Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для получения твердой фармацевтической композиции, причем твердая фармацевтическая композиция содержит: (i) аморфный твердый раствор 9-[2-[бис[(пивалоилокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденина (AD) и сополимера винилпирролидона и винилацетата и (ii) один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния, при этом твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°C и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 3 месяцев, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,74 вес. % по отношению к исходному количеству AD, причем примесь представляет собой 9-[2-(пивалоилокси)-метоксифосфинил]метокси]этил]аденин; причем способ содержит этапы (i) получения аморфного твердого раствора AD и сополимера винилпирролидона и винилацетата путем растворения исходного количества AD и сополимера винилпирролидона и винилацетата в летучем органическом растворителе, выбранном из кетонов и галоидуглеродов, испарения летучего органического растворителя и (ii) сухого смешивания полученного аморфного твердого раствора с одним или более фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами. Также предложены твердая фармацевтическая композиция и упаковочная система. Группа изобретений обеспечивает получение высокостабильной композиции, обладающей стабильностью при хранении. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/421,873, поданной 10 декабря 2010 г., содержимое которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Уровень техники

Нижеследующее описание уровня техники, имеющего отношение к настоящему изобретению, приведено лишь для облегчения понимания изобретения, но не признается в качестве аналогов из уровня техники применительно к настоящему изобретению или описания таких аналогов из уровня техники.

Аналоги нуклеотидов и их пролекарства широко изучены и описаны в литературе в качестве мощных противовирусных и противоопухолевых средств. В частности, различные виды, формы, применения, композиции, способы синтеза и анализа, доставка лекарственных средств, и другие свойства аналогов нуклеотидов и нуклеозидов, включая фосфонатные аналоги нуклеотидов и их перорально активные пролекарства описаны на протяжении последних 50 лет во множестве научных статей и патентов, таких как, например, патенты США №№7,816,345 Erion, et al. (19 октября 2010 г.); 7,803,788 Becker, et al. (28 сентября 2010 г.); 7,752,800 Furman, et al. (11 августа 2009 г.); 7,439,350 Bischofberger, et al. (21 октября 2008 г.); 7,390,791 Becker, et al. (24 июня 2008 г.); 7,351,399 Erion, et al. (1 апреля 2008 г.); 7,214,668 Reddy, et al. (8 мая 2007 г.); 7,157,448 Choi, et al. (2 января 2007 г.); 7,115,592 Balzarini, et al. (3 октября 2006 г.); 6,946,115 Erion, et al. (20 сентября 2005 г.); 6,727,059 Derrien, et al. (27 апреля 2004 г.); 6,653,296 Holy, et al. (25 ноября 2003 г.); 6,635,278 Dahl, et al. (21 октября 2003 г.); 6,465,649 Gutierrez, et al. (15 октября 2002 г.); 6,451,340 Arimilli, et al. (17 сентября 2002 г.); 6,432,631 Cihlar (13 августа 2002 г.); 6,312,662 Erion, et al. (6 ноября 2001 г.); 6,225,460 Bischofberger, et al. (1 мая 2001 г.); 6,069,249 Arimilli, et al. (30 мая 2000 г.); 6,060,463 Freeman (9 мая 2000 г.); 6,057,305 Holy, et al. (2 мая 2000 г.); 6,043,230 Arimilli, et al. (28 марта 2000 г.); 6,037,335 Takashima, et al. (14 марта 2000 г.); 5,977,089 Arimilli, et al. (2 ноября 1999 г.); 5,977,061 Holy, et al. (2 ноября 1999 г.); 5,935,946 Munger, Jr., et al. (10 августа 1999 г.); 5,922,695 Arimilli, et al. (13 июля 1999 г.); 5,886,179 Arimilli, et al. (23 марта 1999 г.); 5,877,166 Reist, et al. (2 марта 1999 г.); 5,837,871 Kim, et al. (17 ноября 1998 г.); 5,817,647 Casara, et al. (6 октября 1998 г.); 5,798,340 Bischofberger, et al. (25 августа 1998 г.); 5,792,756 Starrett, Jr., et al. (11 августа 1998 г.); 5,763,424 Yuan (9 июня 1998 г.); 5,756,486 Alexander, et al. (26 мая 1998 г.); 5,717,095 Arimilli, et al. (10 февраля 1998 г.); 5,693,798 Kim, et al. (2 декабря 1997 г.); 5,686,629 Bischofberger, et al. (11 ноября 1997 г.); 5,663,159 Starrett, Jr., et al. (2 сентября 1997 г.); 5,659,023 Alexander, et al. (19 августа 1997 г.); 5,656,745 Bischofberger, et al. (12 августа 1997 г.); 5,650,510 Webb, II, et al. (22 июля 1997 г.); 5,514,798 Bischofberger, et al. (7 мая 1996 г.); 5,476,938 Vemishetti, et al. (19 декабря 1995 г.); 5,470,857 Borcherding, et al. (28 ноября 1995 г.); 5,413,996 Bodor (9 мая 1995 г.); 5,302,585 Yu, et al. (12 апреля 1994 г.); 5,142,051 Holy, et al. (25 августа 1992 г.); 5,130,427 Alexander, et al. (14 июля 1992 г.); 5,055,458 Bailey, et al. (8 октября 1991 г.); 4,968,788 Farquhar (6 ноября 1990 г.); 4,952,740 Juge, et al. (28 августа 1990 г.); 4,816,570 Farquhar (28 марта 1989 г.); 4,816,447 Ashton, et al. (28 марта 1989 г.); 4,808,716 Holy, et al. (28 февраля 1989 г.); 4,724,233 De Clercq, et al. (9 февраля 1988 г.); 4,670,424 MacCoss, et al. (2 июня 1987 г.); 4,659,825 Holy, et al. (21 апреля 1987 г.); 4,605,658 Holy, et al. (12 августа 1986 г.); 4,590,269 Prisbe, et al. (20 мая 1986 г.); 4,347,360 Ogilvie (31 августа 1982 г.); 4,287,188 Schaeffer (1 сентября 1981 г.); 4,230,708 De Clercq, et al. (28 октября 1980 г.) и 3,929,840 Christensen, et al. (30 декабря 1975 г.). Вышеуказанные патенты также включают в себя списки множества различных источников, таких как научные публикации, обзоры и презентации, относящиеся к аналогам нуклеотидов. Такие научные статьи вместе с вышеперечисленными патентами явным образом в полном объеме включены в настоящий документ путем ссылки.

Несомненно, с точки зрения противовирусной активности в отношении широкого спектра вирусов ДНК и РНК одним из наиболее важных классов известных аналогов нуклеотидов, упоминаемых в литературе, является класс фосфонатных аналогов нуклеотидов, в особенности метоксифосфонатных аналогов нуклеотидов, таких как фосфинилметоксиэтиладенин (т.е. РМЕА или адефовир) или фосфинилметоксипропиладенин (т.е. РМРА или тенофовир). Однако ввиду своей повышенной полярности, приписываемой отрицательным зарядам атома фосфора, эти соединения не могут быть эффективными при пероральном применении, поскольку они не могут эффективно проникать через липофильные оболочки желудочно-кишечного тракта и клетки различных тканей. Для решения этой проблемы несколько исследователей описали пролекарства или промежуточные формы упомянутых соединений, которые используют биологически обратимые группы, прикрепляемые к этим соединениям посредством эфирных, сложноэфирных, карбонатных, амидных или других видов физиологически гидролизуемых связей, таким образом маскируя полярность исходного соединения и делая его перорально активным, поскольку упомянутые защитные группы могут изначально преодолевать клеточные мембраны и затем отделяться при физиологических условиях, для повторного введения исходного эффективного лекарственного средства в целевые клетки.

