Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение



Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение
Новые конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (adc) и их применение

Владельцы патента RU 2610336:

СИЭТЛ ДЖЕНЕТИКС, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к новым конъюгатам связывающее соединение - активное соединение (ADC) N,N-диалкилауристатинов, которые направлены против мишени С4.4а, к активным метаболитам указанных конъюгатов ADC, к способу получения этих конъюгатов ADC, к применению этих конъюгатов ADC для лечения и/или предотвращения заболеваний, а также к применению этих конъюгатов ADC для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, более конкретно гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, таких как, например, онкологические заболевания. Такие средства лечения могут применяться в виде монотерапии или, в альтернативном варианте, в комбинации с другими лекарственными средствами или дополнительными другими терапевтическими мерами. 9 н. и 43 з.п. ф-лы, 6 табл., 128 пр.

 

Настоящая заявка относится к новым содержащим N,N-диалкилауристатины конъюгатам связывающее соединение - активное соединение (ADC), направленным против мишени С4.4а, к активным метаболитам таких конъюгатов ADC, к способам получения этих конъюгатов ADC, к применению этих конъюгатов ADC для лечения и/или предотвращения заболеваний, а также к применению этих конъюгатов ADC для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения заболеваний, в частности, гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, таких как, например, раковые заболевания. Такие средства лечения могут применяться в форме монотерапии или в комбинации с другими лекарствами или терапевтическими мерами.

Раковые заболевания являются следствием неконтролируемого роста клеток в различных тканях. Во многих случаях новые клетки проникают в существующую ткань (инвазивный рост) или метастазируют в отдаленные органы. Раковые заболевания возникают в различных тканях и органах, и заболевание часто протекает ткенеспецифическим образом. Соответственно обозначение "раковое заболевание" как родовое понятие охватывает большую группу определенных заболеваний различных органов, тканей и типов клеток.

На ранних стадиях опухоли поддаются удалению хирургическими и химиотерапевтическими средствами. При метастазирующих опухолях обычно можно лишь назначить паллиативное лечение химиотерапевтическими агентами. В этом случае целью является улучшение качестве жизни и увеличение продолжительности жизни.

Большинство химиотерапевтических агентов, которые в настоящее время вводят парентеральным путем, часто не оказывает направленного действия на мишень в опухолевой ткани или в опухолевых клетках, а из-за системного введения распределяется в организме неспецифичным образом, попадая, соответственно, в участки, где воздействие лекарственного средства нежелательно, такие как здоровые клетки, ткани и органы, например. Это может привести к нежелательным побочным эффектам и даже к тяжелым эффектам общей токсичности, что часто сильно ограничивает терапевтически применимые диапазоны доз лекарственных средств или является причиной необходимости полного прекращения лечения.

Таким образом, улучшенная и селективная доставка этих химиотерапевтических агентов в опухоль или ткани в непосредственной близости от нее и соответственное усиление эффекта, с одной стороны, и минимизация побочных токсических эффектов с другой стороны, на протяжении нескольких лет являются центральной задачей разработки новых химиотерапевтических агентов. К настоящему времени уже было предпринято много попыток разработать эффективный способ введения активного соединения в клетку-мишень. Оптимизация связывания активного соединения и внутриклеточной мишени и минимизации внутриклеточного распределения активного соединения, например, в соседних клетках, все еще составляют трудную задачу.

Моноклональные антитела, например, подходят для мишень-направленного воздействия на опухолевые ткани или опухолевые клетки. За последние годы значение таких антител для клинического лечения раковых заболеваний значительно возросло благодаря активности таких агентов как трастузумаб (Herceptm), ритуксимаб (Rituxan), цетуксимаб (Erbitux) и бевацизумаб (Avastin), которые одобрены для лечения отдельных конкретных опухолевых заболеваний [см., например, G.P. Adams and L.M. Weiner, Nat. Biotechnol. 23, 1147-1157 (2005)]. Соответственно, сильно повысился интерес к так называемым иммуноконъюгатам, таким как, например, указанные выше конъюгаты связывающее соединение - активное соединение (ADC), в которых интернализующееся антитело к опухоль-ассоццированному антигену ковалентно связано связывающим фрагментом ("линкером") с цитотоксическим агентом. После введения ADC в опухолевую клетку и последующего расщепления конъюгата, либо сам цитотоксический агент, либо другой метаболит, образованный из цитотоксического агента и обладающий цитотоксической активностью, высвобождается внутри опухолевой клетки, где действует прямо и селективно. Это позволяет удерживать повреждение нормальной ткани в существенно более узких рамках по сравнению с обычной химиотерапией раковых заболеваний [см., например, J. M. Lam-bert, Curr. Opin. Pharma-col. 5, 543-549 (2005); A.M. Wu and P.D. Senter, Nat. Biotechnol. 23, 1137-1146 (2005); P.D. Senter, Curr. Opin. Chem. Biol. 13, 235-244 (2009); L. Ducry and B. Stump, Bioconjugate Спет.21, 5-13 (2010)].

Вместо антител также возможно использовать связывающие соединения из области низкомолекулярных лекарственных средств, которые специфично связываются с мишенью, расположенной в определенной области ("мишенью"), например, с рецептором [см., например, Е. Ruoslahti et al., Science 279. 377-380 (1998); D. Karkan et al., PLoS ONE 3 (6), e2469 (June 25, 2008)]. Также известны конъюгаты цитотоксических активных соединений и нацеливающих лигандов, которые характеризуются определенно и точкой расщепления между лигандом и лекарственны средством для высвобождения активного соединения. "Заранее определенная точка расщепления" этого типа может существовать, например, в пептиде, который может селективно расщепляться в определенном участке под действием фермента в месте действия активного соединения [см., например, R.A. Firestone and L.A. Telan, Заявка на патент США US 2002/0147138].

Особенно подходящими для мишень-направленного воздействия на опухолевые ткани и опухолевые клетки являются антитела против антигена С4.4а. С4.4а (ген: LYPD3) впервые был описан как ассоциированный с метастазированием белок поверхности клетки в клетках опухолей поджелудочной железы крыс (Rosel M. et al., Oncogene 1998, 17(15):1989-2002). Человеческий С4.4а выл выделен из бублиотеки кДНК плаценты (Wurfel, J. et al., Gene 2001, 262:35-41). С4.4а характеризуется структурной гомологией с рецептором uPA и содержит два домена LY6, которые демонстрируют типичный паттерн связывания в виде трех пальце и связан девятью дисульфидными мостиками (Jacobsen В. & Ploug M., Current Medicinal Chemistry 2008, 15:2559-2573). С4.4а заякорен в клетке гликофосфатидилинозитолом (GPI). Белок в высокой степени гликозилирован и содержит многочисленные сайты N- и O-гликозилирования. С4.4а активно экспрессируется в опухолевых клетках рака легких, рака толстого кишечника, рака груди, рака яичника, рака почки, опухолей головы и шеи и меланом. Анализы РНК продемонстрировали экспрессию С4.4а в ~50% первичных опухолей легких и в ~75% метастазов рака легкого, в то время как в здоровых тканях экспрессия не определялась (Wurfel J. et al., Gene 2001, 262:35-41). С4.4а может быть использован в качестве прогностического маркера при мелкоклеточном раке легкого - высокий уровень экспрессии С4.4а коррелирует с плохим прогнозом (Hansen L. et al., Lung Cancer 2007, 58:260-266). То же касается рака толстого кишечника. С4.4а отщепляется от поверхности опухолевой клетки и может использоваться в качестве сывороточного прогностического маркера (K. Konishi et al., Cancer Science 2010). Детальный анализ меланом показал, что экспрессируется в ~60% первичных злокачественных меланом и в 100% метастазов в лимфатические узлы и кожу (Seiter S. et al., J Invest Dermatol. 2001, 116(2):344-347). В тканях рака груди наблюдается повышенная экспрессия гена С4.4а наблюдается по сравнению с прилегающими нормальными тканями (Fletcher G.C., Ушир. J. Cancer 2003, 88(4):579-585). С4.4а является идеальным белком-мишенью для терапии рака, поскольку экспрессия С4.4а в здоровых тканях ограничена кератиноцитами кожи и эпителиальными клетками пищевода, а также клетками плаценты (Wurfel J. et al., Gene 2001, 262:35-41). В WO 01/23553 описано применение ингибитора С4.4а (например, анти-С4.4а антитело), которое является средством противораковой терапии, способным ингибировать экспрессию или активность С4.4а.

Точная функция С4.4а неизвестна. В ходе заживления ра, его экспрессия повышена в мигрирующих кератиноцитах (Hansen L. et al., Biochem J. 2004, 380:845-857). Считается, что С4.4а участвует в инвазии клеток, предположительно путем взаимодействия с внеклеточным матриксом (Rosel M. et al., Oncogene 1998, 17(15): 1989-2002; Paret С.et al., British Journal of Cancer 2007, 97:1146-1156). Потенциальными лигандами являются ламинин 1 и 5, а также галектин 3 (Paret С., Int. J. Cancer 2005, 115:724-733).

Ауристатин Е (АЕ) и монометилауристатин Е (ММАЕ) являются синтетическими аналогами доластатинов, специфичной группы линейных псевдопептидов, которые первоначально были выделены из морских источников и в некоторых случаях обладают очень высокой цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток [обзор можно найти, например, в G.R. Pettit, Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 70, 1-79 (1997); G.R. Pettit et al., Анти-Cancer Drug Design 10, 529-544 (1995); G.R. Pettit et al., Анти-Cancer Drug Design 13, 243-277 (1998)].

