Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтически приемлемой композиции, содержащей леводопу, карбидопу и аргинин при молярном соотношении карбидопы и леводопы к аргинину, составляющем от 1:2 до 1:3,5, или содержащей леводопу, карбидопу, меглюмин при молярном отношении карбидопы и леводопы к меглюмину, составляющем от 1:0,3 до 1:1,5, а также способа лечения неврологического нарушения или двигательного расстройства у пациента, которому это необходимо, включающего введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции. Группа изобретений обеспечивает получение стабильной жидкой композиции, пригодной для непрерывного введения, и эффективное лечение двигательного расстройства и/или неврологического нарушения. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 9 пр., 18 табл., 6 ил.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтических композиций, полезных для лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, и способа лечения таких нарушений путем в существенной степени непрерывного подкожного введения указанных композиций.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Болезнь Паркинсона - это дегенеративное состояние, которое характеризуется снижением концентрации нейромедиатора допамина в головном мозге. Леводопа (L-допа, или L-3,4-дигидрокисфенилаланин) - это прямой метаболический предшественник допамина, который, в отличие от допамина, способен проникать через гематоэнцефалический барьер и наиболее часто применяется для восстановления концентрации допамина в головном мозге. В течение последних 40 лет леводопа остается самым эффективным средством терапии в случае лечения болезни Паркинсона.
[0003] Однако, леводопа обладает коротким периодом полувыведения из плазмы, что, даже при применении самых лучших имеющихся в настоящее время распространенных стандартов оказания помощи, приводит к импульсной допаминергической стимуляции. Следовательно, длительная терапия осложняется двигательными флуктуациями и дискинезией, что может являться источником существенного снижения дееспособности у некоторых пациентов. Стратегия терапии, которая позволила бы в конечном счете доставлять леводопу/допамин в головной мозг более непрерывным и физиологическим способом, обладала бы преимуществами перед стандартным применением леводопы благодаря уменьшению двигательных осложнений, и такая стратегия в высокой степени необходима для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и другими неврологическими нарушениями или двигательными расстройствами (Olanow CW; Mov. Dis. 2008, 23 (Suppl. 3): S613-S622). Были разработаны готовые лекарственные формы леводопы для перорального приема с пролонгированным действием, но обнаружено, что, в лучшем случае, такие препараты эффективны не более, чем стандартные таблетки. Также были предприняты попытки непрерывного введение леводопы с помощью интрадуоденального введения или инфузии с применением насосов для амбулаторного использования или пластырей. Такие способы лечения, особенно интрадуоденальное введение, в крайней степени инвазивны и доставляют неудобства.
[0004] Метаболическая трансформация леводопы в допамин катализируется ферментом декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, широко распространенным ферментом, концентрация которого особенно высока в слизистой кишечника, печени, головном мозге и капиллярах головного мозга. Из-за наличия возможности метаболизма леводопы вне головного мозга (экстрацеребрально) необходимо вводить высокие дозы леводопы, что приводит к высоким экстрацеребральным концентрациям допамина, вызывающим у некоторых пациентов тошноту. Таким образом, леводопу обычно вводят одновременно с пероральным введением ингибитора допа-декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, что на 60-80% снижает дозу леводопы, необходимую для достижения клинического ответа, и тем самым предотвращает некоторые из ее побочных эффектов, ингибируя превращение леводопы в допамин вне пределов головного мозга. Хорошо известны различные пероральные готовые лекарственные формы вместе с ингибиторами ферментов, ассоциированных с метаболической деградацией леводопы, например, ингибиторами декарбоксилаз, такими как карбидопа и бенсеразид, ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), такими как энтакапон и толкапон, и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)-A или МАО-B, такими как моклобемид, разагилин или селегилин или сафинамид. Доступные в настоящее время пероральные лекарственные средства включают таблетки пролонгированного действия SINEMET® (Синемет®) и SINEMET®CR (Синемет®CR), которые содержат карбидопу или леводопу; таблетки STALEVO® (Сталево®), содержащие карбидопу, энтакапон и леводопу; и таблетки MADOPAR® (Мадопар®), содержащие леводопу и бенсеразид. В настоящее время имеется неотложная потребность в способах и композициях, которые могут вызывать непрерывную стимуляцию L-допы, с целью более эффективного лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона. Тем не менее, до сих пор не были получены стабильные жидкие готовые лекарственные формы, обладающие, например, эффективной концентрацией в объеме, пригодном для применения для подкожного или трансдермального введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Настоящее раскрытие в общем случае относится, в частности, к фармацевтически приемлемой композиции, содержащей 1) активные компоненты, включающие карбидопу и, по меньшей мере, примерно 4% леводопы; и аргинин и, необязательно, меглумин. Такие композиции могут иметь значение pH от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°C.
[0006] В некоторых вариантах воплощения раскрытая композиция, содержащая аргинин, может иметь молярное соотношение активных компонентов и аргинина, равное от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5 или примерно 1:2,3. В одном из примеров воплощения раскрытая композиция может включать от примерно 4% до примерно 12% или более леводопы и/или может включать от 1 масс.% до примерно 6 масс.% карбидопы, например, от примерно 1% до примерно 2 масс.% карбидопы.
[0007] В случае, если в раскрытой композиции присутствует меглумин, молярное соотношение активных компонентов и аргинина может составлять, например, от примерно 1:1,1 до примерно 1:1,9, а молярное соотношение активных компонентов и меглумина может составлять от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,5, например, молярное соотношение активных компонентов и меглумина может составлять от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,2, или, например, примерно 1:0,4 или примерно 1:1,1. Такие рассматриваемые композиции могут включать от примерно 2,0% до примерно 11 масс.% меглумина. Рассматриваемые композиции, указанные выше, могут, например, включать от 10 масс.% до примерно 35 масс % аргинина.
[0008] Раскрытые композиции могут дополнительно содержать агент, который ингибирует образование продуктов окисления, например, такой агент может быть выбран из группы состоящей из: аскорбиновой кислоты, Na аскорбата, L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na2-ЭДТА, Na2-ЭДТА-Ca и их сочетаний. Например, фармацевтически приемлемая композиция, раскрытая в этом документе, может дополнительно включать, в одном из примеров воплощения, аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В другом или дополнительном варианте воплощения раскрытые композиции могут содержать бисульфит натрия.
[0009] В этом документе рассматривается, например, фармацевтически приемлемая композиция, содержащая леводопу, аргинин и, необязательно, меглумин; и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, например, композиция может содержать от примерно 4% до примерно 12 масс % леводопы. Соль аскорбиновой кислоты может быть выбрана, например, из группы, состоящей из: аскорбата, аскорбата натрия, аскорбата кальция, аскорбата калия, аскорбилпальмитата и аскорбилстеарата. Например, раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может включать аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, являющуюся аскорбатом натрия, например, примерно 0,25 масс.% или более аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, от примерно 0,2% до примерно 3 масс % аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или от примерно 0,5 масс.% до примерно 1 масс.% аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах воплощения раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может иметь молярное соотношение леводопы и аргинина, равное от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5, например, примерно 1:2,3.
[0010] Такие рассматриваемые композиции могут дополнительно содержать карбидопу в некоторых вариантах воплощения, например, от 1 масс.% до примерно 2 масс.% карбидопы. В таком варианте воплощения молярное соотношение леводопы и карбидопы (вместе) относительно аргинина может составлять от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5, например, примерно 1:2,3. Такая фармацевтически приемлемая композиция может иметь значение pH от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°C.
[0011] Рассматриваемые композиции и лекарственные формы, раскрытые в этом документе, могут являться, например, жидкостями при комнатной температуре. В некоторых вариантах воплощения раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может дополнительно содержать энтакапон или толкапон.
[0012] Раскрытые фармацевтически приемлемые лекарственные формы могут быть стабильны в течение, по меньшей мере, двух недель при 25°C±5°C и/или, например, могут быть стабильны в течение по меньшей мере двух месяцев при -20°C±5°C.
[0013] В одном варианте воплощения в этом документе рассматривается трансдермальный пластырь, пригодный для введения раскрытой фармацевтически приемлемой композиции.
[0014] Также в этом документе предложен способ лечения неврологического нарушения или двигательного расстройства у пациента, которому это необходимо, например, болезни Паркинсона, при этом способ включает введение указанному пациенту композиции, раскрытой в этом документе, например, жидкой композиции леводопы и/или карбидопы. Также в этом документе, в одном из вариантов воплощения, предложен способ лечения заболевания или нарушения, такого как неврологическое нарушение или нарушение, характеризующееся пониженными уровнями допамина в головном мозге пациента и/или, например, такого нарушения, как болезнь Паркинсона, при этом способ включает введение (например, в существенной степени непрерывное введение) раскрытой композиции. В одном варианте воплощения непрерывное введение может включать трансдермальное, внутрикожное, подкожное, внутривенное, интратекальное, эпидуральное, внутричерепное или интрадуоденальное введение, например, может включать применение инфузионного насоса. Такие способы могут дополнительно включать пероральное введение леводопы и/или карбидопы и, необязательно, энтакапона или толкапона.
[0015] Раскрытые композиции могут вводиться подкожно и/или, например, в существенной степени непрерывно. Такое подкожное введение может включать применение одного или нескольких инфузионных насосов и/или трансдермальных и/или дермальных пластырей. Например, раскрытый способ может включать скорость введения раскрытой композиции, по меньшей мере, от примерно 0,01 мл/ч до примерно 0,2 мл/ч, или, по меньшей мере, примерно 0,07 мл/ч или, например, примерно 0,15 мл/ч в течение дня или в течение периода активности пациента и от примерно 0 до примерно 0,075-0,25 мл/ч во время отдыха или сна. В соответствии с другим вариантом, раскрытая композиция может вводиться интрадуоденально или внутривенно.
[0016] В некоторых вариантах воплощения способ, который включает подкожное введение, содержит применение одного или нескольких инфузионных насосов, например, со скоростью введения композиции, равной от примерно 0,20 мл/ч до примерно 2,0 мл/ч, например, примерно 1,0±0,5 мл/ч или примерно 1,25±0,5 мл/ч в течение дня или в течение периода активности пациента и от примерно 0 до примерно 0,5 мл/ч ночью или во время отдыха.
[0017] В этом документе также предложена фармацевтически приемлемая композиция, содержащая (i) карбидопу, по меньшей мере, 4 масс.% леводопы, аргинин и, необязательно, меглумин; или (ii) леводопу, аргинин, необязательно - меглумин и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении неврологического нарушения или двигательного расстройства. В одном из вариантов воплощения неврологическое нарушение или двигательное расстройство является болезнью Паркинсона.
[0018] В одном варианте воплощения в этом документе раскрыта фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 2,5 до примерно 7 масс.% леводопы, от примерно 0 до примерно 2 масс.% карбидопы, от примерно 5 до примерно 18 масс.% аргинина и от примерно 0,25% до примерно 3 масс.% аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
[0019] В одном варианте воплощения рассматривается фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 8 до примерно 12 масс.% леводопы, от примерно 1 до примерно 3 масс.% карбидопы, от примерно 15 до примерно 35 масс.% аргинина. В другом варианте воплощения предложена фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 8 до примерно 12 масс.% леводопы, от примерно 1 до примерно 3 масс.% карбидопы, от примерно 12 до примерно 15 масс.% аргинина, и от примерно 3% до примерно 10 масс.% меглумина. Такие композиции могут дополнительно включать примерно 0,25-3 масс.% аскорбиновой кислоты.
[0020] Также в этом документе предложена фармацевтически приемлемая жидкая композиция, содержащая аргинин и, по меньшей мере, примерно 7 масс.% энтакапона или толкапона, например, по меньшей мере, примерно 8% или, по меньшей мере, примерно 10% или, по меньшей мере, от примерно 7% до примерно 12 масс.% энтакапона или толкапона. Например, раскрытая композиция может содержать энтакапон или толкапон и аргинин в молярном соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:2,5, например, от примерно 1:1 до примерно 1:1,5. Такие жидкие композиции могут иметь значение pH от примерно 6 до примерно 9 при 25°C и/или могут быть в существенной степени стабильны при 25°C в течение 48 ч или более.
[0021] В одном варианте воплощения в этом документе предложен способ получения стабильного жидкого раствора, содержащего леводопу и/или карбидопу и аргинин, при этом способ включает:
получение порошковой смеси леводопы и/или карбидопы и аргинина;
добавление воды к указанной порошковой смеси с образованием суспензии;
нагревание указанной суспензии при температуре от примерно 40°C до примерно 90°C с образованием раствора; и
охлаждение указанного раствора с получением стабильной жидкой композиции. В некоторых вариантах воплощения этап нагревания указанной суспензии дополнительно включает перемешивание суспензии.