Например, сообщается, что различные пролекарственные диэфиры РМЕА и РМРА, такие как 9-[2-[бис[(пивалойлокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин, т.е. бис(РОМ)РМЕА или адефовира дипивоксил, и 9-[(R)-2-[[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]фосфинил]-метокси]пропил]аденин, т.е. бис(РОС)РМРА или тенофовира дизопроксил, обладают в значительной степени повышенной пероральной биодоступностью по сравнению с их исходными соединениями. По существу, Starrett, Jr., et al. указали в патенте США №5,663,159, что относительная пероральная биодоступность (по сравнению с соответствующей абсолютной внутривенной биодоступностью) адефовира составляет лишь 7,8, в то время как обнаружено, что биодоступность его диэфирного пролекарства, адефовира дипивоксила, является более чем в два раза большей, т.е. 17,0. Подобным образом, тенофовира дизопроксил, представляющий собой диэфирную пролекарственную форму тенофовира, обладает значительно более высокой биодоступностью, чем исходное лекарство, тенофовир. С другой стороны, обнаружено, что моноэфиры как адефовира, так и тенофовира, т.е. моно(РОМ)РМЕА и моно (POC)РМРА соответственно, обладают значительно меньшей пероральной биодоступностью даже по сравнению с их исходными недериватизированными соединениями. По существу, в патенте США №5,663,159 указано, что относительная пероральная биодоступность моноэфира адефовира составляет лишь 6,5, что еще менее, чем биодоступность исходного соединения адефовира (7,8) и, разумеется, его диэфира - адефовира дипивоксила (17,0).

Однако неизменным и довольно важным недостатком пролекарственного подхода была значительная нестабильность приготовленных пролекарств, которые стремятся к гидролизу своих эфирных связей при синтезе, приготовлении и при хранении, хранят ли их сами по себе или в составе лекарственных форм фармацевтических продуктов, и таким образом теряют свои защитные маскирующие группы и следовательно обладают значительно сниженной пероральной активностью. Для устранения этого недостатка были предприняты попытки внедрения различных видов кристаллических форм таких пролекарств для получения сниженных уровней примесей при их синтезе и приготовлении и для повышения стабильности при хранении приготовленных пролекарств и их фармацевтических композиций.

Arimilli, et al. описывают в патенте США №6,451,340 кристаллические формы адефовира дипивоксила в фармацевтических композициях, которые, согласно сведениям авторов изобретения, являются более удобными в производстве и стабильными, чем ранее известные формы, например аморфная форма, того же лекарственного средства. С использованием обычной композиции таких кристаллов адефовира дипивоксила с другими неактивными ингредиентами патентообладатель патента ’340 компания Gilead Sciences, Inc. получила одобрение нового препарата в США для таблеток HEPSERA® (адефовира дипивоксил), 10 мг, по заявке на одобрение нового препарата в США (NDA) №N021449. При хранении таблеток HEPSERA® при температуре в 60°C и относительной влажности («RH») 75% через 5 дней образовалось около 3,1 вес.% менее перорально биодоступного моноэфира моно(РОМ)РМЕА по отношению к исходному количеству в 10 мг более биодоступного диэфира адефовира дипивоксила, изначально присутствующего в каждой таблетке HEPSERA®. Кроме того, при хранении продукта по NDA №N02144 9 при 40°C и RH 75% в течение 1, 2 и 3 месяцев, соответственно, образовалось 1,94 вес.%, 2,16 вес.% и 2,61 вес.% менее биодоступного моноэфира.

Dahl, et al. описывают в патенте США №6, 635,278, уступленном производителям таблеток HEPSERA® Gilead Sciences, Inc. добавление щелочного формообразующего средства, такого как карбонат магния или кальция, в таблетированные композиции, содержащие кристаллический адефовира дипивоксил и также содержащие при необходимости L-карнитин-L-тартрат. После хранения этих композиций в течение 6-8 дней при 60°C и RH 30% образовался менее биодоступный моноэфир в процентных по весу долях в диапазоне от 2,8 вес.% до 4,4 вес.%. Кроме того, в зависимости от количества влагопоглотителя, включенного в упаковку изготовленных таблеток от 96,6 вес.% до 97,3 вес.% адефовира дипивоксила оставалось в исследованных предпочтительных таблетированных композициях (т.е. разрушение от 2,7 вес.% до 3,4 вес.%) после хранения в течение 1 недели при 60°C и RH 75%, в то время как в наиболее предпочтительной композиции осталось от 97,6 вес.% до 97,8 вес.% лекарственного средства (т.е. разрушение от 2,2 вес.% до 2,4 вес.%) после хранения в течение 3 месяцев при 40°C и RH 75%.

Кроме того, Munger, Jr., et al. описывают в патенте США №5,935,946, также уступленном Gilead Sciences, Inc кристаллическую форму диэфира бис(РОС)РМРА (или тенофовира дизопроксила), в которой кристаллы выполнены из фумаратных комплексов тенофовира дизопроксила, каждый из которых содержит одну часть теновофира дизопроксила и одну часть фумаровой кислоты. Утверждается, что описанные кристаллы повышают стабильность не только по сравнению с исходным диэфирным пролекарством, тенофовира дизопроксилом, но также по сравнению с другой кристаллической солью, а именно тенофовира дизопроксила цитратом. После хранения материалов в течение 3 дней при 60°C и RH 75% образовался менее биодоступный моноэфир, моно(РОС)-РМРА в весовых процентных долях 3,1 вес.% и 58,9 вес.% от фумарата тенофовира дизопроксила и кристаллов цитрата, соответственно. С другой стороны, хранение материалов при 40°C и RH 75% привело к образованию 1,9 вес.% и 2,9 вес.% менее биодоступного моноэфира через 1 и 2 месяца соответственно, из материала в виде фумарата тенофовира дизопроксила, в то время как образовалось 7,1 вес.% и 22,4 вес.% моноэфира через 1 и 2 месяца, соответственно, от материала цитрата тенофовира дизопроксила. Следует также отметить, что при приготовлении этих кристаллических материалов наблюдается образование 1% нежелательного и менее биодоступного моноэфира уже вскоре после приготовления обоих упомянутых материалов.

Другой возможный недостаток пролекарственного подхода, возможно, заключается в довольно высокой скорости разрушения и химической нестабильности приготовленных пролекарств под воздействием водных сред, а именно пролекарств, суспендированных или растворенных в желудочных или кишечных текучих средах или всасываемых в кровь в молекулярном состоянии. В зависимости от синтеза пролекарства и/или производства или хранения пролекарства, или от конечного продукта, содержащего такое пролекарство, его дисперсия частиц или молекулярная дисперсия в водных средах может демонстрировать неприемлемо высокие скорости дестабилизации лекарственного средства, вызванные, вероятнее всего, гидролизом их эфирных, что, возможно, приводит к высоким уровням содержания перорально неактивных продуктов разрушения или других примесей в таком пролекарстве. Фактически, основываясь на недавних исследованиях, проведенных авторами изобретения, указанными в настоящей заявке, было обнаружено, что кристаллическая форма адефовира дипивоксила, содержащаяся в коммерческом продукте под товарным знаком HEPSERA®, гидролизуется in situ вплоть до 11,6 вес.% его значительно менее перорально биодоступной моноэфирной формы, когда 10 мг таблетку HEPSERA® растворяют в 250 миллилитрах очищенной воды при 37°C и перемешивают при 60 об/мин в течение 1 часа. На сегодняшний день не было предпринято существенных попыток решения проблемы подобного рода разрушения in situ в водном растворе для таких пролекарств.

Ввиду вышесказанного, существующие способы, формы и композиции перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов не обеспечивают продукты: (i) содержащие незначительные количества нежелательных и менее перорально биодоступных примесей, (ii) обладающие высокой стабильность при хранении как отдельно, так и вместе с конечными продуктами или в качестве конечных продуктов, и (iii) проявляющих сниженный уровень разрушения in situ при суспендировании или растворении в водных средах. Как описано выше, представляется, что существующие/описанные в прошлом и в настоящем формы и композиции таких перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов на их наилучшем на сегодняшний день уровне эффективности разрушаются с образованием более 2,2 вес.% значительно менее перорально биодоступной примеси после хранения при 40°C и RH 75% в течение 3 месяцев. Фактически, основываясь на таком весьма выраженном потенциале дестабилизации таких пролекарств-аналогов, весьма возможно, что были случаи, когда перспективные перорально активные пролекарства аналогов нуклеотидов не были допущены к клиническим испытаниям ввиду своей нестабильности при производстве и хранении, вызванной ненадлежащими технологиями стабилизации.

