Новая фармацевтическая композиция, включающая нпвс и циклодекстрин

Изобретение относится к медицине и заключается в жидкой композиции для лечения боли в горле, включающей 1-5% мас./об. флурбипрофена; 5-10% мас./об. циклодекстрина; до 5% мас./об. буферных агентов и 80-90% мас./об. воды. Технический результат заключается в физически чистом и химически стабильном растворе флурбипрофена достаточной концентрации, раствор не имеет нежелательного вкуса и не содержит спирта в качестве вспомогательного растворителя. 20 з.п. ф-лы, 5 пр., 2 табл., 5 ил.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде спрея/аэрозоля, которая может применяться для доставки горьких веществ, таких как НПВС. В частности, настоящее изобретение относится к спрею на основе флурбипрофена.

Флурбипрофен является представителем группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) производных фенилалкановой кислоты, применяемых для лечения воспаления и боли. Он в основном применяется для лечения ревматоидного артрита из-за его противовоспалительного действия.

Флурбипрофен является очень плохорастворимым в водном растворе с низким значением pH, и его растворимость увеличивается незначительно при увеличении значения pH. Флурбипрофен имеет различную растворимость в разных органических растворителях. Были разработаны различные формы и способы применения флурбипрофена, такие как пастилки для рассасывания флурбипрофена, применяемые для лечения боли в горле. Также были разработаны средства для полоскания рта, содержащие флурбипрофен; а также спреи для рта, которые доставляют небольшое (<0,5% по объему) количество активного вещества.

Флурбипрофен известен тем, что вызывает ощущение жжения в щечной полости (во рту). Подобное жжение, вызванное флурбипрофеном, крайне неприятно и вызывает раздражающее ощущение покалывания зева, а также кашель, отрыжку, ощущение щекотки или раздражение в зависимости от концентрации флурбипрофена. Желательно уменьшить это «жжение» у флурбипрофенсодержащих препаратов, и были предприняты многочисленные попытки в этой области. Например, были предприняты значительные усилия для разработки вкусовых добавок, которые маскируют жжение при помощи различных вкусов. Отсутствие вкусовых рецепторов на зеве и неэффективность вкусовых добавок для предотвращения жжения являются подтверждением того, что необходимым для рассмотрения вопросом является раздражающий эффект флурбипрофена по отношению к болевым рецепторам зева.

Циклодекстрины представляют собой группу соединений, которые являются сахаридными полимерами. Эти производные сахаров образуются из различного числа сахаров, связанных вместе с образованием циклического олигосахарида. Как можно видеть ниже α-ЦД содержит 6-членное сахарное кольцо, в то время β-ЦД и γ-ЦД содержат 7- и 8-членное сахарное кольцо, соответственно. Циклодекстрины получают из крахмала при помощи ферментативного превращения. Циклическая структура придает молекуле циклодекстрина большую площадь поверхности, а также позволяет другим меньшим по размеру молекулам проникать в нее, образуя комплекс включения; это обеспечивает бесконечный потенциал для применения циклодекстринов.

Способность циклодекстринов образовывать комплексы при «инкапсулировании» других молекул имеет множество применений, например, в системах для доставки лекарственных средств.

Настоящее изобретение обеспечивает существенно более высокую концентрацию НПВС на объем жидкости, чем композиции, которые доступны на данный момент.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается жидкая композиция, содержащая водный раствор НПВС и одного или более циклодекстринов.

Как правило, НПВС выбирают из группы, включающей ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, диклофенак, напроксен. Предпочтительно НПВС может быть выбрано из кетопрофена или флурбипрофена. Наиболее предпочтительное НПВС представляет собой флурбипрофен.

