основным компонентом экзоскелета. Хитин нерастворим в воде, а деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких, как, например, уксусная кислота). В исследованиях сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеют очень высокую молекулярную массу (больше 2 миллионов дальтонов), являются вязкоэластичными, нетоксичными, биосовместимыми и могут быть сшиты пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем, а также другими альдегидами и карбодиамидами, с формированием гелей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из гиалуроновой кислоты (ГК). Гиалуроновая кислота (ГК), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминидных связей и присутствует в стекловидном теле у млекопитающих, внеклеточном матриксе мозга, синовиальной жидкости, пуповине и гребнях петухов, из которых ее выделяют и очищают, также может быть получена в процессах ферментации.

Фармацевтически приемлемый носитель

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является твердым носителем или вспомогательным веществом. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым носителем или вспомогательным веществом. Примеры носителей или вспомогательных веществ включают, без ограничения перечисленными, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, без ограничения, гиалуроновую кислоту), крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Примерный носитель также может включать солевую среду, например, гидроксиметилпропилцеллюлозу (ГПМЦ) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является буферным раствором. Примеры буферных растворов могут включать, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции вязкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,05% гиалуроновая кислота. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 5,0% гиалуроновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, без ограничения, гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с пролонгированным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство нанесено на фармацевтически приемлемый носитель в виде покрытия. Покрытие может быть из любого нужного материала, предпочтительно из полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может использоваться на стадии гранулирования для формирования матрицы с активным компонентом, с получением требуемого профиля высвобождения активного вещества. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение способно высвобождать действующее вещество в течение требуемого промежутка времени. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение может быть имплантировано в ткань в паренхиме головного мозга человека, в том числе, без ограничения, вблизи от кровеносного сосуда, такого как мозговая артерия.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает медленно высвобождаемое твердое соединение. Согласно одному такому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в медленно высвобождаемое твердое соединение или нанесено на медленно высвобождаемое твердое соединение в виде покрытия. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает микрочастицу с медленным высвобождением, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым соединением, таким как биоразлагаемый гидрогель.

Дополнительные компоненты

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, дополнительно включает консервирующее вещество. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением представлена в единичной дозированной лекарственной форме. Примеры единичных дозированных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленными, ампулы или многодозовые контейнеры.

Текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением для парентерального (включая, без ограничения, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, интравентрикулярное и внутрисуставное) введения включает водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают лекарственную форму изотонической с кровью или СМЖ намеченного реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильного порошка для восстановления в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и пригодные для инъекций сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Нужную текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме инъекционного депо. Инъекционные депо формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц терапевтического средства в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Такие лекарственные формы длительного действия могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, без ограничения перечисленными, полилактид-полигликолид, полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо формы также приготавливают, заключая лекарственное средство в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением дополнительно включает вспомогательную добавку. Примеры вспомогательных добавок включают, без ограничения перечисленными, консервирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение воздействия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Также могут быть включены изотонические вещества, например, сахар, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может обеспечиваться при помощи веществ, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Текучие микродисперсные композиции с пролонгированным высвобождением могут быть стерилизованы, например, с помощью терминальной стерилизации гамма-излучением, фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Препараты для инъекций, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены согласно известному уровню техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, пригодном для парентерального введения, разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Приемлемые среды и растворители, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера (U.S.P.) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве суспензионной среды или растворителя. С этой целью может использоваться любое нелетучее масло без вкуса и запаха, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Подходящие буферные вещества включают: уксусную кислоту и соль (1-2% в./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% в./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% в./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% в./об.). Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония (0,003-0,03% в./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% в./об.); парабены (0,01-0,25% в./об.) и тимеросал (0,004-0,02% в./об.).

IV. Набор для приготовления текучей микродисперсной композиции с пролонгированным высвобождением

В другом аспекте, описываемое изобретение обеспечивает стерильный набор для лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве, подверженной риску разрыва вследствие повреждения головного мозга, включающий:

(i) стерильное хирургическое инъекционное устройство;

(ii) первый стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень;

(iii) второй стерильный шприц, включающий цилиндр и поршень;

(iv) стерильный колпачок люэр с внутренним конусом;

(v) стерильный колпачок люэр с внешним конусом;

(vi) стерильный соединитель шприца с внутренним конусом;

(vii) стерильный микродисперсный состав, подходящий для введения в желудочек мозга, включающую терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, где терапевтическое количество эффективно уменьшает отсроченное осложнение от разрыва мозговой артерии в субарахноидальном пространстве,

где микродисперсный состав включает множество однородных по размеру микрочастиц, и где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы, и

(vii) стерильный фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно некоторым вариантам осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой, канюлей, катетером или их комбинацией. Согласно одному варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является иглой. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является канюлей. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является катетером. Согласно некоторым вариантам осуществления, хирургическое инъекционное устройство может иметь диаметр от 18 G до 10 G. Согласно одному варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 18 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 17 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 16 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 15 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 14 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 13 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 12 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 11 G. Согласно другому варианту осуществления, хирургическое инъекционное устройство является хирургическим инъекционным устройством 10 G.

Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый шприц имеет объем от 1 мл до 10 мл. Согласно одному варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 1 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 2 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 3 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 4 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 5 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 6 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 7 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 8 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 9 мл. Согласно другому варианту осуществления, каждый шприц является шприцем объемом 10 мл.

Согласно одному варианту осуществления, набор дополнительно включает по меньшей мере два стерильных биосовместимых контейнера, где микродисперсный состав хранится в первом контейнере, а фармацевтически приемлемый носитель хранится во втором контейнере. Согласно некоторым вариантам осуществления, контейнер может быть флаконом, пробиркой, пакетом, подушкой, ампулой и т.д.