[0022] Настоящее раскрытие относится, по меньшей мере частично, к открытию того факта, что аргинин может образовывать соль карбидопы и/или леводопы и/или энтакапона, или толкапона, что можно применять для образования стабильной жидкой лекарственной формы, пригодной, например, для непрерывного подкожного, трансдермального, внутрикожного, внутривенного и/или интрадуоденального введения. Такие раскрытые композиции способны обеспечить в существенной степени непрерывное введение карбидопы, энтакапона, толкапона и/или леводопы пациенту, которому это необходимо. Например в этом документе раскрыты композиции, которые относятся к сделанному открытию того факта, что в существенной степени непрерывное введение ингибитора допа-декарбоксилазы, такого как карбидопа, одновременно с в существенной степени непрерывным введением леводопы и, необязательно, энтакапона или толкапона, может стимулировать L-допу в существенной степени непрерывно и, таким образом, например, увеличивать эффективный период перорального режима приема леводопы и/или снижать суточную дозировку леводопы или избавлять от необходимости в пероральном приеме леводопы, при этом обеспечивая эффективное лечение двигательного расстройства и/или неврологического нарушения, такого как болезнь Паркинсона.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0023] На фиг.1 показано влияние карбидопы на стабильность леводопы в системах in vitro и ex vivo: А. Растворы 6 масс.% леводопы и аргинина с различными концентрациями (2, 1,5, 1, 0,5%) карбидопы или без карбидопы испытывали на физическую стабильность в системе in vitro. Результаты показывают, что карбидопа предотвращала развитие темно-желтого окрашивания в присутствии воздуха, с дозозависимой закономерностью (маленькие флаконы справа), а в отсутствие воздуха (с N2 в паровой фазе) 0,5% карбидопы было достаточно для предотвращения развития такого окрашивания (большие флаконы в левой части фигуры). В. Растворы 7 масс.% леводопы и аргинина с 2 масс.% карбидопы или без карбидопы непрерывно вводили в подкожную ткань размером 5×5 см свежеприготовленного препарата кожи свиньи, содержащего все слои. Справа показано ингибирование окисления при применении лекарственной формы леводопы, включающей карбидопу.
[0024] На фиг.2 показано, что присутствие 1% карбидопы в растворе леводопы снижает тяжесть и степень местного зависимого от леводопы подкожного токсического явления у свиньи.
[0025] На фиг.3 показано влияние карбидопы на фармакокинетику леводопы у свиньи. A: концентрация леводопы в плазме после непрерывного подкожного введения 6% леводопы с различными количествами карбидопы. B: корреляция между равновесной концентрацией леводопы в плазме, полученной после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы/карбидопы, и концентрацией карбидопы в лекарственной форме. C: корреляция между равновесной концентрацией карбидопы в плазме, полученной после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы/карбидопы, и концентрацией карбидопы в лекарственной форме.
[0026] На фиг.4 показано влияние различных агентов на окисление леводопы в подкожной ткани образца кожи свиньи, ех vivo, после подкожного введения лекарственных форм леводопы/карбидопы.
[0027] На фиг.5A показано влияние непрерывного подкожного (п/к) введения энтакапона (200 мг/24 ч) и/или карбидопы (CD) (40 мг/24 ч) на концентрации леводопы в плазме (нг/мл) после перорального введения Синемета (100/25 леводопа/карбидопа) свиньям.
[0028] На фиг.5B показано влияние непрерывного п/к введения карбидопы (CD) (40 мг/24 ч) и/или леводопы (LD) (140 мг/24 ч) на концентрации леводопы в плазме после перорального введения Синемета (100/25) свиньям.
[0029] На фиг.6 показано влияние карбидопы на местные подкожные токсические явления, связанные с леводопой, после 24-часового непрерывного подкожного введения при скорости 0,16 мл/ч свиньям.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] В одном варианте воплощения в этом документе раскрыта жидкая композиция, которая включает аргининовую соль леводопы (например, аргинин и леводопу) и, необязательно, карбидопу, и которая стабильна при комнатной температуре. Такие раскрытые композиции могут облегчать непрерывную доставку эффективного количества леводопы, карбидопы и/или других активных агентов, таких как энтакапон или толкапон, пациенту способом, предусматривающим минимальную инвазивность. Дополнительно, раскрытые лекарственные формы имеют значение pH, которое пригодно, например, для трансдермального, подкожного, внутривенного, интратекального, эпидурального, интракраниального или интрадуоденального введения.
[0031] Например, в этом документе предложены лекарственные формы и способы, позволяющие получить в существенной степени непрерывное ингибирование активности КОМТ при введении, тем самым повысив период полувыведения введенной леводопы и существенно снизив импульсность уровней леводопы в плазме с целью избежать периодов падения уровней леводопы в плазме до минимума.
[0032] Дополнительно, в этом документе предложены лекарственные формы леводопы и, необязательно, карбидопы, которые, неожиданно, позволяют применять стабильные разведения более высоких концентраций леводопы (например, более чем 2 масс.%), например, при приемлемом значении pH, например, для в существенной степени непрерывного подкожного или трансдермального введения. Такие лекарственные формы также могут быть пригодны для внутривенного, внутрикожного, перорального или интрадуоденального введения. Например, в этом документе предложены лекарственные формы и способы, позволяющие получить в существенной степени постоянные концентрации леводопы в плазме и тем самым существенно снизить импульсность уровней леводопы в плазме с целью избежать периодов падения уровней леводопы в плазме до минимума.
[0033] Способ лечения с постоянным введением леводопы и карбидопы (и/или энтакапона или толкапона) по настоящему изобретению может в существенной степени непрерывно имитировать L-допу. Например, лекарственные средства и/или способы по настоящему изобретению могут позволить увеличить режим дозирования для перорального приема леводопы до примерно 2-3 раз/день и/или снизить дневную дозу леводопы и/или снизить или даже отказаться от перорального введения леводопы и карбидопы.
Композиции
[0034] В одном варианте воплощения в этом документе предложена жидкая лекарственная форма, содержащая аргининовую соль леводопы, или жидкая лекарственная форма, содержащая аргинин и леводопу. В одном варианте воплощения в этом документе предложена жидкая лекарственная форма, которая включает леводопу и аргинин в молярном соотношении от примерно 1:1,5 до примерно 1:2,5 или от примерно 1:2 до примерно 1:2,3 леводопа : аргинин, или, например, когда такая жидкая композиция дополнительно содержит карбидопу в молярном соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:3,5 или от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5 карбидопа : аргинин.
[0035] Такие лекарственные формы или растворы леводопы и аргинина могут иметь значение pH, которое является фармацевтически приемлемым для подкожного введения, например, значение pH от примерно 8 до примерно 10, например, от примерно 9,1 до примерно 9,8, например, от 9,2 до 9,6 при 25°C. Раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может включать, по меньшей мере, примерно 7 масс.%, 8 масс.%, 9 масс.% или более леводопы, например, может включать примерно 10 масс.%, 20 масс.% или более леводопы. В некоторых вариантах воплощения раскрытая лекарственная форма может включать от примерно 2,5 до примерно 10 масс.% леводопы, от 4 до примерно 7 масс.% леводопы или от примерно 7,5 до примерно 12 масс.% леводопы, или от примерно 5% до примерно 30%, или от примерно 10 до примерно 20 масс. леводопы, от, и может дополнительно включать от примерно 9 до примерно 20 масс. аргинина, или от примерно 9 до примерно 30 масс.% аргинина, например, от примерно 10 до примерно 18 масс.% аргинина, от примерно 10 до примерно 20% или от примерно 15 до примерно 30 масс.% или более аргинина, или примерно 12, 13, 14, или 15 масс.% аргинина. Например, аргинин может присутствовать в рассматриваемых лекарственных формах в молярном соотношении от примерно 1,5:1 до примерно 3:1, например, от 1,8:1 до примерно 3,5:1, соотношение аргинин : сумма активных ингредиентов (которые могут включать, например, леводопу, карбидопу и т.д.)
[0036] Например, в этом документе раскрыта фармацевтически приемлемая композиция, имеющая значение pH от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°C, которая включает активные компоненты леводопу и карбидопу (например, примерно 4 масс.% или более леводопы) и аргинин и/или меглумин. Например, рассматриваемые композиции, содержащие леводопу и аргинин, могут дополнительно включать карбидопу, например, могут дополнительно включать по меньшей мере примерно 1%, по меньшей мере примерно 2%, по меньшей мере примерно 4 масс.% карбидопы, например, от примерно 2% до примерно 4 масс.% карбидопы. Например, в этом документе предложена композиция, содержащая аргинин и от примерно 2% до примерно 12 масс.% леводопы или более (например, от примерно 4% до примерно 10%, от примерно 4% до примерно 7%, от примерно 5% до примерно 10% или от примерно 6% до примерно 11 масс.% леводопы, или от примерно 5% до примерно 20 масс.% леводопы) и от примерно 1% до примерно 6%, от примерно 1% до примерно 2% (например, примерно 1,25 или примерно 1,5 масс.% или от примерно 2% до примерно 5% или от примерно 2% до примерно 4% карбидопы. При введении подкожно и/или дермально такие композиции, содержащие леводопу и карбидопу, могут приводить к минимальному местному повреждению ткани, например, по сравнению с подкожным или дермальным введением композиций, которые содержат только леводопу (например, композиции леводопа/аргинин). Дополнительно, такие композиции леводопы и аргинина, если они дополнительно содержат карбидопу, могут обладать большей стабильностью (например, могут не образовывать нежелательных продуктов окисления с течением времени, по сравнению с композициями, содержащими только леводопу и аргинин).
[0037] В другом варианте воплощения раскрытые лекарственные формы могут включать аминосахар, такой как меглумин, который может, например, замещать некоторое количество или весь аргинин, присутствующий в лекарственных формах. Например, в этом документе раскрыта лекарственная форма, содержащая леводопу и/или карбидопу и меглумин. Также в этом документе рассматривается меглуминовая соль леводопы и меглуминовая соль карбидопы. В одном варианте воплощения рассматривается композиция, содержащая аргинин и включающая активные агенты, такие как леводопа и карбидопа, в которой молярное соотношение активных агентов и аргинина составляет менее чем 1:2 с целью улучшения стабильности таких композиций, и эта служащая примером композиция может дополнительно содержать меглумин, например, с соотношением активных агентов и меглумина, равным от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,5. Например, в этом документе предложена композиция, содержащая леводопу или карбидопу (или их сочетание) в качестве активных компонентов, аргинин и меглумин, при этом молярное соотношение активных компонентов и аргинина составляет от примерно 1:1,1 до примерно 1:1,9 (например, 1:1,3), а молярное соотношение активных компонентов и меглумина составляет от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,2 (например, примерно 1:0,4, 1:0,5, 1:0,8, 1:1,1). Рассматриваемые композиции могут включать леводопу (например, от примерно 4 до примерно 10 масс.% или более), карбидопу (например, от примерно 0,5 до примерно 3 масс.%, например, примерно 1 или 2 масс.%, от примерно 9% до примерно 16 масс.% аргинина и от примерно 2% до примерно 10 масс.% меглумина.
[0038] Также в этом документе в одном варианте воплощения предложена лекарственная форма, содержащая леводопу, аргинин и/или карбидопу и, необязательно, например, агент, который ингибирует образование продуктов окисления. Такая лекарственная форма может быть жидкой при комнатной температуре и иметь значение pH примерно от 9,1 до 9,8. Например, в этом документе предложена композиция, которая включает аскорбиновую кислоту или ее соль.
[0039] В одном варианте воплощения раскрытая композиция может дополнительно содержать один или несколько агентов, которые ингибируют образование продуктов окисления. Такой агент может являться, например, ингибиторами тирозиназы и/или акцепторами о-хинона и/или хелаторами Cu++ и/или антиоксидантами. В некоторых вариантах воплощения карбидопа может выполнять функцию агента, который ингибирует образование продуктов окисления. Например, рассматриваемые лекарственные формы могут включать акцепторы о-хинона, такие как, в качестве неограничивающих примеров, N-ацетилцистеин, глутатион, аскорбиновая кислота, Na-аскорбат натрия и/или L-цистеин. В одном варианте воплощения лекарственные формы могут включать агент, выбранный из одного или нескольких ингибиторов тирозиназы, таких как каптоприл; метимазол, кверцетин, арбутин, алоезин, N-ацетилглюкозамин, ретиноевая кислота, α-токоферилферулат, MAP (Mg-аскорбилфосфат), аналоги субстрата (например, бензоат натрия, L-фенилаланин), из хелаторов Cu++, например, Na2-ЭДТА, Na2-ЭДТА-Ca, димеркаптоянтарная кислота (DMSA, сукцимер), DPA (D-пеницилламин), триентин-HCl, димеркапрол, клиохинол, тиосульфат натрия, ТЭТА (триэтилентетрамин), ТЭПА (триэтиленпентамин), куркумин, неокупроин, танин и/или купризон. Другие рассматриваемые антиоксиданты, которые могут являться частью раскрытой лекарственной формы, включают сульфитные соли (например, гидросульфит натрия или метабисульфит натрия), ди-трет-бутилметилфенолы, трет-бутилметоксифенолы, полифенолы, токоферолы и/или убихиноны, включая в качестве неограничивающего примера кофеиновую кислоту.
[0040] В некоторых вариантах воплощения в этом документе предложены композиции, которые включают леводопу, карбидопу, аргинин, необязательно, меглумин и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Например, рассматриваемые композиции могут дополнительно включать аскорбат, аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и/или аскорбилпальмитат. Например, композиция может включать примерно 0,5 масс.% или более (например, от примерно 0,5 до примерно 3 масс.%) или от примерно 0,2 до примерно 2% или от примерно 0,5 до примерно 1 масс.%, например, примерно 0,75 масс.%) аскорбиновой кислоты или ее соли.
[0041] В одном варианте воплощения в этом документе предложена фармацевтически приемлемая лекарственная форма, которая включает энтакапон (или толкапон) и аргинин, что позволяет осуществлять в существенной степени непрерывное введение энтакапона или толкапона. Например, в этом документе предложена стабильная жидкая лекарственная форма, которая включает энтакапон или толкапон и может быть пригодна для в существенной степени непрерывного введения пациенту. Дополнительно, такие лекарственные формы могут иметь физиологически приемлемое значение pH, например, от примерно 6 до примерно 9,5 или от примерно 6,5 до примерно 8,5 или от примерно 7 до примерно 8.