MMAE, однако, обладает недостатком, заключающимся в относительно высокой системной токсичности. Для улучшения селективности в отношении опухоли MMAE используют в комбинации с ферментативно расщепляемыми линкерами валин-цитрулин в конъюгате связывающее соединение - активное соединение для более направленной терапии опухоли [WO 2005/081711-А2; S.О. Doro-nina et al., Bio-conjugate Chem. 17, 114-124 (2006)]. После протеолитического расщепления MMAE высвобождается из соответствующего конъюгата связывающее соединение - активное соединение внутри клетки.

Однако, при применении в форме конъюгатов антитело-активное соединение (ADC),, MMAE не совместим со связывающими фрагментами (линкерами) между антителом и лекарственным средством, которые не содержат точки ферментативного расщепления [S.О. Doro-nina et al., Bio-conjugate Chem. 17, 114-124 (2006)].

Монометилауристатин F (MMAF) представляет собой производное ауристатина, содержавшее С-концевой фенилаланиновый фрагмент, которое демонстрирует лишь умеренную антипролиферативную активность по сравнению с MMAE. Этот факт возможно обусловлен наличием свободной карбоксильной группы, полярность и заряд которой негативно влияют на способность этого соединения проникать в клетки. В этом отношении был описан метиловый эфир MMAF (MMAF-OMe) как нейтрально заряженное пролекарственное производное, который, по сравнению с MMAF, обладает способностью, и обладает in vitro цитотоксичностью в отношении различных линий карциномы, повышенной на несколько порядков величины [S.О. Doro-nina et al., Bio-con-jugate Chem. 17. 114-124 (2006)]. Можно предположить, что этот эффект обеспечивает сам MMAF, который, который после поглощения пролекарства клеткой, быстро высвобождается за счет внутриклеточного гидролиза эфира.

Однако, лекарственные соединения на основе простых эфиров обычно подвержены риску химической нестабильности из-за неспецифического гидролиза эфиров, вне зависимости от предполагаемого места действия, например, под действием эстераз, присутствующих в плазме крови; такой неспецифический гидролиз может существенно ограничивать применимость таких соединений в терапии.

Монометилауристатин F (MMAF) а также его различные эфирные производные и амидные производные раскрыты в WO 2005/081711-А2. Другие аналоги ауристатина, содержащие на С-конце, замещенный амидом фенилаланиновой группой раскрыты в в WO 01/18032-A2. В WO 02/088172-А2 и WO 2007/008603-A1 описаны аналоги MMAF, в которых боковая цепь фенилаланина замещена амидом, а в WO 2007/008848-A2 описаны аналоги, в которых карбоксильная группа фенилаланина модифицирована. Конъюгаты ауристатина, связанного по С-концу были недавно раскрыты в WO 2009/117531-А1 [см. также S.О. Doroniria et al., Bioconjugate Chem. 19, 1960-1963 (2008)].

Кроме того, производные ауристатина, такие как ММАЕ и MMAF также являются субстратами белков-переносчиков, экспрессируемых опухолевыми клетками, что может привести к развитию устойчивости к этим лекарственным средствам.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых конъюгатов связывающее соединение - активное соединение (ADC), которые, благодаря комбинации новых производных N,N-диалкилауристатина с новыми, подходящими линкерами и связывающим соединением, демонстрируют очень привлекательные профили активности, например, в терминах специфичного воздействия на опухоль и/или пониженной эффективности образующихся внутри клетки метаболитов в качестве субстратов для белков-переносчиков, и которые, соответственно, подходят для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных и/или ангиогенных заболеваний, таких как раковые заболевания, например.

Согласно настоящему изобретению предложен конъюгат связывающее соединение активное соединение общей формулы (Ia)

где

n представляет собой число от 1 до 50,

АК представляет собой связывающее соединение,

группа §-G-L1-B-L2-§§ представляет собой линкер,

где

§ обозначает точку связывания с группой AK и

§§ обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=О)-NR8R9, -С(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил, или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (Ia) и (I), а также соли, сольваты и сольваты солей таких соединений, соединения формул, определенных ниже, и охватываемые формулами (Ia) и (I), а также соли, сольваты и сольваты солей таких соединений, а также соединения приведенные ниже в качестве рабочих примеров и охватываемые формулами (Ia) и (I), и также их соли, сольваты и сольваты солей, если соединения, определенные ниже охватываются и подпадающие по формулы (Ia) и (I), не являются сами по себе солями, сольватами и сольватами солей.

В зависимости от своей структуры соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме конфигурационных изомеров, или, в других случаях, где это возможно, конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая атропоизомеры). Соответственно, настоящее изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Стереомерно гомогенные составляющие могут быть выделены из таких смесей известным образом, для этой цели предпочтительно использовать хроматогрфические методы, более конкретно ВЭЖХ-хроматогрфию на ахиральной или хиральной фазе.

В тех случаях, когда соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретения включает все таутомерные формы.

Настоящее изобретение также включает все возможные варианты соединений согласно настоящему изобретению, содержащие изотопы. В настоящей заявке под вариантами настоящего изобретения, содержащими изотопы, понимают соединение, где по меньшей мете один атом в составе соединения согласно настоящему изобретению заменен на другой атом, характеризующийся тем же атомным числом, но имеющий другую атомную массу, который обычно или преимущественно встречаются в природных условиях. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3H (тритий), 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Конкретные содержащие изотопы варианты соединений согласно настоящему изобретению, такие как, в частности, варианты, в которые включены один или более радиоактивных изотопов, могут быть полезны, например, для исследования механизма действия активного соединения или его распределения в организме; благодаря сравнительной легкости получения и детектирования, для этих целей особенно подходят соединения, меченные изотопами 3H или 14С. Кроме того, включение изотопов, таких как, например, дейтерий, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества вследствие повышенной устойчивости таких соединений к метаболизму; такие терапевтические преимущества включают увеличенный период полужизни в организме или снижение необходимой активной дозы, например; соответственно, такие модификации соединений согласно настоящему изобретению в соответствующих случаях могут представлять собой предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения. Содержащие изотопы соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены методами, известными специалисту, например, в соответствиями со способами, описанными ниже, и процедурами, приведенными в рабочих примерах, путем осуществления соответствующих модификаций изотопами соответствующих реагентов и/или исходных соединений.

Предпочтительные соли в контексте настоящего изобретения представляют собой физиологически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению. Также настоящее изобретение включает соли, которые, сами по себе, не будучи приемлемыми для фармацевтического применения, могут, тем не менее, использоваться, например, для выделения или очистки соединения согласно настоящему изобретению.

Физиологически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают соли присоединения органических солей, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, представлять собой соли хлороводородной кислоты, бромоводородная кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфокислотой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически приемлемые соединения согласно настоящему изобретению также включают соли обычных оснований, таких как, в качестве примера, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммониевые соли - производные аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, такие как, в качестве примера и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метил-пиперидин, N-метил-морфолин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.

Сольваты в контексте настоящего изобретения представляют собой такие соединения согласно настоящему изобретению, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии за счет координирования с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой одну из форм сольватов, в которых происходит координирование с молекулами воды. Предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения являются гидраты.

Далее, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин "пролекарства" в данном случае относится к соединениям, которые сами по себе могут обладать или не обладать биологической активностью, но в процессе нахождения в организме превращаются в соединения согласно настоящему изобретению (например, в результате метаболизма или гидролиза).

В контексте настоящего изобретения заместители, если не указано другое, имеют следующие значения:

14)-алкил в контексте настоящего изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров и предпочтительных вариантов реализации могут быть упомянуты: метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, 1-метилпропил и трет-бугил.

Алкандиил в контексте настоящего изобретения представляет собой линейный, α,ω-двухвалентный радикал, содержащий определенное указанное число атомов углерода. В качестве примеров и предпочтительных вариантов реализации могут быть упомянуты:

метилен, этан-1,2-диил (1,2-этилен), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен), бутан-1,4-диил (1,4-бутилен), пентан-1,5-диил (1,5-пентилен), гексан-1,6-диил (1,6-гексилен), цептан-1,7-диил (1,7-гексилен), октан-1,8-диил (1,8-октилен), нонан-1,9-диил (1,9-нонилен), декан-1,10-диил (1,10-децилен).

37)-циклоалкил и 3-7-членный карбоцикл. соответственно, в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклическую насыщенную циклоалкильну группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. В качестве примеров и предпочтительных вариантов реализации могут быть упомянуты: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогескил и циклогептил.

Боковая группа α-аминокислоты в определении R19 включает не только боковые группы природных α-аминокислот, но также боковые группы гомологов и изомеров этих α-аминокислот. В данном случае α-аминокислота может быть в L- или D-конфигурации, или же может представлять собой смесь L- и D-форм. Примерами боковых групп могут служить следующие: метил (аланин), пропан-2-ил (валин), пропан-1-ил (норвалин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), 1-метилпропан-1-ил (изолейцин), бутан-1-ил (норлейцин), трет-бутил (2-отреот-бутил-глицин), фенил (2-фенилглицин), бензил (фенил-аланин), р-гидрокси-бензил (тирозин), индол-3-илметил (триптофан), имидазол-4-илметил (гистидин), гидроксиметил (серии), 2-гидроксиэтил (гомосерин), 1-гидроксиэтил (треонин), меркаптометил (цистеин), метил-тио-метил (S-метил-цистеин), 2-меркаптоэтил (гомоцистеин), 2-метил-тиоэтил (метионин), карбамоил-метил (аспарагин), 2-карбамоил-этил (глютамин), карбоксиметил (аспарагиновая кислота), 2-карбоксиэтил (глютаминовая кислота), 4-аминобутан-1-ил (лизин), 4-амино-3-гидрокси-бутан-1-ил (гидрокси-лизин), 3-амино-пропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-диаминомасляная кислота), аминометил (2,3-ди-амино-пропионовая кислота), 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин), 3-уреидо-пропан-1-ил (цитрулин). Предпочтительными боковыми группами α-аминокислот в определении R19 являются метил (аланин), пропан-2-ил (валин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), бензил (фенил-аланин), имидазол-4-илметил (гистидин), гидрокси-метил (серии), 1-гидроксиэтил (треонин), 4-аминобутан-1-ил (лизин), 3-амино-пропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-ди-амино-масляная кислота), аминометил (2,3-ди-амино-пропионовая кислота), 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин). В каждом случае предпочтительной является L-конфигурация.