Согласно другому варианту осуществления, стерильным микродисперсным составом предварительно наполнен первый стерильный шприц. Согласно другому варианту осуществления, стерильным фармацевтически приемлемым носителем предварительно наполнен второй стерильный шприц.

Согласно одному варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться в замороженном состоянии, например, при -20°C или -80°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться в охлажденном состоянии, например, при 4°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный микродисперсный состав может храниться при комнатной температуре.

Согласно одному варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться в замороженном состоянии, например, при -20°C или -80°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться в охлажденном состоянии, например, при 4°C. Согласно другому варианту осуществления, стерильный фармацевтически приемлемый носитель может храниться при комнатной температуре.

Терапевтическое средство

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов, антагонистом эндотелина, антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) или их комбинацией.

Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является блокатором кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Согласно другому варианту осуществления, блокатором кальциевых каналов является ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа.

Например, ингибитор потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа включает, без ограничения перечисленными: дигидропиридиновые антагонисты L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой, как (4aR, 9aS)-(+)-4a-Амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флуорен, HCl), исрадипин (такой, как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1,-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), кальцисептин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis polylepis polylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-G1n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой, как выделенный из яда Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба)), H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (например, также FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой, как (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метокси-фенил)-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она гидрохлорид), дилтиазем (такой, как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-, (+)-цис, моногидрохлорид), фелодипин (такой, как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой, как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой, как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой, как C23H46N6O13·3H2SO4), никардипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилме-тиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилового эфира гидрохлорид, также YC-93, нифедипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир), нимодипин (такой, как 2-метоксиэтил-4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 1-метилэтиловый эфир) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой, как 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты этилметиловый эфир), S-петасин (такой, как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]Z-3’-метилтио-1’-пропеноат), флоретин (такой, как 2’,4’,6’-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также b-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой, как C20H19NO5Cl), SKF-96365 (такой, как 1-[b-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенэтил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой, как 6,6’,7,12-тетраметокси-2,2’-диметилбербамин), (.+-.)-метоксиверапамил или (+)-верапамил (такой, как 54N-(3,4-диметоксифенилэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изо-пропилвалеронитрила гидрохлорид) и (R)-(+)-Bay K8644 (такой, как R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир). Предыдущие примеры могут быть специфичными в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий спектр потенциал-зависимых кальциевых каналов, например, N, P/Q, R и T-типа.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин. Примеры дигидропиридинов включают, без ограничения перечисленными, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, бамидипин, бенидипин, циналдипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.д. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридином является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет полупериод существования 7-10 дней в случае его приготовления в виде лекарственной формы, как описано настоящей заявке, и соответствующую липидорастворимость.

Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является фенилалкиламин. Примеры фенилалкиламинов включают, без ограничения перечисленными, галлопамил, верапамил и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является 1-4 бензотиазепин. Согласно одному варианту осуществления, 1-4 бензотиазепином является дилтиазем. Согласно одному варианту осуществления, ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является бепридил.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом эндотелина. Примеры антагонистов эндотелина включают, без ограничения перечисленными, A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, клазосентан, атрасентан, ситаксентан натрий, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, аспирин, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, босентан, RO 462005, RO 470203, SB-209670, SB-217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD 161721, RES 701-1, RO 468443 и т.д.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является антагонистом белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Примеры антагонистов белка с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) включают, без ограничения перечисленными, хлорид гадолиния, хлорид лантана, SKF 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метокси-фенэтил)-1H-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 ((RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди-[2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является выделенной молекулой. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство является по существу чистым.

Микродисперсный состав

Согласно одному варианту осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает множество микрочастиц, включающих по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство представлено в форме микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство расположено на или в микрочастице. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергировано по всему объему каждой микрочастицы. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано на поверхности каждой микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство содержится в сердцевине микрочастицы, окруженной покрытием. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в каждую микрочастицу.

Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастицы достигается при помощи процесса гомогенизации с получением однородной эмульсии, включающей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица включает матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица включает по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и их комбинацию. Микрочастица может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, в том числе, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации

Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является микрокапсулой, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастица является наночастицей, которая содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство во всем своем объеме или в части. Согласно некоторым вариантам осуществления, микрочастицы могут иметь фактически любую форму.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в каждую микрочастицу включено от по меньшей мере 40% по весу до по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно одному варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 45% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 50% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 55% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 60% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 63% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 65% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 70% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 75% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления, в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 80% по весу по меньшей мере одного терапевтического средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 25 μм до приблизительно 100 μм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет от приблизительно 30 μм до приблизительно 80 μм. Согласно одному варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 25 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 30 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 35 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 40 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 45 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 50 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 55 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 60 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 65 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 70 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 75 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 80 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 85 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 90 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 95 μм. Согласно другому варианту осуществления, размер частиц составляет по меньшей мере приблизительно 100 μм.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено в нитях. Нити могут содержать по меньшей мере одно терапевтическое средства в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть диспергировано по всему объему нити, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в нити. Нить может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Нить может включать, в дополнение к терапевтическому средству(вам), любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, включая, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть представлено по меньшей мере в одной пластине. Пластина может содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство в сердцевине, окруженной покрытием, или по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство могут быть диспергированы по всему объему пластины, или по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть адсорбировано в пластине. Пластина может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Пластина может включать, в дополнение к по меньшей мере одному терапевтическому средству и по меньшей мере одному дополнительному терапевтическому средству, любой из материалов, обычно используемых в области фармации и медицины, включая, без ограничения, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает суспензию микрочастиц. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсный состав включает порошковую суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав дополнительно включает по меньшей мере одно из суспендирующего вещества, стабилизирующего вещества и диспергирующего вещества. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде суспензии. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микродисперсный состав представлен в виде эмульсии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водный раствор по меньшей мере одного терапевтического средства в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает масляную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Масляная суспензия по меньшей мере одного терапевтического средства может быть приготовлена при использовании подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, жидкие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, микродисперсный состав включает водную суспензию по меньшей мере одного терапевтического средства. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит, гиалуроновую кислоту или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высококонцентрированные растворы. В альтернативе, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть в порошковой форме для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Микродисперсный состав диспергируют в среде, получая дисперсию, в которой микрочастицы являются диспергированной фазой, а среда является дисперсионной средой.