[0042] Например, энтакапон (или толкапон) и аргинин могут быть растворены в водном растворе (например, имеющем значение pH примерно от 6 до 9, например, от примерно 6,5 до примерно 8,5, например, примерно от 7 до 8 при 25°C или при 30°C). В соответствии с другим вариантом, энтакапон (свободное основание) (или толкапон (свободное основание)) и соль основной аминокислоты (например, аргинина и/или лизина) вместе растворены в жидкости (например, жидкости на основе воды) с образованием раскрытой жидкой лекарственной формы. Раскрытые жидкие лекарственные формы могут включать примерно 2 масс.% энтакапона или толкапона, примерно 4 масс.% энтакапона или толкапона, или от примерно 2% до примерно 12 масс.% энтакапона или толкапона, например, могут включать примерно 7 масс или более, примерно 8 масс.% или более, или примерно 10 масс.% или более энтакапона или толкапона, например, могут включать от примерно 3% до примерно 20 масс.% или более энтакапона или толкапона, например, от примерно 5% до примерно 8 масс.%, от примерно 8% до примерно 12 масс.% энтакапона или толкапона. Например, жидкая лекарственная форма может включать энтакапон и основную аминокислоту (такую как аргинин) в молярном соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:2,5 или от примерно 1:1 до примерно 1:2, например, примерно 1:1 или 1:1,5. Такие жидкие лекарственные формы могут дополнительно содержать карбидопу, например, по меньшей мере примерно 2 масс.% или по меньшей мере примерно 4 масс.% карбидопы, например, от примерно 2% до примерно 6 масс.% или более карбидопы. В другом варианте воплощения такие жидкие лекарственные формы могут дополнительно содержать леводопу, например, по меньшей мере, примерно 2%, 3%, 4%, 5%, 6% или 7 масс.% леводопы, например, от примерно 2,5% до примерно 12 масс.% леводопы. В одном варианте воплощения композиция, которая содержит толкапон или энтакапон, может дополнительно включать вспомогательные вещества, такие как α-, β- или γ-циклодекстрин или его производное.
[0043] Раскрытые жидкие лекарственные формы (например, жидкая композиция, содержащая леводопу, карбидопу, энтакапон, толкапон или сочетание двух или нескольких из этих компонентов) и аргинин (и/или меглумин), например, раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин) могут быть стабильны в течение 24 ч, в течение 48 ч, в течение 7 дней или более при 25°C. Например, служащая примером жидкая лекарственная форма может включать энтакапон и аргинин (или толкапон и аргинин) в молярном соотношении примерно 1:1, при этом энтакапон составляет от примерно 5% до примерно 15% или от примерно 6% до примерно 12% или от примерно 6% до примерно 10 масс.%. Такая жидкая лекарственная форма с энтакапоном и аргинином может быть более стабильна, в некоторых вариантах воплощения, в течение 7 дней, по сравнению с жидкой композицией, которая включает лизиновую или гистидиновую соль энтакапона. В одном варианте воплощения раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может быть стабильна в течение по крайней мере одной недели или по крайней мере двух недель или более при комнатной температуре, например, при температуре от 20°C до 30°C, например, при 25°C. В одном варианте воплощения раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может быть стабильна в течение по крайней мере одного месяца или по крайней мере двух месяцев при температуре ниже точки замерзания, например, при -10°C и/или при -20°C, при -18°C или, например, при температуре от -20 до -80°C. Термин «стабильный» в этом контексте означает, что лекарственная форма не подвержена существенной преципитации из раствора и/или один или несколько активных агентов не деградируют в существенной степени в течение значительного периода времени.
[0044] В некоторых вариантах воплощения раскрытые жидкие лекарственные формы или композиции являются жидкими растворами, т.е., в существенной степени однородными жидкими смесями. Такие жидкие смеси могут содержать воду и/или другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. В другом варианте воплощения раскрытые жидкие композиции могут быть в существенной степени безводными.
[0045] В некоторых вариантах воплощения раскрытая жидкая лекарственная форма будет стабильна в течение периода 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели или 1 месяца или более при комнатной температуре. В одном варианте воплощения изобретения раскрытая жидкая лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как, например, N-метилпирролидон (NMP) или поливинилпирролидон (ПВП), ЭДТА (или ее соли), цистеин, N-ацетилцистеин и/или бисульфит натрия.
[0046] Например, в одном из вариантов воплощения в этом документе предложена стабильная жидкая лекарственная форма, которая содержит от примерно 4% до примерно 12 масс.% леводопы и/или карбидопы (например, от примерно 1% до примерно 6 масс.% или от примерно 2% до примерно 6 масс.%) и/или энтакапон или толкапон (например, от примерно 7% до примерно 12 масс.%) и от примерно 1 до примерно 40% аргинина, от примерно 0 до примерно 10% NMP, от примерно 0 до примерно 5% ПВП и/или от примерно 0 до примерно 3,5 масс.% одного или нескольких водорастворимых антиоксидантов.
[0047] Изобретение дополнительно направлено на создание стабильного лиофилизированного порошка, содержащего аргининовую соль леводопы, карбидопы или энтакапона или сочетания двух или нескольких компонентов, выбранных из леводопы, карбидопы или энтакапона. В одном из вариантов воплощения такой стабильный лиофилизированный порошок может содержать примерно 20-99% соли леводопы или энтакапона, примерно 0-60% NMP, примерно 0-15% ПВП и примерно 0-10% одного или нескольких водорастворимых антиоксидантов. Лиофилизированный порошок может быть восстановлен в жидкую лекарственную форму путем добавления только воды или воды с NMP и может содержать или не содержать антиоксиданты.
[0048] В некоторых вариантах воплощения в этом документе предложена лекарственная форма, пригодная для непрерывного подкожного введения, например, содержащая от примерно 4 до примерно 7 масс.% леводопы, от примерно 1 до примерно 2 масс.% карбидопы, и от примерно 10 до примерно 18 масс.% аргинина. Такие лекарственные формы могут дополнительно включать, в некоторых вариантах воплощения, примерно 1 масс.% аскорбиновой кислоты (или ее фармацевтически приемлемой соли) и/или, необязательно, примерно 0,2 масс.% Na2-ЭДТА-Ca.
[0049] В другом варианте воплощения предложена лекарственная форма, пригодная для интрадуоденального или внутривенного введения, которая содержит, по меньшей мере, примерно 8 масс.% леводопы (например, от 8% до примерно 12%), по меньшей мере, примерно 1,5 масс.% карбидопы (например, от примерно 1,5% до примерно 3%) и по меньшей мере примерно 15 масс.% аргинина (например, от примерно 15% до примерно 30 масс.% или от примерно 15% до примерно 20 масс.%). Такие лекарственные формы могут включать примерно 1 масс.% аскорбиновой кислоты и примерно 0,2 масс.% Na2-ЭДТА-Ca. Также в этом документе предложена лекарственная форма, пригодная для интрадуоденального или внутривенного введения, которая содержит, по меньшей мере, примерно 8 масс.% леводопы (например, от 8% до примерно 12%), по меньшей мере, примерно 1,5 масс.% карбидопы (например, от примерно 1,5% до примерно 3%), по меньшей мере, примерно 10% аргинина или примерно 12 масс.% аргинина (например, от примерно 10% до примерно 15 масс.% или от примерно 12% до примерно 15 масс.%), по меньшей мере, примерно 3 масс.% меглумина (например, от примерно 3% до примерно 8% или от примерно 3% до примерно 5%) и, необязательно, примерно 1 масс.% аскорбиновой кислоты (или ее соли) и/или, необязательно, примерно 0,2% Na2-ЭДТА-Ca, для непрерывного интрадуоденального или внутривенного введения. Такие лекарственные формы могут включать воду.
[0050] Жидкие лекарственные формы по изобретению могут быть разработаны для непрерывного введения энтакапона, толкапона, карбидопы и/или леводопы пациенту, которому это необходимо. Например, пациенту могут в существенной степени непрерывно вводить (например, подкожно, трансдермально, интрадуоденально, внутрикожно или внутривенно) лекарственную форму, которая содержит раскрытую композицию энтакапона, включающую аргинин и энтакапон, и при этом также в существенной степени непрерывно вводят карбидопу, соль карбидопы или композицию, содержащую карбидопу, например, с применением другого устройства или разместив в отдельном отсеке того же устройства, в составе отдельной композиции через то же устройство или в составе той же композиции, и/или, необязательно, также перорально вводят леводопу и/или карбидопу с определенными интервалами, например, 2, 3, 4 или 5 раз в день.
[0051] При использовании в этом документе в описании изобретения термин «композиция, содержащая леводопу» или «композиция леводопы» подразумевает лекарственные формы, которые содержат леводопу, необязательно, вместе с ингибитором декарбоксилазы, ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и/или ингибитором МАО-А или МАО-В. Например, композиция, содержащая леводопу, включает дозированную лекарственную форму, которая содержит леводопу (или ее соль) и, необязательно, еще одно лекарственное вещество, при этом дозированная лекарственная форма может являться лекарственной формой с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, двойным высвобождением или многократным высвобождением, пригодной для перорального приема.
[0052] Термин «ингибитор декарбоксилазы» обозначает ингибитор допа-декарбоксилазы, например, лекарственное вещество, которое ингибирует периферический метаболизм леводопы до допамина с участием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, такое как карбидопа и бенсеразид.
[0053] Двигательное расстройство означает состояние нервной системы, которое вызывает аномальные произвольные и непроизвольные движения или медленные, ограниченные движения.
[0054] Неврологическое нарушение - это нарушение в нервной системе организма.
[0055] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» при использовании в этом документе означает любой и все растворители, диспергирующие среды, консерванты, антиоксиданты, вещества оболочек, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п., которые совместимы с фармацевтическим введением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных субстанций хорошо известно специалистам в данной области. Композиции могут также содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или усиленные терапевтические функции.
[0056] Термин «фармацевтически или фармакологически приемлемый» включает молекулярные субстанции и композиции, которые не вызывают нежелательных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному или человеку в установленном порядке. Предназначенные для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам на стерильность, пирогенность, общую безопасность и чистоту, установленным, например, в соответствии с требованиями стандартов Управления по биопрепаратам Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США.
[0057] Термин «фармацевтическая композиция» при использовании в этом документе означает композицию, содержащую, по меньшей мере, один активный агент, описанный в этом документе, который приготовлен в виде лекарственной формы вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
[0058] Предполагается, что термин «физиологически приемлемое значение pH» означает значение pH, например, композиции, которое облегчает введение композиции пациенту, не вызывая существенных нежелательных явлений, например, значение pH от примерно 4 до примерно 9,8, (например, от примерно 4±0,3 до примерно 9,5±0,3.)
[0059] Ингибиторы КОМТ – это ингибиторы, которые подавляют деградацию леводопы до 3-метилдопы катехол-О-метилтрансферазой и продлевают действие леводопы, например, к ним относятся энтакапон или толкапон. Например, рассматриваемые в этом документе композиции, содержащие леводопу, также могут включать ингибитор декарбоксилазы (карбидопу или бенсеразид) и энтакапон, например, в случае «трехкомпонентной терапии».
[0060] Ингибиторы МАО-А или МАО-В предотвращают разрушение допамина моноаминоксидазами, например, к ним относятся моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид, например, разагилин.
Наборы и устройства
[0061] В этом документе, в частности, рассматриваются трансдермальный пластырь, пригодный для трансдермального или подкожного введения активного агента, который содержит композицию, раскрытую в этом документе, например, может включать композицию, содержащую леводопу и карбидопу, и аргинин, как раскрыто в этом документе, и, необязательно, композицию, которая содержит карбидопу и/или леводопу. Такие пластыри могут иметь один или несколько отделений, которые могут содержать одну и ту же или разные композиции, например, одно отделение может содержать раскрытую лекарственную форму, а другое – другую раскрытую лекарственную форму или другую активную лекарственную форму. Трансдермальный пластырь – это любое устройство, которое способно обеспечить доставку одного или нескольких активных агентов, образующих раскрытую композицию, через кожу или слизистую оболочку в кровяное русло пациента.
[0062] Также в этом документе рассматривается набор, содержащий: а) первую лекарственную форму, содержащую раскрытую композицию, которая включает карбидопу и аргинин, при этом указанная первая лекарственная форма пригодна для непрерывного (например, дермального или подкожного) введения; необязательно, б) вторую лекарственную форму, содержащую леводопу или аргининовую соль леводопы, при этом вторая лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; необязательно, в) третью лекарственную форму, содержащую энтакапон и аргинин, при этом третья лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; и/или, необязательно, г) четвертую лекарственную форму, содержащую толкапон и аргинин, при этом четвертая лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; необязательно, д) пятую композицию, содержащую леводопу и, необязательно, карбидопу, при этом указанная пятая лекарственная форма пригодна для подкожного введения; и/или, необязательно, е) шестую композицию, содержащую леводопу и/или, необязательно, карбидопу, при этом указанная шестая лекарственная форма пригодна для перорального введения; и ж) инструкции по введению, по меньшей мере, одной из лекарственных форм а)-е). Лекарственные формы а)-д) могут быть пригодны для непрерывного введения любым пригодным путем, например, трансдермально, внутривенно, подкожно, внутрикожно, внутримышечно или интрадуоденально.
