Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)



Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)
Сесквитерпеновый тиоацетат (варианты)

 


Владельцы патента RU 2608944:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к сесквитерпеновому тиоацетату кариофилленоксида со структурной формулой

,

и к сесквитерпеновому тиоацетату бутуленона в виде смеси двух диастереомеров со структурной формулой для первого диастереомера

,

и со структурной формулой для второго диастереомера, взятых при соотношении 6:1,

,

используемых в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к синтезу тиоацетатов терпеноидов, которые используются в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Согласно литературным данным, имеются несколько способов получения тиоацетатов. Для сесквитерпеновых тиоацетатов подобных способов получения нет. Так, синтез тиоацетатов, в т.ч. и монотерпеновых, часто является многостадийным через гидроборирование алкенов с образованием соответствующих спиртов, с последующим преобразованием в тозилаты (мезилаты, галогениды) и замещением последних на тиоацетатную группу [J.H. Chapman and L.N. Owen. Dithiols. Part IV. The Reaction of Toluene-p-sulphonates and Methawulpbnates with Potassium Thiolacetate: A New Method for the Preparation of Thiols. - J. Chem. Soc., 579-585, 1950; H.C. Brown, K.J. Murray, L.J. Murray, J.A. Snover, and G. Zweifel. - J. Am. Chem. Soc., 82, 4233, 1960; E. Beretta, M. Cynquini, S. Colonna, R. Fornasier. A Mild Synthesis of Optically Active Thiols. - Synthesis Communications, 425-426, 1974; M. Mikolajezyk, W. Perlikowska, J. Omelanezuk. Synthesis of (+)-Neomenthanethiol and Some of Its Derivates. A New Example of Asymmetric Induction in the Sulfoxide Synthesis. - Synthesis Communications, 1009-1012, 1987; A.W. Snow, E.E. Foos. Conversion of Alcohols to Thiols via Tosylate Intermediates. - Synthesis, 4, 509-512, 2003; S. Herve, R. Fabien, I. Blank. Identification and Synthesis of 2-Heptanethiol, a New Flavor Compound Found in Bell Peppers. - J. Agric. Food Chem., 52, 306-310, 2004; A. Banach, J. Scianowski, and P. Ozimek. The use of sulfides derived from carane, P-mentane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides. - Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 189, 274-284, 2014; O.A. Banina, D.V. Sudarikov, Yu.V. Krymskaya, L.L. Frolova, and A.V. Kuchin. Synthesis of Chiral Hydroxythiols Based on Oxygen-containing α- and β-pinene Derivatives. Chemistry of Natural Compounds, Vol. 51, N2, 261-265, 2015].

Известны терпеновые тиоацетаты, полученные по реакции замещения непосредственно из тиолов и уксусного ангидрида [С. Hongwei, Z. Shulen et al. Method for synthesizing cis- and trans-mentone-8-thioacetate. - Патент CN 102816094 (B). - 2012]. Однако для получения терпеновых тиоацетатов такой способ не является эффективным. К тому же для такого способа синтеза тиоацетатов необходимо первоначально получить тиол.

Еще одним способом получения тиоацетатов (в частности, тиоацетата α-пинена, камфена) является радикальное присоединение тиоуксусной кислоты к алкену при облучении светом [F.G. Bordwell and W.A. Hewett. The Free Radical Addition of Thioacetic Acid to Some Cyclic Olefins. - J. Am. Chem. Soc, V. 79, 3493-3496, 1957]. Предполагается использование веществ - источников свободных радикалов, что может вызвать нежелательные перегруппировки структуры терпеноидов.

В литературе описано получение гидрокситиоацетатов, образующихся при раскрытии эпоксидных циклов монотерпеноидов тиоуксусной кислотой с использованием силикагеля в качестве катализатора [М. Abbasi. One-pot tanden synthesis of β-trimethylsilyloxy thioesters from thioacids, epoxides, and HMDS catalyzed by silica gel under solvent-free conditions. - Synthetic Communications, 43, 1759-1765, 2013]. Однако данный способ образования гидрокситиолов не работает в отношении сесквитерпеновых эпоксидов, в частности кариофилленоксида. В случае последнего наблюдается присоединение тиокислоты по терминальной двойной связи терпеноида с образованием тиоацетата. Аналогичное присоединение к терминальной двойной связи наблюдается и для некоторых монотерпеноидов.

Известен синтез миртанилтиоацетата, который применяется для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов (A. Banach, J. Scianowski and P. Ozimek. The use of sulfides derived from carane, P-mentane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides. - Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 189, 274-284, 2014).

Наиболее близким аналогом являются тиоацетаты, полученные при ацетилировании субстрата тиоуксусной кислотой [Boden R.M., Mcghie J.А. S-(4-hydroxy-1-isopropyl-4-methylhexyl)thioacetate organoleptic uses thereof and process for preparing. - Патент US 4914082(A) - 1990-04-03. 1990]. Недостатком этого является направленность на ациклические терпеноиды, проведение синтеза тиоацетатов при повышенной температуре 65-95°C.