Указанное выше показывает, что существует неудовлетворенная потребность в создании композиций перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, которые не только проявляли бы высокий уровень стабильности при их хранении, разрушаясь с образованием значительно сниженных количеств менее перорально биодоступных примесей по сравнению с существующими формами и композициями, но также обеспечивали бы значительно меньшие исходные количества таких нежелательных примесей вскоре после их изготовления, и кроме того в минимальной степени разрушались бы in situ с образованием их менее перорально биодоступных примесей при суспендировании или растворении в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта.

Раскрытие изобретения

Изобретение обеспечивает высокостабильные формы, композиции и фармацевтические продукты перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, обладающих выдающимися свойствами стабильности при хранении в условиях различной температуры и влажности и исключительной устойчивостью к разрушению in situ в водном растворе путем разложения с образованием значительно уменьшенных количеств менее биодоступных примесей по сравнению с существующими в настоящее время формами, композициями и фармацевтическими продуктами таких перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Соответственно, изобретение обеспечивает композицию, содержащую, состоящую по существу из или состоящую из перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемого и неактивного полимера, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более (а) 0,8 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 1 месяц; (b) 1,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 12 месяцев; (с) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и RH 60% в течение периода в 24 месяца; (d) 2,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение периода в 3 месяца; (е) 1,75 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 2 месяца; (f) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 1 месяц; и/или (g) 2,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 60°C и RH 75% в течение периода в 5 дней; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Изобретение обеспечивает композицию, содержащую, состоящую по существу из, или состоящую из перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемого и неактивного полимера, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем когда однократную дозу такой композиции, содержащей 10 мг перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, растворяют в очищенной воде, сохраняемой при 37°C, упомянутый перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более (а) 10,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 1 час; (b) 6,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 30 минут; (с) 6,4 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 2 часа; (d) 4,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 1 час; и/или (е) 3,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 30 минут; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Изобретение также обеспечивает способы приготовления таких композиций и продуктов в виде высокостабильных лекарственных форм, содержащих стабильные формы и композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленные на примере адефовира дипивоксила ("AD"), перорально биодоступного пролекарства в виде диэфира метоксифосфонатного аналога нуклеотида, адефовира.

Варианты выполнения изобретения включают в себя высокостабильные формы, включая аморфные формы, и композиции, включая твердые растворы, перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD.

Другие варианты выполнения включают в себя высокостабильные аморфные формы AD и твердые растворы AD с полимерами, такими как коповидон, приготовленные с использованием определенных предпочтительных органических растворителей, таких как ацетон, для растворения AD и полимеров и затем с быстрым испарением определенного предпочтительного растворителя для создания стабильной композиции твердого раствора AD/полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя стабильные лекарственные формы, композиции и/или продукты AD, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из стабильных аморфных форм и/или композиций AD, таких как твердые растворы AD/полимер, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

Другие варианты выполнения включают в себя стабильные промежуточные композиции перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD, содержащие AD в различных формах, включая аморфный AD и лекарственные формы AD в форме однократных доз, такие как таблетки или капсулы, содержащие около 0,1 вес.% - 99,9 вес.% AD и около 0,1 вес.% - 99,9 вес.% полимера, и обычно содержащие около 2-98 вес.% AD и около 98-2 вес.% полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя продукт, произведенный способом введения раствора перорально активного аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида, представленного на примере AD, в контакт с полимером, таким как коповидон, или путем приготовления раствора пролекарства аналога нуклеотида и полимера.

Другие варианты выполнения включают в себя способ приготовления вышеупомянутых высокостабильных фармацевтических продуктов, лекарственных форм, композиций, форм и растворов перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD.

Дополнительные варианты выполнения изобретения включают в себя лечение млекопитающего, например пациента, стабильным продуктом, композицией или формой перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, представленного на примере AD, которое при пероральном введении такому млекопитающему будет обеспечивать терапевтический эффект в отношении определенного заболевания или способствовать такому эффекту.

Другие варианты выполнения изобретения обеспечивают упаковки, содержащие высокостабильные фармацевтические продукты в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных на примере AD, которые сопровождаются печатными материалами, информирующими пациентов и медицинских работников, что содержащиеся в упаковке продукты обладают исключительной чистотой лекарства и устойчивостью к дестабилизации или разрушению лекарства, поскольку их содержимое в виде лекарства разрушается с образованием не более чем 1,5 вес.%, или предпочтительно не более чем 1,0 вес.% их менее биодоступных примесей в течение срока годности продуктов, и что такая чистота и устойчивость к дестабилизации являются желаемыми для обеспечения наилучшего режима лечения, включающего в себя оптимальную безопасность и эффективность, предполагаемого для таких упакованных фармацевтических продуктов в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Другие варианты выполнения изобретения также обеспечивают упаковки, содержащие высокостабильные фармацевтические продукты в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, представленных в качестве примера AD, которые сопровождаются печатными материалами, информирующими пациентов и медицинских работников, что содержащиеся в упаковке продукты обладают исключительной устойчивостью к разрушению лекарства in situ в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта, поскольку их содержимое в виде лекарства минимально разрушается с образованием его менее биодоступных примесей, когда такие продукты, содержащиеся в упаковке, растворяются или всасываются в таких водных средах, и что такая исключительная устойчивость к разрушению in situ в водном растворе является желаемой для обеспечения наилучшего режима лечения, включающего в себя оптимальную безопасность и эффективность, предполагаемого для таких упакованных фармацевтических продуктов в виде перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов.

Осуществление изобретения

В соответствии с вариантом выполнения, изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более (а) 0,8 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 1 месяц; (b) 1,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и при RH 60% в течение периода в 12 месяцев; (с) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 25°C и RH 60% в течение периода в 24 месяца; (d) 2,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 3 месяца; (е) 1,75 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 2 месяца; (f) 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 40°C и RH 75% в течение периода в 1 месяц; и/или (g) 2,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре 60°C и RH 75% в течение периода в 5 дней; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем, когда однократную дозу такой композиции, содержащей 10 мг перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида растворяют в очищенной воде, сохраняемой при 37°C, упомянутый перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более (а) 10,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 оборотах в минуту (об/мин) в течение периода в 1 час; (b) 6,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 250 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 30 минут; (с) 6,4 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 2 часа; (d) 4,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 1 час; и/или (е) 3,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда упомянутую однократную дозу композиции растворяют в 500 миллилитрах упомянутой очищенной воды, перемешивая лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 30 минут; причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Согласно настоящему изобретению, перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида представляет собой соединение, которое может всасываться в организме при пероральном введении в общем количестве, составляющем более 9% от общего количества соединения (т.е. аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида), всасываемого в организме, когда то же количество упомянутого вещества вводят тому же пациенту внутривенно. Такое процентное соотношение общего количества вещества, всасываемого после перорального или внутривенного введения той же дозы упомянутого соединения пациенту также известно как относительная пероральная биодоступность соединения.

В вариантах выполнения изобретения понятия «биодоступность» и/или «пероральная биодоступность» перорально активного лекарства аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, или соединение для медицинского применения в общем, означают соотношение площади под кривой концентрации в крови - времени (т.е. "AUC") и перорально введенной дозы соответствующего лекарства аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида, или соединения для медицинского применения в общем.

