Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или уменьшения N-формилирования. Фармацевтическая композиция содержит смесь первичного аминосодержащего активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой саксаглиптин, полиэтиленгликоля, присутствующего в смеси в количестве по меньшей мере 10%, и аминокислоты, представляющей собой глицин. Указанная аминокислота представлена в смеси в концентрации от 0,1 до 5 вес.%. Молярное соотношение указанной аминокислоты к указанному первичному аминосодержащему активному фармацевтическому ингредиенту находится в диапазоне от 2:1 до 50:1. Также описана покрытая таблетка, содержащая ядро таблетки, включающее, необязательно, по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство отличается от саксаглиптина, и слой активного покрытия, окружающий ядро таблетки, где слой активного покрытия содержит вышеуказанную фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает предотвращение или уменьшение деградации саксаглиптина в процессе прозводства и в течение срока хранения. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 табл., 14 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к твердым, полутвердым или жидким композициям, содержащим аминосоединения, которые могут предотвратить или уменьшить образование муравьиной кислоты и/или формил-радикалов в лекарственном препарате во время процесса изготовления и/или во время хранения в течение срока годности. Композиции по настоящему изобретению могут предотвратить или уменьшить образование примесей N-формила (и образования поперечных связей желатина) в ходе процесса изготовления и/или во время хранения в течение срока годности.

Уровень техники

Саксаглиптин представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), который в настоящее время используются для лечения диабета типа 2 и продается под торговой маркой Onglyza^®.

Таблетки саксаглиптина по 2,5 мг и 5 мг разрабатывались с использованием технологии активного покрытия. В этом процессе инертное ядро таблетки покрывается пленкой путем нанесения трех слоев суспензии на основе Opadry^® II с заданным pH. Первый слой формирует защитное покрытие и содержит белый Opadry^®; второй слой содержит саксаглиптин и белый Opadry^®; и третий, внешний, слой содержит Opadry^® произвольного цвета для того, чтобы различать разные препараты по силе действия.

Кроме того, таблетки комбинированных фиксированных доз (FDC) саксаглиптина с таблетками гидрохлоридом метформина немедленного высвобождения (Met IR) и пролонгированного высвобождения (Met XR) разрабатывались с использованием той же технологии активного покрытия путем замены инертных ядер таблеток ядрами таблеток Met IR или Met XR. Таблетки FDC предназначены для улучшения соблюдения пациентом режима и схемы лечения путем предоставления двух лекарственных препаратов с разными механизмами действия в одной таблетке.

На Фигуре 1 проиллюстрировано два реакционных пути деградации саксаглиптина. В таблетированной форме саксаглиптин деградирует путем внутримолекулярной циклизации с образованием циклического амидина (CA), как описано в WO 2005/117841. Предоставление саксаглиптина с белым Opadry^® II в качестве второго покрытия уменьшает образование CA (и продукта его реакции DKP). Однако авторы настоящего изобретения определили, что в процессе подготовки второго покрытия наблюдались примеси N-формил аддукта (NFA). Первичный амин саксаглиптина является формилированным из-за реакции саксаглиптина с формилирующими агентами, такими как муравьиная кислота, сложные эфиры муравьиной кислоты, формиаты, ангидриды муравьиной кислоты и/или формальдегид. Таким образом, существует необходимость в предотвращении или уменьшении деградации саксаглиптина в процессе производства, а также в течение срока хранения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим аминосоединения, которые могут предотвратить или уменьшить образование NFA из первичных и/или вторичных аминогрупп активных фармацевтических ингредиентов. В частности, композиции по настоящему изобретению могут предотвратить или уменьшить формилирование саксаглиптина в процессе производства и/или во время хранения в течение срока годности.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает твердые, полутвердые и жидкие композиции, содержащей по меньшей мере одно аминосоединение в сочетании с активным фармацевтическим ингредиентом, содержащим первичный или вторичный амин. Композиции по настоящему изобретению могут предотвратить или уменьшить реакции активного фармацевтического ингредиента с формилирующими агентами, такими как формальдегид, муравьиная кислота и/или ее производные, в процессе производства и/или во время хранения в течение срока годности, тем самым предотвращая или уменьшая формил-примесей, таких как NFA. Твердые и полутвердые композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, композиции в форме таблетки, гранулированной массы и капсулы. Жидкие композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, покрытые композиции, которые имеют склонность к образованию или поддерживают образование формальдегида, муравьиной кислоты и/или ее производных, например, во время процесса изготовления.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции в форме таблеток, которые содержат ядро таблетки, окруженное слоем активного покрытия. Ядро таблетки может быть инертным или может содержать одно или более противодиабетическое(их) средство(в). Ядро таблетки окружено слоем активного покрытия, которое содержит активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой первичный амин или вторичный амин, в комбинации с покрывающим материалом и аминосоединением, таким как глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции в форме таблеток, которые содержат ядро таблетки, покрытое тремя слоями. Ядро таблетки может быть инертным или может содержать одно или более противодиабетическое(их) средство(в). Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение, такое как глицин. Второй слой покрывает первый слой и содержит активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой первичный амин или вторичный амин, в комбинации с покрывающим материалом и аминосоединением, таким как глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение, такое как глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции в форме таблеток немедленного высвобождения и пролонгированного высвобождения. Ядро таблетки содержит противодиабетическое средство и три покрытия. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение, такое как глицин. Второй слой покрывает первый слой и содержит активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой первичный амин или вторичный амин, в комбинации с покрывающим материалом и аминосоединением, таким как глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение, такое как глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения твердых, полутвердых и жидких композиций, которые предотвращают или уменьшают N-формилирование активного фармацевтического ингредиента, который представляет собой первичный амин или вторичный амин, включающие добавление аминосоединения, такого как глицин, к композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или снижения образования муравьиной кислоты в твердой, полутвердой или жидкой композиции, включающему добавление аминосоединения, такого как глицин, к композиции.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 иллюстрирует пути реакции для некоторых продуктов распада саксаглиптина.

Фигура 2 иллюстрирует возможные пути распада поли(этилен гликоля) с образованием формилирующих агентов.

Подробное описание изобретения

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к применению аминосоединения(ий), такого(их) как глицин, в твердой, полутвердой или жидкой композиции для предотвращения или уменьшения N-формилирования аминосодержащих активных фармацевтических ингредиентов. Аминосодержащие активные фармацевтические ингредиенты, такие как саксаглиптин, могут вступать в реакцию с муравьиной кислотой или ее производными с образованием NFA примесей. Аминосоединения могут вступать в реакцию с муравьиной кислотой или ее производными, предотвращая или уменьшая N-формилирование.

Неожиданно было обнаружено, что присутствие муравьиной кислоты в лекарственном продукте может оказывать сильное воздействие на долгосрочную стабильность лекарственного продукта после кратковременного воздействия на лекарственный препарат условий высокой температуры/влажности или хранения покрытой дисперсии во время изготовления лекарственных продуктов. Как описано более подробно ниже, многие общие компоненты композиции, такие как поли(этилен гликоль) (PEG) и поли(виниловый спирт) (ПВС), могут включать агенты муравьиной кислоты в количествах, достаточных для того, чтобы вызвать нежелательное образование N-формил аддуктов активных фармацевтических ингредиентов, содержащих первичные или вторичные амины.

Реакция активного фармацевтического ингредиента, содержащего первичный или вторичный амин, с муравьиной кислотой или ее производным может привести к образованию N-формил аддукта. Факторы, которые могут способствовать N-формилированию активных фармацевтических ингредиентов, включают в себя температуру, влажность, количество и тип присутствующих формилирующих агентов, а также воздействие микроокружения на реактивность твердой фазы. В жидком состоянии бимолекулярная реакция, вовлекающая аминосодержащий активный фармацевтический ингредиент и формилирующий агент, такой как муравьиная кислота (или ее производное, такое как формиат) или формальдегид, прямо пропорциональна концентрациям реагирующих веществ. В твердом состоянии играют роль температура и влажность за счет увеличения пластичности и подвижности молекул реагирующих веществ. Происхождение формилирующих агентов может быть отнесено к деградации наполнителей в процессе изготовления таблетки (или жидкой композиции) или во время хранения.

Формил-примеси в лекарственных продуктах теоретически можно контролировать путем предотвращения или уменьшения присутствия формилирующих агентов в композициях. Однако существуют значительные проблемы в контролировании уровня формилирующих агентов, которые образуются во время процесса производства и/или во время хранения исходного сырья, покрывающих материалов и готовых лекарственных форм. Например, тип и относительная доля формилирующего агента неизвестны. Среди таких агентов, которые могут присутствовать в смеси, муравьиная кислота, формиаты, уксусной муравьиный ангидрид и, возможно, другие неизвестные агенты. Эти различные агенты, как предполагается, имеют различные реакционные способности в бимолекулярной реакции с аминосодержащим активным фармацевтическим ингредиентом.

Разработка аналитических методов для количественного определения формилирующих агентов является сложной задачей. Способы обнаружения формилирующих агентов обычно требуют дериватизации спиртом, таким как этанол, с образованием сложного эфира с последующим разделением и обнаружением с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или газовой хроматографии (ГХ). Эти способы, как правило, неспецифичны в отношении типа и относительной доли формилирующих агентов, присутствующих в исходных материалах.

Формилирующие агенты могут присутствовать в наполнителях еще до того, как начинается процесс образования композиции. Например, поли(виниловый спирт), который использовался в некоторых покрытиях, описанных здесь, изготовлен из поли (винилацетата) путем гидролиза. PVA, который коммерчески доступен и обычно используются в процессах пленочного покрытия, содержит остаточную уксусную кислоту. Кроме того, относительно высокие уровни муравьиной кислоты могут присутствовать в поступающем PVA в качестве примеси. Наличие как уксусной кислоты, так и муравьиной кислоты в составе покрытия может способствовать формированию высокореактивного уксусного муравьиного ангидрида.

Муравьиная кислота образуется в поли(этилен гликоле) (PEG) после воздействия высоких температур и влажности и, не будучи связанными с какой-либо теорией, считается результатом окислительного механизма с участием свободных радикалов (Фигура 2). Кроме того, уровни муравьиной кислоты увеличиваются при хранении, когда используют комбинацию PEG и PVA, по сравнению с одним PEG.