Микродисперсный состав может включать, например, микроинкапсулированные дозированные лекарственные формы, и в случае необходимости, с одним или более вспомогательными веществами, заключенными в нанораковины, нанесенными на микрочастицы золота, содержащимися в липосомах, гранулах для имплантации в ткань или высушенными на объекте, втираемом в ткань. Используемый в настоящем описании термин «микроинкапсулирование» относится к процессу, в котором очень мелкие капли или частицы окружают или покрывают сплошной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого полимерного или неполимерного материала, получая твердые структуры, включающие, без ограничения перечисленными, драже, гранулы, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Микродисперсный состав может находиться в форме гранул, сфер, порошков, таблеток, таблеток с оболочкой, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с длительным высвобождением активных соединений, в которых вспомогательные вещества и добавки и/или вспомогательные компоненты, такие как разрыхлители, связующие вещества, вещества для нанесения покрытия, вещества, способствующие набуханию, скользящие вещества или солюбилизаторы, обычно используются, как описано выше. Микродисперсный состав подходит для применения в различных системах доставки лекарственных средств. По поводу краткого обзора способов доставки лекарственных средств, см. статью Langer (1990) Science 249, 1527-1533, которая включена в настоящее описание посредством отсылки.

Процесс микроинкапсулирования

Примеры процессов и продуктов микроинкапсулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастицы на основе эмульсии и способы их получения; микроинкапсулирование с экстракцией растворителями с регулируемой скоростью экстракции; процесс микроинкапсулирования растворителем и солью; непрерывный процесс с двойной эмульсией для изготовления микрочастиц; способы сушки для регулировки свойств микрочастиц, системы контролируемого высвобождения из смесей полимеров; смеси полимеров, включающие полимеры, имеющие различные не повторяющиеся звенья и способы их получения и применения; и эмульсионный процесс получения микрочастиц и рабочая головка для применения с ними, раскрыты и описаны в патенте США 5,407,609 (озаглавленном Microencapsulation Process and Products Thereof), заявке на патент США 10/553,003 (озаглавленной Method for the production of emulsion-based microparticles), заявке на патент США 11/799,700 (озаглавленной Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof), заявке на патент США 12/557,946 (озаглавленной Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates), заявке на патент США 12/779,138 (озаглавленной Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle), заявке на патент США 12/562,455 (озаглавленной Microencapsulation Process With Solvent And Salt), заявке на патент США 12/338,488 (озаглавленной Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume); заявке на патент США 12/692,027 (озаглавленной Controlled Release Systems From Polymer Blends); заявке на патент США 12/692,020 (озаглавленной Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same); заявке на патент США 10/565,401 (озаглавленной «Controlled release compositions»); заявке на патент США 12/692,029 (озаглавленной «Drying Methods for Tuning Microparticle Properties»); заявке на патент США 12/968,708 (озаглавленной «Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same») и заявке на патент США 13/074,542 (озаглавленной «Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site»). Содержание каждого из указанных документов полностью включено в настоящее описание посредством отсылки.

Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка по меньшей мере одного терапевтического средства с применением технологии микрочастиц включает биорассасывающиеся полимерные частицы, которые инкапсулируют по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

Микрочастицы с полимерной матрицей

Согласно одному варианту осуществления, микрочастицы включают матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в или на матрице из природного биополимера, матрице из синтетического полимера или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, микродисперсная композиция включает полимерную матрицу, где по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в полимерную матрицу. Согласно одному варианту осуществления, полимер является медленно высвобождающимся соединением. Согласно одному варианту осуществления, полимер является биоразлагаемым полимером. Согласно одному варианту осуществления, полимером является поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиортоэфир. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

При производстве частиц для доставки терапевтических средств могут использоваться небиоразлагаемые и биоразлагаемые полимерные материалы. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают в зависимости от промежутка времени, в течение которого должно происходить высвобождение. Представляющие наибольший интерес биоадгезивные полимеры включают, без ограничения перечисленными, биоразрушимые гидрогели, описанные в статье Sawhney и сотр. в Macromolecules (1993) 26, 581-587, которая включена в настоящую заявку. Примеры биоразрушимых гидрогелей включают, без ограничения перечисленными, полигиалуроновую кислоту, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, полиметилметакрилаты, полиэтилметакрилаты, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилмет-акрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметил-акрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат и полиоктадецилакрилат. Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает меньше чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

