Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)



Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)
Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты)

 


Владельцы патента RU 2606592:

Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена. Предложены 4 варианта фармацевтической композиции. Согласно 2-м вариантам фармацевтическая композиция содержит розувастатин кальция в количестве 5 мг или 10, 20 или 40 мг и в качестве вспомогательных веществ – микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, дигидрофосфат кальция, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат. Согласно 2-м другим вариантам фармацевтическая композиция содержит розувастатин кальция в количестве 5 мг или 10, 20 или 40 мг и в качестве вспомогательных веществ – микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, кросповидон, тальк, магния стеарат. Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения липидного обмена, атеросклероза, гиперхолестеринемии. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 14 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена, но не ограничивается этим.

Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из активного вещества - розувастатина - и вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно, в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме гиполипидемического действия, содержащей розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, и способам ее изготовления.

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности как в России, так и во многих других странах мира. Основной патогенетической причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний служит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В связи с этим предотвращение развития и замедление прогрессирования атеросклероза является основной задачей терапии у этой обширной группы пациентов.

Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - 6). Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что в свою очередь снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз.

В настоящее время общедоступным является применение шести статинов - ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин представляет собой синтетический статин, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.). Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (CYP 450) без значимого вовлечения изофермента 3A4. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например, с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, -адреноблокаторами. Что же касается безопасности и переносимости розувастатина, то она сравнима с таковыми и для других статинов - аторвастатина, симвастатина и правастатина, - что было показано на более чем 12 тыс. больных (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.)

Известно, что розувастатин {(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3Р,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль} в качестве активного ингредиента и способ его синтеза впервые описаны в патенте ЕР 521471.

Из предшествующего уровня техники широко известны и применимы гиполипидемическе составы, содержащие от 5 до 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, представленные на рынке в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

В частности, известны составы препаратов Мертенил® (Регистрационное удостоверение ЛСР-000278/10, дата регистрации 25.01.2010 г. ), Роксера (Регистрационное удостоверение ЛП-001450, дата регистрации 24.01.2012 г. ), Розукард® (Регистрационное удостоверение ЛП-001704, дата регистрации 18.05.2012 г. ), Тевастор (Регистрационное удостоверение ЛП-001357 дата регистрации 15.12.2011 г. ), Акорта (Регистрационное удостоверение ЛП-000819, дата регистрации 07.10.2011 г. ) и другие.

Наиболее известным препаратом, содержащим розувастатин и широко представленным на рынке, является оригинальный препарат - Крестор® (Регистрационное удостоверение ITN 015644/01, дата регистрации 24.03.2009 г. ), изготовленный в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Указанные таблетки содержат следующие компоненты, мг.

Крестор, ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз" (Великобритания), таблетки покрытые пленочной оболочкой розового цвета. Состав: активное вещество: розувастатин (в форме кальциевой соли) 10, 20, 40 мг;

Таблетки с аналогичным составом представлены в патентах RU 2206324, RU 2264210 и ЕА 014451.

Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях: они чувствительны к разложению под действием рН среды. Основными продуктами разложения розувастатина является (3R,5S) лактон (далее называемый лактон) и продукт окисления, называемый 5-кетокислота. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта. Соответственно при изготовлении лекарственной формы розувастатина перед специалистами в данной области стоит, главным образом, задача повышения стабильности активного начала. Рассматриваемые рецептуры требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать рН, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций.

Так, в известном из предшествующего уровня техники, патенте RU 2264210 стабильность розувастатина повышается в результате выбора неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов. В указанном случае поливалентный катион неорганической соли выбирают из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси.

В патенте RU 2206324 решение проблемы стабильности розувастатина было найдено посредством включения в композицию трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, которая может быть выбрана из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.

В качестве стабилизирующей добавки в композиции, содержащей аморфный розувастатин кальция, согласно патенту ЕА 014451 использовали гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия.

Для решения поставленной задачи в патенте RU 2508109 предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в аморфной форме, и вспомогательные вещества: в качестве наполнителя - модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас. % лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта - диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.

Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в разработке и получении твердых лекарственных форм, содержащих розувастатин, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени и простотой изготовления, а также позволяющей расширить арсенал гиполипидемических препаратов отечественного производства.

Цель настоящего изобретения - расширение арсенала лекарственных средств для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена с помощью фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества розувастатин, и решение проблемы лактазной недостаточности. При этом полученная фармацевтическая композиция должна соответствовать требованиям действующей Государственной Фармакопеи, обладать хорошей прочностью и распадаемостью, быть стабильной при хранении и быстро высвобождать действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная цель достигнута разработкой фармацевтической композиции, состоящей из активного вещества - розувастатина, вспомогательных веществ.