В капсульной лекарственной форме или композиции в форме капсулы формальдегид, образованный из PEG, реагирует с желатином с образованием поперечно связанного желатина в дополнение к N-формилирующему активному ингредиенту. Поперечно связанные желатиновые оболочки не растворяются легко в водной среде, что приводит к замедлению или отсутствию растворения оболочки капсул и, как следствие, замедлению высвобождения активного ингредиента. Поперечно связанный желатин встречается в твердых желатиновых капсульных лекарственных формах, включая твердые ингредиенты композиции, которые включают PEG с более высокой (например, >2000 Да) молекулярной массой. Поперечное связывание также встречается в жидких или полутвердых заполненных мягких желатиновых композициях, которые включают PEG с более низкой (например, <2000 Да) молекулярной массой, которые являются жидкими или полутвердыми при комнатной температуре. Использование аминосоединений в составе капсульной оболочки и/или в составе лекарственного препарата может предотвратить или уменьшить поперечного связывания в капсуле и/или N-формилирования активного ингредиента.

Было обнаружено, что количество формилирующих агентов может увеличиться в составе таблеток в время трех различных фаз: хранения покрывающих материалов в виде порошков (например, содержащих PVA и/или PEG, такие как различные материалы марки Opadry^®); хранения покрытых таблеток (например, содержащих PVA и/или PEG в твердом состоянии) и изготовления таблеток (например, содержащих PVA и/или PEG в растворенном или твердом состоянии), известная как время удержания суспензии. Кроме того, было обнаружено, что N-формилирование увеличивается в таблетке после начального, краткосрочного воздействия на таблетку высокой температуры/влажности в течение короткого периода времени, например, как описано ниже по отношению к Примеру 1.

Начальные, краткосрочные способствующие окислению условия, которые могут вызвать начало самораспространяющейся цепной реакции, включают в себя хранение во время удержания суспензии марки Opadry^®. Как описано ниже по отношению к Примеру 2, формил-радикалы могут возрастать относительно быстро в суспензии марки Opadry^®, которую хранили при комнатной температуре. Такое начальное увеличение образования формил-радикалов в суспензии Opadry^® может оказывать отрицательный эффект на стабильность лекарственного препарата в готовых упаковках. Как описано ниже по отношению к Примеру 3, хранение суспензии марки Opadry^® в течение 72 часов при комнатной температуре во время общепринятых операций изготовления может привести к повышенному образованию NFA в готовом лекарственном продукте.

Хотя BHT был показан как эффективно предотвращающий повышение муравьиной кислоты в PEG в твердом состоянии, он не может быть столь же эффективным в предотвращении образования муравьиной кислоты в растворенном состоянии и в пластифицированных пленках Opadry^®, которые могут иметь более высокую молекулярную подвижность активных форм по сравнению с сухим порошком. Соответственно, использование аминосоединения, как описано здесь, может предложить значительные преимущества, как описано ниже по отношению к Примерам 4-7, раскрытым ниже.

Примеры, описанные здесь, показывают тенденцию к образованию муравьиной кислоты при хранении PVA- и PEG-содержащей суспензии (Opadry^® II) и влияние при долговременном хранении первоначального кратковременного воздействия условий высокой температуры и влажности. Также показана более высокая эффективность аминосоединений, таких как глицин, в предотвращении образования NFA саксаглиптина в Opadry^® пленках. Эффективное ингибирование формилирования при изготовлении лекарственного продукта или первоначального воздействия температуры/влажности может иметь решающее значение в стабильности при долговременном хранении в течение срока годности лекарственного продукта.

Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, включающей первичный или вторичный аминосодержащий активный фармацевтический ингредиент и существенную добавку аминосоединения. Таким образом, первичный или вторичный аминосодержащий активный фармацевтический ингредиент и аминосоединение находятся в тесной взаимосвязи друг с другом так, что химическая среда каждого по существу идентична. Предпочтительно, активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, и аминосоединение гомогенно смешаны. Конечно, в некоторых вариантах осуществления может быть некоторая степень неоднородности, например, частицы фармацевтического ингредиента и/или частицы аминосоединения могут быть частью по существу смешенного материала. Активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, и аминосоединение могут быть расположены вместе, например, в ядре таблетки, в форме частиц или гранул композиции или в слое активного покрытия. Молярное соотношение аминосоединения к первичному или вторичному аминосодержащим активному фармацевтическому ингредиенту может быть, например, в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 100:1. В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение аминосоединения к активному фармацевтическому ингредиенту, содержащему первичной или вторичной амин, находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1, в диапазоне от приблизительно 2:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 20:1, или даже в диапазоне от приблизительно 2:1 до приблизительно 10:1.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, и аминосоединение представлены в существенной смеси с поли(этиленгликолем), поли(виниловым спиртом) или их комбинацией. Например, в некоторых вариантах осуществления аминосоединение и активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, являются частью по существу смешенного материала, который представляет собой по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 25% или даже по меньшей мере приблизительно на 50% поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт) или их комбинацию (в расчете вес./вес., исключая растворитель). В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, и аминосоединение по существу в смеси с поли(этиленгликолем), поли(виниловым спиртом) или обоими, как это имеет место в слоях активного покрытия на основе материала Opadry^® II, как описано ниже.

В практике настоящего изобретения могут быть использованы различные амины. Например, в некоторых вариантах осуществления могут быть использованы органические амины, такие как аминокислоты и аминоспирты, и аминосоединение может быть, например, первичным амином или вторичным амином. В некоторых вариантах осуществления аминосоединение представляет собой первичный амин. В некоторых вариантах осуществления аминосоединение представляет собой аминокислоту. Примеры аминокислот, которые могут быть использованы, включают, например, глицин, лизин, гистидин и аргинин. Аминоспирты, пригодные для использования в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, включают этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Как описано более подробно ниже, одно предпочтительное аминосоединение представляет собой глицин. Конечно, в практике настоящего изобретения могут быть использованы другие амины (например, соли аммония, ЭДТА). Аминосоединения могут быть выполнены, например, в форме свободного основания, по существу в форме аммониевой соли или в виде комбинации двух указанных. Специалисту в данной области техники будет понятно, что аминосоединение может быть представлено комбинацией различных аминов.

В некоторых вариантах осуществления аминосоединение представляет собой глицин. Неожиданно авторы настоящего изобретения установили, что использование глицина может обеспечить большее протектирование от образования NFA, чем другие аминокислоты с более, чем одной аминогруппой и/или более высокими значениями pKa. Кроме того, неожиданно установлено, что глицин может обеспечивать эффективную защиту от образования NFA, даже если он представлен по существу в виде соли аммония (например, при осаждении из водной суспензии, имеющей pH около 2,0).

В некоторых вариантах осуществления аминосоединение обеспечивается при концентрации в диапазоне от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 10% вес. от массы материала, в котором она представлен. Например, аминосоединение может быть представлено при концентрации в диапазоне от приблизительно 0,1% вес. до приблизительно 5% вес. от массы материала, в котором она находится.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин, представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Например, в одном варианте осуществления изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Активный фармацевтический ингредиент может быть предоставлен в виде свободного основания, в форме фармацевтически приемлемой соли или в виде их комбинации. Например, активный фармацевтический ингредиент может быть в значительной предоставлен в виде аммониевой соли или в виде соли гидрохлорида.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также включает применение одного или более растворимого(ых) в воде антиоксиданта(ов) в сочетании с аминосоединением и активным фармацевтическим ингредиентом, содержащим первичный или вторичный амин. Водорастворимый антиоксидант может представлять собой, например, аскорбиновую кислоту, пропил галлат, сульфит натрия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления водорастворимый антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту или пропил галлат. Применение растворимых в воде антиоксидантов подробно изложено в Предварительной заявке на патент США №61/379, 970, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, как описано выше, раскрыты более подробно ниже в отношении различных лекарственных форм.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или уменьшения N-формилирования активных фармацевтических ингредиентов в по существу смешанном твердом, полутвердом или жидком составе материала, включающий добавление аминосоединения к составу материала. Твердые, полутвердые или жидкие композиции материалов могут содержать поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт) или их комбинации. Например, в некоторых вариантах осуществления композиции включают поли (этиленгликоль), необязательно, в комбинации с поли(виниловым спиртом), как это имеет место в материале Opadry^® II. Активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Предпочтительные активные фармацевтические ингредиенты выбраны из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина, дутоглиптина и алоглиптина. Наиболее предпочтительным активным фармацевтическим ингредиентом является саксаглиптин. Предпочтительные аминосоединения включают описанные выше. Наиболее предпочтительным аминосоединением является глицин. Идеи настоящего изобретения, которые описаны в отношении лекарственных форм, могут быть применены к способам по настоящему изобретению специалистами в данной области.

Варианты осуществления покрытых таблеток

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки. Активный слой покрытия окружает ядро таблетки и содержит покрывающий материал, аминосоединение и активный фармацевтический ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный амин или вторичный амин. Активный слой покрытия может быть предоставлен, как описано выше, например, с активным фармацевтическим ингредиентом, содержащим первичный или вторичный амин, и аминосоединение в составе по существу смешанного материала, который представляет собой по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 25% или даже по меньшей мере приблизительно на 50% поли(этиленгликоль), поли (виниловый спирт) или их комбинации. Примерный состав приведен ниже в Таблице 15.

Ядро таблетки может в некоторых вариантах включать лекарственный препарат, отличающийся от активного фармацевтического ингредиента, содержащего первичный или вторичный амин. Например, в одном варианте осуществления ядро таблетки необязательно содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является иным, чем активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин (например, отличный от саксаглиптина). Противодиабетическое средство может быть, например, ингибитором альфа-гликозидазы, инсулином, меглитинидом, сульфонилмочевиной, бигуанидом, комбинацией бигуанид/глибурид, тиазолидиндионом, PPAR-альфа агонистом, PPAR-гамма агонистом, PPAR альфа/гамма двойным агонистом, ингибитором гликогенфосфорилазы, ингибитором связывающеего жирные кислоты белка (aP2), GPR-119 модулятором, GPR-40 модулятором, ингибитором гликокиназы, глюкагон-подобным пептидом-1 (GLP-1) или другим агонистом GLP-1 рецептора, ингибитором SGLT2, ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP4), отличным от саксаглиптина, или их комбинациями. Например, противодиабетическим средством может быть акарбоза, миглитол, инсулин, репаглинид, натеглинид, KAD1229, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид (глибурид), гликлазид, глимепирид, глипизид, гликлопирамид, толазамид, толбутамид, буформин, метформин, фенформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС-555, фараглитазар, энглитазон, дарглитазон, СР-86325, изаглитазон, реглитазар, JTT-501, ривоглитазон, R-119702, лираглутид, (Z)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)]феноксибут-2-ен, YM-440, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар AR-HO39242, GW-501516, KRP297, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, и алоглиптин, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин), TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, канаглифлозин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, ремоглифлозин, серглифлозин. В одном варианте осуществления метформин представлен в ядре таблетки. В другом варианте дапаглифлозин (например, как дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат) представлен в ядре таблетки. В других вариантах осуществления ядро таблетки инертно (например, по существу не содержит лекарственного препарата).