Циклодекстрин может быть выбран из α, β, γ-циклодекстрина и его производных. Циклодекстрины, применяемые в настоящем изобретении, включают природные циклодекстрины и их производные, включая алкилированные и гидроксиалкилированные производные, и разветвленные циклодекстриновые производные, имеющие сахарные группы, представляют особый интерес. В контексте данного документа особенно эффективными являются гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые (включая 2- и 3-гидроксипропиловые) и дигидроксипропиловые эфиры, их соответствующие смешанные эфиры, а также смешанные эфиры с метильной или этильной группами, такие как метилгидроксиэтиловые, этилгидроксиэтиловые и этилгидроксипропиловые эфиры α, β, γ-циклодекстрина. Специфические производные циклодекстрина для применения в контексте данного документа включают метил-α-циклодекстрин, гидроксиэтил-α-циклодекстрин, гидроксипропил-α-циклодекстрин, дигидроксипропил-α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, дигидроксипропил-β-циклодекстрин, метил-γ циклодекстрин, гидроксиэтил-γ циклодекстрин, гидроксипропил-γ-циклодекстрин и дигидроксипропил-γ-циклодекстрин.

Соотношение НПВС и циклодекстрина находится между 1:0,5 и 1:1,5. Соотношение может быть между 1:0,7 и 1:1. Предпочтительное соотношение составляет 1:0,87. Во избежание неопределенности, соотношения для НПВС и циклодекстрина представляют собой молярные соотношения.

Композиция включает НПВС на уровне не менее 1% по объему. Композиция может содержать 1-5% по объему. Данная композиция предпочтительно содержит не более чем 3,2% НПВС. Данная композиция может содержать наиболее предпочтительное количество НПВС, которое составляет 1,6% по объему. В другом варианте осуществления предпочтительное количество НПВС составляет 3,13%.

Как правило, композиция содержит буфер. Термин «буфер» относится к фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу, которое помогает поддерживать pH раствора в пределах определенного диапазона буферной системы. Буфер представлен, например, в концентрации в диапазоне от около 0,03% до около 5,0% по объему или от около 0,1% до около 2,0% по объему. Неограничивающие показательные примеры фармацевтически приемлемых буферных агентов включают фосфаты, аскорбаты, ацетаты, цитраты, тартраты, лактаты, сукцинаты, аминокислоты и малеаты. В частности, предпочтительными буферами являются гидроортофосфат динатрия, лимонная кислота или их комбинации.

pH композиции в предпочтительных вариантах осуществления составляет в основном от около 6 до около 9. Как правило, pH жидкой композиции составляет около 7,4. В ином случае, pH жидкой композиции может быть выбран из следующих диапазонов: от 6,5 до 8,5; от 7,0 до 8,0 и от 7,2 до 7,6.

Композиция также может содержать загуститель, такой как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.

Также могут присутствовать незначительные количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH (например, основание, такое как NaOH), эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы.

Предпочтительная композиция в соответствии с настоящим изобретением включает:

(a) 1-5% флурбипрофена;

(b) 5-10% одного или более α, β, γ-циклодекстринов и их производных;

(c) до 5% одного или более водных буферов;

(d) 80-90% воды.

Композиция может также включать до 1% одного или более ароматизаторов, до 0,2% подсластителя и до 0,5% консервантов.

Композиция может также включать до 0,5% загустителя.

Композиция может применяться в форме спрея или как составляющая полоскания для горла или полоскания для рта. Наиболее предпочтительной формой является распыляемая жидкость.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение фармацевтической композиции, как описано в первом аспекте изобретения для лечения боли в горле.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения боли в горле с применением композиции, как описано в первом аспекте изобретения.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ уменьшения раздражения или жжения, связанного с флурбипрофеном, включающий введение человеку композиции в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ улучшения стабильности флурбипрофена, когда он находится в растворе, когда раствор включает соединения, имеющие гидроксильную группу, которые не выступают в качестве растворителя, и когда способ включает этап смешивания флурбипрофена с циклодекстрином до добавления соединений, имеющих гидроксильную группу.

Как правило, раствор, содержащий флурбипрофен, является водным раствором.