Согласно другому варианту осуществления, полимер повышает растворимость микродисперсного состава в воде. Примеры подходящих полимеров включают, без ограничения перечисленными, полиэтиленгликоль, поли-(d-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислоту), поли-(l-глутаминовую кислота), поли-(d-аспарагиновую кислоту), поли-(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут использоваться полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы от приблизительно 5000 до приблизительно 100000, также могут использоваться полиглутаминовые кислоты с молекулярными массами от приблизительно 20000 и до приблизительно 80000 и с молекулярными массами от приблизительно 30000 и до приблизительно 60000. Полимер конъюгируют через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона изобретения с применением методики, по существу описанной в патенте США 5,977,163, который включен в настоящее описание посредством отсылки. Специфические сайты конъюгирования включают гидроксил на углероде-21 в случае 21-гидрокси-производных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгирования включают, без ограничения перечисленными, гидроксил на углероде-3 и/или гидроксил на углероде-7.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полигликолидной (PGA) матрице. PGA является линейным алифатическим полиэфиром, созданным для применения в хирургических нитях. В исследованиях сообщали о сополимерах PGA, сформированных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из указанных сополимеров могут быть включены в лекарственные формы в виде микрочастиц для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиэфир-полиэтиленгликолевой матрице. Полиэфир-полиэтиленгликолевые соединения могут быть синтезированы; они мягкие и могут применяться для доставки лекарственных средств.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на биополимерной матрице из полиамино-производных. Биополимеры из полиамино-производных могут включать, без ограничения перечисленными, полимеры, которые содержат молочную кислоту и лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5,399,665), и тирозин-производные поликарбонаты и полиакрилаты. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи сложного эфира (этил на октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикарбоновой кислоты (например, янтарной на себациновую), что дает возможность существенно изменять полимеры и обеспечивает большую гибкость в их свойствах.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают в результате дегидратации двух молекул дикарбоновых кислот при полимеризации в расплаве (см., например, патент США 4,757,128). Такие полимеры разлагаются в результате поверхностной эрозии (в отличие от полиэфиров, которые разлагаются в результате объемной эрозии). Высвобождение лекарственного средства можно регулировать гидрофильностью выбираемых мономеров.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на фотополимеризуемой биополимерной матрице. Фотополимеризуемые биополимеры включают, без ограничения перечисленными, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на гидрогелевой матрице. Термин «гидрогель» относится к веществу, образующему твердую, полутвердую, псевдопластичную или пластичную структуру, содержащую необходимый водный компонент для получения студенистой или желеобразной массы. Гидрогели обычно включают различные полимеры, включая гидрофильньные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на природной биополимерной матрице. Природные биополимеры включают, без ограничения перечисленными, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и фотополимеризуемые соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из белкового полимера. Были синтезированы белковые полимеры из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из природного полисахарида. Природные полисахариды включают, без ограничения перечисленными, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которая обычно не является биоразлагаемой без модификации), и ацетат изобутират сахарозы (SAIB).

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на хитиновой матрице. Хитин преимущественно состоит из 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозных групп и содержится в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных (креветках, ракообразных), у которых он является основным компонентом экзоскелета. Хитин нерастворим в воде, а деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких, как, например, уксусная кислота). В исследованиях сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеют очень высокую молекулярную массу (больше 2 миллионов дальтонов), являются вязкоэластичными, нетоксичными, биосовместимыми и могут быть сшиты пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем, а также другими альдегидами и карбодиамидами, с формированием гелей.

Согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство адсорбировано в или на матрице из гиалуроновой кислоты (ГК). Гиалуроновая кислота (ГК), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминидных связей и присутствует в стекловидном теле у млекопитающих, внеклеточном матриксе мозга, синовиальной жидкости, пуповине и гребнях петухов, из которых ее выделяют и очищают, также может быть получена в процессах ферментации.

Фармацевтически приемлемый носитель

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением включает (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является твердым носителем или вспомогательным веществом. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым носителем или вспомогательным веществом. Примеры носителей или вспомогательных веществ включают, без ограничения перечисленными, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, без ограничения, гиалуроновую кислоту), крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Примерный носитель также может включать солевую среду, например, гидроксиметилпропилцеллюлозу (ГПМЦ) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является буферным раствором. Примеры буферных растворов могут включать, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции вязкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает менее 5,0% гиалуроновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, без ограничения, гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с пролонгированным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство нанесено на фармацевтически приемлемый носитель в виде покрытия. Покрытие может быть из любого нужного материала, предпочтительно из полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может использоваться на стадии гранулирования для формирования матрицы с активным компонентом, с получением требуемого профиля высвобождения активного вещества. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение способно высвобождать действующее вещество в течение требуемого промежутка времени. Гель, медленно высвобождаемое твердое или полутвердое соединение может быть имплантировано в ткань в паренхиме головного мозга человека, в том числе, без ограничения, вблизи от кровеносного сосуда, такого как мозговая артерия.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает медленно высвобождаемое твердое соединение. Согласно одному такому варианту осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство включено в медленно высвобождаемое твердое соединение или нанесено на медленно высвобождаемое твердое соединение в виде покрытия. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает микрочастицу с медленным высвобождением, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство.

Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является гелевым соединением, таким как биоразлагаемый гидрогель.

Дополнительные компоненты

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением, дополнительно включает консервирующее вещество. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением представлена в единичной дозированной лекарственной форме. Примеры единичных дозированных лекарственных форм включают, без ограничения перечисленными, ампулы или многодозовые контейнеры.

Текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением для парентерального (включая, без ограничения, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, интравентрикулярное и внутрисуставное) введения включает водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают лекарственную форму изотонической с кровью или СМЖ намеченного реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильного порошка для восстановления в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают, без ограничения перечисленными, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и пригодные для инъекций сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Нужную текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением приготовлена в форме инъекционного депо. Инъекционные депо формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц терапевтического средства в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Такие лекарственные формы длительного действия могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, без ограничения перечисленными, полилактид-полигликолид, полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо формы также приготавливают, заключая лекарственное средство в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

Согласно некоторым вариантам осуществления, текучая микродисперсная композиция с пролонгированным высвобождением дополнительно включает вспомогательную добавку. Примеры вспомогательных добавок включают, без ограничения перечисленными, консервирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение воздействия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Также могут быть включены изотонические вещества, например, сахар, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может обеспечиваться при помощи веществ, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

Текучие микродисперсные композиции с пролонгированным высвобождением могут быть стерилизованы, например, с помощью терминальной стерилизации гамма-излучением, фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Препараты для инъекций, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены согласно известному уровню техники при использовании подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном, пригодном для парентерального введения, разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Приемлемые среды и растворители, которые могут использоваться, включают воду, раствор Рингера (U.S.P.) и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве суспензионной среды или растворителя. С этой целью может использоваться любое нелетучее масло без вкуса и запаха, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Подходящие буферные вещества включают: уксусную кислоту и соль (1-2% в./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% в./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% в./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% в./об.). Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония (0,003-0,03% в./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% в./об.); парабены (0,01-0,25% в./об.) и тимеросал (0,004-0,02% в./об.).