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является иным, чем активный фармацевтический ингредиент, содержащий первичный или вторичный амин (например, отличающимся от саксаглиптина). Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является иным, чем саксаглиптин. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемая соль, где противодиабетический средство является иным, чем саксаглиптин. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединения. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

Покрывающий материал одного или нескольких слоев (например, активного слоя покрытия, первого слоя, второго слоя и/или третьего слоя) может в некоторых вариантах осуществления включать в себя поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт) или их комбинации. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения покрывающий материал включает в себя поли(этиленгликоль) в диапазоне от приблизительно 10% вес. до приблизительно 40% вес. и поли(виниловый спирт) в диапазоне от приблизительно 25% вес. до приблизительно 60% вес. Покрывающий материал может дополнительно содержать другие материалы, такие как вещества, способствующие скольжению (например, тальк), пигменты (например, диоксид титана), красители и пластификаторы. Некоторые подходящие материалы для покрытий доступны под торговой маркой Opadry^®.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение каждого слоя представляет собой первичный амин или вторичный амин, например, аминокислоту, такую как глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение каждого слоя представляет собой первичный амин или вторичный амин, например, аминокислоту, такую как глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение в каждом слое представляет собой глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое, необязательно, содержит по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение в каждом слое представляет собой глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит один или несколько наполнителей, дезинтегрирующих средств и смазывающих средств. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение в каждом слое представляет собой глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое включает в себя два наполнители, дезинтегрирующее средство и смазывающее средство. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, а аминосоединение представляет собой глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит два наполнители, дезинтегрирующее средство и смазывающее средство. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой ситаглиптин, а аминосоединение представляет собой глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит два наполнителя, дезинтегрирующее средство и смазывающее средство. Первый слой покрывает ядро таблетки и включает в себя Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой вилдаглиптин, а аминосоединение представляет собой глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^®.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит ситаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток, которые содержат ядро таблетки, которое содержит моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит вилдаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

Варианты осуществления немедленного высвобождения

Варианты воплощения покрытых таблеток, описанные выше, могут быть изменены для того, чтобы обеспечить немедленное высвобождение. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и, необязательно, по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Пример лекарственной формы приведен ниже в Таблице 16.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой ингибитор альфа-гликозидазы, инсулин, меглитинид, сульфонилмочевину, бигуанид, комбинацию бигуанид/глибурид, тиазолидиндион, PPAR-альфа агонист, PPAR-гамма агонист, PPAR альфа/гамма двойной агонист, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор связывающего жирные кислоты белка (aP2), GPR-119 модулятор, GPR-40 модулятор, ингибитор гликокиназы, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) или другой агонист GLP-1 рецептора, ингибитор SGLT2, ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4), отличный от саксаглиптина, или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой акарбозу, миглитол, инсулин, репаглинид, натеглинид, KAD1229, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид (глибурид), гликлазид, глимепирид, глипизид, гликлопирамид, толазамид, толбутамид, буформин, метформин, фенформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС-555, фараглитазар, энглитазон, дарглитазон, CP-86325, изаглитазон, реглитазар, JTT-501, ривоглитазон, R-119702, лираглутид, (Z)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)]феноксибут-2-ен, YM-440, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар AR HO39242, GW-501516, KRP297, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин и алоглиптин, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин), TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, канаглифлозин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, ремоглифлозин, серглифлозин или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, покрывает первый слой и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибенкламид (глибурид), метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного освобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, водорастворимый антиоксидант. Аминосоединение в каждом слое может представлять собой, как описано выше, например, глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо комбинации указанных.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение в каждом слое может представлять собой, как описано выше, например, глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин или комбинации указанных.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединение в каждом слое представляет собой глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит повидон, очищенную воду, стеарат магния и дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и гидрохлорид метформина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток немедленного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит повидон, очищенную воду, стеарат магния и гидрохлорид метформина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, выполнен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

Варианты осуществления пролонгированного высвобождения

Варианты осуществления покрытых таблеток, описанные выше, могут быть изменены для того, чтобы обеспечить лекарственные формы пролонгированного высвобождения. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и, необязательно, по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство является отличным от саксаглиптина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Примерный состав представлен ниже в Таблице 17.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой альфа-ингибитор гликозидазы, инсулин, меглитинид, сульфонилмочевину, бигуанид, комбинацию бигуанид/глибурид, тиазолидиндион, PPAR-альфа агонист, PPAR-гамма агонист, PPAR альфа/гамма двойной агонист, гликогенфосфорилазу, ингибитор связывающего жирные кислоты белка (aP2), GPR-119 модулятор, GPR-40 модулятор, ингибитор гликокиназы, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) или другой агонист GLP-1 рецептора, SGLT2 ингибитор, ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4), за исключением саксаглиптина, или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрытия второго слоя и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой акарбозу, миглитол, инсулин, репаглинид, натеглинид, KAD1229, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид (глибурид), гликлазид, глимепирид, глипизид, гликлопирамид, толазамид, толбутамид, буформин, метформин, фенформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС-555, фараглитазар, энглитазон, дарглитазон, CP-86325, изаглитазон, реглитазар, JTT-501, ривоглитазон, R-119702, лираглутид, (Z)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)]феноксибут-2-ен, YM-440, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар AR-HO39242, GW-501516, KRP297, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин и алоглиптин, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин), TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, канаглифлозин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, ремоглифлозин, серглифлозин или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибенкламид (глибурид), метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, покрывает первый слой и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой первичный или вторичный амин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или комбинации указанных. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин или алоглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит покрывающий материал и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, покрывающий материал и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Аминосоединения в каждом слое, как описано выше, представляет собой, например, глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединения в каждом слое, как описано выше, представляет собой, например, глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой метформин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит активный фармацевтический ингредиент, Opadry^® II и аминосоединение, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой саксаглиптин. Третий слой покрывает второй слой и содержит Opadry^® II и, необязательно, аминосоединение. Аминосоединения в каждом слое представляет собой глицин.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропил метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенную воду, стеарат магния и дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и гидрохлорид метформина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы таблеток пролонгированного высвобождения, которые содержат ядро таблетки, которое содержит натрия карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенную воду, стеарат магния и гидрохлорид метформина. Первый слой покрывает ядро таблетки и содержит белый Opadry^® II. Активный слой покрытия, описанный здесь, представлен в качестве второго слоя, покрывающего первый слой, и содержит саксаглиптин, белый Opadry^® II и глицин. Третий слой покрывает второй слой и содержит окрашенный Opadry^® II.

Материалы с модифицированным высвобождением

Настоящее изобретение также относится к применению покрытия с модифицированным высвобождением в качестве одного или более слоев покрытия, описанных здесь (например, активного слоя покрытия, первого слоя, второго слоя, третьего слоя). Например, покрытие с модифицированным высвобождением может содержать покрывающий материал; по меньшей мере один компонент с модифицированным высвобождением; необязательно, активный фармацевтический ингредиент и, необязательно, аминосоединение. Характеристики времени высвобождения для высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) из каждой или любой из областей (таких как ядро таблетки или покрытие) может быть изменено, изменяя состав каждого компонента, включая изменения любого наполнителя или покрытия, которые могут присутствовать. В частности, высвобождение активного ингредиента можно регулировать путем изменения состава и/или количества покрытия с модифицированным высвобождением на частицах, если такое покрытие присутствует. Если присутствует более одного компонента с модифицированным высвобождением, покрытие с модифицированным высвобождением для каждого из этих компонентов могут быть одинаковыми или разными. Аналогичным образом, когда модифицированное высвобождение способствует включению матричного материала с модифицированным высвобождением, высвобождение активного ингредиента можно контролировать путем выбора вида и количества используемого матричного материала с модифицированным высвобождением. Покрытие с модифицированным высвобождением может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое является достаточным для получения желаемого времени удержания для каждого конкретного компонента. Покрытие с модифицированным высвобождением может быть предварительно выбрано, в каждом компоненте, в любом количестве, которое является достаточным для получения желаемой временной отсрочки между компонентами. Временная отсрочка или время удержания для высвобождения активного ингредиента из каждого компонента можно также варьировать, изменяя состав каждого из компонентов, включая модификации любых наполнителей и покрытий, которые могут присутствовать. Например, первый компонент может быть компонентом немедленного высвобождения, в котором активный ингредиент высвобождается по существу незамедлительно после введения. Альтернативно, первый компонент может представлять собой, например, компонент немедленного высвобождения с задержкой по времени, в котором активный ингредиент высвобождается по существу незамедлительно после времени удержания. Второй компонент может представлять собой, например, компонент немедленного высвобождения с задержкой по времени, как описано выше, или, альтернативно, компонент замедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения с задержкой по времени, в которой активный ингредиент высвобождается контролируемым образом в течение длительного периода времени.

Подходящие компоненты для фармацевтических композиций

Связующие вещества, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, метил целлюлозу, карбоксиметил целлюлозу (включая натрий карбоксиметил целлюлозу), гидроксипропил целлюлозу (в том числе HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-EXF и т.д.), гидроксипропил метилцеллюлозу, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропил метилцеллюлозу (HPMC) (включая гидроксипропил метилцеллюлозу 2208), лактозу, гуммиакацию, гуммиарабик, желатин, агар, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, трагакант, альгинат натрия, пуллулан, а также восковое связующее вещество, такое как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск, а также другие общепринятые связующие средства и/или смеси двух или более из них. Предпочтительные связующие средства по настоящему изобретению представляют собой гидроксипропил целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал и поливинилпирролидон.

Дезинтегрирующие средства, подходящие для применения в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, натрий кроскармеллозу, кросповидон, крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, натрий крахмал гликолат, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропил целлюлозу LH21, поперечно связанный поливинилпирролидон и другие известные дезинтегрирующие средства. Некоторые конкретные типы дезинтегрирующих средств являются подходящими для применения в композициях, описанных здесь. Например, можно использовать любой класс кросповидона, включая, например, кросповидон XL-10, и включая представителей, выбранных из группы, состоящей из Kollidon CL^®, Polyplasdone XL^®, Kollidon CL-M^®, Polyplasdone XL-10^® и Polyplasdone INF-10^®. В одном варианте осуществления дезинтегрирующее средство, если оно присутствует, сырьевой грануляции представляет собой натрий крахмал гликолат, натрий кроскармеллозу и/или кросповидон. Предпочтительными дезинтегрирующими средствами являются натрий кроскармеллоза, кросповидон, крахмал и натрий крахмал гликолат.