4-7-членный гетероцикл в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий в целом от 4 до 7 атомов в кольце, который содержит один или два гетероатома в кольце, выбранных из ряда N, О, S, SO и/или SO2, и связан через атом углерода в кольце или атом азота в кольце. Предпочтительными являются 5--7-членные гетероциклы, содержащие в кольце один или два гетероатома, выбранные из ряда N, О и/или S, более предпочтительно 5- или 6-членные гетероциклы, содержащие в кольце один или два гетероатома, выбранные из ряда Н и/или О. В качестве примеров могут быть упомянуты: азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, гексагидроазеинил и гексагидро-1,4-диазепирин. Предпочтительными являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и морфолинил.

В формуле группы, которая может быть представлены А, В, D, G, L1, L2, L4, R1, R2, R3, R4 и R5, соответственно, конечная точка линии, на которой расположен символ #6, *, **, #3, #1 #2, ##1, ##2, ##3, ##4, ***, ****, #4, #5, #6, #7, #8 или #9, не является атомом углерода или группой 0%, а является частью связи с атомом, указанным в каждом случае, с которым связана группа А, В, D, G, L1, L2, L4, R1, R2, R3, R4 или R5.

В контексте настоящего изобретения, все радикалы, которые встречаются больше одного раза, имеют независимые друг от друга значения. Если радикалы в соединениях согласно настоящему изобретению содержат заместители («замещены»), эти радикалы, если не указано другое, могут содержать один или более заместителей. Предпочтительным являются замещения одним или двумя идентичными заместителями. Особенно предпочтительно замещение одним заместителем.

В контексте настоящего изобретения используемые формулы, если не указано другое, имеют следующие значения:

Термин "линкер" понимается в самом широком смысле как химический фрагмент, который содержит ковалентную связь или цепочку атомов, которые ковалентно соединяют связывающее соединение с активным соединением. В предпочтительном варианте термин "линкер" обозначает цепочку атомов согласно настоящему изобретению, которая ковалентно соединяет связывающее соединение с активным соединением. Кроме того линкеры могут быть представлены, например, двухвалентными химическими фрагментами, такими как алкилдиилы, арилдиилы, гетероарилдиилы, гетероциклилдиилы, эфиры дикарбоновой кислоты, амиды дикарбоновой кислоты.

Термин "связывающее соединение" понимается в самом широком смысле как молекула, которая связывается с молекулой-мишенью, которая присутствует на конкретной популяции клеток-мишеней, на которую нужно направить конъюгат связывающее соединение - активное соединение. Термин "связывающее соединение" следует понимать в самом широком смысле, он включает, например, пектины - белки, способные связываться с цепями определенных Сахаров, или фосфолипид-связывающие белки. Такие связывающие соединения содержат, например, высокомолекулярные белки (связывающие белки), полипептиды или пептиды (связывающие пептиды), непептидные (например, аптамеры (US 5,270,163) (обзорная статься Keefe AD., et al., Nat. Rev. Drag discov. 2010; 9:537-550) или витамины) и другие связывающиеся с клетками молекулы или вещества. Связывающими белками являются, например, антитела и фрагменты антител или миметики антител, такие как, например, аффитела, аднектины, антикалины, ДАРПины (искусственные белки с анкириновыми повторами), авимеры, нанотела (обзорная статься Gebauer M. et al., Curr. Opinion in Chem. Biol. 2009; 13:245-255; Nuttall S.D. et al., Curr. Opinion in Pharmacology 2008; 8:608-617). Связывающими пептидами являются, например, лиганды пар лиганд-рецептор, как VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) пары VEGF/рецептор KDR, трансферин в лиганд-рецепторной паре трансферин/рецептор трансферина или цитокин/цитокиновый рецептор, как ФНО альфа в лиганд-рецепторной паре ФНОальфа/рецептор ФНОальфа.

Предпочтительными связывающими соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются (более конкретно, человеческие, моноклональные) антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые связываются с С4.4а. В случае анти-С4.4а антител, n, т.е. число молекул токсофора на молекулу антитела, предпочтительно лежит в диапазоне от 1 до 10, более предпочтительно от 2 до 8.

Термин "молекула-мишень" понимается в самом широком смысле как молекула, которая присутствует в популяции-мишени, и может представлять собой белок (например, рецептор фактора роста) или непептидную молекулу (например, сахар или фосфолипид). В предпочтительном случае она является рецептором или антигеном.

Термин "внеклеточная" молекула-мишень обозначает молекулу-мишень, которая присоединена к клетке, и которая находится вне клетки, или часть молекулы-мишени, которая расположена вне клетки, т.е. связывающее соединение может связываться с интактной клеткой через находящуюся на ней внеклеточную молекулу-мишень. Внеклеточная молекула-мишень может быть заякорена в клеточной мембране или являться частью клеточной мембраны. Специалистам известны способы идентификации внеклеточных молекул-мишеней. Для белков это может быть осуществлено путем определения трансмембранного домена (доменов) и ориентации белка в мембране. Эти данные обычно содержатся в базах данных по белкам (например, SwissProt).

Термин "раковая молекула-мишень" обозначает молекулу-мишень, которая присутствует на клетках одного или более типов рака в большем количестве, чем на нераковых клетках того же типа ткани. В предпочтительном случае раковая молекула-мишень присутствует предпочтительно на клетках одного или более типов рака, по сравнению с нераковыми клетками того же типа ткани, где "предпочтительно" (селективно) обозначает по меньшей мере двукратно повышенное содержание в раковых клетках по сравнению с нераковыми клетками того же типа ткани ("селективно раковая молекула-мишень"). Применение раковых молекул-мишеней обеспечивает возможность селективного лечения раковых клеток конъюгатами согласно настоящему изобретению.

Связывающее соединение может быть присоединено посредством связи с линкером. Из литературы известны разнообразные варианты ковалентного связывания (конъюгирования) органических молекул с антителом. Связывающее соединение может быть присоединено через гетероатом в составе связывающего соединения. В соответствии с настоящим изобретением гетероатомы, которые могут быть использованы для связывания, представляют собой серу (в одном варианте реализации используется связывание через сульфгидрильную группу связывающего соединения), кислород (в соответствии с настоящим изобретением используется связывание через карбоксильную или гидроксильную группу связывающего соединения) и азот (в одном варианте реализации используется связывание через первичную или вторичную аминную группу или амидную группу связывающего соединения). В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является конъюгирование токсофоров с антителом через один или более атомов серы в остатках цистеина в составе антитела и/или через одну или более групп NH остатков лизина в составе антитела. Эти гетероатомы могут присутствовать в природном связывающем соединении или могут быть встроены химическими методами или методами молекулярной биологии. В соответствии с настоящим изобретением, связывание связывающего соединения с токсофором не оказывает большого влияния на активность связывания связывающего соединения с молекулой-мишенью. В предпочтительном варианте реализации влияние на активность связывания связывающего соединения с молекулой-мишенью отсутствует.

Термин "антитело" в соответствии с настоящим изобретением понимается в самом широком свясле и включает молекулы иммуноглобулинов, примерами которых являются интактные или модифицированные моноклональные антитела, поликлональные антитела и мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела). Молекула иммуноглобулина предпочтительно включает молекулу, содержащую четыре полипептидные цепи, две тяжелые цепи (Н-цепи) и две легкие цепи (L-цепи), которые обычно связаны дисульфидными мостиками. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно, VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи может включать, например, три домена СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область (сокращенно, VL) и константную область. Константная область легкой цепи содержит один домен (сокращенно, CL). Области VH и VL могут далее быть разделены на участки, характеризующиеся гипервариабельностью, называемые также участками, определяющими комплиментарность (сокращенно, CDR), и участки с низкой вариабельностью последовательности ("каркасные участки", сокращенно, FR). Каждая из областей VH VL обычно состоит из трех участков CDR и до четырех участков FR, расположенных, например, в следующем порядке от амино-конца к карбокси-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Антитело может быть получено из организма любого вида, такого как, например, кролик, лама, верблюд, мышь или крыса. В одном варианте реализации антитело является антителом человека или мыши. Антитело может быть, например, человеческим, гуманизированными или химерным.

Термин "моноклональное" антитело обозначает антитела, которые получены из популяции по существу однородных антител, т.е. отдельные антитела в популяции идентичны за исключением природных мутаций, которые могут присутствовать в небольшом количестве. Моноклональные антитела распознают один сайт связывания антигена с высокой специфичностью. Термин "моноклональное антитело" не относится к конкретному способу получения.