Используемые в оригинальном тексте настоящего описания формы единственного числа «a», «an» и «the» включают множественные ссылки, если из контекста явно не следует иное. Например, ссылка на «полипептид» (a polypeptide) означает один или более полипептидов.

В том случае, когда приведен диапазон значений, следует понимать, что каждое предшествующее значение, до десятой единицы более низкого предела, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом указанного диапазона и каким-либо другим указанным или предшествующим значением в таком указанном диапазоне, включено в изобретение. Верхний и нижний пределы таких меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также включены в рамки изобретения, с учетом любого специфически исключенного предела в указанном диапазоне. В том случае, когда указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие один из таких включенных пределов, также включены в изобретение.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, под которым они обычно понимаются средним специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, также могут использоваться при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения, предпочтительными являются описанные методы и материалы. Все публикации, указанные в настоящем описании, включены посредством отсылки в целях раскрытия и описания методов и/или материалов, в связи с которыми процитированы указанные публикации.

Публикации, обсуждаемые в настоящем описании, предоставлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящей заявке не следует рассматривать как допущение того, что описанное изобретение не может быть противопоставлено таким публикациям в силу приоритета изобретения. Кроме того, приведенные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут потребовать независимого подтверждения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приведены для того, чтобы обеспечить специалистам в данной области полное раскрытие и описание того, как осуществлять и применять изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, и не предназначены для представления того, что эксперименты, описываемые ниже, являются всеми или единственными проведенными экспериментами. Были предприняты попытки обеспечить точность в отношении используемых числовых значений (например, количества, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются частями по весу, молекулярная масса является средневесовой молекулярной массой, температура измеряется в градусах Цельсия, а давление является атмосферным давлением или находится на близком к нему уровне.

ПРИМЕР 1. Действие лекарственных форм нимодипина на мозговой ангиографический вазоспазм в модели субарахноидального кровоизлияния (САК) на собаках

Группы терапии

В общей сложности 24 собаки-метиса случайно распределяли в одну из трех групп, как представлено в Таблице 1.

Таблица 1
Распределение по группам терапии
Таблица 1. Распределение по группам
Номер группы Терапия Число животных
1 Микродисперсный состав плацебо 4 самца +
4 самки
2 Микродисперсный состав плацебо, затем нимодипин внутрь (доза 0,86 мг/кг) 4 самца +
4 самки
3 Интравентрикулярное введение тестируемой микродисперсный состав нимодипина (доза 100 мг) 4 самца +
4 самки

Лекарственные формы

Тестируемую форму микродисперсного состава нимодипина, содержащую микрочастицы с однородным распределением размера, приготавливали, объединяя раствор полимера (например, смесь 50-50 гликолида-лактида) с растворителем в присутствии нимодипина. Смесь добавляли в водный раствор, содержащий поверхностно-активное вещество, с получением эмульсии, после чего растворитель удаляли, получив текучий микродисперсный состав нимодипина. Распределение размера частиц для 63% нимодипина (% по весу) и 1,3% воды составляло 66 μм (среднее), 95 μм (95-й процентиль) и 39 μм (10-й процентиль). Начальная загрузка лекарственного средства составляла 65% нимодипина (вес на объем). Микродисперсный состав плацебо, содержащий микрочастицы с однородным распределением размера, приготавливали, объединяя раствор полимера (например, смесь 50-50 гликолида-лактида) с растворителем без нимодипина.

На Фигуре 12 показано изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), микродисперсный состав нимодипина согласно настоящему изобретению. На Фигуре 13 показано общее высвобождение in vitro примерного микродисперсного состава нимодипина, выраженное как % по весу с течением времени. Для измерения профилей высвобождения in vitro, образцы микродисперсного состава нимодипина анализировали на содержание нимодипина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в определенные точки времени (1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа и затем каждый день в течение 14 дней). Примерные микродисперсные составы способны к высвобождению in vitro приблизительно 50-100% нимодипина во временном интервале продолжительностью 6-14 дней in vitro.

Согласно некоторым вариантам осуществления, для интрацистернального введения микродисперсный состав смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Введение

На Фигуре 14 показано примерное изображение введения микродисперсной композиции описываемого изобретения, содержащей блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелинового рецептора или антагонист белка TRP, или их комбинацию, в желудочки мозга через интравентрикулярный катетер (иллюстрация из Mccomb JG: Techniques of CSF diversion. In: Scott RM (ed). Hydrocephalus. Vol. 3. Williams & Wilkins: Baltimore. 1990. page 48, pp. 128). Фигура 15 является схематическим изображением, на котором показана микродисперсная композиция описываемого изобретения, включающая блокатор кальциевых каналов, антагонист эндотелиновых рецепторов или антагонист TRP белка, или их комбинацию, в микрочастицах или на их поверхности, которые переносятся с током СМЖ из желудочков в артерии субарахноидального пространства (Pollay M: Cerebrospinal fluid. In: Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL (eds). The Practice of Neurosurgery. Vol. 1. Williams & Wilkins: Baltimore. 1996. page 36, pp. 1381).