В вариантах выполнения изобретения «менее биодоступная примесь» и/или «менее перорально биодоступная примесь» обладают по меньшей мере на 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или на 90% меньшей пероральной биодоступностью по сравнению с ее соответствующим перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным лекарством аналога нуклеотида.

В соответствии с изобретением разрушение перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида может происходить с участием любого механизма, при котором утрачивается пероральная активность, например с потерей одной или более защитных или маскирующих групп, гидролизом, кристаллизацией, превращением в нестабильную аморфную форму, прохождением кристаллографической трансформации, образованием сольватов или гидратов разной степени сольватации или гидратации, окислением, восстановлением, поперечным связыванием, изомеризацией, инверсией, циклизацией, раскрытием кольца и тому подобным.

В соответствии с вариантами выполнения изобретения композиция может включать в себя любой подходящий аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида, например противовирусное или противоопухолевое средство. В конкретном варианте выполнения аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида является противовирусным средством.

В соответствии с вариантом выполнения пролекарство аналога нуклеотида в композиции согласно изобретению представляет собой фосфонатное пролекарство аналога нуклеотида. Примеры таких пролекарств включают в себя 9-[2-[бис[(пивалойлокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин (бис(РОМ)РМЕА - диэфир адефовира) и 9-[(R)-2-[бис[(изопропоксикарбонил)-оксиметокси]-фосфинил]метокси]пропил]аденин (бис(РОС)РМРА - диэфир тенофовира).

В вышеупомянутом варианте выполнения менее перорально биодоступная примесь представляет собой 9-[2-(пивалойлокси)-метоксифосфинил]метокси]этил]аденин, 9-[(R)-2-[(изопропоксикарбонил)-окси]метоксифосфинил]метокси]пропил]аденин, адефовир, тенофовир или любое их сочетание.

Согласно изобретению аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида могут быть в кристаллической форме или в аморфной форме, в частности находятся в аморфной форме.

Согласно изобретению композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения при производстве, хранении и/или при суспендировании или растворении в водных средах.

Согласно варианту выполнения композиция содержит аморфный твердый раствор перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера. Например, аморфный твердый раствор перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера представляет собой молекулярную дисперсию адефовира дипивоксила или тенофовира дизопроксила и коповидона. Аморфный твердый раствор может быть приготовлен путем растворения аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и фармацевтически приемлемого неактивного полимера в жидком органическом растворителе и испарения органического растворителя. В варианте выполнения жидкий органический растворитель выбран из группы, состоящей из летучих спиртов, летучих кетонов и летучих галоидуглеродов и их сочетаний. Примеры органических растворителей включают в себя метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетон, метилэтилкетон, метиленхлорид, дихлорэтаны и тому подобное.

Согласно варианту выполнения перорально активное пролекарство аналога нуклеотида является адефовира дипивоксилом, а жидкий органический растворитель является ацетоном.

Согласно варианту выполнения фармацевтически приемлемый неактивный полимер является коповидоном, который является сополимером винилпирролидона и винилацетата.

В любом из вариантов выполнения композиция может дополнительно включать в себя один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов. Например, фармацевтически приемлемые неактивные ингредиенты могут быть выбраны из группы, состоящей из наполнителей, растворителей, связывающих веществ, разрыхлителей, скользящих веществ, смазок и матрицеобразующих материалов.

Согласно варианту выполнения один или более фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент выбран из группы, состоящей из безводной лактозы, микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния.

Согласно изобретению композиция представляет собой твердую лекарственную форму, например таблетку, капсулу или порошок.

Согласно варианту выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 0,8 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 0,6 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 0,4 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,2 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 25°C и RH 60% в течение периода в 1 месяц.

Согласно другому варианту выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,2 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 0,8 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,6 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 25°C и RH 60% в течение периода в 12 месяцев.

Согласно варианту выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,2 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,8 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 25°C и RH 60% в течение периода в 24 месяца.

Согласно еще одному другому варианту выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 2,0 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,75 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 40°C и RH 75% в течение периода в 3 месяца.

Согласно другому варианту выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,75 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,6 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 40°C и RH 75% в течение периода в 2 месяца.

В другом варианте выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 0,75 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 40°C и RH 75% в течение периода в 1 месяц.

В другом варианте выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая композицию, содержащую не более 2,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 2,0 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, наиболее предпочтительно не более 1,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 0,7 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда композицию сохраняют при температуре в 60°C и RH 75% в течение периода в 5 дней.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует упомянутый аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более 10,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 8,5 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 6,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 4,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда однократную дозу композиции, содержащей 10 мг упомянутого аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида растворяют в 250 миллилитрах очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и перемешивают магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 1 час.

В соответствии с еще одним другим вариантом выполнения В соответствии с другим вариантом выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует упомянутый аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более 6,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 5,5 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 4,3 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 3,0 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда однократную дозу композиции, содержащей 10 мг упомянутого аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида растворяют в 250 миллилитрах очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и перемешивают магнитным смесителем при 60 об/мин в течение периода в 30 минут.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует упомянутый аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более 6,4 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 5,6 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 4,8 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 4,1 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда однократную дозу композиции, содержащей 10 мг упомянутого аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида растворяют в 500 миллилитрах очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и перемешивают лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 2 часа.

В другом варианте выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует упомянутый аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более 4,2 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 3,6 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 3,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 2,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда однократную дозу композиции, содержащей 10 мг упомянутого аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида растворяют в 500 миллилитрах очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и перемешивают лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 1 час.

В другом варианте выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, которое является перорально биодоступным, и фармацевтически приемлемый и неактивный полимер, который стабилизирует упомянутый аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида разрушается, обеспечивая раствор, содержащий не более 3,0 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 2,5 вес.% менее биодоступной примеси, более предпочтительно не более 2,0 вес.% менее биодоступной примеси, и еще более предпочтительно не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, когда однократную дозу композиции, содержащей 10 мг упомянутого аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида растворяют в 500 миллилитрах очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и перемешивают лопастной мешалкой при 50 об/мин в течение периода в 30 минут.

Кроме того, изобретение обеспечивает упаковочную систему с контейнером/крышкой, содержащую композицию согласно любому из вышеперечисленных вариантов выполнения, сопровождаемую печатными материалами, информирующими пациента или медицинского работника о том, что перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида в такой композиции имеет такую лекарственную форму, что обладает высокой степенью чистоты и устойчивостью к дестабилизации путем разложения или разрушения, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,5 вес.% менее биодоступной примеси, предпочтительно не более 1,2 вес.% менее биодоступной примеси, и/или более предпочтительно не более 1,0 вес.% менее перорально биодоступной примеси к перорально активному аналогу нуклеотида или перорально активному пролекарству аналога нуклеотида, на протяжении срока хранения композиции, содержащейся в упаковочной системе с контейнером/крышкой.

Согласно варианту выполнения изобретение обеспечивает упаковочную систему с контейнером/крышкой, содержащая композицию, описанную выше, и печатные материалы, информирующие пациента или медицинского работника о том, что перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида в такой композиции имеет такую лекарственную форму, что обладает высокой степенью чистоты и исключительной устойчивостью к разрушению в водном растворе путем разложения до не более 10,0 вес.%, предпочтительно не более 5,0 вес.%, и более предпочтительно не более 2,0 вес.% менее перорально биодоступной примеси к перорально активному аналогу нуклеотида или перорально активному пролекарству аналога нуклеотида по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида при его растворении в текучих средах желудочно-кишечного тракта и/или его всасывании в кровь до достижения целевых клеток организма, на протяжении срока хранения композиции, содержащейся в упаковочной системе с контейнером/крышкой.

В варианте выполнения упаковочная система с контейнером/крышкой включает в себя печатные материалы, которые дополнительно информируют пациента или медицинского работника о том, что высокая степень чистоты и устойчивость к разрушению, включая исключительную устойчивость к разрушению в водном растворе, перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, содержащегося в композиции, требуются для достижения наиболее полного терапевтического эффекта и обеспечения наилучшего режима лечения, предполагаемых для композиции с упомянутым перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным пролекарством аналога нуклеотида.