Термин "интактное" антитело относится к антителам, которые содержат не только антигенсвязывающую область, но также константную область легкой и тяжелой цепи. Константная область может представлять собой природную область или ее вариант, в котором изменены одно или более положений аминокислот.

Термин "модифицированное интактное" антитело относится к интактным антителам, связанным с другим пептидом или белком, происходящим не из антитела, по амино-концу или карбоксильному концу, посредством ковалентной связи (например, пептидной связи). Далее, антитела могут быть модифицированы путем встраивания в некоторых положениях реакционноспособных остатков цистеина для облегчения связывания с токсофором (см. Junutula et al., Nat Biotechnol. 2008 Aug; 26(8):925-32).

Термин "человеческое" антитело обозначает антитела, которые могут быть получены из организма человек, или синтетические антитела. "Синтетическое" человеческое антитело представляет собой антитело, которое частично или целиком получено из синтетических последовательностей in silico, основанных не анализе последовательностей человеческих антител. Человеческое антитело может быть закодировано, например, нуклеиновой кислотой, выделенной из библиотеки последовательностей антител человеческого происхождения. Один пример таких антител описан в Soderlind et al., Nature Biotech. 2000, 18:853-856.

Термин "гуманизированное" или "химерное" антитело относится к антителам, которые состоят их компонентов человеческого происхождения и компонентов не из тела человека. В этих антителах часть последовательности человеческого иммуноглобулина (реципиента) заменена компонентами последовательности иммуноглобулина, не являющегося человеческим (донора). Во многих случаях донором является мышиный иммуноглобулин. В случае гуманизированных антител аминокислоты участков CDR в реципиенте заменяют на аминокислоты донора. В некоторых случаях аминокислоты каркасного участка также заменяют на аминокислоты донора. В некоторых случаях гуманизированное антитело содержит аминокислоты, которых нет ни в реципиенте, ни в доноре, и которые были встроены в ходе оптимизации антитела. В случае химерных антител, например, вариабельные области иммуноглобулина-донора, или, в другом случае, весь фрагмент, Fab т.е. VL-CL и VH+СН1, соединены с константными областями человеческого антитела.

Термин гипервариабельный (определяющий комплементарность) участок (CDR) в настоящей заявке обозначает те аминокислоты в вариабельной области антитела, которые необходимы для связывания с антигеном. Каждая вариабельная область обычно содержит три участка CDR, обозначаемые CDR1, CDR2 и CDR3. Каждый участок CDR может содержать аминокислоты, определенные согласно Kabat, и/или аминокислот гипервариабельной петли, определенные согласно Chotia. Определение по Kabat включает, например, участок, приблизительно соответствующий положениям аминокислот 24-34 (CDR1), 50-56 (CDR2) и 89-97 (CDR3) вариабельной области легкой цепи и 31-35 (CDR1), 50-65 (CDR2) и 95-102 (CDR3) вариабельной области тяжелой цепи (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immulological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Определение согласно Chotia включает, например, участок, приблизительно соответствующий положениям аминокислот 26-32 (CDR1), 50-52 (CDR2) и 91-96 (CDR3) вариабельной области легкой цепи и 26-32 (CDR1), 53-55 (CDR2) и 96-101 (CDR3) вариабельной области тяжелой цепи Chothia and Lesk; J Mol Biol 196: 901-917 (1987)). В некоторых случаях CDR может содержать аминокислоты одного участка CDR, определенного согласно Kabat и Chotia.

В зависимости от аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи антитела могут быть разделены на несколько классов. Существует пять классов интактных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, часть их которых может быть далее разделена на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные области тяжелой цепи, соответствующие различным классам, обозначаются [альфа/α], [дельта/δ], [эпсилон/ε], [гамма/γ] и [мю/μ]. Известны как трехмерная структура, так и субъединичная структура антител.

Термин "функциональный фрагмент" или "антигенсвязывающие фрагменты антитела" антитела/иммуноглобулина определяется как фрагмент антитела/иммуноглобулина (например, вариабельные области IgG) который включает антигенсвязывающие области антитела/иммуноглобулина. "Антигенсвязывающая область" антитела обычно включает один или более гипервариабельных участков антитела, например, участки CDR1, CDR2 и/или CDR3. Однако, "каркасный» или "рамочный" участок антитела также может иметь значения для связывания антитела с антигеном. Каркасный участок образует каркас для участков CDR. Антигенсвязывающая область обычно содержит по меньшей мере аминокислоты 4-103 вариабельной области легкой цепи и аминокислоты с 5 по 109 вариабельной области тяжелой цепи, более предпочтительно аминокислоты с 3 по 107 вариабельной области легкой цепи и с 4 по 111 вариабельной области тяжелой цепи, особенно предпочтительными являются полные легкая и тяжелая цепи, т.е. аминокислоты 1 - 109 в VL и с 1 по 113 в VH (нумерация в соответствии с WO 97/08320).

"Функциональные фрагменты" или "антигенсвязывающие фрагменты антитела" согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными: фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv, диатела, однодоменные антитела (Dab), линейные антитела, отдельные цепи антител (одноцепочечные Fv, сокращенно, ScFv); и мультспецифичные антитела, такие как би- и -триспецифичные антитела, образованные фрагментами антител. А. К Borrebaeck, editor (1995) Antibody Engineering (Breakthroughs in Molecular Biology), Oxford University Press; R. Kontermann & S. Duebel, editors (2001) Antibody Engineering (Springer Laboratory Manual), Springer Verlag). Антител, не являющиеся "мультиспецифичными" или "мультифункциональными", представляют собой антитела, содержащие идентичные сайты связывания. Мультиспецифичные антитела могут обладать специфичностью к эпитопам более чем одного антигена (см., например, WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; U. S. Pat. Nos. 4,474,893; 4,7 14,68 1; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,8 19; или Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148: 1547 1553). Молекула F(ab')2 или Fab может быть сконструирована таким образом, чтобы обеспечить возможность восстановления или полного устранения ряда внутримолекулярных диеульфидных взаимодействий, присутствующих между доменами Ch1 и CL.

"Функциональные фрагменты" или "антигенсвязывающие фрагменты антитела" могут быть соединены с другим пептидом или белком, происходящим не из антитела, по амино-концу или карбоксильному концу, посредством ковалентной связи (например, пептидной связи). Кроме того, антитела и антигенсвязывающие фрагменты могут быть модифицированы путем встраивания в некоторых положениях реакционноспособных остатков цистеина для облегчения связывания с токсофором (см. Junutula et al., Nat Biotechnol. 2008 Aug; 26(8):925-32).

Поликлональные антитела могут быть получены методами, известными среднему специалисту в данной области. Моноклональные антитела могут быть получены методами, известными среднему специалисту в данной области (Kohler and Milstein, Nature, 256, 495-497, 1975). Человеческие и гуманизированные моноклональные антитела могут быть получены методами, известными среднему специалисту в данной области (Olsson et al., Meth Enzymol. 92, 3-16, или Cabilly et al., US 4,816,567, или Boss et al., US 4,816,397).

Специалисту известны разнообразные способы получения человеческих антител и их фрагментов, такие как, например, с использованием трансгенных мышей (N Lonberg and D Huszar, hit Rev Immunol. 1995; 13(1):65-93) или технологий фагового дисплея (Clackson et al., Nature. 1991 Aug 15; 352(6336):624-8). Антитела согласно настоящему изобретению могут быть получены из рекомбинантных библиотек антител, состоящих, например, из аминокислотных последовательностей множества антител, полученных от большого количества здоровых добровольцев. Антитела также могут быть получены с использованием известных технологий рекомбинантной ДНК. Нуклеотидные последовательности антител могут быть получены путем рутинного секвенирования или доступны в общедоступных базах данных.

"Изолированное" антитело или связывающее соединение очищено таким образом, чтобы удалить другие компоненты клетки. Составляющими клетки, которые могут препятствовать диагностическому или терапевтическому применению, являются, например, ферменты, гормоны и другие пептидные или непептидные составляющие клетки. Предпочтительными являются антитело или связывающее соединение, очищенное до степени более 95% по антителу или связывающему соединению (определенной, например, методом Лоури, спектроскопией в УФ-видимом диапазоне или капиллярным электрофорезом в SDS-геле), степень очистки которых позволяет определить по меньшей мере 15 аминокислот амино-конца или внутреннюю аминокислотную последовательность, или очищенные до гомогенного состояния, где гомогенность определяют электрофорезом на SDS-ПААГ в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях (детектирование может осуществляться путем окрашивания Кумасси голубым или, предпочтительно, серебром). Однако при получении антитела обычно используют одну или более стадий очистки.

Термин "специфично связывающийся" или " специфично связывает" относится к антителу или связывающему соединению, которое связывается с определенным антигеном/молекулой-мишенью. Специфичное связывание антитела или связывающего соединения обычно подразумевает, что антитело или связывающее соединение характеризуется аффинностью 10-7 М (выраженную как значение Kd, т.е. предпочтительно, те антитела, значение Kd которых ниже 10-7 М), причем аффинность антитела или связывающего соединения в отношении указанного определенного антигена/молекулы-мишени по меньшей мере в два раза выше, чем аффинность к неспецифичному антигену /молекуле-мишени (например, к бычьему сывороточному альбумину или казеину), отличному от указанного определенного антигена/молекулы-мишени, или к родственному антигену /молекуле-мишени.