Микродисперсный состав нимодипина (100 мг интравентрикулярно) вводили в группе терапии 3 шприцем через катетер (14 G-18 G) в желудочек мозга. Микродисперсную композицию плацебо вводили в группе терапии 1 (плацебо) и группе терапии 2 (пероральный нимодипин) со средой (например, гиалуроновой кислотой) посредством хирургической инъекции в мозжечково-мозговую цистерну субарахноидального пространства. После введения микродисперсной композиции плацебо в день 1, группа терапии 2 (пероральный нимодипин) получала капсулы нимодипина внутрь (0,86 мг/кг) шесть раз в день до дня 21. Шприцы наполняли с учетом переполнения, необходимого для заполнения мертвого объема в системе доставки. Группы перорального контроля и плацебо получали контрольный продукт таким же образом, что и обработанная группа. Доза перорального нимодипина эквивалентна 30 мг каждые 4 часа у людей при преобразовании дозы на основе площади поверхности тела, или 60 мг каждые 4 часа при преобразовании дозы на основе массы тела (Reagan-Shaw, S. et al., «Dose translation from animal to human studies revisited», FASEB J., 22:659-661 (2008)). Указанную дозу выбирали, поскольку такая доза была связана с пониженным артериальным давлением у собак (Zabramski, J. et al., «Chronic cerebral vasospasm: effect of calcium antagonists», Neurosurgery, 18: 129-135 (1986)).

Для восстановления/инъекции, шприц, включающий разбавитель, присоединяли через соединитель к шприцу, включающему микродисперсный состав нимодипина. В случае групп терапии 1 и 2, то есть, при интрацистернальном введении, плунжер отводили, втягивая среду в микродисперсный состав. Полученную микродисперсную композицию затем выталкивали в левый шприц, который отсоединяли от соединителя. Для доставки композицию можно вводить либо через хирургическую иглу, либо хирургическая игла может быть снабжена канюлей или катетером любого подходящего размера и введена через них.

Хирургические процедуры

В День 1, всех собак подвергали базовой оценке, с последующей ангиографией и инъекцией аутологичной крови, 0,5 мл/г, в мозжечково-мозговую цистерну. После инъекции крови, микродисперсную композицию плацебо вводили в мозжечково-мозговую цистерну животным в группе терапии 1 (плацебо) и животным в группе терапии 2 (пероральный нимодипин), и микродисперсный состав нимодипина вводили в правый боковой желудочек животным в группе терапии 3 (интравентрикулярный нимодипин).

Животных клали на живот и наклоняли голову на 30° вниз на 15 минут после завершения инъекций. Животных будили и возвращали в свои клетки. В День 3, животных подвергали повторной инъекции крови (0,5 мл/кг) в мозжечково-мозговую цистерну.

Конечные точки

В дни 8 и 15 животным делали анестезию, после чего повторно проводили ангиографию, взятие СМЖ из мозжечково-мозговой цистерны и забор плазмы. Другие конечные точки включали ежедневное измерение артериального давления, оценку поведения и анализ патологии спинного и головного мозга. После ангиографии в день 15, животных не восстанавливали после анастезии. Их усыпляли под анастезией, перфузировали фосфатно-солевым буфером, а затем нейтральным буферным формалином, и подвергали головной мозг гистологическому анализу.

Ангиографический вазоспазм

Ангиографический вазоспазм оценивали, сравнивая диаметры базилярных артерий в дни 1, 8 и 15. Ангиографию анализировал эксперт слепым методом, а также применяли дисперсионный анализ (ANOVA) между группами каждый раз и внутри групп в течение времени. Если значения не имели нормального распределения, применяли односторонний дисперсионный анализ Краскел-Уоллиса на рангах с парными сравнениями (апостериорный метод Данна), если было найдено существенное отклонение. Для данных с нормальным распределением применяли парные сравнения методом Холма-Сидака для множественных сравнений. Индивидуальный процент вазоспазма определяли для каждого животного в Дни 8 и 15, используя формулу (1):

[Последующий(День 8 или 15) Средний диаметр просвета]-[ Базовый (День 8 или 15) Средний диаметр просвета]×100 Базовый Средний диаметр просвета

Средний процент вазоспазма в Дни 8 и 15 в сравнении с диаметром в день 1 также определяли в каждой группе. Фигура 16 является гистограммой, на которой показано процентное изменение ангиографического диаметра базилярной артерии через 8 и 15 дней после субарахноидального кровоизлияния (САК) у собак, получавших микродисперсную композицию плацебо (плацебо, n=8), нимодипин перорально плюс микродисперсную композицию плацебо (пероральный нимодипин, n=8) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно (n=8). Дисперсионный анализ показал значительно меньший ангиографический вазоспазм через 8 и 15 дней после САК у собак, получавших микрочастицы нимодипина интравентрикулярно (P<0,05, значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего).

Сравнение процентного изменения диаметра базилярной артерии между группами в день 8 показало, что присутствовало существенное различие (n=8 в группе, P=0,006, Фигура 16). Парное сравнение показало значительно меньший ангиографический вазоспазм в группе, получавшей 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно, по сравнению с группами, которые получали пероральный нимодипин (P<0,05) или только микрочастицы плацебо (P<0,05). В день 15, также присутствовало существенное различие между группами (P=0,001) со значительно меньшим ангиографическим вазоспазмом в группе, получавшей 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно, по сравнению с группой плацебо, которая не получала нимодипин (P<0,05), и с пероральным нимодипином (P=0,05). При сравнении внутри каждой группы в течение времени, существенный ангиографический вазоспазм в дни 8 и 15 наблюдали в группе, которая не получала пероральный нимодипин (P=0,001), и в группе, получавшей пероральный нимодипин (P<0,001), тогда как существенного различия в группе, получавшей микрочастицы нимодипина интравентрикулярно, не было. Таким образом, представленные данные показывают, что (1) интравентрикулярные микрочастицы нимодипина с пролонгированным высвобождением уменьшают ангиографический вазоспазм, и (2) что нет никакой токсичности, связанной с интравентрикулярными микрочастицами нимодипина, содержащими 100 мг нимодипина.