Недостатком является многостадийность получения монотерпенового тиоацетата, что ведет к снижению выхода целевого продукта.

Задачей изобретения является синтез химических соединений, в виде тиоацетатов сесквитерпеноидов, полученных эффективным способом.

Технический результат состоит в расширении арсенала химических соединений тиоацетатов для реализации назначения, а именно применение сесквитерпеновых тиоацетатов для синтеза биологически активных веществ и в органической химии для асимметрического синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Технический результат достигается тем, что сесквитерпеновый тиоацетат кариофилленоксида со структурной формулой

,

где SAc-CH3COS-, используемый в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Сесквитерпеновый тиоацетат бутуленона в виде смеси двух диастереомеров со структурной формулой для первого диастереомера

и со структурной формулой для второго диастереомера, взятых при соотношении 6:1,

,

где SAc означает CH3COS-, используемый в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Синтез сесквитерпеновых тиоацетатов осуществляется следующим образом.

Способ позволяет получить моно- и сесквитерпеновые тиоацетаты в одну стадию с использованием в качестве катализаторов силикагеля и фторида тетрабутиламмония (TBAF⋅3H2O) без растворителя.

Использование силикагеля в качестве катализатора присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноидам, содержащим терминальную двойную связь, приводит к повышению выхода целевого продукта до 89% (от теоретического). Реакция протекает при комнатной температуре 18-27°C в течение короткого промежутка времени 5-10 мин. Способ может применяться для синтеза тиоацетатов моно- и сесквитерпеноидов.

Синтез тиоацетатов проводили с использованием коммерческих (-)-кариофилленоксида ( - 70.0, с 2.00, CHCl3) фирмы Sigma-Aldrich, β-пинена фирмы Alfa Aesar, бутуленона, синтезированного по методике [А. De Mico, R. Margarita, L. Parlanti, A. Vescovi, G. Piancatelli. A Versatile and Higly Selective Hypervalent Iodine (III) / 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl - Mediated Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds. - J. Org. Chem., 62, 6974-6977, 1997] из бутуленола [U. Vogt, U. Eggert, A.M.Z. Slawin, D.J. Williams, H.M.R. Hoffmann. A Stereoselective к Cyclization to a Combined Bridgehead Olefin-Bridgehead Alcohol. - Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29, №12, 1456-1457, 1990] и тиоуксусной кислоты фирмы Alfa Aesar.

Для подбора оптимальных условий синтеза тиоацетатов моно- и сесквитерпеноидов варьировали соотношение терпеноид - тиоуксусная кислота. Было отмечено, что наилучшие результаты достигаются при соотношении субстрат:реагент, равному 1:1.0-1:1.5.

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое или в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1H и 13С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в CDCl3 с использованием в качестве внутреннего стандарта сигналов хлороформа. Спектры ЯМР 13С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо-(1Н-1Н COSY, 1Н-1Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (1Н-13С HSQC, lH-13C НМВС). Хромато-масс-спектрограммы регистрировали на приборе GCMS-QP 2010 Plus фирмы Shimadzu; программа подъема температуры 80°C/мин до 300°C; температура ионного источника 200°C, диапазон сканируемых масс m/z 2-300; способ ионизации - электронный удар (70 эВ). Угол оптического вращения измеряли на автоматическом цифровом поляриметре PolAAr-3001 фирмы Shimadzu (Англия). Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, растворители CH2Cl2, систему петролейный эфир: CHCl3-2:1, в качестве проявителя - спиртовый раствор ванилина. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм) и те же системы растворителей, что и для тонкослойной хроматографии.

Новые соединения демонстрируются примерами.

В примерах 1, 2, 3, 4 описан синтез новых химических соединений и обоснованы их свойства.

Схема 1. Получение тиоацетата кариофилленоксида

Пример 1. К 300 мг (1.36 ммоль) (-)-кариофилленоксида добавляли 155 мг (2.04 ммоль) тиоуксусной кислоты и 82 мг силикагеля. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь подвергали экстракции этил ацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат кариофилленоксида выделяли перекристаллизацией из Et2O: петролейный эфир. Целевой продукт представляет собой белые кристаллы. Выход продукта - 307 мг (89%), de - 100%.

Пример 2. К 150 мг (0.68 ммоль) (-)-кариофилленоксида добавляли 76 мг (0.75 ммоль) тиоуксусной кислоты и 5 мол.% TBAF⋅3H2O. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь подвергали экстракции этил ацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат кариофилленоксида выделяли перекристаллизацией из Et2O : петролейный эфир. Целевой продукт представляет собой белые кристаллы. Выход продукта - 139 мг (70%), de - 100%.