[0063] В одном варианте воплощения первая лекарственная форма содержит раскрытую соль карбидопы и пригодна для подкожного введения. Шестая лекарственная форма рассматриваемого набора может включать леводопу, соль леводопы или композицию, содержащую леводопу, и может присутствовать в виде любой пригодной пероральной дозированной формы, включая в качестве неограничивающих примеров драже, таблетки, диспергируемые таблетки, капсулы, жидкости и т.п. В одном варианте воплощения четвертая лекарственная форма может находиться в виде пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или двойным высвобождением, которая содержит как леводопу, так и бенсеразид, или как леводопу, так и карбидопу. Такая пероральная лекарственная форма в виде драже, таблеток и т.п. может содержать соотношение карбидопы или бенсеразида к леводопе, равное примерно от 1:10 до 1:4, предпочтительно – примерно от 1:4 до 1:1. Другие рассматриваемые вторые лекарственные формы включают лекарственные формы, например, таблетки, которые содержат леводопу, карбидопу и энтакапон (или толкапон), или, например, таблетку, которая содержит аргининовую соль леводопы и/или аргининовую соль карбидопы.
[0064] Рассматриваемый набор может включать аргининовую соль леводопы (и/или аргининовую соль карбидопы) или жидкую композицию, содержащую леводопу, карбидопу и/или энтакапон (или их сочетание) и аргинин. Такая композиция может представлять собой жидкость или лиофилизированный порошок, который может быть восстановлен в жидкую лекарственную форму, или, например, может образовывать часть трансдермального пластыря, и может быть создана для непрерывного введения любым пригодным путем, включая в качестве неограничивающих примеров трансдермальный, внутривенный, подкожный, внутрикожный, внутримышечный или интрадуоденальный.
[0065] В другом варианте воплощения набор содержит первую жидкую лекарственную форму, содержащую карбидопу и аргинин (и, необязательно, леводопу и/или энтакапон или толкапон), пригодную для, в качестве неограничивающих примеров, трансдермального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, интрадуоденального непрерывного введения, и вторую лекарственную форму в виде пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или двойным высвобождением, содержащую леводопу и карбидопу, и/или вторую жидкую лекарственную форму, содержащую энтакапон и аргинин (или толкапон и аргинин), пригодную, в качестве неограничивающих примеров, для трансдермального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, интрадуоденального непрерывного введения.
[0066] В некоторых вариантах воплощения раскрытые жидкие композиции (например, содержащие леводопу, аргинин и, необязательно, карбидопу) могут поставляться, например, в предварительно наполненных картриджах, пригодных для применения пациентом или врачом. Например, в этом документе предложен набор, содержащий предварительно наполненный картридж, при этом раскрытая жидкая лекарственная форма находится внутри картриджа (например, предварительно наполненного картриджа, содержащего разовую дозу или дозу, пригодную для разового введения пациенту раствора леводопы и аргинина (и, необязательно, карбидопы)), и, необязательно, содержащий инструкции по применению.
Приготовление композиций
[0067] Раскрытые лекарственные формы или композиции могут быть приготовлены смешиванием аргинина и/или меглумина в описанных выше количествах с леводопой и/или карбидопой и, необязательно, антиоксидантом (или антиоксидантами), например, с получением порошкообразной смеси. К смеси может быть добавлена вода с получением суспензии. Суспензию можно нагреть, например, до температуры от примерно 40 до примерно 100°C, или примерно от 60 до 90°C, например, 72±5°C, например, добавив предварительно нагретую воду и/или поместив смесь в горячую (например, 72±5°C) водяную баню (например, примерно на 3, примерно на 5, примерно на 10 мин. Или более (например, на время вплоть до примерно 10 мин.)), с получением раствора, необязательно, при перемешивании, и охладить раствор с получением композиции. Свободное пространство над продуктом в контейнере может быть заполнено N2. Например, смесь затем может быть вынута из горячей водяной бани и охлаждена до комнатной температуры с добавлением, например, сразу же после этого, необязательных антиоксидантов в атмосфере N2 и последующим перемешиванием. Способ приготовления, такой как описан выше, например, в котором леводопу, карбидопу и аргинин сначала смешивают друг с другом с получением порошка, получают суспензию с помощью воды и затем осуществляют ее нагревание, может в итоге давать более стабильный раствор, по сравнению со способом приготовления, который включает пошаговое приготовление отдельных водных суспензий ингредиентов с последующим их объединением.
[0068] Раскрытые лекарственные формы можно стерилизовать, например, с применением 0,2 мкм фильтров, таких как фильтры с нейлоновыми или ПВДФ-мембранами. В некоторых вариантах воплощения препарат раскрытых лекарственных форм содержит меньшее количество нежелательных побочных продуктов (например, токсичных побочных продуктов) или примесей (например, гидразина), когда карбидопа и леводопа присутствуют одновременно и/или когда при приготовлении применяют определенные антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту или ее соли), в противоположность другим (например, бисульфиту натрия). В другом варианте воплощения препарат раскрытых лекарственных форм содержит меньшее количество нежелательных побочных продуктов, когда добавляют предварительно нагретую воду, как описано выше, по сравнению с лекарственной формой, приготовленной без добавления предварительно нагретой воды. В другом варианте воплощения леводопа и/или карбидопа могут не раствориться, если не применяется раскрытый способ приготовления. Раскрытые способы приготовления, такие как описаны выше, могут обеспечить получение более стабильной лекарственной формы, по сравнению с лекарственной формой, приготовленной без добавления горячей воды или нагревания.
Способы лечения
[0069] Дополнительная особенность настоящего изобретения состоит в том, что оно направлено на создание способа лечения заболевания или нарушения, такого как неврологическое нарушение или двигательное расстройство, при этом способ включает в существенной степени непрерывное введение раскрытой композиции и/или введение композиции, содержащей леводопу (например, пероральное введение композиции леводопы или подкожное введение композиции леводопы, такой как описана в этом документе), и, необязательно, одновременное в существенной степени непрерывное введение пациенту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор декарбоксилазы или его соль (например, содержащей карбидопу и аргинин), необязательно, вместе с в существенной степени непрерывным введением композиции, такой как описана в этом документе, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора КОМТ (например, композиции энтакапона, содержащей энтакапон и аргинин, или композиции толкапона, содержащей толкапон и аргинин). В некоторых вариантах воплощения предложенный способ может включать в существенной степени непрерывное введение композиции, которая содержит, например как карбидопу, так и энтакапон или толкапон, или может включать в существенной степени непрерывное введение двух отдельных композиций (например, одной, содержащей энтакапон или толкапон, и одной, содержащей карбидопу и/или леводопу), таких как композиции, раскрытые в этом документе. Как показано в разделе «Примеры», введение пациенту леводопы вместе с непрерывным введением карбидопы и энтакапона может приводить к более высоким уровням леводопы в плазме, по сравнению с уровнями в плазме, которые бы ожидал специалист в данной области в случае непрерывного введения карбидопы или энтакапона по отдельности.
[0070] Например, в этом документе предложены способы лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, которые включают пероральное введение композиции, содержащей леводопу и/или карбидопу (и, необязательно, пероральное введение композиции, содержащей ингибитор КОМТ), а также включают подкожное введение композиции карбидопы, такой как раскрытая в этом документе, или композиции, которая содержит и леводопу, и/или карбидопу, такой как раскрыта в этом документе (и при этом подкожное введение леводопы и карбидопы может проводиться в раздельных композициях или в композициях, которые содержат и леводопу. И карбидопу). Такие способы также могут включать подкожное введение леводопы и/или ингибитора КОМТ, которые могут находиться в разных лекарственных формах или в одной лекарственной форме.
[0071] Также в этом документе предложены способы лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, которые включают подкожное или дермальное, в существенной степени непрерывное введение композиции (например, жидкой композиции), содержащей леводопу и, необязательно, карбидопу (и могут включать, необязательно, в существенной степени введение композиции, содержащей карбидопу), даже без отдельного (например, перорального) введения леводопы, и этого может быть достаточно для поддержания терапевтических уровней леводопы в плазме. В одном варианте воплощения рассматриваемые способы могут включать в существенной степени непрерывное введение леводопы и карбидопы (в одной и той же композиции или в разных композициях), например, с массовым соотношением леводопа : карбидопа от примерно 10:1 до примерно 1:1. В одном варианте воплощения рассматриваемые способы могут включать в существенной степени непрерывное введение леводопы с карбидопой и/или пероральным ингибитором КОМТ или без них.
[0072] В некоторых вариантах воплощения композиции, содержащие леводопу (например, раскрытая жидкая композиция), могут вводить со скоростью примерно 0,07 мл/ч или, например, от примерно 0,01 мл/ч до примерно 0,2 мл/ч. Такие скорости могут быть постоянными и днем, и ночью или меняться в соответствии с потребностью пациента, например, могут учитывать график отдыха и сна, и график просыпания и более высоких уровней активности пациента. Например, жидкие композиции, такие как раскрыты в этом документе (например, включающие леводопу), могут вводить со скоростью примерно 0,15 мл/ч утром (например, в течение 2-3 ч перед просыпанием), примерно 0,1 мл/ч в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение периода длительностью от примерно 10 до примерно 12 ч) и/или примерно 0,035 мл/ч во время отдыха или ночью. В другом варианте воплощения жидкую композицию, такую как раскрыта в этом документе (например, раскрытые композиции, содержащие леводопу), могут вводить, например, интрадуоденально, со скоростью примерно 1,0 мл/ч в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение примерно 2-3 ч перед просыпанием и в течение периода длительностью от примерно 10 ч до примерно 12 ч после просыпания) и со скоростью от 0 до примерно 0,5 мл/ч во время отдыха или ночью. В другом варианте воплощения жидкие композиции, такие как раскрыты в этом документе (например, содержащие леводопу и аргинин), могут вводить со скоростью примерно 1,25 мл/ч (например, примерно 1,25±0,5 мл/ч) в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение примерно 2-3 ч перед или после просыпания и в течение периода длительностью от примерно 10 ч до примерно 14 ч после этого) и со скоростью от 0 до примерно 0,5 мл/ч (например, примерно 0,5±0,25 мл/ч) во время отдыха или ночью.
[0073] Рассматриваемое введение, например, карбидопы, энтакапона, толкапона и/или леводопы, в соответствии с раскрытыми способами, в типичном случае может быть осуществлено в течение заданного периода времени (обычно измеряющегося неделями, месяцами или годами, в зависимости от выбранного сочетания). Рассматриваемые терапевтические способы предназначены, в частности, для введения множества терапевтических агентов таким способом, что ингибитор допа-декарбоксилазы и, необязательно, ингибитор КОМТ (например, энтакапон или толкапон) вводят в существенной степени непрерывно, тогда как леводопу вводят с определенными интервалами, а также для введения рассматриваемых терапевтических агентов, или, по меньшей мере, двух из терапевтических агентов (например, леводопы и карбидопы и, необязательно, энтакапона или толкапона, или леводопы и энтакапона или толкапона) в существенной степени одновременно, при этом агенты могут вводиться в одной и той же композиции или, например, вводиться одновременно, но в разных композициях. Введение могут осуществлять любым пригодным путем, включая в качестве неограничивающих примеров пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути, внутрикожные пути, подкожное, трансдермальное введение и прямое всасывание через ткани слизистых оболочек.
[0074] В некоторых вариантах воплощения леводопу могут вводить тем же путем или другими путями, по сравнению с введением, например, рассматриваемой лекарственной формы карбидопы. Например, карбидопу могут вводить подкожно, например, в существенной степени непрерывно, тогда как леводопу могут вводить перорально, например, с определенными интервалами. В одном варианте воплощения раскрытую жидкую композицию карбидопы (например, содержащую карбидопу и аргинин) и жидкую композицию энтакапона (например, содержащую энтакапон и аргинин) вводят в существенной степени непрерывно, тогда как пероральную композицию, которая содержит леводопу (и может также включать один или несколько других активных агентов, таких как ингибитор допа-декарбоксилазы и/или ингибитор КОМТ) вводят с определенными интервалами. В соответствии с другим вариантом, например, и леводопу, и карбидопу могут вводить подкожно или транс дермально. Раскрытые композиции могут вводить в существенной степени непрерывно в течение 12 ч, 1 дня, 1 недели или более.
[0075] Болезнь или нарушение, характеризующиеся пониженными уровнями допамина в головном мозге, которые рассматриваются в этом документе, являются неврологическими нарушениями или двигательными расстройствами, включая синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, болезнь Хантингтона, синдром Шая-Дрейджера и состояния, возникшие в результате травмы головного мозга, включая интоксикацию монооксидом углерода или марганцем. Предложены способы лечения таких нарушений у пациента, которому это необходимо, например, введением (например, подкожно) раскрытой композиции. В одном из вариантов воплощения болезнь, которую необходимо лечить, является болезнью Паркинсона.
[0076] В одном варианте воплощения в существенной степени непрерывное введение с применением, например, жидкой лекарственной формы, может осуществляться через насос для подкожной инфузии (инфузионный насос) со средней скоростью примерно 10-250 мкл/ч или примерно 160±40 мкл/ч непрерывно в течение 24 ч; примерно 200±50 мкл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение часов бодрствования) и ночью (например, в течение 8 ч при скорости примерно от 0 до 80 мкл/ч) или через трансдермальный пластырь. В одном варианте воплощения в существенной степени непрерывное введение внутривенно или интраперитонеально с применением, например, жидкой лекарственной формы может осуществляться со средней скоростью примерно 0,2-2 мл/ч или примерно 1±0,5 мл/ч непрерывно в течение 24 ч; примерно 1,0±0,5 мл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение часов бодрствования) и ночью (например, в течение 8 ч при скорости примерно от 0 до 0,5 мл/ч через насос или трансдермальный пластырь или с применением сочетания устройств для доставки, которые пригодны, например, для подкожного, внутривенного, интратекального введения или введения через двенадцатиперстную кишку).