В состав фармацевтической композиции не должна входить лактоза.

Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.

Несомненно, для разработки и производства ЛС со стабильным качеством необходима стандартизация всех ингредиентов, входящих в его состав. Стоит отметить положительные тенденции, наметившиеся в последнее время у отечественных разработчиков, в подходах к выбору действующих веществ, где главным критерием становится не стоимость, а соответствующее европейским стандартам фармакопейное качество.

Предлагаются два варианта составов и способов получения фармацевтической композиции.

Предлагаемые сочетания активного вещества и вспомогательных веществ определены экспериментально и являются оптимальными. В результате получены смеси веществ, обладающих хорошими технологическими свойствами в процессе таблетирования и капсулирования. Изготовленные таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на лекарственное средство, то есть имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью. Таблетки и капсулы с данными составами способствуют повышению стабильности активного начала.

Состав по Варианту 1 представлен в таблице 2.

Таблица 2

Во всех имеющихся патентах и зарегистрированных препаратах на основе розувастатина, в основном, в качестве наполнителя применяется лактозы моногидрат или лактоза модифицированная. Но в медицине имеется проблема «непереносимости» лактозы, что означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Также применение лактозы нежелательно пациентам, страдающим сахарным диабетом.

В предлагаемых нами составах авторами учтены данные прблемы и в качестве наполнителя предлагается маннитол, что позволяет решить проблему лактазной недостаточности.

Маннитол представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, которое отличается сладковатым вкусом и полным отсутствием какого-либо ярко выраженного запаха, относится к группе шестиатомных спиртов-альдегидов.

Маннитол можно встретить в составе продуктов диетического питания. Менее калорийный маннитол заменяет собой «белую смерть» или сахар. Кроме того, помогает предотвратить появление комков, а также слеживания готовой продукции, так как имеет очень низкую гигроскопичность - не забирает воду из воздуха, пока уровень влажности не достигнет 98%. Маннитол также обладает мощными дегидратирующими свойствами.

Экспериментальным путем установлено, что прочность таблеток на сжатие и на истираемость увеличивается при использовании в качестве наполнителя маннитола вместо лактозы от 8-9 кгс до 15 кгс. Данный параметр значительно влияет на дальнейшее качество таблеток при покрытии их пленочной оболочкой. Но для соответствия тесту «Растворение» и, следовательно, необходимому терапевтическому эффекту, в данных составах необходимо наличие дезинтегратора - крахмала кукурузного, предпочтительно прежелатинизированного или частично прежелатинизированного (но не ограничиваясь).

В данном составе предложен и маннит «Pearlitol 100SD-Mannitol» - второе поколение маннита, полученное с помощью распылительной сушки. Он отличается лучшими технологическими свойствами: обладает мелкопористой структурой частиц и низкой плотностью. Данная марка маннита характеризуется превосходной прессуемостью, отличной сыпучестью, химической стабильностью и не гигроскопична.

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) выполняет функцию наполнителя и связующего вещества, обеспечивает высокую прессуемость и сыпучесть в составе с розувастатином. Предпочтительно (но не ограничиваясь) использовать микрокристаллическую целлюлозу марки МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.

Микрокристаллическая целлюлоза - это очищенная, частично деполимеризованная целлюлоза, представляет собой белый или почти белый, без запаха и вкуса кристаллический порошок, состоящий из пористых частиц. Сорта микрокристаллической целлюлозы отличаются размером частиц и содержанием влаги, соответственно обладают различными свойствами и областью применения.

С целью повышения текучести таблетируемых масс, предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния, а в качестве скользящего вещества используется тальк.

Возможность осуществления изобретения по Варианту 1 иллюстрируется примером, представленным в таблице 4.

Состав по Варианту 2 представлен в таблицах 5-8.

Способ приготовления гранул

Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ, маннитол, дигидрофосфат кальция, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с маннитолом, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество маннитола, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили маннитол, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество маннитола, тщательно перемешали в течение 10 мин, затем добавили дигидрофосфат кальция. Тщательно смешали розувастатин кальция, маннитол, дигидрофосфат кальция. Массу просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. К массе добавили ранее просеянные МКЦ и крахмал кукурузный. Массу тщательно перемешали в течение 10 минут. Тальк и магния стеарат просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. Просеянные тальк и магния стеарат добавили к приготовленной массе. Массу тщательно перемешали в смесителе в течение 2 мин.

Насыпной объем гранул готовой массы:

2 гран./4,2 см3=0,4762 г/см3

Насыпная масса гранул:

2 гран./3,75 см3=0,5333 г/см3

Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:

(хороший показатель сыпучести).

Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.

Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,49%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой - Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.