Наполнители, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или древесная целлюлоза (включая микрокристаллическую целлюлозу 302), лактозу, безводную лактозу, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрозу, маннит (в том числе маннит Pearlitol SD-200), фруктозу, ксилит, сорбит, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальция фосфат, сульфат кальция, декстрин/декстраны, мальтодекстрин, прессуемые сахара и другие известные объемообразующие вещества или наполнители, и/или смеси двух или более из них. Подходящими для использования в композициях, описанных здесь, являются несколько типов микрокристаллической целлюлозы, например, микрокристаллическая целлюлоза, выбранная из группы, состоящей из Avicel^® типов: PH101, PH102, PH103, PH105, PH112, PH113, PH200, PH301 и других типов микрокристаллической целлюлозы, таких как силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Подходящими для использования в композициях, описанных здесь, являются несколько типов лактозы, например, лактоза, выбранная из группы, состоящей из безводной лактозы, моногидрата лактозы, лактозы Fast-Flow, непосредственно прессуемой безводной лактозы и модифицированного моногидрата лактозы.

Предпочтительными наполнителями по настоящему изобретению являются микрокристаллическая целлюлоза и моногидрат лактозы.

Вещества, способствующие скольжению, и/или антиадгезивы, подходящие для применения композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированные гидрагированные силикаты и гидратированная двуокись кремния. Предпочтительные вещества, способствующие скольжению, представляют собой тальк, лецитин и коллоидный диоксид кремния.

Смазывающие средства, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитостеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрогенизированные растительные масла и жиры, а также другие известные смазывающие вещества и/или смеси двух или более из них. Предпочтительными смазывающими средствами по настоящему изобретению являются стеарат магния и стеариновая кислота.

Модификаторы высвобождения, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, альгинат натрия, гидроксипропилметил целлюлозу (HPMC), гидроксипропил целлюлозу (HPC), метилцеллюлозу (MC), этилцеллюлозу (EC), акрилатные полимеры, любые классы Eudragit^®, такие как Eudragit RL и RS, полиакриловую кислоту и сополимеры полиакрилата и метакрилата, такие как те, которые продаются под торговой маркой Eudragite S и L, поливинил ацетальдиэтаноламиноацетат, гидроксипропил метилцеллюлозы ацетат сукцинат, шеллак; гидрогели и гелеобразующие материалы, такие как карбоксивиниловые полимеры, альгинат натрия, натрий кармеллоза, кальций кармеллоза, натрий карбоксиметил крахмал, поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, желатин, крахмал и поперечно связанные полимеры на основе целлюлозы - в которых степень поперечного связывания низкая для облегчения адсорбции воды и расширения полимерной матрицы, гидроксипропил целлюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, поливинил пирролидон, поперечно связанный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, хитин, аминоакрил-метакрилат сополимер (Eudragit^® RS-PM, Rohm&Haas), пуллулан, коллаген, казеин, агар, аравийскую камедь, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, (набухающие гидрофильные полимеры) поли(гидроксиалкил метакрилат) (мол. масса ~5 кг/моль-5,000 кг/моль), поливинилпирролидон (мол. масса ~10 кг/моль-360 кг/моль), анионные и катионные гидрогели, поливиниловый спирт, имеющий низкий остаток ацетата, набухающие смеси агара и карбоксиметил целлюлозы, сополимеры малеинового ангидрида и стирола, этилен, пропилен или изобутилен, пектин (мол. масса ~30 кг/моль-300 кг/моль), полисахариды, такие как агар, аравийская камедь, карайя, трагакант, альгины и гуар, полиакриламиды, Polyox^® полиэтиленоксиды (мол. масса ~100 кг/моль-5,000 кг/моль), AquaKeep^® акрилат полимеры, сложные диэфиры полигликана, поперечно связанный поливиниловый спирт и поли-N-винил-2-пирролидон, натрий крахмал гликолат (например, Explotab^®: Edward Mandell С. Ltd.); гидрофильные полимеры, такие как полисахариды, метилцеллюлозу, натриевую или кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметил целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, нитроцеллюлозу, карбоксиметил целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, полиэтиленоксид (например, Polyox^®, Union Carbide), метил-этилцеллюлозу, этилгидрокси этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозу, пропионат целлюлозы, желатин, коллаген, крахмал, мальтодекстрин, пуллулан, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, глицериновые эфиры жирных кислот, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры метакриловой кислоты или метакриловую кислоту (например, Eudragit^®, Rohm and Haas), другие производные акриловой кислоты, сложные эфиры сорбитана, природные камеди, лецитины, пектин, альгинаты, альгинат аммония, натрия, кальция, калия альгинаты, пропиленгликоль альгинат, агар и камеди, такие как гуммиарабик, карайи, плодов рожкового дерева, трагакант, каррагены, гуар, ксантан, склерогликан и их комбинации и смеси.

Смачивающие средства, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, полисорбат, поливинилпирролидон, анионные поверхностно-активные вещества (на основе постоянных анионов, таких как сульфат, сульфонат, фосфат или pH-зависимых анионов, таких как карбоксилат), такие как аммоний лаурилсульфат, лаурилсульфат натрия (SDS), лауретсульфат натрия (также известный как натрия лаурил эфир сульфат (SLES)), сульфат мирет натрия; диоктил натрий сульфосукцинат, перфтороктансульфонат (PFOS), перфлуоробутансульфонат; алкилбензолсульфонаты; фосфаты алкил арил эфиров, фосфаты простых алкиловых эфиров, алкил карбоксилаты, такие как соли жирных кислот (мыла), стеарат натрия, лауроил саркосинат натрия; карбоксилат фторсодержащие поверхностно-активные вещества: перфторнонаноат, перфтороктаноат; катионные поверхностно-активные вещества, которые являются pH-зависимыми (например, первичные, вторичные или третичные амины), такие как октенидин дигидрохлорид; перманентно заряженный катион четвертичного аммония, такой как соли алкилтриметиламмония, например, цетил триметиламмония бромид (CTAB) или гексадецил триметил аммония бромид, цетил триметиламмония хлорид (CTAC); цетилпиридина хлорид (CPC); полиэтоксилированный талловый амин (POEA); бензалкония хлорид (BAC), бензетония хлорид (BZT); 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан; диметилдиоктадециламмония хлорид; диоктадецилдиметиламмония бромид (DODAB); цвиттерионные или амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как сульфонаты, например, CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), сультаины: кокамидопропил гидроксисультаин; карбоксилаты, такие как аминокислоты, иминокислоты, бетаины, например, кокамидопропил бетаин; фосфаты, такие как лецитин; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как жирные спирты, например, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт (состоящие преимущественно из цетилового и стеарилового спиртов), олеиловый спирт; полиоксиэтилен гликоль алкиловые эфиры (Brij): CH₃-(CH₂)_10-16-(O-C₂H₄)]_1-25-OH: октаэтилен гликоль монододециловый эфир, пентаэтилен гликоль монододециловый эфир; полиоксипропилен гликоль алкиловые эфиры: CH₃-(CH₂)_10-16-(O-C₃H₆)_1-25-OH; гликозид алкиловые эфиры: CH₃-(CH₂)_10-16-(O-гликозид)_1-3-OH: децил гликозид, лаурил гликозид, октил гликозид; полиоксиэтилен гликоль октилфеноловые эфиры: C₈H₁₇-(C₆H₄)-(O-C₂H₄)_1-25-OH: тритон X-100; полиоксиэтилен гликоль алкилфеноловые эфиры: C₉H₁₉-(C₆H₄)-(O-C₂H₄)_1-25-OH: ноноксинол-9; глицерин алкиловые сложные эфиры, такие как глицерил лаурат; полиоксиэтилен гликоль сорбитан сложные алкиловые эфиры: полисорбаты; сорбитан сложные алкиловые эфиры: Span’ы; кокамид MEA, кокамид DEA; додецил диметиламин оксид; и блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, такие как полоксамеры.

В некоторых вариантах осуществления один или более покрывающих материалов, описанных здесь, имеют склонность к образованию или поддерживают образование формилирующих агентов, включая, но не ограничиваясь этим, муравьиную кислоту, формиаты, формальдегид и/или их производные. Например, в одном варианте осуществления по меньшей мере один слой покрывающего материала активного слоя покрытия имеет склонность к образованию или поддерживает образование формилирующих агентов, включая, но не ограничиваясь этим, муравьиную кислоту, формиаты, формальдегид и/или их производные.

Термин "окрашенный Opadry^® II" включает, но не ограничивается этим, Opadry^® HP, белый Opadry^® II, оранжевый Opadry^® II, коричневый Opadry^® II или желтый Opadry^® II. В дополнение к окрашенному Opadry^® II, третий слой может также, необязательно, включать антиадгезив или вещество, способствующее скольжению, такое как тальк, коллоидный диоксид кремния или стеарат магния, или вещество, придающее непрозрачность, такое как диоксид титана. Третий слой может, необязательно, включать комбинации из одного или более материалов окрашенного Opadry^® II. Предпочтительные покрытия по настоящему изобретению представляют собой белый Opadry^® II, коричневый Opadry^® II, оранжевый Opadry^® II и желтый Opadry^® II.

Термин "Opadry^® HP", как он используется здесь, означает пленочное покрытие для таблетки, которое содержит 40% поливинилового спирта, 20% полиэтиленгликоля, 15% талька и 25% диоксида титана.

Термин "Opadry^® II", как он используется здесь, означает пленочное покрытие для таблетки, которое содержит поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль (PEG) и тальк. Белый Opadry^® II 85F18422 состоит из поливинилового спирта, диоксида титана, полиэтиленгликоля и талька. Желтый Opadry^® 85F92582 состоит из поливинилового спирта, диоксида титана, полиэтиленгликоля, талька и желтый диоксид железа.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" или "соль", как он используется здесь, относится к солям, которые хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge и соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли уксусной кислоты, аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метилбензолсульфокислоты, никотиновой кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты или винной кислоты, которые получают с помощью способов, хорошо известных в данной области. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью саксаглиптина для применения в способах по настоящему изобретению является HCl.

Термин "водорастворимый антиоксидант", используемый здесь, означает любой антиоксидант с растворимостью в воде, равной или большей, чем 0,1 мг/мл.

Пригодные противодиабетические средства для использования в композициях по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбозу и миглитол), инсулины (в том числе, вещества, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитиниды (репаглинид, натеглинид или KAD1229 (PF/Kissei)), сульфонилмочевины, бигуаниды (буформин, метформин, фенформин), комбинации бигуанид/глибурид (Глюкованс^®), тиазолидиндионы, PPAR-альфа агонисты, PPAR-гамма агонисты, PPAR альфа/гамма двойные агонисты, ингибиторы гликоген фосфорилазы, ингибиторы связывающего жирные кислоты белка (aP2), GPR-119 модуляторы, GPR-40 модуляторы, ингибиторы гликокиназы, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и другие агонисты GLP-1 рецептора, SGLT2 ингибиторы и ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DPP4), отличающиеся от саксаглиптина. Противодиабетические средства, применяемые в композициях по настоящему изобретению, могут быть использованы в количествах, указанных в настольном справочнике врача или в процитированных патентах и патентных заявках, изложенных выше, или иным образом известные и используемые специалистами в данной области.