[0077] Изобретение, которое было описано в общих чертах, станет более понятным из приведенных далее примеров, которые включены только для целей иллюстрации определенных особенностей и вариантов воплощения настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения этого изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Приготовление растворов / лекарственной формы для подкожного введения
[0078] A. 2% Раствор/лекарственную форму карбидопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к карбидопе [ASSIA Ltd.]. Добавили аргинин [MERCK] с получением конечного молярного соотношения 1:1,2 CD (карбидопа): Arg (аргинин). Смесь перемешивали при 60°C до достижения полного растворения. Нагревание выключили и дали препарату остыть для комнатной температуры, значение pH составило 8,5. Раствор профильтровали с применением стерильной мембраны из ПВДФ 0,22 мкм.
[0079] B. 10% Раствор/лекарственную форму толкапона приготовили следующим образом: раствор, содержащий 10% толкапон, приготовили добавлением соответствующего количества H2O к толкапону [Synfine Research], медленно добавляя при перемешивании аргинин до получения конечного молярного соотношения 1:1. Смесь перемешивают до достижения полного растворения. После охлаждения значение pH раствора составляло 7,8.
[0080] C. Раствор, содержавший 10% энтакапона, приготовили добавлением соответствующего количества H2O к энтакапону [Suven Life Sciences], при перемешивании и нагревании при 30-35°C медленно добавляя аргинин до получения конечного молярного соотношения 1:1. Смесь перемешивают до достижения полного растворения. После охлаждения значение pH раствора составляло 6,9. Значение pH менее концентрированных растворов (6%) составило 7,8. После приготовления такой раствор энтакапона можно разводить до лекарственной формы с концентрацией 2%, 3% или 4 масс.%.
[0081] Энтакапон не растворялся (при концентрациях >1%) в присутствии других аминокислот, таких как гистидин и глутаминовая кислота, или в буферных растворах с различными значениями pH.
[0082] D. Раствор с 7% леводопы/2% карбидопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к аргинину. Добавили леводопу (LD) с получением конечного молярного соотношения 1:2 LD:Arg. Смесь перемешивали при 75-80°C до достижения полного растворения. После охлаждения до 60°C добавили карбидопу и аргинин с получением конечного молярного соотношения 1:1,2 CD (карбидопа) : Arg (аргинин). Смесь перемешивали при 60°C до достижения полного растворения. После охлаждения в раствор добавили еще примерно 12,5% аргинина. Значение pH этого раствора было равно примерно 9,2.
[0083] E. 7 масс.% раствор леводопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к аргинину. Добавили леводопу (LD) с получением конечного молярного соотношения 1:2 LD:Arg. Смесь перемешивали при 75-80°C до достижения полного растворения. После охлаждения значение pH раствора составляло примерно 9,4.
Пример 2: Способ приготовления лекарственной формы
[0084] Лекарственные формы леводопы (LD) и карбидопы (CD) можно приготовить как описано далее. Однако, как видно из таблицы A, способ приготовления оказывает существенное влияние на физическую и химическую стабильность полученной в результате композиции.
[0085] Способ №1 (Раствор L-Arg): L-Arg и Na-Bis (бисульфат натрия) растворили в воде. В раствор добавили порошки LD и CD. Смесь нагревали при перемешивании в течение 13 мин. При 75°C до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре (КТ) в течение 10 мин. Для охлаждения.
[0086] Способ №2 (все порошки вместе): Взяли навески всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавили воду с Na-Bis. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин. При 75°C до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. Для охлаждения.
[0087] Способ №3 (то же, что способ №2, но без предварительно нагретого Na-Bis): Взяли навески всех порошков вместе (LD, CD и L-Arg) и добавили воду. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин. При 75°C до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. Для охлаждения.
[0088] Способ №4 (поэтапное приготовление): Взяли навески LD и соответствующего количества L-Arg; добавили воду и раствор Na-Bis. Суспензию нагревали в течение 7 мин. При 75°C до полного растворения, после чего выдержали в течение 7 мин. При комнатной температуре. Взяли навески CD и соответствующего количества L-Arg, и добавили в раствор LD-Arg при 60°C, доведя до полного растворения. В заключение добавили дополнительное количество L-Arg.
[0089] Способ №5 (то же, что способ №4, но без предварительно нагретого Na-Bis): Взяли навески LD и соответствующего количества L-Arg; добавили воду. Суспензию нагревали в течение 7 мин. При 75°C до полного растворения, после чего выдержали в течение 7 мин. При комнатной температуре. Взяли навески CD и соответствующего количества L-Arg и добавили в раствор LD-Arg при 60°C, доведя до полного растворения. В заключение добавили дополнительное количество L-Arg.
[0090] После охлаждения все лекарственные формы, полученные всеми способами, разделили на 3 флакона и добавили в каждый флакон воду, раствор Na-Bis или Na-Bis-Arg. Провели оценку физической и химической стабильности, результаты которой представлены в таблицах А1 и А2:
| Таблица А1 | ||||||
| Физическая стабильность | ||||||
| Способ | Стабильность, первое испытание | Стабильность, второе испытание | ||||
| 24 ч | 48 ч | 72 ч | 24 ч | 48 ч | ||
| 1 | Вода | +++ | Не сообщается | Не сообщается | ++ | Не сообщается |
| Раствор Na-Bis | +++ | ++ | ||||
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | +++ | ++ | ||||
| 2 | Вода | + | ++ | Не сообщается | - | +/- |
| Раствор Na-Bis | - | + | - | +/- | ||
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | - | +/- | - | +/- | ||
| 3 | Вода | - | - | + | - | Очень небольшое количество частиц на дне |
| Раствор Na-Bis | - | - | + (более чем 13, 15) | - | ||
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | - | - | + | - | ||
| 4 | Вода | + | Не сообщается | Не сообщается | + | Не сообщается |
| Раствор Na-Bis | + | + |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | +/- | + | ||||
| 5 | Вода | ++ | He сообщается | He сообщается | + | He сообщается |
| Раствор Na-Bis | ++ | + | ||||
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | ++ | + | ||||
| - Осадок отсутствует | +Осадок |
[0091] Из лекарственных форм были отобраны пробы для анализа с применением ВЭЖХ сразу после приготовления и через 5 дней испытания стабильности при комнатной температуре. Извлечение через 5 дней при комнатной температуре вычисляли как процент от показателя в точке T=0.
| Таблица А2 | |||||
| Химическая стабильность | |||||
| Способ | Первое испытание | Второе испытание | |||
| Извлечение LD через 5 дней(%) | Извлечение CD через 5 дней (%) | Извлечение LD через 5 дней (%) | Извлечение CD через 5 дней (%) | ||
| 1 | Вода | 90,6 | 98,0 | 89,5 | 100,4 |
| Раствор Na-Bis | 90,6 | 98,6 | 87,0 | 101,3 | |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | 90,8 | 98,0 | 88,9 | 99,9 | |
| 2 | Вода | 98,4 | 98,2 | 99,1 | 100,1 |
| Раствор Na-Bis | 98,2 | 98,1 | 99,4 | 100,5 | |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | 99,0 | 98,5 | 98,9 | 99,5 | |
| 3 | Вода | 99,7 | 97,5 | 95,5[1] | 96,5 |
| Раствор Na-Bis | 99,2 | 97,7 | 97 jw | 99,1 | |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | 99,5 | 98,1 | 94,9(a) | 96,2 | |
| 4 | Вода | 97,7 | 97,5 | 96,3 | 99,3 |
| Раствор Na-Bis | 96,0 | 95,8 | 94,9 | 97,6 | |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | 97,7 | 97,9 | 96,3 | 100,0 | |
| 5 | Вода | 97,9 | 96,3 | 98,1 | 100,9 |
| Раствор Na-Bis | 98,2 | 98,0 | 98,2 | 102,2 | |
| Раствор Na-Bis, титрованный L-Arg | 97,4 | 96,7 | 98,3 | 100,6 | |
| [1] Значения показателя извлечения были ниже во втором испытании, по сравнению с первым испытанием, из-за технической проблемы, возникшей при отборе проб. [a] Значения показателя извлечения были ниже во втором испытании, по сравнению с первым испытанием, из-за технической проблемы, возникшей при отборе проб. |
[0092] Результаты, приведенные в таблицах A1 и A2, однозначно демонстрируют, что способ приготовления лекарственной формы оказывает существенное влияние на ее физическую и химическую стабильность. Лекарственная форма, приготовленная с применением способа №3, демонстрирует значительно более высокую стабильность.
Пример 3: Влияние аргинина на долговременную стабильность композиций леводопы и леводопы/карбидопы
[0093] Жидкие лекарственные формы с леводопой, карбидопой и аргинином приготовили с применением способа, описанного в примере 2, и провели сравнительные исследования лекарственных форм с различными концентрациями аргинина и/или аминосахара (например, меглумина), и/или сахара (например, декстрозы), и/или основания (NaOH) или другой аминокислотой (например, лизином, гистидином). Результаты представлены в таблице B.
[0094] В таблице B показано, что аргинин образует стабильные растворы с высокими концентрациями леводопы и карбидопы (>2,5%) при молярных соотношениях <1:2,5, тогда как в присутствии других основных аминокислот LD в этих условиях даже не растворяется. При молярных соотношениях LD/CD с аргинином 1: <2 растворы не обладают долговременной стабильностью, если не применяется меглумин или другой противоион, и меглумин можно применять для снижения молярного соотношения аргинина и LD/CD.
| Таблица B | ||||||||
| Конц. LD/CD (%) | Аминокислота (АК) | Другие | Растворимость | Физическая стабильность при КТ | ||||
| Название | Конц. (%) | Молярное соотношение (АФИ:Arg) | Название | Конц. (%) | Молярное соотношение (АФИ: противоион | |||
| 10/0 | Lys | 8,5 | 1:2,5 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 5/0 | Lys | 9,25 | 1:2,5 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 3,3/0 | Lys | 6,2 | 1:2,5 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 3/0 | Lys | 5,6 | 1:2,5 | - | - | - | Частичное | Неприм. |
| 2,5/0 | Lys | 4,6 | 1:2,5 | - | - | - | Да | 2 дня |
| 5/0 | His | 9,8 | 1:2,5 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 2,5/0 | His | 4,9 | 1:2,5 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 1,25/0 | His | 2,5 | 1:2,5 | - | - | - | Да | 14 дней |
| 9/0 | Arg | 8,2 | 1:1 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 4,7/0 | Arg | 4,0 | 1:1 | - | - | - | Нет | Неприм. |
| 9,5/0 | Arg | 15,9 | 1:1,9 | - | - | - | Да | 2 дней |
| 4,8/1,4 | Arg | 11,0 | 1:2,0 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 4,8/1,4 | Arg | 12,1 | 1:2,2 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 4,8/1,4 | Arg | 12,7 | 1:2,4 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 5,4/1,5 | Arg | 13,5 | 2,1 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 5,4/1,5 | Arg | 14,8 | 2,3 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 6/1,5 | Arg | 14,8 | 2,1 | - | - | - | Да | ≥1 мес. |
| 6/1,5 | Arg | 16,0 | 2,3 | - | - | - | Да | ≥2 мес. |
| 7/2 | Arg | 17,8 | 2,2 | - | - | - | Да | ≥1 мес. |
| 7/1,5 | Arg | 14,1 | 1:1,8 | Dex | 5,0 | - | Да | Изменение цвета |
| 8/1,5 | Arg | 15,7 | 1:1.9 | Dex | 5,0 | - | Да | Изменение цвета |
| 10/1,5 | Arg | 19,2 | 1:1,9 | Dex | 5,0 | - | Да | Изменение |
| цвета | ||||||||
| 6/1,5 | Arg | 9,3 | 11,5 | NaOH | 4,6 | 1:0,5 | Да | ≥3 мес. |
| 5/0 | - | - | - | Meg | 5,0 | 1:1 | Нет | Неприм. |
| 5/0 | - | - | - | Meg | 5,9 | 1:1,2 | Нет | Неприм. |
| 5/0 | - | - | - | Meg | 10,8 | 1:2,2 | Да | Неприм. |
| 8/1,5 | Arg | 15,7 | 1:1,9 | Meg | 3,2 | 1:0,4 | Да | ≥4,5 мес. |
| 8/1,5 | Arg | 12,2 | 1:1,5 | Meg | 7,9 | 1:1 | Да | ≥4,5 мес. |
| 10/1,5 | Arg | 19,2 | 1:1,9 | Meg | 4,0 | 1:0,4 | Да | ≥4,5 мес. |
| 10/1,5 | Arg | 14,6 | 1:1,5 | Meg | 9,9 | 1:1 | Да | ≥4,5 мес. |
| 7/1,5 | Arg | 14,1 | 1:1,9 | Meg | 2,8 | 1:0,4 | Да | ≥4,5 мес. |
| 7/1,5 | Arg | 10,7 | 1:1,5 | Meg | 6,9 | 1:1 | Да | ≥4,5 мес. |
| Lys – лизин; His – гистидин; Arg – аргинин; Dex –декстроза; Meg - меглумин. |
[0095] Жидкие лекарственные формы приготовили отвешиванием всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию поместили в водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин. До полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. Для охлаждения. Затем добавили аскорбиновую кислоту. Растворы распределили в стеклянные флаконы и хранили при +25°C и при -20°C в течение указанного периода времени. Перед проведением анализа замороженные флаконы помещали в условия комнатной температуры до полного оттаивания. После этого лекарственные формы перемешивали и проводили анализ стабильности.