Opadry содержит в качестве пленкообразователя гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry перед традиционно используемыми пленкообразователями является быстрота изготовления суспензии и легкость ее нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry вследствие большей стабильности лекарственной формы.

VIVACOAT РА-3Р-209 - полностью готовая к применению система для нанесения пленочной оболочки на таблетки, гранулы, пеллеты. Данная система основана на полимере ГПМЦ/ПЭГ (гидроксипропилметилцеллюлоза/полиэтиленгликоль) и полидекстрозе, благодаря высокому содержанию твердых веществ в суспензии (до 20%) достигается более короткое время нанесения оболочки.

Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание. Состав по Варианту 3 представлен в таблице 9.

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.

Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.

Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia) соответственно как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (нерастворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма-производитель - BASF, Германия).

В данном составе предложен и Полиплаздон XL (но не ограничивая).

ПВП, в частности и Полиплаздон XL, оказывает и разрыхляющее действие, т.е. улучшает распадаемость таблеток в среде желудочно-кишечного тракта.

Полиплаздон XL имеет средний размер частиц 100 m - поперечносшитый полимер, применяемый в количестве 0,5-5% при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования.

Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием Коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве Полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37°C, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.

Фармацевтическая композиция в качестве наполнителя может содержать маннитол марки «Pearlitol 100SD" (но не ограничиваясь).

Фармацевтическая композиция может содержать МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102 (но не ограничиваясь).

Фармацевтическая композиция может содержать кросповидон торговой марки Полиплаздон XL (но не ограничиваясь).

Фармацевтическая композиция в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки может использовать Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209 (но не ограничиваясь).

Возможность осуществления изобретения по Варианту 3 иллюстрируется примером, представленным в таблице 10.

Составы по Варианту 4 представлены в таблицах 11-14.

Способ приготовления гранул

Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ 102, маннитол, кроссповидон, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с МКЦ, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество МКЦ, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили МКЦ, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество МКЦ, тщательно перемешали в течение 10 мин, зачем добавили маннитол, перемешали в течение 10 мин, ввели кросповидон, перемешали 10 мин, добавили тальк и магния стеарат, перемешали в течение 2 мин Таблеточную массу пропустили через сито 1×1 мм.

Насыпной объем гранул готовой массы:

2 гр/4,1 см3=0,4878 г/см3

Насыпная масса гранул:

2 гр/3,73 см3=0,5362 г/см3

Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:

(хороший показатель сыпучести).

Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.

Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,51%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.

Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-3 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 96-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Белолапенко И.А., Френкель М.В. Использование розувастатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7(4). - С. 447-451.

2. Barrios V., Lobos J.M., Serrano A., et al. Cost-effectiveness analysis of rosuvastatin vs generic atorvastatin in Spain // J. Med. Econ. 2012. Vol. 15 (Suppl. 1). P. 45-54.

3. Fragoulakis V., Kourlaba G., Maniadakis N. Economic evaluation of statins in high-risk patients treated for primary and secondary prevention of cardiovascular disease in Greece // Clinicoecon. Outcomes Res. 2012. Vol. 4. P. 135-143.

4. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. - 2011. - №5. - С. 85-89.

5. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. и др. Гиполипидемические эффекты интенсивных режимов применения статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - №5(4). - С. 36-41.

6. Зубарева М.. Рожкова Т., Горнякова Н. и др. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (предварительные результаты исследования «40×40»)//Врач. - 2012. - №12. - С. 61-65.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 5 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

Розувастатин кальция 5,2075
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 38,000
Маннитол 39,7925
Дигидрофосфат кальция 10,000
Крахмал кукурузный 4,000
Тальк 2,000
Магния стеарат 1,000

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR® 102 или HEWETEN®102.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегратора содержит крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный или частично прежелатинизированный.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 10, 20 или 40 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

Розувастатин кальция 10,415
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 38,000
Маннитол 34,585
Дигидрофосфат кальция 10,000
Крахмал кукурузный 4,000
Тальк 2,000
Магния стеарат 1,000

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегратора содержит крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный или частично прежелатинизированный.

10. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 5 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

Розувастатин кальция 5,210
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 57,200
Маннитол 33,590
Кросповидон 1,000
Тальк 2,000
Магния стеарат 1,000

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".

13. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.

14. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит кросповидон торговой марки Полиплаздон XL.

15. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества розувастатин в количестве 10, 20 или 40 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или в виде капсул, характеризующаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

Розувастатин кальция 10,420
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 52,000
Маннитол 33,580
Кросповидон 1,000
Тальк 2,000
Магния стеарат 1,000

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит маннитол марки «Pearlitol 100SD".

18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.