В варианте выполнения упаковочная система с контейнером/крышкой согласно изобретению включает в себя печатные материалы, которые дополнительно информируют пациента или медицинского работника о том, что высокая степень чистоты и устойчивость к разрушению, включая исключительную устойчивость к разрушению в водном растворе содержащейся в ней композиции с перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным пролекарством аналога нуклеотида, требуются для обеспечения оптимальных уровней безопасности и эффективности, предполагаемых для композиции.

Кроме того, изобретение обеспечивает упаковочную систему с контейнером/крышкой, содержащую композицию в соответствии с любым из описанных выше вариантов выполнения, сопровождаемую печатными материалами, информирующими пациента или медицинского работника, что перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида в такой композиции имеет такую лекарственную форму, что обладает исключительной устойчивостью к разрушению in situ в водном растворе, поскольку оно в минимальной степени разрушается с образованием своих менее перорально биодоступных примесей, когда такой аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида растворяется в текучих средах желудочно-кишечного тракта из композиции, содержащейся в упаковочной системе с контейнером/крышкой и всасывается в кровь.

Печатные материалы, сопровождающие упаковочную систему с контейнером/крышкой, также могут информировать пациента или медицинского работника, что высокая степень чистоты и устойчивости к дестабилизации при хранении и/или исключительная устойчивость к разрушению in situ в водном растворе перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, содержащегося в упакованной композиции, требуются для достижения наиболее полного терапевтического эффекта и обеспечения наилучшего режима лечения, предполагаемых для композиции с упомянутым аналогом нуклеотида или упомянутым пролекарством аналога нуклеотида. В варианте выполнения печатные материалы, сопровождающие упаковочную систему с контейнером/крышкой, также информируют пациента или медицинского работника о том, что высокая чистота и устойчивость к дестабилизации при хранении и/или исключительная устойчивость к разрушению in situ в водном растворе содержащейся в упаковке композиции с аналогом нуклеотида или пролекарством аналога нуклеотида требуются для достижения оптимальных уровней безопасности и эффективности, предполагаемых для композиции.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает жидкий раствор, содержащий перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, описанные выше, фармацевтически приемлемый неактивный полимер и жидкий органический растворитель, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида обладает устойчивостью к разрушению с образованием менее биодоступной примеси в упомянутом жидком растворе.

В варианте выполнения изобретение обеспечивает жидкий раствор, содержащий перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, фармацевтически приемлемый неактивный полимер и жидкий органический растворитель, причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида обладает устойчивостью к разрушению с образованием менее биодоступной примеси в упомянутом жидком растворе, причем упомянутая менее биодоступная примесь обладает по меньшей мере на 10% меньшей пероральной биодоступностью, чем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида.

Например, фосфонатное пролекарство аналога нуклеотида представляет собой 9-[2-[бис[(пивалойлокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин (бис(РОМ)РМЕА-диэфир адефовира) или 9-[(R)-2-[бис[(изопропоксикарбонил)оксиметокси]-фосфинил]метокси]пропил]аденин (бис(РОС)РМРА-диэфир тенофовира). В варианте выполнения менее перорально биодоступная примесь включает в себя 9-[2-(пивалойлокси)-метоксифосфинил]метокси]этил]аденин, 9-[(R)-2-[(изопропоксикарбонил)окси]-метоксифосфинил]метокси]пропил]аденин, адефовир и/или тенофовир.

В варианте выполнения полимер, присутствующий в жидком растворе, является коповидоном, сополимером винилпирролидона и винилацетата.

Согласно изобретению, жидкий раствор может включать в себя любой подходящий органический растворитель, например летучий органический растворитель, или смесь летучих органических растворителей, который имеет точку кипения ниже 100°C при давлении в 1 атмосферу и выбран из группы, состоящей из летучих спиртов, летучих кетонов и летучих галоидуглеродов и их сочетаний, в котором аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида является стабильным. В одном варианте выполнения органический растворитель является ацетоном.

Согласно изобретению, композиция, содержащая перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида может быть приготовлено путем быстрого испарения растворителя из жидкого раствора, как описано выше, например со скоростью от примерно 30% растворителя до примерно 50% растворителя или более в час.

В варианте выполнения изобретение обеспечивает композицию, содержащую высушенную массу, полученную путем быстрого испарения растворителя из жидкого раствора, как описано выше причем перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида является стабильным в высушенной массе. В варианте выполнения высушенная масса представляет собой стабильный аморфный твердый раствор аналога нуклеотида или пролекарства аналога нуклеотида и полимера. В конкретном варианте выполнения аморфный твердый раствор перорально активного пролекарства аналога нуклеотида и полимера представляет собой молекулярную дисперсию адефовира дипивоксила или тенофовира дизопроксила и коповидона.

Композиция, содержащая высушенную массу, как описано выше, может дополнительно включать в себя один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, например один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов выбраны из группы, состоящей из наполнителей, растворителей, связывающих веществ, разрыхлителей, скользящих веществ, смазок и матрицеобразующих материалов. Таким образом, например, один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов выбраны из группы, состоящей из безводной лактозы, микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния. Композиция, содержащая высушенную массу, как описано выше, может быть в любой лекарственной форме, например в виде таблетки, капсулы или порошка.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления формы или композиции с перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным пролекарством аналога нуклеотида, как описано выше, содержащий этап, на котором объединяют перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида с полимером, который стабилизирует аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида против разрушения до менее перорально биодоступной примеси, когда такую стабилизированную форму или композицию упомянутого перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида хранят, либо суспендируют или растворяют в водных средах.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления упаковочной системы с контейнером/крышкой, описанной выше, содержащий этапы, на которых обеспечивают композицию, содержащую перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, причем аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида является стабильным при хранении и/или при растворении в водных средах против разрушения до менее перорально биодоступной примеси, и обеспечивают печатные материалы в сочетании с упомянутой композицией.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления жидкого раствора перорально активного аналога нуклеотида или перорально активного пролекарства аналога нуклеотида, как описано выше, содержащий этап, на котором объединяют аналог нуклеотида или пролекарство аналога нуклеотида и летучий органический растворитель.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента по поводу заболевания или состояния, подлежащих лечению перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным пролекарством аналога нуклеотида, содержащий этап, на котором вводят пациенту эффективное количество композиции, описанной выше. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента по поводу заболевания или состояния, подлежащих лечению перорально активным аналогом нуклеотида или перорально активным пролекарством аналога нуклеотида, содержащий этап, на котором вводят пациенту эффективное количество композиции, содержащей перорально активный аналог нуклеотида или перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, извлеченной из упаковочной системы с контейнером/крышкой, описанной выше.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, разумеется, не должны быть истолкованы в качестве каким-либо образом ограничивающих его объем.

Пример PAGE1

Данный пример демонстрирует способ приготовления и характеристики композиции согласно варианту выполнения изобретения.

Перорально активное пролекарство аналога нуклеотида, AD, растворяли в ацетоне вместе с коповидоном (полипласдон S-630), сополимером винилпирролидона и винилацетата. Затем раствор помещали в кюветы и быстро сушили в вакуумной печи, работающей при низкой температуре (т.е. не более 35-40°C) и при давлениях, близких к 0 атм. Через 2-3 часа такой вакуумной сушки полученную высушенную пленку снимали с кювет и измельчали до мелкого порошка и повторно сушили в обычной конвекционной печи в течение еще 4-6 часов при низкой температуре (т.е. не более 35-40°C) для удаления любого оставшегося ацетона.