S-{[(1S,2R,5R,6R,9R)-6,11,11-триметил-5,6-эпоксибицикло[7.2.0]ундек-1-ил] метил}этантиоат

- 16.30 (с 0.27, CHCl3)

Найдено: [М]+ 296.20

Вычислено: C17H28SO2 [М]+ 296.47

ИК-спектр, см-1: 1687 (С=0), 1265 (С-О-С), 630 (C-S)

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, δ, м.д., J, Гц): 0.99 (6Н, д, Ме-12,13, J=6.67), 1.02-1.07 (1Н, м, Н-3), 1.24 (3Н, с, Me-14), 1.14-1.22 (1H, м, Н-7), 1.26-1.34 (1H, м, Н-10), 1.35-1.58 (3Н, м, Н-2, 6, 10), 1.62-1.80 (4Н, м, Н-1,2,6,8), 2.04-2.13 (1Н, м, Н-3), 2.17-2.36 (2Н, м, Н-7,9), 2.35 (3Н, с, Ме-17), 2.67-2.76 (211, м, Н-15), 2.90 (1H, дд, Н-5, J1=3.57, J2=11.62).

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 17.40 (С-14), 21.14 (С-12), 24.16 (С-2), 27.16 (С-6), 28.94 (С-7), 29.92 (С-13), 30.17 (С-17), 34.23 (С-15), 34.54 (С-11), 35.03 (С-10), 38.38 (С-3), 39.30 (С-8), 44.95 (С-9), 46.21 (С-1), 60.19 (С-4), 65.31 (С-5), 195.95 (С-16).

Схема 2. Получение тиоацетатов на основе бутуленона

Пример 3. К 166 мг (0.75 ммоль) бутуленона добавляли 89 мг (1.17 ммоль) тиоуксусной кислоты и 46 мг силикагеля. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат бутуленона в виде смеси диастереомеров (структурной формулы, указанной на схеме), выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - CH2Cl2, проявитель - спиртовый раствор ванилина. Целевой продукт - прозрачная бесцветная маслянистая жидкость. Выход продукта - 104 мг (52%), de - 61%.

Пример 4. К 150 мг (0.69 ммоль) бутуленона добавляли 105 мг (1.38 ммоль) тиоуксусной кислоты и 5 мол.% TBAF⋅3H2O. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат бутуленона в виде смеси диастереомеров выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании дихлорметаном. Целевой продукт - прозрачная бесцветная маслянистая жидкость. Выход продукта - 123 мг (61%), de - 70%.

S-{[{1R,4R,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксобицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

S-{[(1R,4S,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксо-бицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Найдено: [М]+ 294.20

Вычислено: C17H26SO2 [М]+ 294.45.

ИК-спектр, см-1: 1697 (С=0), 759 (C-S)

Спектр ЯМР 1H (300 МГц, δ, м.д., J, Гц): 0.92-0.94 (1H, с, Н-6), 0.96 (3Н, с, Me-10'), 1.06 (3Н, с, Ме-9'), 1.10 (3Н, с, Ме-9), 1.13 (3Н, д, Ме-10, J=3.15), 1.21 (3Н, с, Ме-8'), 1.24 (3Н, с, Ме-8), 2.37 (3Н, с, Me-1'), 1.80-2.14 (7Н, м, Н-1,3,4,5,1',2',3',4'), 2.35 (3Н, с, Me-12), 2.37-2.49 (3Н, м, H-6,4',6'), 2.64-2.78 (2Н, м, Н-4,5'), 4.23-4.39 (1H, м, Н-2).

S-{[(1R,4R,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксобицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 21.77 (С-12), 26.72 (С-2), 29.11 (С-3), 29.69 (С-13), 29.85 (С-14), 30.55 (С-17), 31.53 (С-7), 34.33 (С-11), 38.33 (С-6), 43.51 (С-9), 43.66 (С-10), 52.88 (С-4), 111.64 (С-15), 152.06 (С-8), 195.58 (С-16), 214.36 (С-5).

S-{[(1R,4R,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксо-бицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 21.95 (C-12), 24.42 (C-2), 28.31 (C-3), 29.69 (C-14), 29.72 (C-13), 30.55 (C-17), 31.55 (C-7), 34.28 (C-11), 39.57 (C-6), 42.17 (C-9), 42.58 (C-10), 52.45 (C-l), 55.63 (C-4), 111.28 (C-15), 153.64 (C-8), 195.58 (C-16), 213.18 (C-5).

Ниже приведены примеры использования новых химических соединений в асимметрическом синтезе тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Таким образом, для заявленных химических соединений показано их применение в асимметрическом синтезе тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Синтез соединений осуществляется в одну стадию с высоким выходом целевых продуктов.

1. Сесквитерпеновый тиоацетат кариофилленоксида со структурной формулой

где SAc - CH3COS-, используемый в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.

2. Сесквитерпеновый тиоацетат в виде смеси двух диастереомеров со структурной формулой для первого диастереомера

и со структурной формулой для второго диастереомера, взятых при соотношении 6:1,

где SAc - CH3COS-, используемый в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.



 

Наверх