Поведенческие исследования

Поведение оценивали по 3-компонентной шкале, которую использовали для определения эффектов САК и действия лекарственных средств на САК у собак, как описано в Cahill, J. et al., «Vasospasm and p53-induced apoptosis in an experimental model of subarachnoid hemorrhage», Stroke, 37:1868-1874 (2006). Наблюдения клинических симптомов, смертности, повреждения и доступности пищи и воды проводили два раза в день для всех животных. Массу тела измеряли и регистрировали до рандомизации и еженедельно в ходе исследования. Полное обследование проводили для всех животных ежедневно.

Поведенческие исследования проводили ежедневно для каждого животного, зарегистрированного в исследовании. Поведение каждого животного оценивали ежедневно. Поведение, относящееся к поведенческим категориям апетита, активности и неврологического нарушения оценивали в баллах согласно Таблицам 2-4.

В Таблице 2 приведены поведенческие оценки, данные по аппетиту.

Таблица 2
Поведенческая оценка аппетита
Аппетит
Оценка Наблюдение
2 Корм закончился
1 Корм остался
0 К корму почти не притронулся

В Таблице 3 приведены поведенческие оценки активности.

Таблица 3
Поведенческие оценки активности
Активность
Оценка Наблюдение
2 Активный, лает или стоит
1 Ложится, с некоторым стимулированием стоит и ходит
0 Почти всегда ложится

В Таблице 4 приведены поведенческие оценки неврологических нарушений. Оцениваемым неврологическим нарушением была способность идти при атаксии или парезе.

Таблица 4
Поведенческие оценки неврологических нарушений
Неврологические нарушения
Оценка Наблюдение
2 Нет нарушения
1 Неспособность ходить из-за атаксии или пареза
0 Неспособность ходить или стоять из-за атаксии или пареза

На Фигуре 17 показан график усредненных поведенческих оценок собак с индуцированным субарахноидальным кровоизлиянием (САК), получавших микродисперсную композицию плацебо (плацебо, n=8), нимодипин перорально плюс микродисперсную композицию плацебо (пероральный нимодипин, n=8) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно (n=8). Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего (n=8 в измерении).

Не было никаких существенных различий в поведении между группами в любое время после САК (Фигура 17, ANOVA).

Анализ плазмы и спинномозговой жидкости (СМЖ)

На Фигуре 18 показан график концентрации нимодипина в плазме (нг/мл) в 2 группах, получавших нимодипин перорально (вводили в течение 21 дня [504 часа]) или микрочастицы нимодипина интравентрикулярно. Обе группы имеют сходные концентрации в плазме, показывающие системную экспозицию нимодипина после интравентрикулярной инъекции микрочастиц (значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего [n=8 в измерении]).

На Фигуре 19 показан график концентрации нимодипина в спинномозговой жидкости (СМЖ), полученной из мозжечково-мозговой цистерны в 2 группах, получавших нимодипин перорально или микрочастицы нимодипина интравентрикулярно. Значения представляют собой среднее ± стандартная ошибка среднего (n=8 в измерении).

Концентрации нимодипина в плазме и СМЖ демонстрировали пролонгированное высвобождение нимодипина с более высокими концентрациями в СМЖ, чем в плазме, для группы, получавшей микрочастицы нимодипина интравентрикулярно. Концентрации нимодипина в СМЖ были высокими и оставались в терапевтическом диапазоне в течение 15 дней после САК, тогда как при пероральном введении нимодипина они были низкими или необнаруживаемыми (Фигуры 18 и 19).

Гистологические исследования

На Фигуре 20 показаны срезы, используемые в экспериментах с моделями на собаках. В Таблице 5 приведна сводка макроскопических (визуальных) исследований у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию (САК), получавших микрочастицы плацебо (плацебо), нимодипин перорально плюс микрочастицы плацебо (пероральный нимодипин) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно, материалы получали в день 28 или день 49. Животных распределяли в группы в соответствии с их гибелью или усыплением (DOS), или с проведением их запланированной некропсии (SNC).

Таблица 5
Сводка макроскопических исследований
Ткань
Наблюдение
День получения
(день 28/день 49)
Тяжесть Плацебо Пероральный Интравентрикулярный нимодипин
Самец Самка Самец Самка Самец Самка
DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC
# животных 0 4 0 4 0 4 0 4 0 4 1 3
Все ткани
- в нормальных границах
28д 0 2 0 3 0 2 0 2 0 2 0 1
49д 0 0 0 0 0 2 0 2 0 2 0 2
Головной мозг
- обесцвечен, красный 28д умеренная 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- очаг/очаги, красный 28д умеренная 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- узел 28д присутствует 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

В Таблице 6 приведена сводка микроскопических исследований у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию (САК), получавших микрочастицы плацебо (плацебо), нимодипин перорально плюс микрочастицы плацебо (пероральный нимодипин) или 100 мг микрочастиц нимодипина интравентрикулярно, материалы получали в день 28 или день 49. Животных распределяли в группы в соответствии с их гибелью или усыплением (DOS), или с проведением их запланированной некропсии (SNC).