Как правило, способ применяется для получения композиции в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Сейчас настоящее изобретение будет проиллюстрировано на примере следующих вариантов осуществления, в которых:

Фигура 1 показывает α, β, γ -циклодекстрин;

Фигура 2 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для различных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен при концентрации флурбипрофена 14,58 мг/мл;

Фигура 3 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для различных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен при концентрации флурбипрофена 31,25 мг/мл;

Фигура 4 показывает исследования по разложению на примере 4 настоящего изобретения; и

Фигура 5 показывает исследования по разложению на примере 5 настоящего изобретения.

Пример 1

1,683 г флурбипрофена и 6,265 г бета-циклодекстрина (БЦД) взвешивали в 100 мл мерной колбе. В данную мерную колбу добавляли 50 мл буферного раствора с pH 7,4 и взбалтывали для получения суспензии и смачивания БЦД и флурбипрофена. 1 M NaOH (водный) добавляли по каплям при энергичном перемешивании до полного растворения флурбипрофена и бета-циклодекстрина. Для растворения БЦД и флурбипрофена требовалось 6 мл раствора NaOH. Раствор был доведен до 100 мл очищенной водой и хорошо перемешивался. Раствор был чистым и бесцветным. pH измерялся и оказался равным точно pH 7,40.

Дополнительные примеры были приготовлены таким же образом. Детали этих композиций приведены ниже.

Фигура 2 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для разных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен и эффект варьирования соотношения БЦД к флурбипрофену на минимальное требуемое значение pH, как результат постепенного добавления 1M NaOH для получения чистоты. Требуемое значение pH остается высоким до соотношения около 0,75:1, в точке которого наблюдается падение порогового значения pH до достижения соотношения равного 1:1. Центр падения наблюдается при соотношении в 0,87:1 БЦД:флурбипрофен. Концентрация флурбипрофена зафиксирована на значении 8,75 мг на 600 мкл.

Фигура 3 показывает изменение требуемого минимального значения pH, наблюдаемого при более высокой концентрации флурбипрофена. В центре фигуры наблюдается падение порогового значения pH при соотношениях БЦД:флурбипрофен от 0,95:1 до 1,05:1.

Фигуры 4 и 5 показывали улучшение стабильности композиций примеров 2 и 4 настоящего изобретения. Существенного разложения флурбипрофена не было обнаружено вплоть до 52 недель даже при 40°С/75%ОВ. Результаты приведены ниже в таблице. Исследуемые композиции, которые содержали этанол, подвергались разложению со значениями от 10% до 14% в течение 2 недель.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что оно предоставляет физически чистый и химически стабильный раствор флурбипрофена достаточной концентрации для применения в виде продукта для распыления в горло, при помощи которого клинически оптимальная доза активного фармацевтического вещества может быть доставлена/отмерена при помощи насоса или распыляющего механизма в малом объеме (концентрированного) раствора, совместно со способом получения. Такой раствор не имеет нежелательного вкуса, связанного с композициями, который ощущается при более высоких pH, например выше pH 8.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что оно не требует применения спирта в качестве вспомогательного растворителя, таким образом, приводя к композиции с улучшенной стабильностью. Наличие спирта в композиции, содержащей НПВС с карбоксильной кислотной группой, приводит к получению соответствующего эфира. Композиции настоящего изобретения действительно проявляют неожиданную стабильность в присутствии других гидроксилсодержащих соединений, которые не являются растворителями. Например, система ароматизаторов, применяемая в примерных вариантах осуществления, не приводит к более высоким уровням разложения флурбипрофена.

Другие модификации и улучшения могут быть сделаны, не выходя за рамки изобретения, раскрытого в этом документе.