Антитела, специфичные к антигенам раковых клеток, могут быть изготовлены средним специалистом в данной области известными ему/ей методами (такими как, например, рекомбинантная экспрессия) или могут быть приобретены у коммерческих поставщиков (таких как Merck KGaA, Германия). Примеры известных коммерчески доступных антител для лечения рака включают Е Erbitux® (цетуксимаб, Merck KGaA), Avastm® (бевацизумаб, Roche) и Herceptin® (трастузумаб, Genentech). Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело типа IgG1 каппа, которое в клеточном анализе (Kd=5 нМ) связывается с внеклеточными доменами челвеческого рецептора эпидермального фактора роста с высокой аффинностью. Это антитело получают рекомбинантным путем в клетках СНО.

Соединения формулы (I) представляют подгруппу соединений формулы represent a subgroup (Ia).

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia)

где

n представляет собой число от 1 до 50,

AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой связывающее соединение (предпочтительно анти-С4.4а антитело), которое связано через атом серы связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой связывающее соединение (предпочтительно анти-С4.4а антитело), которое связано через атом азота связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

или

где

#1 обозначает точку связывания с атомом серы в связывающем соединении,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1 представляет собой линейный (С210)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

##6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь или (С2-С4)-алкандиил,

L6 представляет собой связь или группу формулы

или

где

##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

##8 обозначает точку связывания с L1B,

R33 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутил-оксикарбонил или бензилоксикарбонил,

R34 представляет собой водород или метил, R29 представляет собой водород или (С)-С4)-алкил, R30 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R31 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R32 представляет собой водород или (С14)алкил, или

R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

L13 представляет собой линейный (С210)-алкандиил, и

где (С110)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

Q1' представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил, R17 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R36 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензил-1-оксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R' представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, ceN-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, ceN-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,1R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т',

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8-R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-О-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1-й-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), описанный выше, где

n представляет собой число от 1 до 50,

АК представляет собой AK1 или AK2

где

AK1 представляет собой связывающее соединение (предпочтительно анти-С4.4а антитело), которое связано через атом серы связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой связывающее соединение (предпочтительно анти-С4.4а антитело), которое связано через атом азота связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

или

где

#1 обозначает точку связывания с атомом серы в связывающем соединении,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С210)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

## 5 обозначает точку связывания с группой L1A,

## 6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L6 представляет собой связь или группу формулы

или

где

##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

##8 обозначает точку связывания с L1B,

R33 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

R34 представляет собой водород или метил,

R29 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R30 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R31 представляет собой водород или (С14)-алкил, R32 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

L1B представляет собой линейный (С210)-алкандиил, и

где (С110)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R17 представляет собой водород или (С14)алкил,

или

R16 и R 7 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

К19 представляет собой водород или боковую группу природной ос-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R36 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензил-1-оксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3 -илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,1R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси, R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,1R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NH-NH-R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -СН2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), где

n представляет собой число от 1 до 20,

AK представляет собой AK1 или AK2,

где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

B1B представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

## 6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь,

L6 представляет собой связь или группу формулы

или

где

##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

##8 обозначает точку связывания с L1B,

R33 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутоксикарбонил,

R34 представляет собой водород или метил,

R29 представляет собой водород,

R30 представляет собой водород,

R31 представляет собой водород или метил,

R32 представляет собой водород или метил,

L1B представляет собой линейный (С26)-алкандиил, и

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород,

R15 представляет собой водород,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R18 представляет собой водород,

R19 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,

R20 представляет собой водород или метил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород или метил,

R27 представляет собой водород,

R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), описанный выше, где

n представляет собой число от 1 до 20,

AK. представляет собой AK1 или AK2

где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

LlA представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

##6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь,

L6 представляет собой связь или группу формулы

или

где

##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

##8 обозначает точку связывания с L1B,

R33 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутоксикарбонил,

R34 представляет собой водород или метил,

R29 представляет собой водород,

R30 представляет собой водород,

R31 представляет собой водород или метил,

R32 представляет собой водород или метил,

L1B представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

и

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород,

R15 представляет собой водород,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R18 представляет собой водород,

R19 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,

R20 представляет собой водород или метил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород или метил,

R27 представляет собой водород,

R36 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил, или бензилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3 -илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1 H-индол-3 -илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=О)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если АК=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой Ь1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил, группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород,

R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Я-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9 или -СН2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), описанное выше, где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил, группу формулы

где m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил, или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 1-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т' представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9 или -СН2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R35 представляет собой метил или гидрокси, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), описанное выше, где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK2,

где

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород или бензил,

R35 представляет собой метил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) описанный выше, где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK2,

где

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела ВО 1-3, ВО 1-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела ВО 1-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9 где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород или бензил, R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia), описанный выше, где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK1,

где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В, где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

or

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

L2 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород или бензил,

R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (Ia) описанный выше, где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK1, где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

L2 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

or

R' и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород или бензил,

R35 представляет собой метил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Дополнительно согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (ХХХа)

где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил, группу формулы

или

где m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##1 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С210)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

##6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L6 представляет собой связь,

R29 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R30 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R31 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R32 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

L18 представляет собой линейный (С210)-алкандиил, и

где (С110)-алкандиил может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из метила, гидрокси и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или (Сг-С4)-алкандиил,

L4 представляет собой связь,

Q* представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R17 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-амино кислоты, или его гомологи или изомеры,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т' представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где #9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (ХХХа), описанное выше, где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число 2 или 3,

## ' обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

##6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь,

L6 представляет собой связь,

R29 представляет собой водород,

R30 представляет собой водород,

R31 представляет собой водород или метил,

R32 представляет собой водород или метил,

L1B представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

и

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь,

R14 представляет собой водород,

R15 представляет собой водород,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1 Д-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R35 представляет собой метил или гидрокси, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (ХХХа) описанный выше, где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,

L1 представляет собой связь или линейный (С26)-алкандиил,

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,

где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

R35 представляет собой метил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (ХХХа), описанное выше, где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,

L1 представляет собой связь или линейный (С26)-алкандиил,

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

# обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9, где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Дополнительно согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (XXXI)

где

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил, группу формулы

или

где m представляет собой число от 2 до 6,

##1] обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С210)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

## 5 обозначает точку связывания с группой L1A,

## 6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L6 представляет собой связь,

R29 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R30 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R29 и R30 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R31 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R32 представляет собой водород или (С1-C4)-алкил,

или

R31 и R32 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

L18 представляет собой линейный (С210)-алкандиил,

и

где (С110)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1Н-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидроксил-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,1R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=О)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил,

R35 представляет собой метил или гидрокси,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (XXXI), описанное выше, где

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

R18 представляет собой водород,

R19 представляет собой метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R27 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

и

где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием фенильного кольца,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -СН2-О-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНСН2фенилом,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R35 представляет собой метил или гидрокси, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (XXXI), описанное выше, где

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно-или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)NR8R9,

где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (XXXI), описанное выше, где

L1 представляет собой связь, В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1-№индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1, Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9, где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

R35 представляет собой метил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формул (ХХХа) и (XXXI), выбранное из следующей группы:

N-[6-(3-{[(2R)-2-амино-2-карбоксиэтил]сульфанил}-2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил]-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S}-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-(1H-идол-3-ил)этил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопролил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,

N-[6-(3-{[(2R)-2-амино-2-карбоксиэтил]сульфанил}-2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил]-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(2S)-3-(1H-идол-3-ил)-1-(1,2-оксазинан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопролил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,

N-(6-{[(5S)-5-амино-5-карбоксипентил]амино}-6-оксогекеил)-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(2S)-3-(1Н-идол-3-ил)-1-(1,2-оксазинан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопролил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид трифторацетат,

N-(6-{[(5S)-5-амино-5-карбоксипентил]амино}-6-оксогексил)-N-метил-L-валил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-(1H-идол-3-ил)этил]амино}-1-мктокси-2-метил-3-оксопролил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Согласно настоящему изобретению также предложен конъюгат связывающее соединение -активное соединение общей формулы (I)

где

n представляет собой число от 1 до 50,

AK представляет собой связывающее соединение,

группа §-G-L1-B-L2-§§ представляет собой линкер, где

§ обозначает точку связывания с группой AK and §§ обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=О)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-О-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), где

n представляет собой число от 1 до 50,

AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой связывающее соединение, которое через атом серы в связывающем соединении связано с группой G,

AK2 представляет собой связывающее соединение, которое через атом азота в связывающем соединении связано с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

или

где

#1 обозначает точку связывания с атомом серы в связывающем соединении,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С110)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил, R17 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

где два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D имеет значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I),

где

n представляет собой число от 1 до 50,

AK представляет собой AK1 или AK2

где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела и через атом серы связан с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела и через атом азота связан с группой G,

G, L1, В, L2 и D имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), в котором

n представляет собой число от 1 до 20,

AK представляет собой AK1 или AK2

где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С36)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

Q1 представляет собой 4-6-членный карбоцикл или пиперидин-1,4-диил,

Q2 представляет собой циклопентил или циклогексил,

R14 представляет собой водород,

R15 представляет собой водород,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R18 представляет собой водород,

R19 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил или 1-метилпропан-1-ил,

R20 представляет собой водород или метил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Д-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)NR8P9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -СН2-О-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), где

n представляет собой число от 1 до 10,

AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антител, приведенных в Таблице 2, вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи антитела, приведенного в Таблице 2, или легкую цепь и тяжелую цепь антитела, приведенного в Таблице 2, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антител, приведенных в Таблице 2, вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи антитела, приведенного в Таблице 2, легкую цепь и тяжелую цепь антитела, приведенного в Таблице 2, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L' представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1',

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Я-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)NR8R9 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, n-пропил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНС(R26) фенил,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), где

n представляет собой число от 1 до 10, AK представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В0-3, В01-10 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10 или D02-6, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AN-2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В0-10, М31-В01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В0-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила, L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

or

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил, или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т, Т' представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, n-пропил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНС(R26)фенил,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Дополнительно согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (XXX)

где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида.