Таблица 6
Сводка микроскопических исследований
Ткань
Наблюдение
День получения
(день 28/день 49)
Тяжесть Плацебо Пероральный Интравентрикулярный нимодипин
Самец Самка Самец Самка Самец Самка
DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC DOS SNC
# животных 0 4 0 4 0 4 0 3 0 4 1 3
Головной мозг
- хроматолиз, центральный, нейрональный 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- дегенерация 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1
28д слабая 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- дегенерация аксонов/миелина 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
28д слабая 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- фиброплазия 28д минимальная 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
28д слабая 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
- грануляционная ткань 28д минимальная 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1
28д слабая 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- кровоизлияние 28д минимальная 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

28д слабая 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
28д умеренная 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- инфильтрация, лимфоидная, периваскулярная 28д минимальная 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, гранулемное 28д минимальная 0 3 0 2 0 1 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0
28д слабая 0 1 0 0 0 1 0 1 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, менингеальное 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, подострое/
хроническое
28д минимальная 0 1 0 1 0 0 0 2 0 1 0 1
49д 0 0 0 0 0 2 0 1 0 2 0 1
28д слабая 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- макрофаги, пигментированные 28д минимальная 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 1 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
28д слабая 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- минерализация, очаговая 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-неоваскуляризация 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- в пределах нормальных границ 28д 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Спинной мозг, шейный отдел
- дегенерация, аксонов/миелина 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

- фиброплазия 28д минимальная 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
28д слабая 0 3 0 1 0 1 0 2 0 2 1 1
49д 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1
28д умеренная 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- кровоизлияние 28д минимальная 0 1 0 1 0 2 0 1 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, гранулематозное 28д минимальная 0 1 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
28д умеренная 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, подострое/ хроническое 28д минимальная 0 2 0 1 0 1 0 1 0 2 0 1
49д 0 0 0 0 0 1 0 1 0 2 0 0
28д слабое 0 2 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- макрофаги, пигментированные 28д минимальная 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- в пределах нормальных границ 28д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1
Спинной мозг, поясничный отдел
-фиброплазия 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- кровоизлияние 28д минимальная 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- минерализация 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- в пределах нормальных границ 28д 0 3 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2

Спинной мозг, грудной отдел
-фиброплазия 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- кровоизлияние 28д минимальная 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
- воспаление, гранулематозное 28д минимальная 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- воспаление, подострое/ хроническое 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- макрофаги, пигментированные 28д минимальная 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- в пределах нормальных границ 28д 0 3 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0
49д 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

Эквиваленты

Хотя настоящее изобретение было описано в отношении конкретных вариантов осуществления, специалисты в данной области должны понимать, что могут быть внесены различные изменения, а эквиваленты могут быть заменены, без отступления от сущности и объема изобретения. Кроме того, много модификаций могут быть внесены в целях соответствия конкретной ситуации, материала, композиции, способа, этапа или этапов способа, сущности и объему настоящего изобретения. Все такие модификации включены в рамки прилагаемой формулы изобретения.

1. Применение микродисперсной композиции для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения отсроченного осложнения состояния, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство, где отсроченное осложнение включает отсроченную ишемию головного мозга (DCI) вследствие ангиографического вазоспазма, формирования множества микротромбоэмболов, кортикальной распространяющейся ишемии или их комбинации, при этом микродисперсная композиция содержит:

(a) микродисперсный состав, содержащий порошковую суспензию микрочастиц, содержащих терапевтическое количество по меньшей мере одного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антагониста кальциевых каналов, антагониста эндотелина (ЕТ) и антагониста каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP), импрегнированного в матрицу или на матрицу из биополимера, и

(b) фармацевтический носитель, который придает композиции вязкость;

где

антагонист кальциевых каналов выбирают из группы, состоящей из ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов R-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа, ингибитора потенциал-зависимых кальциевых каналов Т-типа или их комбинации; или

антагонист ЕТ выбирают из группы, состоящей из клазосентана, атрасентана, ситаксентана натрия, ТА-0201, ТВС 11251, ТТА-386, WS-7338B, ZD-1611, аспирина, А-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, бозентана, RO 462005, RO 470203, SB-209670, SB-217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD 161721, RES 701-1 или RO 468443,

или

антагонист каналов с TRP выбирают из группы, состоящей из хлорида гадолиния, хлорида лантана, SKF 96365 (1-(бета-[3-(4-метокси-фенил)пропокси]-4-метоксифенэтил)-1Н-имидазола гидрохлорид) и LOE 908 ((RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-ди-[2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]ацетамид), и

(i) микрочастицы имеют однородное распределение размера микрочастиц;

(ii) средний размер частиц составляет 66 μм;

(iii) в каждую микрочастицу включено по меньшей мере 40% по весу терапевтического средства;

(iv) микродисперсная композиция обеспечивает постепенное высвобождение терапевтического средства в течение продолжительного периода времени (пролонгированное высвобождение);

(v) микродисперсная композиция составлена для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации в желудочек мозга таким образом, чтобы терапевтический состав контактировал и обтекал по меньшей мере одну мозговую артерию в субарахноидальном пространстве, не поступая в системный кровоток в том количестве, которое вызывает нежелательные побочные эффекты.

2. Применение по п. 1, где каждая микрочастица содержит матрицу.

3. Применение по п. 1, где

(a) ингибитором потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа является дигидропиридин, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, аранидипина, азелнидипина, бамидипина, бенидипина, циналдипина, эфонидипина, фелодипина, исрадипина, лацидипина, лемилдипина, лерканидипина, никардипина, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, манидипина или пранидипина;

(b) биоразлагаемый полимер матрицы из биополимера выбран из группы, состоящей из полилактид-полигликолида, полиортоэфира и полиангидрида; или

(c) парентеральная инъекция осуществляется с помощью хирургического инъекционного устройства; или

(d) постепенное высвобождение терапевтического количества терапевтического средства происходит в течение полупериода существования продолжительностью от 1 дня до 30 дней после доставки композиции в желудочек мозга; или

(e) состояние, пр