Подходящие тиазолидиндионы включают, но не ограничиваются ими, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, МСС-555 (описанный в патенте США №5,594,016, Mitsubishi), фараглитазар (GI-262570, Glaxo-Wellcome), энглитазон (CP-68722, Pfizer) или дарглитазон (CP-86325, Pfizer; изаглитазон, MIT/Johnson & Johnson), реглитазар (JTT-501, JPNT/Pharmacia&Upjohn), ривоглитазон (R-119702, Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344, Dr. Reddy/NN) и (Z)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)]феноксибут-2-ен (YM-440, Yamanouchi). Предпочтительные тиазолидиндионы представляют собой розиглитазон и пиоглитазон.

Подходящие сульфонилмочевины включают, но не ограничиваются ими, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид (глибурид), гликлазид, глимепирид, глипизид, гликлопирамид, толазамид и толбутамид. Предпочтительная сульфонилмочевина представляет собой глибурид.

Подходящие формы противодиабетических средств метформина для применения в композициях по настоящему изобретению включают его фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, фумарат, сукцинат, p-хлорфеноксиацетат или эмбонат. Фумаратные и сукцинатные соли предпочтительно представляют собой метформина (2:1) фумарат и метформина (2:1) сукцинат. Предпочтительной солью является гидрохлорид метформина.

Подходящие PPAR-альфа агонисты, PPAR-гамма агонисты, PPAR альфа/гамма двойные агонисты включают, но не ограничиваются ими, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также те, которые раскрыты в публикациях Murakami et al, "А Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); Международной патентной заявке № WO 01/21602, а также в патенте США №6,414,002 и патенте США №6,653,314, раскрытие которых включено сюда посредством ссылки в полном объеме, с использованием системы дозирования в соответствии с описанным в них. В одном варианте осуществления предпочтительными для применения в настоящем изобретении являются соединения, указанные как предпочтительные в процитированных документах.

Подходящие ингибиторы aP2 включают, но не ограничиваются ими, описанные в заявке на патент США №09/391,053, поданной 7 сентября 1999 (выдан патент США №7,390,824), а также в патенте США №6,548,529, раскрытие которых включено сюда посредством ссылки в полном объеме, с использованием системы дозирования в соответствии с описанным в них.

Подходящие DPP4 ингибиторы включают саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин и алоглиптин, а также описанные в Международных патентных заявках №№ WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG) и WO 99/61431 (PROBIODRUG); NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин) (Novartis), как описано в Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999; TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (описана в Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540); 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как описано в Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No. 22, cc. 1163-1166 и 2745-2748 (1996); и соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 10/899, 641 (опубликованной как заявка на патент США №2005/0038020), все из которых включены сюда посредством ссылки в полном объеме, с использованием системы дозирования в соответствии с указанным в приведенных выше ссылках. Предпочтительные DPP4 ингибиторы для ядра таблетки (противодиабетическое средство) выбирают из ситаглиптина и вилдаглиптина. Предпочтительным активным фармацевтическим ингредиентом для покрытий или слоев является саксаглиптин.

Саксаглиптин или (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил может быть получен с использованием процедур синтеза, описанных в патентах США №6,395,767, в частности, в Примере 60. Настоящее изобретение охватывает применение фармацевтически приемлемых солей, как определено здесь, саксаглиптина, в частности, солей саксаглиптина бензойной кислоты, фумаровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, трифторуксусной кислоты, для применения в описанных здесь способах. Соли саксаглиптина получают с использованием методов, хорошо известных в данной области, или с помощью процедур, описанных в патентах США №№6,395,767 и 7,420,079, а также в Международной Патентной Заявке № WO 08/131149, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме для любых целей. Настоящее изобретение также охватывает применение кристаллических форм саксаглиптина как гидратов и/или сольватов. В частности, применение моногидрата саксаглиптина рассматривается в рамках способов по настоящему изобретению. Другие формы гидрата также рассматриваются в рамках настоящего изобретения, в том числе геми гидрат или (2:1) саксаглиптин : H₂O. Гидраты солей саксаглиптина также рассматриваются в рамках способов по настоящему изобретению и включают кристаллическую соль/гидраты, описанные в Международной Патентной Заявке № WO 08/131149. Саксаглиптин ингибирует DPP4, K_i=1,3 нм в опыте ингибирования DDP4 человека.

Подходящие ингибиторы SGLT2 включают канаглифлозин, дапаглифлозин, ремоглифлозин и серглифлозин.

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пуран-3,4,5-триол

Дапаглифлозин может быть получен с помощью процедур, описанных в патенте США №6,515,117 или публикациях Международных Патентных Заявок №№ WO 03/099836 и WO 2008/116179, содержание которых включено сюда путем ссылки в полном объеме для любых целей. SGLT2 EC₅₀=1,1 нМ.

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пуран-3,4,5-триол

(S)-пропан-1,2-диол гидрат (1:1:1)

Дапаглифлозин (S) пропилен гликоль гидрат (1:1:1) может быть получен с использованием общепринятых процедур, как описано в публикациях Международных Патентных Заявок №№ WO 08/002824 и WO 2008/116179, содержание которых включено сюда путем ссылки в полном объеме для любых целей. SGLT2 EC₅₀=1,1 нМ.

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пуран-3,4,5-триол

(R)-пропан-1,2-диол гидрат (1:1:1)

Дапаглифлозин (R) пропил гликоль гидрат (1:1:1) может быть получен с использованием процедур, аналогичных описанным в публикациях Международных Патентных Заявок №№ WO 08/002824 и WO 2008/116179, содержание которых включено сюда путем ссылки в полном объеме для любых целей. SGLT2 EC₅₀=1,1 нМ.

Настоящее изобретение также предполагает композиции, где SGLT2 ингибитор представляет собой соединение Формулы (I), как описано в патенте США №6,414,126, который включен сюда путем ссылки в полном объеме для любых целей. Другие SGLT2 ингибиторы, предполагаемые настоящим изобретением, включают серглифлозин, ремоглифлозин, этабонат, канаглифлозин, BI-10773 и BI-44847, ASP-1941, R-7201, LX-4211, YM-543, AVE 2268, TS-033 или SGL-0100, а также соединения, описанные в патентах США №№7,589,193 и 7,288,528, в публикациях Международных Патентных Заявок №№ WO 2007/007628 и WO 2009/03596, в публикации Европейской Патентной Заявки № EP 2009010, и в публикациях Патентных Заявок США №№ US 2009/0030198, US и US 2007/0197623, каждая из которых включена сюда путем ссылки в полном объеме для любых целей. В дополнение к Дапаглифлозину, предпочтительны следующие SGLT2 ингибиторы:

,

, ,

, ,

, ,

,

, и .

Примеры

Пример 1

Таблетки саксаглиптина 2,5 мг выдерживали в течение одного дня при 60°C/75% отн. вл. и затем хранили при 30°C/65% отн. вл. в течение 12 месяцев в HDPE бутылях, содержащих влагопоглотитель и запаянных индукционной пломбой. Таблетки имеют состав, представленный в таблице 1:

Таблица 1
Материал	Функция	Количество в мг/таблетку
Композиция Ядра таблетки:
Лактозы моногидрат	Наполнитель	99
Микрокристаллическая целлюлоза	Наполнитель	90
Кроскармеллоза натрия	Дезинтегрирующее средство	10
Магния стеарат	Смазывающее средство	1
Композиция Первого Слоя:
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	21
Композиция Второго Слоя:
Саксаглиптин	API	2,5
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	20
Композиция Третьего Слоя:
Opadry® II окрашенный	Покрывающий материал	17
Раствор хлористоводородной кислоты, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Очищенная вода	Растворитель для покрывающей суспензии	q.s.
Раствор гидроксида натрия, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Opacode	Краска для надписи	0,3

В контрольных исследованиях таблетки саксаглиптина хранили в HDPE бутылях при 30°C/65% отн. вл. в течение 12 месяцев без предварительного выдерживания при 60°C/75% отн. вл.

Уровень NFA в выдержанных таблетках был значительно выше, чем в таблетках, не подвергавшихся выдерживанию (~0,4-0,5% вес. саксаглиптина против <0,05% вес). Уровень CA в обоих случаях одинаковый (~0,05% вес. саксаглиптина).

Пример 2

Четыре партии белого Opadry^® II использовали для приготовления покрывающих суспензий в концентрации 17,5% вес. в воде, pH доводили до 2,0±0,3 с помощью хлористоводородной кислоты, как в производственном процессе покрывающей суспензии второго слоя саксаглиптина. Суспензии хранили при комнатной температуре (~25°C) в течение 8 или 14 дней. Они анализировались на общий уровень формил-радикалов с помощью дериватизации методом газовой хроматографии (ГХ). Результаты показаны в Таблице 2.

Таблетка 2
Уровень муравьиной кислоты в Opadry суспензии, которая хранилась при комнатной температуре
Номер партии Opadry® II Белого	Уровень муравьиной кислоты (ppm на основе массы Opadry порошка)
	Исходный	День 8	День 14
1	112	427	582
2	130	627	960
3	50	225	339
4	132	305	446

Данные в Таблице 2 показывают значительное увеличение уровней муравьиной кислоты в суспензиях покрывающего материала для всех партий белого Opadry^® II. Интерполяция этих данных к 72 часам времени выдерживания при хранении, которое рекомендуется поставщиками и обычно происходит в процессе производства лекарственного продукта, показала 1-2-кратное увеличение уровней муравьиной кислоты.

Пример 3

Влияние выдерживания Opadry суспензии на образование NFA в таблетках.

Порошок Opadry^® II белого диспергировали в воде в концентрации 17,5% вес. в воде и pH доводили до 2,0±0,3 с помощью хлористоводородной кислоты, как в производственном процессе суспензии второго слоя саксаглиптина. Эта суспензия была использована для приготовления таблеток саксаглиптина 2,5 мг с помощью трехслойной процедуры покрытия (описанной, например, в публикации Патентной Заявки США №2005/0266080, которая, таким образом, включена сюда путем ссылки в полном объеме), тогда как выдерживание суспензии вплоть до 72 часов (максимальное время выдерживания, допустимое в ходе обычной процедуры производства) для каждого слоя в одном случае и до 12 часов (минимально возможное в ходе обычной процедуры производства) в другом случае. В первом случае, суспензию выдерживали в течение 48 часов перед началом покрытия, в результате чего общее время хранения суспензии (до конца покрытия) составило до 72 часов. В последнем случае, покрытие начинают незамедлительно после приготовления суспензии, в результате чего общее время хранения суспензии (до конца покрытия) составило менее 12 часов. Покрытые таблетки упаковывают в HDPE бутыли с влагопоглотителями и запаивают индукционной пломбой. Упакованный лекарственный продукт хранили при 40°C и 75% отн. вл. в течение 6 месяцев или при 50°C в течение 1 месяца с последующим анализом примесей. Результаты этого исследования показаны в Таблице 3.