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С110)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил

Q1 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный аза-гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный аза-гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R17 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R27 представляет собой водород или (С14)-алкил,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой, R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси, R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -СН2-О-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил, или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород или гидрокси,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Дополнительно, в контексте настоящего изобретения особенно предпочтительны также соединения формулы (XXX), где

Cys представляет собой остаток цистеина, который через атом серы боковой цепи связан с атомом углерода сукцинимида,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь,

R14 представляет собой водород,

R15 представляет собой водород,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 1-гидроксиэтил, бензил, 1-фенилэтил или 1Я-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где #4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -С(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или-СН2-О-R11

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, n-пропил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил,

R5 представляет собой водород или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -СНС(R26)фенил,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

n=1-20, более предпочтительно Н=1-10, и в очень предпочтительном варианте Н=2-8.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

AK представляет собой AK1 где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

и

n, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

AK представляет собой AK2

где

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

и

n, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

В контексте настоящего изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (Ia), где

AK представляет собой AK1 где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, ВО 1-10 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10 или D02-6, и которое присоединено через атом серы остатка цистеина в связывающем соединении с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1, и

n, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

В контексте настоящего изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (Ia), где

AK представляет собой AK2 где

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, М31-В01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, M31-B01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, M31-B01 или D02-6, и которое связано через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

и

n, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительными в контексте настоящего изобретения также являются соединения общей формулы (Ia), где

AK представляет собой AK2 где

AK2 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10, M31-B01 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10, M31-B01 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10, M31-B01 или D02-6, и которое связано через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

n, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Предпочтительными в контексте настоящего изобретения также являются соединения общей формулы (Ia), где

AK представляет собой AK1

где

AK1 представляет собой антитело, которое содержит шесть последовательностей гипервариабельных участков (CDR) антитела В01-3, В01-10 или D02-6, вариабельную легкую и вариабельную тяжелую цепь антитела В01-3, В01-10 или D02-6 или тяжелую и легкую цепь антитела В01-3, В01-10 или D02-6, и которое присоединено через атом серы остатка цистеина в связывающем соединении с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##* обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

L2 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

и

n, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, и

n, AK, Cys, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

L1 представляет собой линейный (С110)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##' обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С110)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R17 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R36 представляет собой водород, (С1-С4)-алкилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит от 1 до 4 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из метила, гидроксила и бензила,

и

n, AK, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

L1 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, и

n, AK, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia) и (ХХХа), где

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, and

n, AK1, Cys, D, R16 и R17 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia) и (ХХХа), где

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь,

n, AK, Cys, G, L1', L2, D, R16, R17 и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

L1' представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь

R16 представляет собой водород,

R17 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

n, AK, Cys, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

n, AK, Cys, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

L1 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь,

R16 представляет собой водород,

R17 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

n, AK, Cys, G, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

АК представляет собой AK1 или AK2 где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь, R16 представляет собой водород,

R17 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, и

D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK1 или AK2, где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L',

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, В представляет собой связь,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK1, где

AK1 представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, который связывается с С4.4а и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С35)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила, В представляет собой группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь,

R16 представляет собой водород,

R17 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С36)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

L1 представляет собой связь, линейный (С35)-алкандиил, группу формулы

или

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

L1A представляет собой линейный (С36)-алкандиил,

В1 представляет собой группу формулы

или

где

##5 обозначает точку связывания с группой L1A,

#6 обозначает точку связывания с группой L1B,

L5 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L6 представляет собой связь или группу формулы

или

где

##7 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

##8 обозначает точку связывания с L1B,

R33 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R34 представляет собой водород или метил,

R29 представляет собой водород или метил,

R30 представляет собой водород или метил,

R31 представляет собой водород или метил,

R32 представляет собой водород или метил,

L13 представляет собой линейный (С36)-алкандиил,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р is О,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

R28 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R36 представляет собой водород, (С14)-алкилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

или

R36 и R37 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где

L1 представляет собой линейный (С35)-алкандиил или группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

В представляет собой группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород,

R36 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

R37 представляет собой водород или метил,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 2 или 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, ceN-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-идол-3 -илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенил-циклопропан-1,1 -диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

R3 представляет собой водород или метил,

R4 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидроксил-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3-илметил,

или

R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2H)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы

где

#7 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#8 обозначает точку связывания с группой Т1,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-NH-NH-R10 или -CH2-O-R11,

где

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, бензил или адамантилметил,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или бензил,

или

R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

R10 представляет собой бензоил,

R11 представляет собой бензил, фенильная группа которого возможно содержит в качестве заместителя метоксикарбонил или карбоксил

R5 представляет собой водород, метил или группу формулы

или

где

#9 обозначает точку связывания с -CHC(R26)-T2,

R12 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил, карбоксил или группу формулы -S(O)2OH,

R13 представляет собой фенил, который возможно содержит в качестве заместителей метоксикарбонил или карбоксил,

R26 представляет собой водород,

Т2 представляет собой фенил, бензил, 1H-индол-3-ил или 1H-индол-3-илметил, и

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1Я-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

Т' представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,

где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R33 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

где

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

Р1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой, R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

где

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-OR7 или -C(=O)-NR8R9,

где

R7 представляет собой водород,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

где

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород или метил,

R2 представляет собой изобутил, сек-бутил, трет-бутил, фенил, бензил, 1-гидроксиэтил, 4-гидроксибензил, 4-гидрокси-3-нитробензил, 4-гидрокси-3-аминобензил, 1-фенилэтил, дифенилметил, 1H-имидазол-4-илметил или 1Н-индол-3 -илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

and

n, AK, Cys, G, L1, В, L2 и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил, 4-гидроксибензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой, и

n, AK, Cys, G, L1, В, L2 и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

R35 представляет собой гидроксил, и

n, AK, Cys, G, L1, B, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (Ia), (ХХХа) и (XXXI), где

R35 представляет собой метил,

и

n, AK, Cys, G, L1, В, L2, D и R35 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Соответственно, особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются соединения формулы (ХХХа), где

Cys представляет собой остаток L-цистеина, который связан через атом серы боковой цепи с атомом углерода сукцинимида,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I) и (XXX), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил, 1-фенилэтил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой моно- или бициклический, возможно содержащий заместители гетероцикл формулы

или

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R6 представляет собой водород, гидрокси или бензилокси,

n, AK, Cys, G, L1, L2 и В имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения также являются соединения формулы (I) и (XXX), где

D представляет собой группу формулы

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой бензил или 1H-индол-3-илметил,

или

R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (1S,2R)-2-фенилциклопропан-1,1-диил формулы

где

#4 обозначает точку связывания с соседним атомом азота,

#5 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

кольцо А с присутствующей на нем группой N-O представляет собой гетероцикл формулы

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

n, AK, Cys, G, L1, L2 и В имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Более конкретно, предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где

D представляет собой группу формулы

где

Т1 представляет собой -С(=O)-ОН или -C(=O)-NH2, и

n, AK, G, L1, В, L2, #3, R3 и R4 имеют значения, определенные выше.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I), где

n=1-20, более предпочтительно Н=1-10, и в очень предпочтительном варианте Н=2-8.

Также в контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I) и (XXX), где

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь,

n, AK, Cys, G, L1, L2, D, R16 и R17 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и (XXX), где

В представляет собой связь или группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2, L3 и L4 представляет собой связь,

n, AK, Cys, G, L1, L2, D, R16 и R17 имеют значения, определенные выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также предпочтительным в контексте настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), где

AK представляет собой AK1,

где

AK1 представляет собой связывающее соединение, которое связано через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С1-С10)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или (С24)-алкандиил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

Q1 представляет собой 4-7-членный гетероцикл,

R14 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R15 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R14 и R15 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

R16 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R17 представляет собой водород или (С14)-алкил, или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также предпочтительным в контексте настоящего изобретения является конъюгат связывающее соединение - активное соединение общей формулы (I), где

AK представляет собой AK2,

где

AK2 представляет собой связывающее соединение, которое связано через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С110)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С110)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

Р представляет собой О или NH,

Q2 представляет собой 3-7-членный карбоцикл или 4-7-членный гетероцикл,

R18 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R19 представляет собой водород или боковую группу природной α-аминокислоты, или ее гомолог или изомер,

R20 представляет собой водород или (С14)-алкил,

или

R19 и R20 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пирролидина,

R21 представляет собой водород или (С14)-алкил,

R22 представляет собой водород или (С]-С4)-алкил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 3-7-членный карбоцикл,

R23 представляет собой (С14)-алкил,

R24 представляет собой водород или (С14)-алкил,

L2 представляет собой линейный (С210)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

где (С210)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (Сз-Сб)-циклоалкила или фенила,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8,

AK представляет собой AK1 или AK2,

где

AK1 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

AK2 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G если AK=AK1, представляет собой группу формулы

где

#1' обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

или

если AK=AK2, представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь, линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число 2 или 3,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С26)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей 1 или 2 метила,

В представляет собой связь или группу формулы

или

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь или этан-1,2-диил,

L4 представляет собой связь или группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой метил,