Полученный высушенный порошок AD/полимера является аморфным твердым раствором с 11,6 вес.% молекул AD, растворенных в молекулах полимера коповидона. Рентгенодифракционные исследования, проведенные на порошке AD/полимера после хранения при нескольких вариантах условий температуры и влажности показали, что приготовленный твердый раствор AD/полимера действительно является аморфным, поскольку на дифрактограммах этого материала не наблюдалось дифракционных пиков 2-тета, а также не наблюдалось таких пиков, подобных описанным и изображенным в качестве характерных дифракционных пиков 2-тета на дифрактограммах кристаллических форм AD, заявленных Arimilli et al. в патенте США №6,451,340.

Аморфный порошок AD/полимера был затем смешан в сухом виде с другими фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами, такими как безводная лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, разрыхлитель кросповидон, скользящим веществом в виде аморфного диоксида кремния и смазкой в виде стеарата магния для образования лекарственной формы в количествах, эквивалентных приблизительно 50000 таблеток (т.е. специальная партия №PD0023:11) и 200000 единиц (т.е. специальная партия №ВВ0030023), причем каждая из таких таблеток содержит 10 мг AD.

Пример 2

Этот пример демонстрирует стабильность при хранении композиции, приготовленной в соответствии с вариантом выполнения изобретения, описанным в Примере 1.

Таблетки из обеих партий, приготовленных в Примере 1, поместили в 60 см³ бутылочку из ПНД-пластика в конфигурации на 3 0 таблеток с адсорбентной системой Tri-Sorb в 3-граммовой упаковке, изолированную с использованием изолирующей мембраны для индукционной запайки, и закрытую крышкой из ПНД-пластика. Вместе с бутылочками на 30 таблеток по 10 мг продукта под товарным знаком HEPSERA® (партия №TGL024A) их хранили при двух вариантах условий ускоренного хранения, а именно при 40°C и относительной влажности («RH») 75% и при 60°C и RH 75%. Дополнительную партию таблеток по 10 мг под товарным знаком HEPSERA® (партия №TGL018A) также хранили только при 60°C и RH 75%. Кроме того, специальную партию №ВВ0030023 также хранили при контролируемых условиях комнатной температуры, а именно при 25°C и RH 60%. Образцы забирали и оценивали содержание примесей в них, а именно содержание менее биодоступного моноэфира AD, моно(РОМ)РМЕА, измеренное в вес.% по отношению к исходно содержащемуся в каждой таблетке количеству AD. Кроме того, образцы одной партии таблеток HEPSERA® по 10 мг (партия №TDJ094), сохраняемые при комнатной температуре, также были исследованы вскоре после получения и по наступлении даты истечения срока хранения на содержание в них примеси моно(РОМ)РМЕА.

Для такого анализа образцов, проверяемых на стабильность при хранении, был использован валидизированный, демонстрирующий стабильность метод ВЭЖХ.

Полученные результаты испытаний стабильности при ускоренном хранении представлены в Таблицах 1 и 2.

Таблица 1:
Сравнение уровней примесей, выраженных в процентах по весу примеси моноэфира, моно(РОМ)РМЕА, обнаруженных в таблетках адефовира дипивоксила («AD») по 10 мг, изготовленных согласно варианту выполнения изобретения, и доступных на рынке таблеток HEPSERA® по 10 мг, сохраняемых при 40°C и относительной влажности («RH») 75% в течение трех месяцев.
	Вес.% примеси по отношению к AD
Время хранения таблеток AD по 10 мг при 40°C и RH 75%	Специальная партия № PD0023:11	Специальная партия № ВВ0030023	HEPSERA® партия № TGL024A
0 (до хранения)	0,11%	0,15%	1,76%
1 месяц	0,59%	0,42%	1,91%
2 месяца	0,79%	0,59%	2,16%
3 месяца	0, 98%	0,74%	2,61%

Таблица 2:
Сравнение уровней примесей, выраженных в процентах по весу примеси моноэфира, моно(РОМ)РМЕА, обнаруженных в таблетках адефовира дипивоксила («AD») по 10 мг, изготовленных согласно варианту выполнения изобретения, и доступных на рынке таблеток HEPSERA® по 10 мг, сохраняемых при 60°C и относительной влажности («RH») 75% в течение пяти дней.
	Вес.% примеси по отношению к AD
Время хранения таблеток AD по 10 мг при 60°C и RH 75%	Специальная партия № PD0023:11	Специальная партия № ВВ0030023	HEPSERA® партия № TGL018A	HEPSERA® партия № TGL024A
0 (до хранения)	0,11%	0,15%	2,08%	1,76%
5 дней	0,63%	0,56%	3,09%	3,18%

Данные, представленные в Таблицах 1 и 2, показывают, что изобретение обеспечивает фармацевтические продукты, содержащие перорально активные аналоги нуклеотидов, такие как пролекарство AD, которые при хранении в твердом состоянии в условиях ускоренного испытания на стабильность обладают значительно усиленными свойствами стабильности по сравнению с уже доступными на рынке продуктами, такими как таблетки HEPSERA® (адефовира дипивоксил) по 10 мг, реализуемые Gilead Sciences, Inc. Как показано выше, варианты выполнения изобретения позволяют изготавливать высокостабильные фармацевтические продукты с AD, которые при размещении вместе с одной 3-граммовой упаковкой адсорбентной системы TRI-SORBTM в 60 см³ бутылочку из ПНД-пластика в конфигурации на 30 таблеток, изолированную с использованием изолирующей мембраны для индукционной запайки и закрытую крышкой из ПНД-пластика демонстрируют одно или более из следующих свойств стабильности:

(a) при хранении в течение трех (3) месяцев при 40°C и RH 75% распадаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 2,0 вес.%, предпочтительно 1,5 вес.%, более предпочтительно 1.0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,75 вес.% их менее перорально биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно-(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта;

(b) при хранении в течение двух (2) месяцев при 40°C и RH 75% распадаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,75 вес.%, предпочтительно 1,5 вес.%, более предпочтительно 1,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,6 вес.% их менее перорально биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно-(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта;

(c) при хранении в течение одного (1) месяца при 40°C и RH 75% распадаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,5 вес.%, предпочтительно 1,0 вес.%, более предпочтительно 0,75 вес.%, и наиболее предпочтительно не более 0,5 вес.% их менее перорально биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно(РОМ)-РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта; или

(d) при хранении в течение пяти (5) дней при 60°C и RH 75% распадаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 2,5 вес.%, предпочтительно 2,0 вес.%, более предпочтительно 1,5 вес.%, наиболее предпочтительно 1,0 вес.% и еще более предпочтительно не более 0,7 вес.% их менее перорально биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта.

Вышеприведенные данные также показывают, что исходная чистота предпочтительных лекарственных форм, композиций и фармацевтических продуктов пролекарств согласно настоящему изобретению, таких как AD, по существу значительно выше, чем у любых других форм, композиций или фармацевтических продуктов аналогов нуклеотидов, описанных в литературе или уже доступных на рынке. Например, как показано в вышеприведенных Таблицах 1 и 2, предпочтительные варианты выполнения изобретения продемонстрировали исходные (в момент времени 0) уровни примеси не выше 0,2 вес.% менее биодоступного моноэфира адефовира, моно(РОМ)РМЕА. С другой стороны, из результатов исследования стабильности по вышеприведенным Таблицам 1 и 2 можно заключить, что исходные уровни примеси моно(РОМ)РМЕА, присутствующей в только что изготовленных таблетках HEPSERA®, не ниже чем от 1,0 вес.% до 1,2 вес.%, что соответствует работе Munger, Jr., et al. по патенту США №5,935,946, где указано, что до 1,0 вес.% менее биодоступного моноэфира тенофовира, моно(РОС)РМРА, образовалось уже вскоре после изготовления фумарата тенофовира дизопроксила, другого перорально активного пролекарства аналога нуклеотида.

Вышеприведенные наблюдения также согласуются с результатами, полученными из образцов, сохраняемых при контролируемых условиях комнатной температуры, которые приведены ниже в Таблице 3.