Таблица 3
Уровни примесей в таблетках саксаглиптина 2,5 мг с выдерживанием Opadry® суспензии при комнатной температуре в течение различных периодов времени в ходе производства продукта
Примеси (% вес. саксаглиптина)	Условия хранения в HDPE упаковке	Время выдерживания суспензии (часы)
12	72
% NFA	Начальные	<0,05	<0,05
	40°C/75% отн. вл./6 месяцев	0,06	0,24
50°C/1 месяц	<0,05	4,16
% СА	Начальные	<0,05	0,08
	40°C/75% отн. вл./6 месяцев	0,09	0,19
50°C/1 месяц	<0,05	0,26
Общее	Начальные	0,06	0,08
	40°C/75% отн. вл./6 месяцев	0,28	0,49
50°C/1 месяц	0,07	5,31

После хранения при 40°C/75% отн. вл. в течение 6 месяцев обнаруженный NFA уровень в лекарственном продукте, который хранили в течение 72 часов при комнатной температуре, составил 0,24% вес. саксаглиптина, в то время как для лекарственного продукта, который хранили в течение 12 часов в ходе производства продукта, составил 0,06% вес. подобным образом, после хранения при 50°C в течение 1 месяца обнаруженный NFA уровень в лекарственном продукте, который хранили в течение 72 часов, составил 4,16% вес. саксаглиптина, и <0,05% вес. для лекарственного продукта, который хранили в течение 12 часов в ходе изготовления продукта.

В сравнении % СА и общих примесей среди партий с различным временем выдерживания, NFA оказался главным деградантом, который увеличивался как функция времени выдерживания суспензии. Эти данные показали, что время выдерживания суспензии в ходе производства продукта сильно влияет на рост NFA во время стабильности лекарственного продукта.

Пример 4

Эффективность аминосоединений в уменьшении образования NFA саксаглиптина в пленках Opadry^®

Порошок Opadry^® II белого диспергировали в воде в водном растворе саксаглиптина при общей концентрации 6% вес. (массовое соотношение Opadry к саксаглиптину = 1:9). Примерно 0,5 мл суспензии помещали каждый в четыре 5 мл лиофилизационные пробирки. К трем пробиркам, соответственно, добавляли этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, обеспечивая образование амина в дисперсии в концентрациях 2% вес; четвертую использовали в качестве контроля. Открытые пробирки оставляли для инкубирования в течение ночи при 40°C до образования пленок на дне внутренних поверхностей пробирок. Пробирки запечатывали и инкубировали при 60°C в течение пяти дней. Пленки анализировали с помощью ВЭЖХ для определения количества NFA-саксаглиптина в каждой пленке. Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4
N-Формил аддукт саксаглиптина в пленках Саксаглиптин/Opadry® II
Аминосоединение	% NFA (как % пика саксаглиптина)
Нет(контроль)	2,63
Этаноламин	0
Диэтаноламин	3,61
Триэтаноламин	1,01

Пример 5

Эффективность аминосоединений в уменьшении образования NFA саксаглиптина гидрохлорида в пленках Opadry^®

Повторяли эксперименты Примера 4 с добавлением 1N хлористоводородной кислоты к раствору в эквимолярном количестве к саксаглиптину. Пленки анализировали с помощью ВЭЖХ для определения количества NFA-саксаглиптина в каждой пленке. Результаты представлены в Таблице 5.

Таблица 5
N-Формил аддукт саксаглиптина в пленках Саксаглиптина гидрохлорид/Opadry® II
Аминосоединение	% NFA (как % пика саксаглиптина)
Нет (контроль)	2,73
Этаноламин	0
Диэтаноламин	0,62
Триэтаноламин	1,83

В экспериментах Примеров 3 и 4 первичные амины были более эффективны в предупреждении образования NFA. Без намерения ограничиваться теорией, авторы настоящего изобретения предполагают, что аминосоединение действует как поглотитель любого формил-радикала в покрывающем материале, таким образом истощая количество формил-радикалов, доступных в реакции с первичным или вторичным амином лекарственного продукта, такого как саксаглиптин. Первичные амины, как правило, более реактивны с формил-радикалами, чем вторичные или третичные амины, так как первичные амины более нуклеофильны и менее стерически затруднены. Результаты Примеров 3 и 4 показывают, что первичные амины могут эффективно конкурировать с аминосодержащими лекарственными продуктами, такими как саксаглиптин, для доступных формил-радикалов и, следовательно, предотвращать образование NFA.

Пример 6

Эффективность соединений аминокислот в уменьшении образования NFA саксаглиптина в пленках Opadry^®

Порошок белого Opadry^® II диспергировали в воде при 6% вес. твердого вещества в водном растворе саксаглиптина при общей концентрации 6% вес. (массовое соотношение Opadry к саксаглиптину = 1:9). Примерно 0,5 мл суспензии помещали каждый в пять 5 мл лиофилизационных пробирок. К четырем пробиркам добавляли, соответственно, глицин, гистидин, лизин и аргинин, обеспечивая аминокислоту в дисперсии в концентрациях 2% вес.; четвертую использовали в качестве контроля. Открытые пробирки оставляли для инкубирования в течение ночи при 40°C до образования пленок на дне внутренних поверхностей пробирок. Пробирки запечатывали и инкубировали при 60°C в течение пяти дней. Пленки анализировали с помощью ВЭЖХ для определения количества NFA-саксаглиптина в каждой пленке. Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6
N-Формил аддукт саксаглиптина в пленках Саксаглиптин/Opadry® II
Аминосоединение	% NFA (как % пика саксаглиптина)	pKa аминогруппы	pKa поверхности цепи амина
Нет (контроль)	2,63	---	---
Глицин	0	9,60	---
Гистидин	1,68	9,17	6,04
Лизин	2,84	8,95	10,79
Аргинин	0	9,04	12,48

Пример 7

Эффективность аминосоединений в уменьшении образования NFA саксаглиптина гидрохлорида в пленках Opadry^®

Эксперименты Примера 6 повторяли с добавлением 1N хлористоводородной кислоты к раствору в эквимолярном количестве к саксаглиптину. Пленки анализировали с помощью ВЭЖХ для определения количества NFA-саксаглиптина в каждой пленке. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7
N-Формил аддукт саксаглиптина в пленках Саксаглиптина Гидрохлорид/Opadry® II
Аминосоединение	% NFA (как % пика саксаглиптина)	pKa аминогруппы	pKa поверхности цепи амина
Нет (контроль)	2,73	---	---
Глицин	0	9,60	---
Гистидин	н.д.	9,17	6,04
Лизин	2,08	8,95	10,79
Аргинин	0	9,04	12,48

В экспериментах Примеров 5 и 6 ожидалось, что аминокислоты, несущие две аминогруппы, могут быть более мощными поглотителями формил-радикалов, чем бы глицин, с ранговым порядком протектирования по основности аминогруппы боковой цепи. Неожиданно было обнаружено, что глицин, аминокислота только с одним амином, был самым мощным в протектировании саксаглиптина от реакции с формил-радикалами. Кроме того, использование других аминокислот, в том числе аргинина, также приводит к образованию посторонних неидентифицированных пиков в хроматограмме. Соответственно, в то время как аминокислоты, кроме глицина, могут быть использованы в практике настоящего изобретения, глицин является неожиданно предпочтительной аминокислотой.

Пример 8

Эффективность глицина в уменьшении образования NFA в лекарственных формах Саксаглиптина/Метформина Гидрохлорида

Чтобы подтвердить стабилизирующий эффект глицина в лекарственном продукте, изготовили партию 2,5/1000 таблеток саксаглиптина/метформина немедленного высвобождения. Таблетки получают путем покрытия Met IR ядра таблетки материалом покрытия Opadry на основе PVA в процессе трехслойного покрытия для введения саксаглиптина в покрывающий материал. Другие продукты фиксированных доз могут быть получены путем изменения вводимого количества API и состава наполнителей в ядре или в покрытии таблетки и общего веса таблетки. В Таблице 8 приведены количества различных компонентов в таблетке.

Таблица 8
Композиция Таблетки Saxa/Met IR
Материал	Количество (мг/таблетку)
Композиция Ядра таблетки:
Метформин HCl	500
Магния стеарат	2,8
Повидон	20,0
Очищенная вода, примерно	5,2
Композиция Первого Слоя:
Opadry® II Белый	21,2
Композиция Второго Слоя:
Саксаглиптин	2,5
Opadry® II Белый	20,0
Глицин	5,9
Композиция Третьего Слоя:
Opadry® II Розовый	17,2
1N HCl	q.s. для регулирования pH
1N NaOH	q.s. для регулирования pH
Очищенная вода	q.s. как растворитель для покрывающих суспензий
Opacode®	0,03

Для приготовления композиции второго слоя саксаглиптин растворяли в воде и pH доводили до 2,0±0,3 с помощью 1N HCl. Добавляли гидрохлорид глицина, затем Opadry II Белый суспендировали. pH конечной суспензии доводили до pH 2,0 с помощью 1N HCl или 1N NaOH по необходимости. Использование глицина в композиции второго слоя не приводит к каким-либо значительным изменениям в характеристиках суспензии, обрабатываемых результатах или к дефектам покрытия по сравнению с аналогичными композициями без глицина.

Также приготовили партию контрольных таблеток без глицина.

Таблетки инкубировали при 40°C/75% относительной влажности в условиях открытых емкостей в течение 14 дней. Такие условия хранения были определены как заменяющее для долговременной стабильности. Результаты ВЭЖХ анализа примесей представлены в Таблице 9.

Таблица 9
Примеси в Saxa/Met IR таблетках с и без глицина в активном слое
Аминосоединение	Компонент/Примеси	pKa аминогруппы	pKa поверхности цепи аминогруппы
Нет (контроль)	Саксаглиптин	91,58	95,46
Глицин	NFA	3,88	0,14
Гистидин	CA	3,53	3,99
Лизин	DKP	0,27	0,24
Аргинин	Все другие	0,74	0,17

Пример 9

Композиция покрытия

Типичная покрывающая композиция для пленочного покрытия твердых пероральных лекарственных форм, таких как таблетка немедленного высвобождения, проиллюстрирована в Примере 10. Для обеспечения активного покрытия может быть включен активный фармацевтический ингредиент, который является первичным или вторичным амином, восприимчивый к N-формилированию.