[0096] В таблицах C показано влияние L-аргинина на физическую и химическую стабильность при длительном хранении при +25°C и при -20°C.
[0097] Жидкие лекарственные формы приготовили отвешиванием всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°C. Суспензию поместили в водяную баню при 73±3°C и перемешивали в течение 10 мин. До полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. Для охлаждения. Затем добавили аскорбиновую кислоту. Растворы распределили в стеклянные флаконы и хранили при +25°C и при -20°C в течение указанного периода времени. Перед проведением анализа замороженные флаконы помещали в условия комнатной температуры до полного оттаивания. После этого лекарственные формы перемешивали и проводили анализ стабильности.
| Таблица C1 | ||||||
| Лекарственная форма | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность при КТ | Стабильность (% относительно T=0) при КТ | |||
| 5 дней | 2 мес. | |||||
| LD | CD | LD | CD | |||
| 6/1,5% LD/CD (1% Na-аскорбат) | 13,5 | 6 дней | 100,0 | 97,5 | ||
| 14,2 | Не менее 7 дней | 100,8 | 96,7 | |||
| 14,8 | 99,6 | 96,6 | ||||
| 16,0 | 99,5 | 96,6 | ||||
| 4,8/1,4% LD/CD (1% Na-аскорбат) | 11,0 | Не менее 2 мес. | 99,4 | 97,3 | 100,1 | 93,7 |
| 11,6 | 98,9 | 97,4 | 100,6 | 96,2 | ||
| 12,1 | 99,1 | 97,0 | 100,3 | 94,3 | ||
| 12,7 | 99,4 | 97,2 | 99,0 | 92,4 |
| Таблица C2 | ||||||
| Лекарственная форма | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность | Стабильность (% относительно T=0), 2 нед. При -20±5°C | |||
| Сразу после оттаивания | 24 ч при КТ | |||||
| LD | CD | LD | CD | |||
| 6/1,5% LD/CD (1% Na-аскорбат) при -20°C | 13,5 | Не менее 24 ч после оттаивания | 99,7 | 98,4 | 100,0 | 99,1 |
| 14,2 | 99,8 | 98,1 | 101,0 | 99,4 | ||
| 14,8 | 100,0 | 98,9 | 99,9 | 98,9 | ||
| 16,0 | 99,9 | 98,8 | 100,3 | 99,3 |
| Таблица C3 | |||
| Лекарственная форма | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность (при КТ) | |
| 1% Na-аскорбат | 1% аскорбиновая кислота | ||
| 6/1,5% LD/CD | 14,8 | Не менее 3 нед. | Не менее 3 дней |
| 15,8 | |||
| 16,8 | |||
| 5,4/1,5% LD/CD | 12,3 | Не менее 3 дней | |
| 13,5 | |||
| 14,8 |
| Таблица C4 | ||||||||
| Лекарственная форма | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность (через 2 мес. При КТ) | Стабильность (% относительно T=0) при КТ | |||||
| 1 нед. | 2 нед. | 1 месяц | ||||||
| LD | CD | LD | CD | LD | CD | |||
| 5,4/1,5% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 13,5 | + | 101,4 | 100,4 | 101,7 | 98,4 | 98,8 | 103,1 |
| 14,8 | + | 101,4 | 101,4 | 102,0 | 100,1 | 99,0 | 104,2 | |
| 6/1,5% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 14,8 | + | 101,8 | 101,5 | 101,6 | 99,6 | 99,0 | 104,2 |
| 16,0 | - | 101,1 | 100,4 | 102,8 | 100,6 | 99,4 | 104,2 | |
| 7/2% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 17,8 | + | 101,7 | 101,0 | 102,7 | 99,7 | 98,7 | 103,1 |
| 7/2% LD/CD (1% Na-аскорбат) | - | 100,6 | Неприм. | 101,9 | 99,2 | 98,4 | 103,6 |
| Таблица C5 | ||||||
| Лекарственная форма | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность (через 11 дней после оттаивания) | Стабильность (% относительно T=0), 2 нед. При -20±5°C, сразу же после оттаивания | Стабильность (% относительно T=0), 5 нед. При -20±5°C, сразу же после оттаивания | ||
| LD | CD | LD | CD | |||
| 5,4/1,5% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 13,5 | + | 102,3 | 99,5 | 99,4 | 104,3 |
| 14,8 | - | 102,7 | 101,3 | 99,6 | 104,6 | |
| 6/1,5% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 14,8 | - | 102,6 | 101,1 | 99,1 | 104,2 |
| 16,0 | - | 103,2 | 100,9 | 99,2 | 104,3 | |
| 7/2% LD/CD (1% аскорбиновая кислота) | 17,8 | + | 102,8 | 101,0 | 99,2 | 104,3 |
| 7/2% LD/CD (1% Na-аскорбат) | - | 102,9 | 101,0 | 99,4 | 104,4 |
| Таблица C6 | ||
| Конц. LD/CD | Конц. L-Arg (%) | Физическая стабильность при 25°C |
| 12/3% | 24,4 | Значительное выпадение осадка на5 день |
| 29,6 | Небольшой осадок на 5 день | |
| 32,1 | Отсутствие осадка на 7 день |
[0098] Из таблиц C1-C6 можно видеть, что имеется корреляция между молярным соотношением аргинина и LD/CD и стабильностью, и в общем случае композиции, содержащие больше аргинина, сохраняют стабильность в течение более длительного периода времени: Растворы LD/CD : аргинин (с молярным соотношением 1:≥2,1) стабильны в течение не менее чем 1 мес. при комнатной температуре и при -20±5°C. Растворы стабильны даже при очень высоких концентрациях сухого вещества (в сумме >45%).
[0099] Лекарственные формы, содержащие 6/1,5% и 5,4/1,5% LD/CD и различные концентрации L-Arg титровали уксусной кислотой (100%) или молочной кислотой (85%) для исследования влияния значения pH и концентрации L-аргинина на физическую стабильность растворов. Результаты представлены в таблице D.
| Таблица D | ||||||||
| L-аргинин (%) | Аскорбиновая к-та/Na-аскорбат | pH перед | Молочная к-та (%) | pH после молочной к-ты | снижение pH | |||
| 4 ч | 24 ч | |||||||
| 6/1,5% LD/CD | 14,8 | Na-аскорбат | 9,53 | 1,1 | 9,25 | -0,28 | В норме | + |
| 9,53 | 1,7 | 9,16 | -0,37 | + | + | |||
| 9,53 | 2,3 | 9,02 | -0,51 | ++ | + | |||
| 14,8 | Аскорбиновая к-та | 9,41 | 0,85 | 9,24 | -0,17 | В норме | + | |
| 9,42 | 1,3 | 9,14 | -0,28 | + | + | |||
| 9,41 | 1,7 | 9,06 | -0,35 | + | + | |||
| 15,8 | Na-аскорбат | 9,52 | 1,1 | 9,33 | -0,19 | В норме | В норме | |
| 9,50 | 1,7 | 9,21 | -0,32 | В норме | ||||
| 9,53 | 2,3 | 9,08 | -0,45 | + | + | |||
| 15,8 | Аскорбиновая к-та | 9,44 | 0,85 | 9,27 | -0,17 | В норме | В норме | |
| 9,45 | 1,3 | 9,19 | -0,26 | В норме | + | |||
| 9,45 | 1,7 | 9,11 | -0,34 | + | + | |||
| 16,8 | Na-аскор | 9,56 | 1,1 | 9,36 | -0,20 | В норме | В норме |
| бат | ||||||||
| 9,56 | 1,7 | 9,23 | -0,33 | В норме | В норме | |||
| 9,56 | 2,3 | 9,09 | -0,47 | В норме | + | |||
| 16,8 | Аскорбиновая к-та | 9,46 | 0,85 | 9,30 | -0,16 | В норме | В норме | |
| 9,46 | 1,3 | 9,20 | -0,26 | В норме | В норме | |||
| 9,47 | 1,7 | 9,11 | -0,36 | В норме | + |
| L-аргинин (%) | Аскорбиновая к-та/Na-аскорбат | pH перед | Молочная к-та (%) | pH после молочной к-ты | Уксусная к-та (%) | снижение pH | 2 дня | 3 дня | 10 дней | |
| 5,4/1,5% LD/CD | 12,3 | Na-аскорбат | 9,41 | 0,36 | - | 9,35 | -0,06 | В норме | + | + |
| 9,43 | 1,0 | - | 9,18 | -0,25 | ++ | + | + | |||
| 9,43 | - | 0,35 | 9,29 | -0,14 | В норме | + | + | |||
| 12,3 | Аскорбиновая к-та | 9,28 | 0,36 | - | 9,20 | -0,08 | ++ | + | + | |
| 9,29 | 1,0 | - | 9,05 | -0,24 | ++ | ++ | ++ | |||
| 9,29 | - | 0,35 | 9,14 | -0,15 | ++ | ++ | ++ | |||
| 13,5 | Na-аскорбат | 9,50 | 0,36 | - | 9,38 | -0,12 | В норме | В норме | В норме | |
| 9,48 | 1,0 | - | 9,25 | -0,23 | + | + | + | |||
| 9,49 | - | 0,35 | 9,35 | -0,14 | В норме | В норме | В норме | |||
| 13,5 | Аскорбиновая к-та | 9,32 | 0,36 | - | 9,25 | -0,07 | + | + | + | |
| 9,33 | 1,0 | - | 9,11 | -0,22 | ++ | ++ | ++ | |||
| 9,34 | - | 0,35 | 9,20 | -0,14 | + | + | + | |||
| 14,8 | Na-аскорбат | 9,51 | 0,36 | - | 9,43 | -0,08 | В норме | В норме | В норме | |
| 9,51 | 1,0 | - | 9,28 | -0,23 | В норме | В норме | В норме | |||
| 9,51 | - | 0,35 | 9,38 | -0,13 | В норме | В норме | В норме | |||
| 14,8 | Аскорбиновая к-та | 9,36 | 0,36 | - | 9,29 | -0,07 | В норме | В норме | В норме | |
| 9,37 | 1,0 | - | 9,13 | -0,24 | +/- | + | + | |||
| 9,36 | - | 0,35 | 9,23 | -0,13 | В норме | В норме | В норме | |||
| В норме - осадок отсутствует; +/- очень небольшой осадок; + небольшой осадок; ++ существенный осадок |
[00100] В таблице E представлены результаты по физической и химической стабильности спустя 3 нед. после приготовления для лекарственной формы 6/1,5/14,8% LD/CD/Arg, которую применяли для испытаний стабильности, представленных в таблице D.
| Таблица E | ||||
| Лекарственная форма | Аскорбиновая к-та/Na-аскорбат (1%) | Физическая стабильность (при КТ) | Стабильность (% относительно T=0) | |
| LD | CD | |||
| 6/1,5% LD/CD, 14,8% L-Arg | Аскорбиновая к-та | ≥3 нед. | 103,1 | 98,9 |
| Na-аскорбат | 101,1 | 97,4 |
[00101] Из таблицы D видно, что аскорбиновая кислота снижает значение pH на 0,1-0,15 единицы, по сравнению с Na аскорбатом, и что другие органические кислоты могут дополнительно снижать значение pH лекарственных форм. Однако результаты испытания физической стабильности показывают, что лекарственные формы в общем случае не стабильны при значениях Na-pH менее 9,15±0,5. Как оказалось, лекарственные формы с аскорбатом натрия имеют более высокую стабильность, чем лекарственные формы с аскорбиновой кислотой при данной концентрации L-аргинина. Таким образом, выдвинуто предположение, что избыток кислоты может вызывать осаждение в случае отсутствия достаточного количества L-Arg.
Пример 4: Стабильность лекарственных форм леводопы с карбидопой in vitro и ex vivo
[00102] Было исследовано влияние карбидопы на лекарственные формы леводопы. Лекарственные формы леводопы (LD) были приготовлены с добавлением 0, 0,5, 1, 1,5 и 2 масс.% карбидопы (CD) и постоянной концентрацией аргинина. Физическую и химическую стабильность оценивали, как показано в таблице F:
| Таблица F | |||||||
| Лекарственная форма | N2 -+/- | Физическая стабильность | Стабильность (% относительно T=0) | ||||
| 3 дня | 15 дней | ||||||
| LD | CD | LD | CD | ||||
| 7% LD | без CD | + | Стабильна | 99,2 | Неприм | 103,4 | Неприм |
| - | Стабильна | 98,1 | Неприм | - | Неприм | ||
| 0,5% CD | + | Стабильна | 98,6 | 94,7 | 104,1 | 108,1 | |
| - | Стабильна | 98,7 | 95,6 | - | - | ||
| 1% CD | + | Стабильна | 98,9 | 95,2 | 102,5 | 104,4 | |
| - | Небольшой осадок | 97,9 | 94,0 | - | - | ||
| 1,5% CD | + | 7 дней | 98,1 | 94,2 | 103,7 | 104,8 | |
| - | 99,6 | 96,0 | - | - | |||
| 2% CD | + | 4 дня | 98,9 | 94,5 | 102,9 | 103,3 | |
| - | 98,3 | 94,8 | - | - |
[00103] Результаты экспериментов, показанные на фиг.1A (см. раздел фигур), свидетельствуют, что карбидопа предотвращает развитие темно-желтого окрашивания в присутствии воздуха дозозависимым образом. В отсутствие воздуха (с N2 в свободном пространстве над продуктом) 0,5% CD было достаточно для подавления развития этого окрашивания. Это свидетельствует о том, что CD подавляет окисление LD in vitro. Результаты экспериментов, представленные в таблице F, демонстрируют, что карбидопа не оказывает существенного влияния на химическую стабильность леводопы. Они также показывают, что соотношение между аргинином и суммой активных ингредиентов важно для предотвращения преципитации, т.е., физическая стабильность лекарственной формы зависела от относительной концентрации аргинина.