19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит кросповидон торговой марки Полиплаздон XL.

20. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки используют Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из фенила, который замещен одним заместителем, выбранным из галогено-С1-4-алкокси; R2 выбран из фенила, пиридинила и 2-оксо-1,2-дигидро-пиридинила, которые замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-4-алкила, галогена, галогено-С1-4-алкила, гидрокси, С1-4-алкокси, галогено-С1-4-алкокси и бензилокси; n равно нулю.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора TOLL-подобных рецепторов (TLR9) и могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных активностью TLR9.

Изобретение относится к медицине и касается способа получения лекарственного средства на основе везикул человека для стимуляции ангиогенеза у пациентов с ишемическим повреждением тканей, где выращивают клетки человека линии SH-SY5Y на культуральном флаконе, промывают изотоническим буферным раствором, добавляют к клеткам стерильный раствор цитохалазина В, клетки промывают изотоническим буферным раствором, переводят в суспензию, подвергают активному перемешиванию и осуществляют серию центрифугирований с получением заявленного лекарственного средства.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5´-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к новому соединению формулы I-1, характеризующемуся эффектами тромболизиса, акцептирования свободных радикалов и направленного действия на тромб.

Изобретение относится к способу оценки эффективности эрадикационной терапии у больных ишемической болезнью сердца с сочетанием гастродуоденальной патологии, заключающемуся в исследовании слюны, отличающемуся тем, что слюну больного в объеме 50-100 мкл, полученную после завершения эрадикационной терапии, наносят на предметное стекло и проводят дегидратацию препаратов в потоке теплого воздуха при температуре 40-50°C и влажности 20-30% в течение 15-20 минут в горизонтальном положении, сравнивают полученные кристаллоскопические фации с паттерном, характерным для успешной эрадикационной терапии, по четырем показателям, первым из которых является индекс структурности, вторым - кристаллизуемость, третьим - степень деструкции фации, четвертым - выраженность белковой краевой зоны, при этом при совпадении значений не менее трех из них с паттерном фиксируют эффективность эрадикационной терапии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего противоишемической и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения водорастворимого лиофилизата, включающий получение совместного раствора активной субстанции и соединения, содержащего гидроксильные и амино-группы (аминоспирт), отличающийся тем, что активная субстанция представляет собой 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту (ЭПАБК), обладающую антиишемической и антиоксидантной активностью.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены применение плазмиды pCMV-VEGF сплайсинг-вариант 165 (Seq#1) для лечения синдрома диабетической стопы и способ лечения синдрома диабетической стопы.

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к лечению заболеваний или состояний, в которые вовлечена экспрессия или активность конвертазы пробелков типа субтилизина/кексина 9 (hPCSK9).

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложено применение соединения, содержащего антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую аполипопротеин СIII (ApoCIII) для лечения или профилактики протекания панкреатита и/или хиломикронемии у животного, для повышения клиренса хиломикрона, жиров, хиломикрон триглицеридов и/или триглицеридов после приема пищи, для повышения уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и/или улучшения соотношения триглицеродов (ТГ) за счет снижения уровней ТГ и/или повышения уровней ЛПВП, посредствам чего снижают риск и предотвращают протекание сердечно-сосудистого заболевания, для снижения уровней транспортного белка холестериновых эфиров (CEPT), для повышения уровня аполипопротеина А1 (АроА1) и/или параоксоназы 1 (PON1) у животного.

Изобретение относится к способу изготовления фармацевтической лекарственной формы, содержащей кальциевую соль розувастатина. Фармацевтическая лекарственная форма содержит ядро таблетки, покрытое посредством распыления подслоем формирующего покрытие полимера.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения дислипопротеинемии и атеросклероза. Для этого применяют бензолсульфоната 1-метил-3-этил, 4,5 (бис-N-метилкарбамоил) имидазолия в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства для лечения дислипопротеинемии атерогенного характера и атеросклероза различной локализации.

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или стереоизомерам; в которой значения для групп W1, W2, R3, L, Z, a, b, m, c, d и т.д.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтической композиции на их основе, способу лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, а также к способу повышения в сыворотке уровня липопротеина высокой плотности (HDL) и способу понижения липопротеина низкой плотности (LDL) с их использованием.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую витамин В9, или фолиевую кислоту, или фолацин, и мио-инозит и альфа-липоевую кислоту для применения в куративном лечении синдрома поликистоза яичников, бесплодия и нарушений менструального цикла.

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей иммуностимулирующим действием. Фармацевтическая композиция содержит N-{2-[3,4-бис-(4-нитробензоилокси)фенил]этил}-4-нитробензамид (фентрал) в качестве действующего вещества.
Наверх