Таблица 10
Типичные покрывающие композиции для пленочного покрытия таблетки
Функциональная категория компонента	Примеры компонентов	Диапазон (% вес. общего покрывающего материала)	Предпочтительный диапазон (% вес. общего покрывающего материала)
Полимер	Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), поливиниловый спирт (PVA), этилцеллюлоза (ЕС), метилцеллюлоза (МС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), полимеры акрилатов (например, Eudragits)	25-55	35-45
Пластификатор	Полиэтилен гликоль (PEG), глицерин, касторовое масло, пропилгаллат (PGX поверхностно-активные вещества	1-50	20-30
Вещество, придающее непрозрачность	Диоксид титана, пигмент, алюминиевые лаки, оксиды железа, натуральные красители	0-40	10-30
Вещество, способствующее скольжению	Тальк, лецитин	0-15	5-15
Аминосоединение	Глицерин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, или их комбинация	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 20:1	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 10:1

Пример 10

Композиции таблетки с лекарственным препаратом в ядре

Полученные данные, раскрытые в этом изобретении, также применимы к твердым пероральным лекарственным формам с лекарственным препаратом в ядре таблетки. Композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лекарственных препаратов, которые взаимодействуют с муравьиной кислотой или формилирующими агентами, такими как сложные эфиры или ангидриды муравьиной кислоты. Аминосоединения могут быть добавлены к композициям, которые содержат остаточное количество муравьиной кислоты или различных формилирующих агентов (например, в диапазоне от 5 ppm и выше). Композиции могут содержать формилирующие агенты исходно и/или формилирующие агенты образуются во время хранения в условиях высокой температуре (такой как от 40°C до 60°C) и/или влажности (такой как от 75% отн. вл. до 95% отн. вл.) в течение от 2 дней до 3 месяцев. Такой состав таблетки может быть или не быть покрытым. Если таблетка покрыта, то аминосоединение, описанное здесь, может быть использовано или в составе покрытия, или в составе ядра таблетки, либо в обоих.

Пример композиции покрытой таблетки немедленного высвобождения приведен в Таблице 11 (без указания аминосоединения). На основе полученных данных настоящего изобретения предлагаемый состав композиции, например, указанная в Таблице 11, будет дополнительно включать аминосоединение, как описано здесь. Это аминосоединение может быть включено в состав ядра таблетки (Таблица 12), покрывающего материала (Таблица 13) или в состав обоих (Таблица 14).

Таблица 11
Типичный состав композиции таблетки немедленного высвобождения
Расположение в таблетке	Функциональный класс	Примеры компонентов	Диапазон*	Предпочтительный диапазон*
Ядро	Активный фармацевтический ингредиент	Саксаглиптин, ситаглиптин, метформин	1-98	5-65
	Наполнитель	Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза	5-95	20-80
	Связывающее средство	Гидроксипропил целлюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP), крахмал, гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC)	1-20	2-12
	Дезинтегрирующее средство	Кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмал, натрия крахмал гликолат	1-20	2-12
	Вещество, способствующее скольжению	Тальк, коллоидный диоксид кремния	0,1-10	0,5-7,5
Смазывающее средство	Магния стерат, стеариновая кислота	0,1-10	0,5-2,5
Покрытие	Полимер	Гидроксипропил метилцеллюлоза (НРМС), поливиниловый спирт (PVA), этилцеллюлоза (ЕС), метилцеллюлоза (МС), гидроксипропил целлюлоза (НРС), полимеры акрилатов (например, Eudragits)	25-55	35-45
	Пластификатор	Полиэтил гликоль (PEG), глицерин, касторовое масло, пропил галлат (PG), поверхностно-активные вещества	1-50	20-30
	Вещество, придающее непрозрачность	Диоксид титана, пигмент, алюминиевые лаки, оксиды железа, натуральные красители	0-40	10-30
Вещество, способствующее скольжению	Тальк, лецитин	0-15	5-15

* уровни, которые могут быть использованы (% вес. общего покрывающего материала, веса ядра таблетки или общего веса таблетки)

Таблица 12
Предлагаемый состав таблетки немедленного высвобождения с аминосоединением в ядре таблетки
Расположение в таблетке	Функциональный класс	Примеры компонентов	Диапазон*	Предпочтительный диапазон*
Ядро	Активный фармацевтический ингредиент	Саксаглиптин, ситаглиптин, метформин	1-98	5-65
	Наполнитель	Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза	5-95	20-80
	Связывающее средство	Гидроксипропил целлюлоза (HPC), поливинил пирролидон (PVP), крахмал, гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC)	1-20	2-12
	Дезинтегрирующее средство	Кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмал, натрия крахмал гликолат	1-20	2-12
	Аминосоединение	Глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 20:1	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 10:1
	Вещество, способствующее скольжению	Тальк, коллоидный диоксид кремния	0,1-10	0,5-7,5
Смазывающее средство	Магния стеарат, стеариновая кислота	0,1-10	0,5-2,5
Покрытие	Полимер	Гидроксипропил метилцеллюлоза (НРМС), поливиниловый спирт (PVA), этил целлюлоза (ЕС), метил целлюлоза (МС), гидроксипропил целлюлоза (HPC), полимеры акрилатов (например, Eudragits)	25-55	35-45
	Пластификатор	Полиэтил гликоль (PEG), глицерин, касторовое масло, пропил галлат (PG), поверхностно-активные вещества	1-50	20-30
	Вещество, придающее непрозрачность	Диоксид титана, пигмент, алюминиевые лаки, оксиды железа, натуральные красители	0-40	10-30
Вещество, способствующее скольжению	Тальк, лецитин	0-15	5-15
* уровни, которые могут быть использованы (% вес. общего покрывающего материала, веса ядра таблетки или общего веса таблетки)

Таблица 13
Предлагаемый состав таблетки немедленного высвобождения с аминосоединением в покрытии таблетки
Расположение в таблетке	Функциональный класс	Примеры компонентов	Диапазон*	Предпочтительный диапазон*
Ядро	Активный фармацевтический ингредиент	Саксаглиптин, ситаглиптин, метформин	1-98	5-65
	Наполнитель	Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза	5-95	20-80
	Связывающее средство	Гидроксипропил целлюлоза (HPC), поливинилпирролидон (PVP), крахмал, гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC)	1-20	2-12
	Дезинтегрирующее средство	Кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмал, натрия крахмал гликолат	1-20	2-12
	Вещество, способствующее скольжению	Тальк, коллоидный диоксид кремния	0,1-10	0,5-7,5
Смазывающее средство	Магния стеарат, стеариновая кислота	0,1-10	0,5-2,5
Покрытие	Полимер	Гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC), поливиниловый спирт (PVA), этилцеллюлоза (EC), метилцеллюлоза (MC), гидроксипропил целлюлоза (HPC), (например, Eudragits)	25-55	35-45
	Пластификатор	Полиэтил гликоль (PEG), глицерин, касторовое масло, пропил галлат (PG), поверхностно-активные вещества	1-50	20-30
	Вещество, придающее непрозрачность	Диоксид титана, пигмент, алюминиевые лаки, оксиды железа, натуральные красители	0-40	10-30
	Аминосоединение	Глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 20:1	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 10:1
Вещество, способствующее скольжению	Тальк, лецитин	0-15	5-15
* уровни, которые могут быть использованы (% вес. общего покрывающего материала, веса ядра таблетки или общего веса таблетки)

Таблица 14
Предлагаемый состав таблетки немедленного высвобождения с водорастворимым(ми) антиоксидантом(ами) в ядре и покрытии таблетки
Расположение в таблетке	Функциональный класс	Примеры компонентов	Диапазон*	Предпочтительный диапазон*
Ядро	Активный фармацевтический ингредиент	Саксаглиптин, ситаглиптин, метформин	1-98	5-65
	Наполнитель	Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза	5-95	20-80
	Связывающее средство	Гидроксипропил целлюлоза (HPC), поливинил пирролидон (PVP), крахмал, гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC)	1-20	2-12
	Дезинтегрирующее средство	Кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмал, натрия крахмал гликолат	1-20	2-12
	Аминосоединение	Глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 20:1	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 10:1
	Вещество, способствующее скольжению	Тальк, коллоидный диоксид кремния	0,1-10	0,5-7,5
Смазывающее средство	Магния стеарат, стеариновая кислота	0,1-10	0,5-2,5
Покрытие	Полимер	Гидроксипропил метилцеллюлоза (HPMC), поливиниловый спирт (PVA), этил целлюлоза (EC), метил целлюлоза (MC), гидроксипропил целлюлоза (НРС), полимеры акрилатов (например, Eudragits)	25-55	35-45
	Пластификатор	Полиэтил гликоль (PEG), глицерин, касторовое масло, пропил галлат (PG), поверхностно-активные вещества	1-50	20-30
	Агент, придающий непрозрачность	Диоксид титана, пигмент, алюминиевые лаки, оксиды железа, натуральные красители	0-40	10-30
	Аминосоединение	Глицин, лизин, гистидин, аргинин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, либо их комбинации	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 20:1	для обеспечения молярного соотношения амина к активному ингредиенту в диапазоне от 1:1 до 10:1
Вещество, способствующее скольжению	Тальк, лецитин	0-15	5-15
* уровни, которые могут быть использованы (% вес. общего покрывающего материала, веса ядра таблетки или общего веса таблетки)

Пример 11

Таблетка Саксаглиптина

Таблетку саксаглиптина приготавливали путем покрытия плацебо ядра таблетки Opadry^® покрывающим материалом на основе поливинилового спирта по технологии трехслойного покрытия с включением саксаглиптина в покрывающий материал. Состав композиции таблетки саксаглиптина по настоящему изобретению приведен в Таблице 15. Эта композиция соответствует дозе саксаглиптина 2,5 мг. Таблетки саксаглиптина различных доз могут быть получены путем изменения вводимого количества API и состава наполнителей, а также общего веса таблетки.

Таблица 15
Композиция таблетки Саксаглиптина (2,5 мг)
Материал	Функция	Количество в мг/таблетку
Композиция Ядра таблетки:
Лактозы моногидрат	Наполнитель	99
Микрокристаллическая целлюлоза	Наполнитель	90
Кроскармеллоза натрия	Дезинтегрирующее средство	10
Магния стеарат	Смазывающее средство	1
Композиция Первого Слоя:
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	21
Композиция Второго Слоя:
Саксаглиптин	API	2,5
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	20
Глицин	Аминосоединение	5,9
Композиция Третьего Слоя:
Opadry® II окрашенный	Покрывающий материал	17
Раствор хлористоводородной кислоты, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Очищенная вода	Растворитель для покрывающей суспензии	q.s.
Раствор гидроксида натрия, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Opacode	Краска для надписи	0,03

Пример 12

Таблетка фиксированной дозы Саксаглиптина/Метформина немедленного высвобождения

Таблетку саксаглиптин/метформина гидро хлорид немедленного высвобождения (Saxa/Met IR) получали путем покрытия ядра таблетки Met IR Opadry^® покрывающим материалом на основе PVA по технологии трехслойного покрытия для включения саксаглиптина в покрывающий материал. Состав композиции таблетки Saxa/MetIR приведен в Таблице 16. Эта композиция соответствует дозе саксаглиптина 2,5 мг и дозе гидрохлорида метформина 500 мг. Комбинированные продукты других фиксированных доз могут быть получены путем изменения вводимого количества API и состава наполнителей в ядре или покрытии таблетки, а также общего веса таблетки.