[00104] В дополнительном эксперименте лекарственные формы LD были приготовлены с 0, 0,5, 1 и 2% CD и соответствующими концентрациями аргинина. Провели оценку физической и химической стабильности, и результаты представлены в таблице G:
| Таблица G | ||||||
| Лекарственная форма | L-Arg (%) | Химическая стабильность при КТ (% относительно t 0) | Физическая стабильность при КТ, через 1 мес. после оттаивания LD |
|||
| 3 дня | 1 мес. после оттаивания | |||||
| LD | CD | LD | CD | |||
| 6% LD/0% CD | 13,5 | 102,3 | - | 6% LD/0% CD | 13,5 | 102,3 |
| 6% LD/0,5% CD | 14,2 | 103,3 | 100,4 | 6% LD/0,5% CD | 14,2 | 103,3 |
| 6% LD/1% CD | 14,8 | 103,5 | 101,3 | 6% LD/1% CD | 14,8 | 103,5 |
| 6% LD/2% CD | 16,5 | 103,3 | 101,6 | 6% LD/2% CD | 16,5 | 103,3 |
[00105] В присутствии достаточных концентраций L-аргинина после оттаивания все лекарственные формы были стабильны ex vivo в течение, по меньшей мере, одного месяца при комнатной температуре, что видно из таблицы G.
[00106] Влияние карбидопы на стабильность лекарственных форм леводопы показано на фиг.1. Раствор 7% LD-аргиниа, с 2% CD или без нее, непрерывно вводили со скоростью 0,08 мл/ч в течение 18 ч, при 37°C в лоскут размером 5×5 см свежеприготовленного препарата кожи свиньи, содержащего все слои. На правой части фиг.1 показано отсутствие образования черного побочного продукта, что свидетельствует о том, что CD ингибирует окисление LD ex vivo и может также ингибировать образование о-хинонов и меланина.
Пример 5: Стабильность лекарственных форм карбидопы с добавлением леводопы
[00107] Было исследовано влияние леводопы на стабильность карбидопы. Результаты представлены в таблице H.
| Таблица H | |||||||||||
| Лекарственная форма | T=0 | T=4 дня при 25°C | |||||||||
| LD (мг/г) | CD (мг/г) | LD (мг/г) | CD (мг/г) | Извлечение CD (% относительно t 0) | |||||||
| 6% LD/2% CD | 60,3 | 19,4 | Воздух | 63,2 | 18,9 | 97,4 | |||||
| N2 | 62,9 | 19,0 | 97,9 | ||||||||
| 2% CD | Неприм. | 19,5 | Воздух | Неприм. | 15,9 | 81,5 | |||||
| N2 | Неприм. | 19,0 | 97,4 | ||||||||
| T=0 | Время удерживания (площадь пика примеси) | ||||||||||
| Лекарственная форма | 3,38 | 3,54 | 4,2 | 4,85 | 5,2 | 5,52 | 5,77 | 12,10 | 13,35 | 13,60 | 14,60 |
| 6% LD/2% CD | Неприм. | Неприм. | 1,08 | 3,15 | 1,67 | 0,34 | 0,86 | Неприм. | 1,48 | 0,95 | 1,63 |
| 2% CD | 1,30 | 0,25 | Неприм. | 1,79 | Неприм. | Неприм. | 0,95 | 0,35 | Неприм. | 1,45 | 3,83 |
| CD относительно CD/LD | 0,6 | 1,1 | 1,5 | 2,3 |
| Т=4 дня при 25°C | Время удерживания (площадь пика примеси) | |||||||||||
| 3,15 | 3,32 | 4,12 | 4,82 | 5,65 | 11,92 | 12,10 | 12,27 | 12,70 | 13,53 | 14,55 | ||
| 6% LD/2% CD | Воздух | 12,23 | 1,00 | 2,10 | 3,57 | 1,94 | 0,79 | 0,69 | 0,89 | 1,34 | 1,34 | 16,82 |
| N2 | 8,09 | 0,82 | 1,48 | 3,63 | 1,61 | 0,44 | 0,53 | 0,56 | 0,56 | 1,08 | 11,82 | |
| 2% CD | Воздух | Неприм. | 1,59 | Непр им. | 9,49 | 1,18 | Непр им. | Неприм. | Неприм. | 7,54 | 24,04 | 70,22 |
| N2 | Неприм. | 1,65 | Непр им. | 6,63 | 1,07 | 0,23 | Неприм. | Неприм. | 0,50 | 3,62 | 25,45 | |
| CD относительно CD/LD | Воз дух | 1,6 | 2,7 | 0,6 | 5,6 | 17,9 | 4,2 | |||||
| N2 | 2,0 | 1,8 | 0,7 | 0,5 | 0,9 | 3,4 | 2,2 |
[00108] Из таблицы H видно, что CD была менее чувствительна к окислению и разложению и более стабильна в присутствии LD: Площади пиков примесей при комнатной температуре, соответствующих времени удерживания 4,82, 5,65, 12,7, 13,53 и 14,55, были существенно повышены в аэробных условиях в тех случаях, когда LD отсутствовала, а площади пиков примесей при комнатной температуре, соответствующих времени удерживания 4,82 и 13,53, были повышены даже в отсутствие кислорода. По-видимому, LD способна защищать CD от разложения.
Пример 6: Токсичность и фармакокинетика лекарственных форм леводопы с добавлением карбидопы
[00109] Было исследовано влияние карбидопы на местную токсичность леводопы у свиней. Растворы, содержавшие 6% LD и 0, 0,5 или 1% CD с соответствующим количеством аргинина (13,5, 14,2 или 14,8%, соответственно), непрерывно вводили подкожно свиньям со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. Каждую лекарственную форму вводили 2 свиньям. Пробы кожи брали через 8±1 день после этого. На фиг.2 показано, что присутствие 1% карбидопы снижает тяжесть и степень зависящей от леводопы токсичности in vivo.
[00110] Было исследовано влияние карбидопы на фармакокинетику леводопы и карбидопы. Растворы, содержавшие 6% LD и 0, 0,5, 1 или 2% CD и соответствующее количество аргинина (13,5, 14,2, 14,8 или 16,5%, соответственно), непрерывно вводили подкожно свиньям со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. На фиг.3 видно, что CD оказывает существенное влияние на фармакокинетику LD. Это влияние было дозозависимым, с линейной зависимостью в интервале от ±0,3 до ±1,2% CD, как в примере 6.
Пример 7: Влияние ингибиторов тирозиназы
[00111] Влияние ингибиторов тирозиназы, аналогов субстрата, хелаторов Cu++ и акцепторов о-хинона на окисление леводопы (LD) после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы/карбидопы при 37°C в подкожную ткань кожи свиньи было исследовано ex vivo.
[00112] Образцы кожи свиньи, содержащие все слои тканей (включая подкожную ткань), помещали сверху на стеклянный флакон вместимостью 100 мл, доверху заполненный теплым буфером PBS, в инкубаторе, установленном на 37°C. Кожа имела прямой контакт с буфером PBS, и после этого кожу и флакон покрывали парафилмом для максимальной защиты внутренней стороны кожи от доступа воздуха. Лекарственные формы вводили подкожно, применяя иглу-бабочку 22G и инфузионный насос при скорости 0,08 мл/ч.
[00113] Список различных возможных стабилизаторов леводопы и ингибиторов ее окисления / разложения / метаболизма представлен в таблице I. Влияние представителей из каждой группы и их сочетаний испытали ех vivo, как показано на фиг.4.
[00114] Номер каждого образца кожи соответствует пронумерованным лекарственным формам, которые вводили, как указано в таблице J ниже:
| Таблица 1 | |||||
| Хелаторы Cu2+ | |||||
| Химическое название | ММ | Растворимость | Применение в клинике | Совместимость по pH | |
| Мин. доза | Макс. доза | ||||
| ЭДТА кальция-двунатрия | 374 | Растворим | 500 мг/м2 | 0,17% | √ |
| ЭДТА двунатрия | 372 | Растворим | Неприм. | 0.2% | √ |
| Димеркапто-янтарная кислота (DMSA, сукцимер) | 182 | Растворим | 10 мг/кг × 3 | Не указ. | рКа 3, 3,9 |
| DP A (D-пеницилламин) | 149 | Растворим | 125 мг × 1 | Неприм. | рКа 8 и 10,5 |
| Триентин (HCl) | ? | Растворим | 250 мг × 2 | Неприм. | |
| Димеркапрол | 124 | 0,275% | 2,5 мг × 4 | Неприм. | рКа 10,4 |
| Клиохинол | 305 | 0,1% | 125 мг × 2 | Неприм. | |
| Тиосульфат натрия | Неприм. | 0,2% | |||
| ТЭТА | Неприм. | Неприм. | |||
| ТЭПА | Неприм. | Неприм. | |||
| Куркумин | Неприм. | Неприм. | |||
| Неокупроин | Неприм. | Неприм. | |||
| Танин | Неприм. | Неприм. | |||
| Купризон | Неприм. | Неприм. | |||
| Не указ. - не указано; Неприм. - неприменимо |
| Аналоги субстрата | |||
| Химическое название | ММ | Растворимость | Совместимость по pH |
| Бензоат натрия | рКа 4,2 | ||
| L-фенилаланин | |||
| Ингибиторы тирозиназы | |||
| Название генерика | MM | Растворимость | Мин. требуемая концентрация |
| Каптоприл | 217 | Растворим | 0,04 мг/мл |
| Метимазол | 114 | Растворим | |
| Кверцетин | 302 | ||
| Арбутин | |||
| Алоезин | |||
| N-ацетилглюкозамин | |||
| Ретиноевая кислота | |||
| Альфа-токоферола ферулат | |||
| MAP (аскорбилфосфат Mg) | |||
| Не указ. - не указано; Неприм. - неприменимо |
| Акцепторы о-хинонов | ||||
| Название генерика | ММ | Растворимость | Применение в клинике | Совместимость по pH |
| Доза | ||||
| L-цистеин | 121 | Растворим | 0,1% | рКа 8, 10 |
| Аскорбиновая кислота | 176 | Растворим | 1,0% | рКа 4, 11 |
| Глутатион (GSH) | 0,5% | рКа 8, 10 | ||
| Таблица J | ||||
| № | Состав | № | Состав | |
| 1 | 7% LD, 0,02% Na_бисульфит | 6 | 7% LD, 0,2% ЭДТА-Ca-Na2 | |
| 2 | 7% LD, 2% CD | 7 | 7% LD, 0,2% метимазол | |
| 3 | 7% LD, 1% Na аскорбат | 8 | 7% LD, 0,2% D-пеницилламин | |
| 4 | 7% LD, 0,1% цистеин | 9 | 7% LD, 0,2% каптоприл | |
| 5 | 7% LD, 0,2% Na2-ЭДТА | 10 | 7% LD, 0,2% ЭДТА-Са-Na2, 0,2% каптоприл, 1% аскорбат Na | |
| № | Состав | № | Состав | |
| 11 | 5,4% LD, 0,02% Na бисульфит | 16 | 5,4% LD, 1,5% CD, 1% Na аcкорбат, 0,2% метимазол | |
| 12 | 5,4% LD, 1,5% CD | 17 | 5,4% LD, 1,5% CD, 0,2% каптоприл | |
| 13 | 5,4% LD, 1,5% CD, 1% Na аскорбат | 18 | 5,4% LD, 1,5% CD, 0,2% каптоприл, 0,2% ЭДТА-Са-Na2 | |
| 14 | 5,4% LD, 1,5% CD, 1% Na аскорбат, 0,2% ЭДТА-Са-Na2 | 19 | 5,4% LD, 1,5% CD, 0,2% метимазол | |
| 15 | 5,4% LD, 1,5% CD, 1% Na аскорбат, 0,2% каптоприл | 20 | 5,4% LD, 1,5% CD, 0,2% метимазол, 0,2% ЭДТА-Са-Na2 |
| № | Состав | № | Состав |
| 21 | 7% LD, 0,02% Na бисульфит | 26 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат, 0,2% каптоприл |
| 22 | 7% LD, 2% CD | 27 | 7% LD, 2% CD, 0,2% аскорбат, 0,2% На2-ЭДТА |
| 23 | 7% LD, 2% CD, 0,2% аскорбат | 28 | 5,4% LD, 1,5% CD |
| 24 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат | 29 | 5,4% LD, 1,5% CD, 0,2% аскорбат |
| 25 | 7% LD, 2% CD, 0,2% аскорбат, 0,2% каптоприл | 30 | 5,4% LD, 1,5% CD, 1% аскорбат |
| № | Состав | № | Состав |
| 31 | 7% LD, 0,02% Na бисульфит | 35 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат |
| 32 | 7% LD, 2% CD | 36 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат, 0,2% каптоприл |
| 33 | 7% LD, 2% CD, 0,5% аскорбат | 37 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат, 0,2% каптоприл, 0,2% Na2-ЭДТА |
| 34 | 7% LD, 2% CD, 0,5% аскорбат, 0,2% каптоприл | 38 | 7% LD, 2% CD, 1% аскорбат, 0,2% каптоприл, 0,2% Ca-Na2-ЭДТА |
[00115] На фиг.4 показано, что концентрации аскорбата со значением ≥0,5%, было достаточно для подавления изменения окрашивания леводопы и карбидопы в образцах кожи свиньи. Другие испытанные соединения были менее эффективны.