R28 представляет собой водород, метилкарбонил или трет-бутилоксикарбонил,

Q1 представляет собой пиперидин-1,4-диил,

R16 представляет собой водород или метил,

R17 представляет собой водород или метил,

или

R16 и R17 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо пиперазинила,

R21 представляет собой водород или метил,

R22 представляет собой водород или метил,

или

R21 и R22 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо,

R23 представляет собой метил,

R24 представляет собой водород,

L2 представляет собой линейный (С26)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число от 2 до 6,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота, D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

Р1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующим в нем группой N-O

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

R8 представляет собой водород или метил,

R9 представляет собой водород, метил, или этил,

R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK1, где

AK1 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой пентан-1,5-диил,

В представляет собой группу формулы

где

* обозначает точку связывания с L1,

** обозначает точку связывания с L2,

L3 представляет собой связь,

L4 представляет собой связь,

R16 представляет собой водород,

R17 представляет собой водород,

L2 представляет собой пропан-1,3-диил,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующим в нем группой N-O

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород,

R35 представляет собой метил,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK1,

где

AK1 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой группу формулы

где

#1 обозначает точку связывания с остатком цистеина связывающего соединения,

#2 обозначает точку связывания с группой L1,

L1 представляет собой связь, В представляет собой связь,

L2 представляет собой гексан-1,6-диил,

и D имеет значение, определенное выше, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK2,

где

AK2 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой пентан-1,5-диил,

D представляет собой группу формулы

или

где

#3 обозначает точку связывания с атомом азота,

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

кольцо А с присутствующим в нем группой N-O

где

#6 обозначает точку связывания с карбонильной группой,

R3 представляет собой водород,

R4 представляет собой 4-гидроксибензил или 1H-индол-3-илметил,

Т1 представляет собой группу формулы -C(=O)-NR8R9,

R8 представляет собой водород,

R9 представляет собой водород, R35 представляет собой метил, или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение формулы (Ia), где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK представляет собой AK2, где

AK2 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G,

G представляет собой карбонил,

L1 представляет собой связь,

В представляет собой связь,

L2 представляет собой группу формулы

где

р представляет собой число 3,

##3 обозначает точку связывания с группой В,

##4 обозначает точку связывания с атомом азота,

и D имеет значение, определенное выше,

или соль, сольват или сольват соли указанного соединения.

Также особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение, выбранные из следующих соединений:

где в каждом случае

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

AK1 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через атом серы в остатке цистеина связывающего соединения с группой G,

и

AK2 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связан через боковую группу NH остатка лизина связывающего соединения с группой G.

Более конкретно, предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение, выбранные из следующих соединений:

где в каждом случае

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

и

AK представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которые связываются с С4.4а.

В этих формулах AK1F, AK1B, AK2B могут быть заменены другими человеческими или гуманизированными анти-С4.4а антителами.

Более конкретно, предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение, выбранные из следующих соединений:

где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

и

AK1 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, связанные через остаток цистеина с токсофорным линкерным фрагментом,

AK2 представляет собой человеческое или гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которое связывается с С4.4а, и связанные через остаток лизина с токсофорным линкерным фрагментом.

Более конкретно, предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются конъюгаты связывающее соединение - активное соединение, выбранные из следующих соединений:

где

n представляет собой число от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 5,

и

AK1B и AK2B представляют собой В01-3.

Определения радикалов, приведенные отдельно в соответствующих комбинациях и предпочтительных комбинациях радикалов также можно произволно заменять определениями радикалов из других комбинаций, вне зависимости от соответствующих комбинаций радикалов, которые указаны.

Особенно предпочтительны комбинации двух или трех указанных выше диапазонов.

Далее согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединений согласно настоящему изобретению формулы (Ia), в которых раствор связывающего соединения в буфере (предпочтительно в таком буфере как, например фосфатно-буферный раствор (ФБР)

[А] смешивают с подходящим восстановителем, таким как, например, дитиотреитол или трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид, и затем осуществляют реакцию с соединением формулы (IIа)

где каждый из D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (I-A)

где каждый из n, AK2, D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные выше, или

[В] осуществляют реакцию указанного раствора с соединением формулы (IIIa)

где каждый из D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (Ia-В)

где каждый из n, AK2, D, L1, В, L2 и R35 имеет значения, определенные выше.

Далее согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединений согласно настоящему изобретению формулы (I), в которых раствор связывающего соединения в фосфатно-буферном растворе

[А] смешивают с подходящим восстановителем, таким как, например, дитиотреитол или трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид, и затем осуществляют реакцию с соединением формулы (П)

где каждый из D, L, В и L имеют значения, определенные выше, с получением соединения формулы (I-A)

где каждый из n, AK1, D, L1, В и L2 имеет значения, определенные выше, или

[В] осуществляют реакцию указанного буфера с соединением формулы (III)

где каждый из D, L1, В и L2 имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (I-B)

где каждый из n, AK2, D, L1, В и L2 имеет значения, определенные выше.

Связывание по цистеину;

Частичное восстановление антитела, а также последующую конъюгацию (частично) восстановленного антитела с соединением формулы (II) или (IIa) осуществляют в соответствии с известными специалисту методами, см., например Ducry et al., Bioconj. Chem. 2010, 21, 5 и цитируемые там источники, Klussman et al., Bioconj. Chem. 2004, 15(4), 765-773. Мягкое восстановление антитела осуществляют предпочтительно путем добавления 2-6 эквивалентов трифторэтилфосфата (ТСЕР) к антителу, находящемуся в подходящем буферном растворе, предпочтительно в фосфатном буфере и путем перемешивания в течение 30-180 мин при температуре от 15 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре. После этого осуществляют конъюгацию путем добавления раствора соединения формулы (II) или (IIa) в ДМСО, ацетонитриле или ДМФ к раствору (частично) восстановленного антитела в фосфатно-буферном растворе, с последующим проведением реакции при температуре от 0°С до +40°С, более конкретно, от +10°С до +30°С, в течение периода от 30 мин до 6 часов, более конкретно от 1 до 2 часов.

Связывание по лизину:

Сначала соединения формулы (III) или (IIa) или аналогичные карбоксил-активированные компоненты готовят методами, обычно используемыми в химии пептидов. Затем их разбавляют в растворителях, таких как ДМСО или ДМФ, например, и добавляют к антителу, которое предпочтительно находится в фосфатном буфере с нейтральным рН. Раствор перемешивают в течение 1-16 ч при температуре от 15 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Способы получения, описанные выше, поясняются примерами и схемами, представленными ниже (Схемы 1 и 2):

[а): 1. АК (антитело), ТСЕР, фосфатно-буферный раствор, комнатная температура; 2. Добавление производного малеимида в ДМСО, RT].

[а): АК (антитело), фосфатно-буферный раствор, смешивание при комнатной температуре с активированным карбоксил-производным компонентов линкер-активное соединение].

Соединения формулы (II) где L1 и В представляют собой связь, могут быть получены путем осуществления с соединением формулы (IV)

где D имеет значение, определенное выше, восстановительного аминирования в инертном растворителе с соединением формулы (V)

где

L2A имеет определенное выше значение L2, но с укороченной на один атом углерода алкильной цепью,

PG1 представляет собой амино-защитную группу, такую как,, например, (9H-флуорен-9-илметокси)карбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

с получением соединения формулы (VI)

где D, L2 и PG1 имеют определенные выше значения,

удаления защитной группы PG1 из этого соединения известными специалисту методами, и Осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с метил 2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилатом с получением соединения формулы (II-А)

где каждый из D и L2 имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (II) где В представляет собой группу формулы (В1)

где каждый из *, **, R14 и R15 имеют значения, определенные выше,

могут быть получены путем удаления защитной группы PG1 из соединения формулы (VI) известными специалисту методами и осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с соединением формулы (VII)

где L1 имеет значение, определенное выше,

с получением соединения формулы (II-В)

где каждый из D, L1 и L2 имеет значения, определенные выше.

Соединения формулы (П) где В представляет собой группу формулы (В2)

где каждый из *, **, L3, R16 и R17 имеет значения, указанные выше, могут быть получены путем осуществления восстановительного аминирования соединения формулы (IV)

в инертном растворителе с соединением формулы (VIII)

где

L2A имеет определенное выше значение L2, с укороченной на один атом углерода алкильной цепью,

с получением соединения формулы (IX)

где D и L2 имеют значения, определенные выше,

и осуществления реакции этого соединения в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (X)

где каждый из L1 и L3 имеет значения, определенные выше,

с получением соединения формулы (II-С)

где каждый из D, L1, L2 и L3 имеет значения, определенные выше.