1. Жидкая композиция для лечения боли в горле, включающая

(a) 1-5% мас./об. флурбипрофена;

(b) 5-10% мас./об. одного или более α, β, γ-циклодекстринов и их производных, выбранных из группы, состоящей из гидроксиэтила, гидроксипропила (включая 2- и 3-гидроксипропил) и дигидроксипропиловых эфиров, их соответствующих смешанных эфиров, а также смешанных эфиров с метильной или этильной группами, таких как метилгидроксиэтиловых, этилгидроксиэтиловых и этилгидроксипропиловых эфиров α, β, γ-циклодекстрина;

(c) до 5% мас./об. одного или более буферных агентов;

(d) 80-90% мас./об. воды.

2. Жидкая композиция по п. 1, в которой производное циклодекстрина выбирается из группы, включающей метил-α-циклодекстрин, гидроксиэтил-α-циклодекстрин, гидроксипропил-α-циклодекстрин, дигидроксипропил-α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, дигидроксипропил-β-циклодекстрин, метил-γ-циклодекстрин, гидроксиэтил-γ-циклодекстрин, гидроксипропил-γ-циклодекстрин и дигидроксипропил-γ-циклодекстрин.

3. Жидкая композиция по п. 1, в которой молярное соотношение флурбипрофена и циклодекстрина составляет от 1:0,5 до 1:1,5.

4. Жидкая композиция по п. 3, в которой молярное соотношение составляет от 1:0,7 до 1:1,1.

5. Жидкая композиция по п. 4, в которой предпочтительное молярное соотношение составляет 1:0,87.

6. Жидкая композиция по п. 1, содержащая не более чем 3,2% мас./об. флурбипрофена.

7. Жидкая композиция по п. 1, в которой количество флурбипрофена составляет 1,6% мас./об.

8. Жидкая композиция по п. 6, в которой количество флурбипрофена составляет 3,13% мас./об.

9. Жидкая композиция по п. 1, в которой буферный агент присутствует в концентрации в диапазоне от 0,03 до 5,0% мас./об.

10. Жидкая композиция по п. 9, в которой буферный агент присутствует в концентрации от 0,1 до 2,0% мас./об.

11. Жидкая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемые буферные агенты включают фосфаты, аскорбаты, ацетаты, цитраты, тартраты, лактаты, сукцинаты, аминокислоты и малеаты.

12. Жидкая композиция по п. 11, в которой буферный агент представляет собой гидроортофосфат динатрия, лимонную кислоту или их комбинации.

13. Жидкая композиция по п. 1, в которой рН композиции составляет от 6 до 9.

14. Жидкая композиция по п. 13, в которой рН жидкой композиции выбирается из следующих диапазонов: от 6,5 до 8,5; от 7,0 до 8,0 и от 7,2 до 7,6.

15. Жидкая композиция по п. 14, в которой рН жидкой композиции составляет 7,4.

16. Жидкая композиция по п. 1, также содержащая загуститель, такой как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.

17. Жидкая композиция по п. 1, в которой также могут присутствовать другие ингредиенты, такие как регуляторы рН (например, основание, такое как NaOH), эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы.

18. Жидкая композиция по п. 1, также включающая до 1% одного или более ароматизаторов, до 0,2% мас./об. подсластителя и до 0,5% мас./об. консервантов.

19. Жидкая композиция по п. 1, также включающая до 0,5% мас./об. загустителя.

20. Жидкая композиция по п. 1, где композиция применяется в форме спрея или в качестве составляющей полоскания для горла или полоскания для рта.

21. Жидкая композиция по п. 20, в которой форма представляет собой распыляемую жидкость.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к очищенному экстракту, фракционированному с использованием бутанола (АТС1) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо; R2 означает метил или монофторметил, дифторметил или трифторметил; R3 означает метил; R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R6 означает водород; R7 означает водород; и X означает кислород; или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к способу получения противовоспалительного средства из растительного сырья. Указанный способ заключается в том, что надземную часть Geranium albiflorum Ledeb.