Пример 8: Влияние ингибиторов тирозиназы на токсичность in vivo в отношении подкожных тканей
[00116] Влияние ингибиторов тирозиназы на токсичность в отношении подкожных тканей после 24 ч непрерывного подкожного введения LD/CD свиньям изучали в течение 6-11 дней после введения. Результаты представлены в таблице K.
| ТаблицаK | ||
| Лекарственная форма | Гистологическая оценка | |
| Воспаление | Некроз | |
| LD/CD (5,4/1,5%) + 1% аскорбат | 2,2 | 2,0 |
| LD/CD (5,4/1,5%) + 1% аскорбат, 0,2% Са-Na2-ЭДТА | 2,6 | 2,5 |
| LD/CD (5,4/1,5%) + 1% аскорбат, 0,2% Са-Na2-ЭДТА, 0,2% каптоприл | 2,5 | 2,6 |
| Оценка | Расшифровка | |
| 0 | Патологическое изменение отсутствует | |
| 1 | Минимальное воспаление / некроз | |
| 2 | Легкое воспаление / некроз | |
| 3 | Умеренное воспаление / некроз | |
| 4 | Тяжелое воспаление / некроз |
[00117] В примененных условиях эксперимента каптоприл и/или Ca-Na2-ЭДТА не оказывали вспомогательного влияния, по сравнению с 1% аскорбатом отдельно, с точки зрения защиты от местной токсичности.
Пример 9: Уровни леводопы в плазме после подкожного введения
[00118] Целью этого эксперимента было определение уровней LD (леводопы) в плазме у свиней после непрерывного подкожного введения карбидопы, леводопы или энтакапона и их сочетаний одновременно с пероральным приемом LD/CD.
[00119] Самкам свиней, полученных от скрещивания породы Ландрес и большой белой, имевшим массу примерно 22 кг, начиная с 1 дня, 15:00, как указано в таблице L, вводили перорально LD/CD 100/25 с соответствующими исследуемыми лекарственными формами, содержащими карбидопу, леводопу или энтакапон и их сочетания, приготовленные в виде лекарственных форм с аргинином, как описано выше, и вводимые непрерывно подкожно через дермальной пластырь (Omnipod®(Омнипод®)) со скоростью 0,08 мл/ч.
[00120] В таблице L указаны протоколы обработки для каждой группы. Лекарственные формы приготавливали как указано в примерах 1 и 2.
| Таблица L | ||||||
| Лечебная группа | Нет | CD | LCD+E | У | LD+CD | LD |
| n | 3 | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 |
| П/к путь введения | Без п/к введения | 2% карбидопа | 2% карбидопа + 10% энтакапон | 10% энтакапон | 7% леводопа + 2% карбидопа | 7% леводопа |
| Пероральное введение | 100/25 леводопа / карбидопа |
[00121] Пробы крови отбирали после третьей пероральной дозы в заранее установленных временных точках и анализировали уровни леводопы, карбидопы и 3-OMD в плазме с применением ВЭЖХ с ECD.
[00122] На фиг.5 показаны средние концентрации леводопы в плазме после перорального введения Синемета (перорально, 100/25 LD/CD) с непрерывным п/к введением: А) энтакапона (200 мг/24 ч) ± CD (40 мг/24 ч) или В) леводопы (140 мг/24 ч) ± CD (40 мг/24 ч) свиньям (все лекарственные формы для подкожного введения содержали аргинин, как описано выше).
[00123] Результаты свидетельствуют, что имеется синергичное влияние энтакапона (200 мг/24 ч) и CD (40 мг/24 ч) на фармакокинетику леводопы (нг/мл) в плазме при одновременном непрерывном подкожном введении, по сравнению с расчетными параметрами фармакокинетики леводопы в плазме, полученными после суммирования концентраций LD в плазме после непрерывного п/к введения CD и энтакапона каждого по отдельности (фиг.1А и табл.2, С относительно B+D). Результаты также демонстрируют, что имеется аддитивное влияние леводопы (140 мг/24 ч) и CD (40 мг/24 ч) на фармакокинетику леводопы (нг/мл) в плазме при одновременном непрерывном подкожном введении, по сравнению с расчетными параметрами фармакокинетики леводопы в плазме, полученными после суммирования концентраций LD в плазме после непрерывного п/к введения CD и LD каждой по отдельности (фиг.1B и табл.2, Е относительно D+F). Более того, эти результаты свидетельствуют, что непрерывное п/к введение LD и CD может быть достаточным для поддержания постоянных, стабильно сохраняющихся концентраций леводопы в плазме даже в отсутствие перорального введения LD/CD (фиг.5B, пунктирная линия, и таблица M, «E минус A»). В таблице M представлены минимальные концентрации леводопы в плазме через 6,5 и 8 ч после перорального введения LD/CD.
| П/к введение Временная точка (ч) |
Нет A | E В | E+CD C | CD D | LD+CD E | (LD+CD)-Нет; расчетное E-A | LD F | LD+CD, расчетное D+F | E+CD, расчетное B+D |
| 6,5 | 51 | 179 | 1695 | 998 | 1226 | 1174 | 322 | 1320 | 1177 |
| 8 | 0 | 0 | 1474 | 868 | 1227 | 1227 | 413 | 1281 | 868 |
| E - энтакапон; CD - карбидопа; LD - леводопа; NA - недоступно |
[00124] На фиг.6 показаны биоптаты ткани, взятые из места введения лекарственной формы с сочетанием леводопы, карбидопы и аргинина и лекарственной формы леводопы с аргинином. Не наблюдалось явного раздражения или повреждения ткани в случае лекарственной формы с сочетанием леводопы, карбидопы и аргинина. В области введения лекарственной формы леводопы с аргинином, по-видимому, наблюдалось некоторое почернение ткани. Не следуя какой-то определенной теории, авторы полагают, что лекарственная форма, в которой карбидопа и аргинин сочетаются с леводопой (аргинином), обеспечивает местную защиту ткани от локального повреждения леводопы, предотвращая окисление леводопы с образованием вызывающих раздражение побочных продуктов, и что карбидопа представляет собой сильный антиоксидант.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00125] Несмотря на то, что были обсуждены конкретные примеры воплощения рассматриваемого изобретения, приведенное выше описание изобретения является иллюстративным и не ограничивает объем изобретения. При рассмотрении этого описания изобретения специалистам в данной области будет очевидно, что существует множество вариантов воплощения изобретения. Полный объем настоящего изобретения следует определять на основании формулы изобретения, вместе со всем объемом эквивалентов, и на основании описания изобретения, вместе с такими вариантами.
[00126] Если не указано иначе, все числа, выражающие количество ингредиентов, условия реакции и т.п., применяемые в описании изобретения и формуле изобретения, следует понимать во всех случаях как числа, предваряемые термином «примерно». Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, заданные в настоящем описании изобретения и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут меняться в зависимости от требуемых особенностей, которые намереваются получить, применяя настоящее изобретение.
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛОК
[00127] Содержание всех патентов, опубликованных заявок на патент, веб-сайтов и других ссылок, процитированных в этом документе, тем самым целиком включено сюда в качестве ссылок.
1. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения неврологического или двигательного расстройства, имеющая рН от 9,2 до 9,8 при 25°C и содержащая:
(i) от 4% до 12% по массе леводопы, карбидопу и от 9% до 30% по массе аргинина, причем молярное отношение карбидопы и леводопы к аргинину составляет от 1:2 до 1:3,5; или
(ii) от 6% до 20% по массе леводопы, от 1% до 6% по массе карбидопы и аргинин, причем молярное отношение карбидопы и леводопы к аргинину составляет от 1:2 до 1:3,5; или
(iii) от 6% до 20% по массе леводопы, от 1% до 6% по массе карбидопы, аргинин и меглюмин, причем молярное отношение карбидопы и леводопы к аргинину составляет от 1:1,1 до 1:1,9, а молярное отношение карбидопы и леводопы к меглюмину составляет от 1:0,3 до 1:1,5.
2. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1 (i), содержащая:
от 4% до 7% по массе леводопы и от 10% до 20% по массе аргинина.
3. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1 (i) или 2, дополнительно содержащая меглюмин.
4. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1(ii) или 1(iii), содержащая:
от 1% до 4% по массе карбидопы.
5. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 4, содержащая от 8% до 12% по массе леводопы, от 1% до 3% по массе карбидопы и от 15% до 35% по массе аргинина.
6. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1(ii), дополнительно содержащая меглюмин.
7. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1(iii) или 6, отличающаяся тем, что (i) молярное соотношение леводопы и карбидопы к меглюмину составляет от 1:0,3 до 1:1,2, 1:0,4 или 1:1,1; или (ii) указанная композиция содержит от 2,0% до 11% по массе меглюмина.
8. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 3, содержащая:
(i) от 8% до 12% по массе леводопы, от 1% до 3% по массе карбидопы, от 12% до 15% по массе аргинина, от 3% до 10% по массе меглюмина и, необязательно, от 0,25% до 3% по массе аскорбиновой кислоты; или
(ii) от 4% до 10% по массе леводопы, от 0,5% до 3% по массе карбидопы, от 9% до 16% по массе аргинина и от 2% до 10% по массе меглюмина.
9. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, дополнительно содержащая агент, ингибирующий образование продуктов окисления, такой как аскорбиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, L-цистеин, N-ацетилцистеин (NAC), глутатион (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, бисульфит натрия или их комбинации, предпочтительно аскорбиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, более предпочтительно 0,25%, от 0,2% до 3% или от 0,5% до 1% по массе аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, такой как аскорбат, Na-аскорбат, аскорбат кальция, аскорбат калия, аскорбилпальмитат или аскорбилстеарат.
10. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 2, содержащая:
(i) 5,4% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы и 13,5% или 14,8% по массе аргинина;
(ii) 6% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы и 14,8% или 16% по массе аргинина;
(iii) 7% по массе леводопы, 2% по массе карбидопы и 17,8% по массе аргинина;
(iv) 6% по массе леводопы, 0,5% по массе карбидопы и 14,2% по массе аргинина;
(v) 6% по массе леводопы, 1% по массе карбидопы и 14,8% по массе аргинина;
(vi) 6% по массе леводопы, 2% по массе карбидопы и 16,5% по массе аргинина; или
(vii) 4,8% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопы и 11%, 12,1% или 12,7% по массе аргинина.
11. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 4, содержащая:
(i) 8% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 15,7% по массе аргинина и 3,2% по массе меглюмина;
(ii) 8% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 12,2% по массе аргинина и 7,9% по массе меглюмина;
(iii) 10% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 19,2% по массе аргинина и 4% по массе меглюмина;
(iv) 10% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 14,6% по массе аргинина и 9,9% по массе меглюмина;
(v) 7% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 14,1% по массе аргинина и 2,8% по массе меглюмина;
(vi) 7% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 10,7% по массе аргинина и 6,9% по массе меглюмина; или
(vii) 12% по массе леводопы, 3% по массе карбидопы и 24,4%, 29,6% или 32,1% по массе аргинина.
12. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 8, содержащая:
(i) 6% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 1% по массе Na-аскорбата и 13,5%, 14,2%, 14,8% или 16,0% по массе аргинина;
(ii) 4,8% по массе леводопы, 1,4% по массе карбидопы, 1% по массе Na-аскорбата и 11%, 11,6%, 12,1% или 12,7% по массе аргинина;
(iii) 6% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 1% по массе аскорбиновой кислоты или Na-аскорбата и 14,8%, 15,8%, 16% или 16,8% по массе аргинина;
(iv) 5,4% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 1% по массе аскорбиновой кислоты или Na-аскорбата и 12,3%, 13,5 или 14,8% по массе аргинина;
(v) 7% по массе леводопы, 2% по массе карбидопы, 1% по массе аскорбиновой кислоты или Na-аскорбата и 17,8% по массе аргинина;
(vi) 6% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 1% по массе аскорбиновой кислоты или Na-аскорбата и 14,8%, 15,8% или 16,8% по массе аргинина; или
(vii) 5,4% по массе леводопы, 1,5% по массе карбидопы, 1% по массе аскорбиновой кислоты или Na-аскорбата и 12,3%, 13,5% или 14,8% по массе аргинина.
13. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, содержащая от 4,8% до 7% по массе леводопы, от 0,5% до 2% по массе карбидопы и от 11% до 17,8% по массе аргинина.
14. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, приготовленная для непрерывного подкожного, трансдермального, интрадуоденального или внутривенного введения.
15. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или двигательное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
16. Способ лечения неврологического или двигательного расстройства, такого как болезнь Паркинсона, у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции по любому из пп. 1-14.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанную композицию вводят подкожно, трансдермально, интрадуоденально или внутривенно, при этом предпочтительно указанную композицию вводят непрерывно.