Таблица 3:
Уровни примесей, выраженные в процентах по весу примеси моноэфира, моно(РОМ)РМЕА, обнаруженные (или предполагаемые) в таблетках адефовира дипивоксила («AD») по 10 мг, изготовленных согласно варианту выполнения изобретения, сохраняемых при контролируемых условиях комнатной температуры, т.е. 25°C и относительной влажности («RH») 60%.
	Вес.% примеси по отношению к AD
Время хранения таблеток AD по 10 мг при 25°C и RH 60%	Специальная партия №ВВ0030023	HEPSERA® партия №TDJ094
Время 0 (проверено вскоре после изготовления)	0,15%
3 месяца	0,30%	1,12%
6 месяцев	0,38%
9 месяцев	0,44%
12 месяцев	0,51%
18 месяцев	0,65%
24 месяца		1,65%

Как показано в Таблице 3, изобретение обеспечивает фармацевтические продукты, содержащие перорально активные аналоги нуклеотидов, такие как пролекарство AD, которые при хранении в контролируемых стабильных условиях комнатной температуры обладают улучшенными свойствами стабильности по сравнению с уже доступными на рынке продуктами, такими как таблетки HEPSERA® (адефовира дипивоксил) по 10 мг, реализуемые Gilead Sciences, Inc. Как показано выше, варианты выполнения изобретения позволяют производить высокостабильные фармацевтические продукты, содержащие AD, которые при размещении вместе с одной 3-граммовой упаковкой адсорбентной системы TRI-SORB™ в 60 см³ бутылочку из ПНД-пластика в конфигурации на 30 таблеток, изолированную с использованием изолирующей мембраны для индукционной запайки и закрытую крышкой из ПНД-пластика демонстрируют одно или более из следующих свойств стабильности:

(а) при хранении в течение двадцати четырех (24) месяцев при 25°C и RH60% ожидается, что они разложатся или разрушатся, обеспечив композицию, содержащую не более 1,5 вес.%, предпочтительно 1,2 вес.%, более предпочтительно 1,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,8 вес.% их менее биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно-(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта; или

(b) при хранении в течение двенадцати (12) месяцев при 25°C и RH 60% они распадаются или разрушаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,2 вес.%, предпочтительно 1,0 вес.%, более предпочтительно 0,8 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,6 вес.% их менее биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно-(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта.

Кроме того, как также показано в Таблице 3, свежеизготовленные продукты AD, приготовленные согласно одному варианту выполнения изобретения и испытанные не позднее чем через месяц после приготовления, содержат не более 0,8 вес.%, предпочтительно 0,6 вес.%, более предпочтительно 0,4 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,2 вес.% их менее перорально биодоступного моноэфира адефовира, а именно моно-(РОМ)РМЕА, по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой однократной дозе исходного продукта.

Таким образом, важное преимущество композиций согласно изобретению состоит в том, что они содержат количество перорально активного пролекарства аналога нуклеотида которое значительно ближе к указанному количеству содержащегося пролекарства, как изначально, так и по существу в течение срока хранения композиций. Таким образом, возможно включение в упаковочные системы с контейнером/крышкой для композиции согласно настоящему изобретению новых заявленных значений, причем пациентов и медицинских работников информируют о том, что содержащаяся композиция с перорально активными аналогами нуклеотидов или перорально активными пролекарствами аналогов нуклеотидов обладают исключительной чистотой и устойчивостью к дестабилизации, поскольку они разрушаются, обеспечивая композицию, содержащую не более 1,5 вес.%, предпочтительно 1,2 вес.%, более предпочтительно 1,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 0,8 вес.% их менее биодоступных примесей в течение срока хранения композиции, и что такой высокий уровень чистоты и устойчивость к дестабилизации требуются для обеспечения наилучшего режима лечения, включая оптимальную безопасность и эффективность, предполагаемые для таких упакованных фармацевтических композиций с перорально активными аналогами нуклеотидов или перорально активными пролекарствами аналогов нуклеотидов.

Пример 3

Данный пример демонстрирует устойчивость лекарства к разрушению при растворении в водной среде композиции, приготовленной в соответствии с вариантом выполнения изобретения, описанным в Примере 1.

Каждую из трех таблеток из специальной партии №ВВ0030023, каждая из которых содержит 10 мг AD и приготовленных как описано в Примере 1, и трех таблеток HEPSERA® по 10 мг (партия №TDJ094) поместили в 500 мл аналитический стакан, содержащий 250 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и взбалтывали магнитным смесителем, вращающимся при 60 об/мин. Подобным образом, каждую из трех таблеток AD по 10 мг из специальной партии №ВВ0030023 и трех таблеток HEPSERA® по 10 мг (партия №TDJ094) помещали в 1000 мл стеклянный сосуд для растворения, содержащий 500 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C, и взбалтывали лопастной мешалкой, работающей при 50 об/мин. Растворенные образцы изымали и оценивали содержание в них примесей, а именно менее биодоступного моноэфира AD, моно(РОМ)РМЕА, которое затем экстраполировали для получения соотношения в процентах по весу моно(РОМ)РМЕА к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке (т.е. 10 мг AD).

Для анализа растворенных образцов, полученных вышеописанным способом, был использован валидизированный, демонстрирующий стабильность метод ВЭЖХ.

Результаты испытаний на стабильность в водном растворе представлены в Таблицах 4 и 5.

Таблица 4:
Сравнение выраженных в процентах по весу уровней примесей моноэфира mono(РОМ)РМЕА, обнаруженных в растворенных образцах при растворении таблеток адефовира дипивоксила («AD») по 10 мг, изготовленных согласно варианту выполнения изобретения, и доступных на рынке таблеток HEPSERA® по 10 мг в 250 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C и взбалтываемой магнитным смесителем при 60 об/мин.
		Вес.% примеси по отношению к AD
Время растворения таблеток AD по 10 мг в 250 мл очищенной воды	Специальная партия №ВВ0030023	HEPSERA® партия №TDJ094
0,5 ч		2,05%	7,42%
1 ч		3,01%	11,61%

Таблица 5:
Сравнение выраженных в процентах по весу уровней примесей моноэфира mono(РОМ)РМЕА, обнаруженных в растворенных образцах при растворении таблеток адефовира дипивоксила («AD») по 10 мг, изготовленных согласно варианту выполнения изобретения, и доступных на рынке таблеток HEPSERA® по 10 мг в 250 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C и взбалтываемой магнитным смесителем при 50 об/мин.
	Вес.% примеси по отношению к AD
Время растворения таблеток AD по 10 мг в 50 0 мл очищенной воды	Специальная партия №ВВ0030023	HEPSERA® партия №TDJ094
0,5 ч		1,12%	3,30%
1 ч		2,07%	4,66%
2 ч		3,66%	7,15%

Как показано в Таблицах 4 и 5, изобретение обеспечивает фармацевтические продукты в виде перорально активных аналогов нуклеотидов, таких как пролекарство AD, которые при растворении в водных средах демонстрируют неожиданно лучшую устойчивость к разрушению AD в водном растворе до его менее биодоступной примеси-моноэфира по сравнению с уже доступными на рынке продуктами, такими как таблетки HEPSERA (адефовира дипивоксил) по 10 мг, реализуемые Gilead Sciences, Inc. Как показано выше, варианты выполнения изобретения позволяют изготавливать высокостабильные таблетки AD по 10 мг, которые при растворении в 250 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C и перемешиваемой при 60 об/мин, демонстрируют исключительную устойчивость к разрушению в водном растворе, образуя растворенную композицию, в которой:

(a) после растворения в течение одного (1) часа не более 10,5 вес.%, предпочтительно не более 8,5 вес.%, более предпочтительно не более 6,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 4,0 вес.% его менее перорально биодоступного моноэфира адефовира по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке; и/или

(b) после растворения в течение тридцати (30) минут не более 6,5 вес.%, предпочтительно не более 5,5 вес.%, более предпочтительно не более 4,3 вес.%, и еще более предпочтительно не более 3,0 вес.% его менее перорально биодоступного моноэфира адефовира по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке.