Таблица 16
Композиция таблетки Saxa/Met IR
Материал	Функция	Количество в мг/таблетку
Композиция Ядра таблетки:
Метформин гидрохлорид	API	500
Повидон	Связывающее средство	20
Очищенная вода, примерно	Смачивающее средство	5
Стеарат магния	Смазывающее средство	1,75
Композиция Первого Слоя:
Opadry II Белый	Покрывающий материал	21
Композиция Второго Слоя:
Сакгаглиптин	API	2,5
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	20
Глицин	Аминосоединение	5,9
Композиция Третьего Слоя:
Opadry® II окрашенный	Покрывающий материал	17
Раствор хлористоводородной кислоты, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Очищенная вода	Растворитель для покрывающей суспензии	q.s.
Раствор гидроксида натрия, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Opacode	Краска для надписи	0,03

Пример 13

Таблетка фиксированной дозы Саксаглиптина/Метформина пролонгированного высвобождения

Таблетку саксаглиптина/метформина гидрохлорида пролонгированного высвобождения (Saxa/Met XR) получали путем покрытия ядра таблетки Met XR Opadry^® покрывающим материалом на основе PVA по технологии трехслойного покрытия для включения саксаглиптина в покрывающий материал. Состав таблетки Saxa/Met XR приведен в Таблице 17. Эта композиция соответствует дозе саксаглиптина 2,5 мг и дозе гидрохлорида метформина 500 мг. Комбинированные продукты других фиксированных доз могут быть получены путем изменения вводимого количества API и состава наполнителей в ядре или покрытии таблетки, а также общего веса таблетки.

Таблетка 17
Композиция таблетки Saxa/Met XR
Материал	Функция	количество в мг/таблетку
Композиция Ядра таблетки:
Метформин гидрохлорид	API	500
Натрия карбоксиметилцеллюлоза	Дезинтегрирующее средство	50
Гидрокси пропил метилцеллюлоза	Модификатор высвобождения	370
Микрокристаллическая целлюлоза	Наполнитель	100
Очищенная вода, примерно	Смачивающее средство	5
Стеарат магния	Смазывающее средство	3,5
Композиция Первого Слоя:
Opadry II Белый	Покрывающий материал	21
Композиция Второго Слоя:
Саксаглиптин	API	2,5
Opadry® II Белый	Покрывающий материал	20
Глицин	Аминосоединение	5,9
Композиция Третьего Слоя:
Opadry® II окрашенный	Покрывающий материал	17
Раствор хлористоводородной кислоты, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Очищенная вода	Растворитель для покрывающей суспензии	q.s.
Раствор гидроксида натрия, 1N	Для корректировки pH	q.s.
Opacode	Краска для надписи	0,03

Пример 14

Жидкая и полутвердая композиции

Композиции по настоящему изобретению также применимы к жидким композициям, которые могут предназначаться для перорального, наружного или парентерального применения. Такие композиции могут включать растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, суппозитории, самоэмульгирующиеся системы, самомикроэмульгирующиеся системы и другие полутвердые лекарственные формы. Жидкие композиции по данному изобретению могут быть использованы для препаратов, которые взаимодействуют с муравьиной кислотой или с формилирующими агентами, такими как сложные эфиры или ангидридам муравьиной кислоты. Аминосоединения могут быть добавлены к композициям, которые содержат остаточные количества муравьиной кислоты или других формилирующих агентов (например, в диапазоне от 5 ppm или выше). Композиции могут содержать формилирующие агенты исходно и/или они могут образовываться при хранении в условиях повышенной температуре (например, 40°C до 60°C) и/или влажности (например, 75% отн. вл. до 95% отн. вл.) в течение периода от 2-х дней до 3 месяцев.

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или уменьшения N-формилирования, содержащая смесь первичного аминсодержащего активного фармацевтического ингредиента, представляющего собой саксаглиптин, полиэтиленгликоля, присутствующего в смеси в количестве по меньшей мере 10%, и аминокислоты, представляющей собой глицин, при этом указанная аминокислота представлена в смеси в концентрации от 0,1 до 5 вес.%, и молярное соотношение указанной аминокислоты к указанному первичному аминсодержащему активному фармацевтическому ингредиенту находится в диапазоне от 2:1 до 50:1.

2. Композиция по п. 1, в которой полиэтиленгликоль присутствует в смеси в количестве по меньшей мере 25%.

3. Композиция по п. 1, в которой полиэтиленгликоль присутствует в смеси в количестве по меньшей мере 50%.

4. Композиция по п. 1, в которой в смеси присутствует поливиниловый спирт.

5. Композиция по п. 4, в которой поливиниловый спирт присутствует в смеси в количестве по меньшей мере 25%.

6. Композиция по п. 1, в которой аминокислота представлена в виде аммонийной соли.

7. Композиция по п. 1, в которой аминокислота представлена в смеси в концентрации от 0,5 до 5 вес. %.

8. Композиция по п. 1, в которой молярное соотношение аминокислоты к активному фармацевтическому ингредиенту находится в диапазоне от 2:1 до 20:1.

9. Композиция по п. 1, в которой активный фармацевтический ингредиент представлен в виде аммонийной соли.

10. Композиция по п. 1, в которой аминокислота представлена в смеси в концентрации от 0,5 до 5 вес.%, и молярное соотношение аминокислоты к активному фармацевтическому ингредиенту находится в диапазоне от 2:1 до 10:1.

11. Композиция по п. 10, в которой полиэтиленгликоль присутствует в смеси в количестве по меньшей мере 25%.

12. Покрытая таблетка, содержащая:

(a) ядро таблетки, содержащее:

(ii) необязательно по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство отличается от саксаглиптина;

(b) слой активного покрытия, окружающий ядро таблетки, где слой активного покрытия содержит фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-11.

13. Таблетка по п. 12, в которой ядро таблетки содержит один или более наполнителей, дезинтегрирующее средство и смазывающее вещество и в которой покрывающий материал представляет собой Opadry^® II.

14. Таблетка по п. 12, в которой ядро таблетки содержит связующее средство, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации.

15. Таблетка по п. 12, в которой ядро таблетки содержит дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство, смазывающее средство и по меньшей мере одно противодиабетическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, где противодиабетическое средство представляет собой глибурид, метформин, Глюкованс^®, розиглитазон, пиоглитазон, ситаглиптин, вилдаглиптин, дапаглифлозин, дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат или их комбинации.

16. Таблетка по п. 12, где покрытая таблетка содержит:

(a) ядро таблетки;

(b) первый слой, который покрывает ядро таблетки и покрывается слоем покрытия, где первый слой содержит

(i) покрывающий материал; и

(ii) необязательно аминокислоту;

(c) активный слой покрытия, представленный в качестве второго слоя покрытия, который покрывает первый слой; и

(d) третий слой, который покрывает второй слой, где третий слой содержит

(i) покрывающий материал; и

(ii) необязательно аминокислоту.

17. Таблетка по п. 16, где:

(a) ядро таблетки содержит

(i) 99 мг моногидрата лактозы;

(ii) 90 мг микрокристаллической целлюлозы;

(iii) 10 мг кроскармелозы натрия; и

(iv) 1 мг стеарата магния;

(b) первый слой содержит

(i) 21 мг белого Opadry^® II;

(c) второй слой содержит

(i) 20 мг белого Opadry^® II;

(ii) 2,5 мг саксаглиптина; и

(iii) аминокислоту в молярном соотношении к саксаглиптину в диапазоне от 2:1 до 20:1; и

(d) третий слой содержит

(i) 17 мг окрашенного Opadry^® II.

18. Таблетка по п. 16, где:

(а) ядро таблетки содержит дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, связывающее средство, смачивающее средство и смазывающее средство;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, аминокислоту

и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry^® II.

19. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, повидон, очищенную воду и стеарат магния;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, аминокислоту

и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry^® II.

20. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит гидрохлорид метформина, связующее средство, смачивающее средство и смазывающее средство;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, аминокислоту

и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry^® II.

21. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит гидрохлорид метформина, повидон, очищенную воду и стеарат магния;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, аминокислоту

и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry^® II.

22. Таблетка по п. 16, в которой:

(а) ядро таблетки содержит

(i) 500 мг гидрохлорида метформина;

(ii) 20 мг повидона;

(iii) 5 мг очищенной воды; и

(iv) 1,75 мг стеарата магния;

(b) первый слой содержит

(i) 21 мг белого Opadry^® II;

(c) второй слой содержит

(i) 20 мг белого Opadry^® II;

(ii) 2,5 мг саксаглиптина; и

(iii) аминокислоту в молярном соотношении к саксаглиптину в диапазоне от 2:1 до 20:1; и

(d) третий слой содержит

(i) 17 мг окрашенного Opadry^® II.

23. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство и смазывающее средство;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, глицин и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry II.

24. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит дапаглифлозин или дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропил метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенную воду и стеарат магния;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, глицин и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry II.

25. Таблетка по п. 16, в которой:

(а) ядро таблетки содержит гидрохлорид метформина, дезинтегрирующее средство, модификатор высвобождения, наполнитель, смачивающее средство и смазывающее средство;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, глицин и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry II.

26. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит гидрохлорид метформина, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропил метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, очищенную воду и стеарат магния;

(b) первый слой содержит белый Opadry^® II;

(c) второй слой содержит белый Opadry^® II, глицин и саксаглиптин; и

(d) третий слой содержит окрашенный Opadry II.

27. Таблетка по п. 16, в которой:

(a) ядро таблетки содержит

(i) 500 мг гидрохлорида метформина;

(ii) 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия;

(iii) 370 мг гидроксипропил метилцеллюлозы;

(iv) 100 мг микрокристаллической целлюлозы;

(v) 5 мг очищенной воды; и

(vi) 3,5 мг стеарата магния;

(b) первый слой содержит

(i) 21 мг белого Opadry^® II;

(c) второй слой содержит

(i) 20 мг белого Opadry^® II;

(ii) 2,5 мг саксаглиптина; и

(iii) глицин в молярном соотношении к саксаглиптину в диапазоне от 2:1 до 20:1; и

(d) третий слой содержит

(i) 17 мг окрашенного Opadry II.