Изобретение относится к медицине и фармации и представляет собой анальгезирующее и противовоспалительное средство, включающее 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в качестве активного вещества.

Изобретение относится к фармацевтической комбинации и к фармацевтической композиции и, в частности, к комбинации анальгетика и противовоспалительного средства, выбранного из кеторолака и мелоксикама, и фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Изобретение относится к композиции растительного происхождения, обладающей противовоспалительным и смягчающим горло действием. Указанная композиция характеризуется тем, что представляет собой суспензию липосом и содержит 0,1-0,5 мас.% экстракта эвкалипта, 0,1-0,5 мас.% экстракта эхинацеи, 1,5-3,0 мас.% альгината натрия или метилцеллюлозы, 0,1-1,0 мас.% смеси неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1:4, 0,1-1,0 мас.% соевого лецитина, 1,0-1,5 мас.% спирта этилового 96% и воду.

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.

Изобретение относится к новым замещенным пиразинопиримидинонам общей формулы I или их рацемическим смесям, индивидуальным оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами блокаторов TRPA1 каналов.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения двустороннего паралича мышц гортани. Для этого путем инъекционного в толщу мышц гортани вводят препарат, содержащий Ботулотоксин типа А, а именно препарат «Ксеомин» в суммарной дозе 20-30 ЕД.
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии и оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронического катарального фарингита. Для этого пациента помещают в сильвинитовое физиотерапевтическое помещение, оборудованное устройствами.
Изобретение относится к медицине, а именно к отоларингологии, и может быть использовано для лечения хронического тонзиллита. Для этого проводят антимикробную фотодинамическую терапию (ФДТ).

Изобретение относится к области медицины, а именно представляет собой способ терапии респираторного симптома. Способ включает введение жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер, нементоловое холодящее вещество; и введение в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения тонзиллофарингита у детей. Для этого назначают гель «Спрей Панавир Инлайт» по 1 орошению ротоглотки 2 раза в день после еды, курс 5 дней, ежедневно.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и иммунологии, и может быть использовано для патогенетического лечения хронического тонзиллита и/или гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возраста с лимфопролиферативным синдромом.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения хронического тонзиллита, осложненного бактериальной инфекцией ротовой полости. Ежедневно осуществляют санацию небных миндалин антибактериальными препаратами, подобранными в соответствии с бактериологическим обследованием мазков из полости рта на патогенную микрофлору и чувствительность к антибиотикам, при этом промывают лакуны небных миндалин в течение 10 дней.
Изобретение относится к композиции для лечения боли в горле в форме таблетки для рассасывания. Заявленная композиция содержит эндотермическое охлаждающее вещество, представляющее собой ксилит, в количестве 1-10% масс./масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии и оториноларингологии. Способ включает лекарственную и ирригационную терапию, лазерную терапию на подчелюстную область, новым является то, что в качестве лекарственной терапии в лакуны миндалин вводят гидрогелевый стерильный материал «Колетекс-гель-ДНК-Л» или «Колетекс-гель-АДЛ» по 1-3 мл в лакуны каждой миндалины.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений.

Группа изобретений относится к медицине. Описана жидкотекучая композиция для подкожных инъекций, включающая бупренорфин в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, биоразрушаемый термопластичный поли(DL-лактид-со-гликолид) и N-метил-2-пирролидон в качестве биосовместимой полярной апротонной жидкости.

Изобретение относится к медицине и заключается в жидкой композиции для лечения боли в горле, включающей 1-5 мас.об. флурбипрофена; 5-10 мас.об. циклодекстрина; до 5 мас.об. буферных агентов и 80-90 мас.об. воды. Технический результат заключается в физически чистом и химически стабильном растворе флурбипрофена достаточной концентрации, раствор не имеет нежелательного вкуса и не содержит спирта в качестве вспомогательного растворителя. 20 з.п. ф-лы, 5 пр., 2 табл., 5 ил.

Наверх