Кроме того, как также показано выше, варианты выполнения изобретения позволяют изготавливать высокостабильные таблетки AD по 10 мг, которые при растворении в 500 мл очищенной воды, сохраняемой при 37°C и взбалтывании лопастной мешалкой со скоростью вращения 50 об/мин демонстрируют исключительную устойчивость к разрушению в водном растворе, образуя растворенную композицию, в которой:

(a) после двух (2) часов растворения не более 6,4 вес.%, предпочтительно не более 5,6 вес.%, более предпочтительно не более 4,8 вес.%, и еще более предпочтительно не более 4,1 вес.% его менее биодоступного моноэфира адефовира по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке;

(b) после одного (1) часа растворения не более 4,2 вес.%, предпочтительно не более 3,6 вес.%, более предпочтительно не более 3,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 2,5 вес.% менее перорально биодоступного моноэфира адефовира по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке; и/или

(c) после тридцати (30) минут растворения не более 3,0 вес.%, предпочтительно не более 2,5 вес.%, более предпочтительно не более 2,0 вес.%, и еще более предпочтительно не более 1,5 вес.% менее перорально биодоступного моноэфира адефовира по отношению к исходно содержащемуся количеству AD в каждой таблетке.

Таким образом, другое важное и неожиданное преимущество композиций согласно изобретению состоит в том, что они могут демонстрировать исключительную устойчивость к разрушению, например разрушению in situ, при растворении в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта. Такая устойчивость композиций к разрушению их перорально активного пролекарства аналога нуклеотида (например, AD) к разрушению в водном растворе является в два-четыре раза более высокой, чем устойчивость к разрушению в водном растворе уже существующих и доступных на рынке лекарственных форм AD. Такое значительное повышение устойчивости к разрушению в водном растворе перорально активных аналогов нуклеотидов и пролекарств аналогов нуклеотидов обеспечивает новые и улучшенные коммерческие композиции таких соединений, производимые в соответствии с настоящим изобретением, которые не только обладали бы большей эффективностью, чем более старые лекарственные формы, композиции или существующие коммерческие продукты с упомянутыми соединениями, но также позволили бы снизить требуемый режим дозировки таких перорально активных аналогов нуклеотидов и перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов, тем самым также повышая безопасность упомянутых новых и улучшенных композиций согласно изобретению.

Кроме того, основываясь на вышесказанном, также возможно включение новых заявленных содержаний в упаковочные системы с контейнером/крышкой для продуктов согласно настоящему изобретению, причем пациентов и медицинских работников информируют о том, что: (а) продукты, содержащие перорально активные аналоги нуклеотидов или перорально активные пролекарства аналогов нуклеотидов обладают исключительными свойствами чистоты, стабильности при хранении и/или устойчивостью к разрушению in situ в водных средах, таких как кровь и текучие среды желудочно-кишечного тракта; (b) по сравнению с более старыми продуктами, продукты согласно настоящему изобретению разлагаются или разрушаются с образованием их менее перорально биодоступных примесей самым минимальным образом при их производстве, хранении и/или растворении в упомянутых водных средах в течение срока годности содержащихся продуктов; и (с) такие улучшенные свойства чистоты, стабильности при хранении и устойчивости к разрушению in situ в водном растворе являются желаемыми для обеспечения наилучшего режима лечения, включая оптимальную безопасность и эффективность таких упакованных фармацевтических продуктов с перорально активными аналогами нуклеотидов или перорально активными пролекарствами аналогов нуклеотидов.

Все источники, включая публикации, заявки на патенты и патенты, приведенные в настоящем документе, настоящим включены в настоящий документ путем ссылки в той степени, в которой каждый источник был в отдельности и конкретно указан как включенный путем ссылки, и были полностью приведены в настоящем документе.

Использование форм единственного числа и подобных форм в контексте описания изобретения (в особенности в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует понимать как охватывающее как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иное или если это явным образом не противоречит контексту. Понятия «содержащий», «имеющий», «включающий в себя» и «содержащий» следует понимать как указывающие на неисчерпывающие перечни (т.е. означающие «включающий в себя, не ограничиваясь»), если не указано иное. Указание диапазонов и значений в настоящем документе предназначено лишь для того, чтобы служить сокращенным способом указания по отдельности каждого отдельного значения, находящегося в диапазоне, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание так, как если бы оно было в отдельности указано в настоящем документе. Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом надлежащем порядке, если в настоящем документе не указано иное или если иное явным образом не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указания на примеры (например в форме «такой как») в настоящем документе предназначено лишь для лучшего пояснения изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, если иное не указано в формуле изобретения. Никакие формулировки описания не следует понимать как указывающие на существенность какого-либо элемента, не включенного в формулу изобретения, для осуществления изобретения.

Предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения описаны в настоящем документе, включая наилучший известный авторам изобретения режим осуществления изобретения. При прочтении вышеприведенного описания специалистам в данной области техники могут стать очевидными изменения в таких предпочтительных вариантах выполнения. Авторы изобретения ожидают, что специалисты в данной области техники признают такие изменения обоснованными, и авторы изобретения предполагают, что изобретение может быть осуществлено иным образом по сравнению с тем, что конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты объектов, указанных в приложенной формуле, насколько разрешено применимым законодательством. Кроме того, любое сочетание вышеописанных элементов во всех возможных их изменениях входит в объем изобретения, если иное не указано в настоящем документе или иным образом явно не противоречит контексту.

1. Способ получения твердой фармацевтической композиции:

причем твердая фармацевтическая композиция содержит (i) аморфный твердый раствор 9-[2-[бис[(пивалоилокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденина (AD) и сополимера винилпирролидона и винилацетата и (ii) один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния,

при этом твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°C и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 3 месяцев, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,74 вес. % по отношению к исходному количеству AD, причем примесь представляет собой 9-[2-(пивалоилокси)-метоксифосфинил]метокси]этил]аденин;

причем способ содержит этапы (i) получения аморфного твердого раствора AD и сополимера винилпирролидона и винилацетата путем растворения исходного количества AD и сополимера винилпирролидона и винилацетата в летучем органическом растворителе, выбранном из кетонов и галоидуглеродов, испарения летучего органического растворителя и (ii) сухого смешивания полученного аморфного твердого раствора с одним или более фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами.

2. Способ по п. 1, в котором летучий органический растворитель представляет собой кетон.

3. Способ по п. 2, в котором кетон представляет собой ацетон.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°C и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 1 месяца, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,42 вес. % по отношению к исходному количеству AD.

5. Способ по п. 1, в котором твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°С и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 2 месяцев, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,59 вес. % по отношению к исходному количеству AD.

6. Способ по п. 1, в котором твердая фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, капсулу или порошок.

7. Способ по п. 1, в котором количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции сразу после ее получения, составляет не более чем 0,15 вес. % по отношению к исходному количеству AD.

8. Способ по п. 1, в котором исходное количество AD составляет 10 мг.

9. Твердая фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп. 1-8 для применения при лечении заболевания или состояния, вызванного вирусом или для применения при лечении рака.

10. Упаковочная система с контейнером/крышкой, содержащая фармацевтическую композицию по п. 9 и печатные материалы, информирующие пациента или медицинского работника о том, что композиция содержит перорально активный аналог нуклеотида или пролекарство перорально активного аналога нуклеотида и содержит не более чем 1,5 вес. %, предпочтительно не более 1,2 вес. % и более предпочтительно не более 1,0 вес. % менее перорально биодоступной примеси перорально активного аналога нуклеотида или пролекарства перорально активного аналога нуклеотида по отношению к исходному количеству перорально активного аналога нуклеотида или пролекарства перорально активного аналога нуклеотида на протяжении срока хранения композиции, содержащейся в упаковочной системе с контейнером/крышкой.