Соединение формулы (II), где В представляет собой группу формулы (В3)

где каждый из *, **, L3, R16 и R17 имеет значения, определенные выше, и

L4A представляет собой группу формулы

или

где

*** обозначает точку связывания с карбонильной группой,

**** обозначает точку связывания с L2,

R25 представляет собой водород или метил,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (IX) в инертном растворителе в присутствии подходящего основания и подходящего связывающего реагента с соединением формулы (XI-A) или (XI-B)

или

где каждый из R25 и PG'1 имеют значения, определенные выше, и

PG2 представляет собой подходящую карбоксил-защитную группу, более конкретно, бензил,

с получением соединения (XII-А) или (XII-В)

или

где D, PG1, PG2 и L2 имеют значения, определенные выше,

последующего устранения защитной группы PG2 из этого соединения, известными специалисту методами и осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента подходящего основания с соединением формулы (X), и наконец, устранения защитной группы PG1 из этого соединения, известными специалисту методами, с получением соединения формулы (II-D-A) или (II-D-B)

или

где D, L1, L2 и L3 имеют значения, определенные выше. Соединение формулы (П), где В представляет собой группу формулы (В4)

где каждый *, ** имеет указанные выше значения, и

Q1A представляет собой N-связанный 4--7-членный гетероцикл,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (IX) в инертном растворителе в присутствии подходящего основания и подходящего связывающего реагента с соединением формулы (XXI)

где каждый из PG1 и Q1A имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (XXII)

где PG1, Q1A, D и L2 имеют значения, определенные выше,

устранения защитной группы PG' из этого соединения, известными специалисту методами, и последующего осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (XXIII)

где L1 имеет значение, определенное выше,

с получением соединения формулы (II-D)

где Q1A, D, L1' и L2 имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где L1 и В представляют собой связь, может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (DC) в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с N-гидроксисукцинимидом с получением соединения формулы (III-А)

где каждый из D и L имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где L1 представляет собой связь, и В представляет собой группу формулы (B5A)

где каждый из *, ** и Р имеет значения, определенные выше, т

Q2A представляет собой 3-7-членный карбоцикл,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (IX) в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (ХШ)

где каждый из Р, Q2A и PG2 имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (XIV)

где каждый из D, Р, Q2A, L2 и PG2 имеет значения, определенные выше,

устранения защитной группы PG2 из этого соединения известными специалисту методами и последующего осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с N-гидроксисукцинимидом с получением соединения формулы (III-В)

где каждый из D, Р, Q2A, и L2 имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где L' представляет собой связь, и В представляет собой группу формулы (В6)

где каждый из *, **, R18, R19 и R20 имеет значения, определенные выше,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (IX) в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (XV)

где каждый из R18, R19, R20 и PG2 имеет значения, определенные выше, с получением соединения формулы (XVI)

где каждый из D, R18, R19, R20, L2 и PG2 имеет значения, определенные выше,

устранения защитной группы PG2 из этого соединения известными специалисту методами и последующего осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с N-гидроксисукцинимида с получением соединения формулы (III-С)

где каждый из D, R18, R19, R20 и L2 имеет значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где L1 представляет собой связь, и В представляет собой группу формулы (В7)

где каждый из *, **, R21 и R22 имеет значения, определенные выше,

могут быть получены путем удаления защитной группы PG1 из соединения формулы (VI) известными специалисту методами и осуществления реакции полученного соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с соединением формулы (XVII)

где каждый из R21 и R22 имеет значения, определенные выше,

с получением соединения формулы (Ш-D)

где каждый из D, R21, R22 и L2 и имеет значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где В представляет собой группу формулы (В8)

где каждый из *, **, R23 и R24 имеет значения, определенные выше,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (IX) в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (XVIII)

где каждый из R23, R24 и PG1 имеет значения, определенные выше,

с получением соединения формулы (XIX)

где каждый из D, R23, R24, L2 и PG1 имеет значения, определенные выше,

устранения защитной группы PG1 из этого соединения известными специалисту методами и последующего осуществления реакции соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего основания с соединением формулы (XX)

где

L1A представляет собой линейный (С110)-алкандиил или представляет собой группу формулы

где

m представляет собой число от 2 до 6,

##1 обозначает точку связывания с группой G,

##2 обозначает точку связывания с группой В,

где (С110)-алкандиил возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 4 метилов,

и

при этом два атома углерода цепи алкандиила в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга, а также любые расположенные между ними атомы углерода, возможно связаны с образованием (С36)-циклоалкила или фенила,

с получением соединения формулы (III-Е)

где каждый из D, R23, R24, L1A и L2 имеет значения, определенные выше.

Соединения формулы (III), где В представляет собой группу формулы (В53)

где каждый из * и ** и имеет значения, определенные выше, и

Q2B представляет собой N-связанный 4--7-членный гетероцикл,

может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы (DC) в инертном растворителе в присутствии подходящего основания и подходящего связывающего реагента с соединением формулы (XXIV)

где каждый из PG1 и Q2B имеет значения, определенные выше,

с получением соединения формулы (XXV)

где каждый из PG1, Q2B, D и L2 имеет значения, определенные выше,

устранения защитной группы PG1 из этого соединения известными специалисту методами,

и последующего превращения соединения без защитной группы в инертном растворителе в присутствии подходящего основания с соединением формулы (XX) в соединение формулы (III-F)

где Q2B, D, L1A и L2 имеют значения, определенные выше.

Реакции (IV)+(V)→(VI) и (IV)+(VIII)→(DC) протекают в растворителях, которые обычно используются для восстановительного аминирования и инертны в условиях данной реакции, необязательно в присутствии кислоты и/или агента, удаляющего воду, в качестве катализатора. Такие растворители включают, например, спирты, такие как метанол, этанол, n-пропанол, изопропанол, n-бутанол или трет-бутанол, эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтиловый) эфир, или другие растворители, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид или, в альтернативном варианте, вода. Также возможно использовать смеси указанных растворителей. В качестве растворителя предпочтительно использовать смесь 1,4-диоксан/вода с добавлением уксусной кислоты или разбавленной соляной кислоты в качестве катализатора.

Восстанавливающими агентами, пригодными для этих реакций являются, в частности, сложные борогидриды, такие как, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, тетра-n-бутиламмония борогидрид или комплекс боран-пиридин. В предпочтительном варианте используют цианоборогидрид натрия или комплекс боран-пиридин.

Реакции (IV)+(V)→(VI) и (IV)+(VIII)→(DC) обычно протекают в температурном диапазоне от 0°С до +120°С, предпочтительно от+50°С до +100°С. Реакции могут быть осуществлены при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); обычно работают при атмосферном давлении.

Описанные выше реакции связывания (IX)+(X)→(II-С), (XII-А) или (XII-В)+(X)→(II-D-А) или (II-D-B), (IX)+(XIII)→(XIV), (IX)+(XV)→(XVI) и (XXII)+(XXIII)→(II-D) (образование амида из аминного компонента или компонента карбоновой кислоты, соответственно) осуществляют стандартными методами химии пептидов [см, например,. М. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; М. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; H.-D. Jakubke и Н. Jeschkeit, Аминозаигеп, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 19 82].

Примерами инертных растворителей для этих реакций связывания являются эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, отрети-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтил) эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилен, пентан, гексан, цептан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или диполярные апротонные растворителия, такие как ацетон, метил этил-кетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMA), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также можно использовать смеси этих растворителей. Предпочтение отдается применению N,N-диметилформамида.

Примеры подходящих активирующих/конденсирующих агентов для этих реакций связывания включают карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметиламиноизопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC), производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) или изобутил хлорформат, соединения 1,2-оксазола, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазола 3-сульфат или 2-отреот-бутил-5-метилизоксазоле перхлорат, ациламино-соединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, соединения фосфора, такие как пропанфосфорный ангидрид, диэтилцианофосфонат, бис(2-оксо-3-оксазолидинл)фосфорил хлорид, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфонат или бензотриазол-1-ил-окситрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфонат (РуВОР), или соединения урония, такие как O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-метраметилурония тетрафторборат (TBTU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфонат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (9-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфонат (HATU) или O-(1Н-6-хлоробензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония-тетрафторборат (TCTU), возможно в комбинации с другими вспомогательными соединениями, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также, в качестве оснований, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или калия, или основания третичных аминов, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламина, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин.

В контексте настоящего изобретения в качестве активирующих агентов/агентов конденсации для таких реакций связывания предпочтительно использовать N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) и N,N-диизопропилэтиламином или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфонат (HATU), также в комбинации с N,N-диизопропилэтиламином.

Реакции связывания (IX)+(X)→(II-С), (XII-А) или (XII-В)+(X)→(II-D-A) или (II-D-B), (IX)+(XIII)→(XIV), (IX)+(XV)→(XVI) и (XXII)+(XXIII)→(II-D) обычно осуществляют в температурном диапазоне от -20°С до +60°С, предпочтительно от 0°С до+40°С. Реакции могут протекать при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); обычно работают при атмосферном давлении.

Реакции этерификации (IX)+(XVIII)→(XII) и (IX)+(XI-A) или (XI-B)→(XII-А) или (XII-В), (IX)+(XXIV)→(XXV), а также (DC)+(XXI)→(XXII) протекают аналогично описанным выше реакциям амидного связывания. Эти реакции осуществляют предпочтительно в дихлорметане с использованием N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDC) и 4-диметиламино-пиридин при температуре от +50°С до 100°С при атмосферном давлении.

В соединениях могут присутствовать функциональные группы, такие как амино-, гидроксильная и карбоксильная группы, в частности, могут также присутствовать во временно защищенной форме на протяжении описанных выше этапов, если это полезно или необходимо. В этих случаях такие защитные группы вводят и удаляют в соответствии в обычными методами, известными из области химии пептидов [см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. Если присутствуют две или более защитных групп, они могут быть снова высвобождены, возможно одновременно в одной реакции, или могут высвобождаться на разных этапах реакции.

В качестве амино-защитной группы PG' предпочтительно использовать трет-бутоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Z) или (9H-флуорен-9-илметокси)карбонил (Fmoc); для гидроксильной или карбоксильной функциональных групп предпочтительно использовать трет-бутил или бензил в качестве защитной группы PG2. Удаление трет-бутиловой или трет-бутоксикарбониловой группы обычно осуществляют путем обработки сильной кислотой такой как хлороводородная, бромоводородная или трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, таком ка диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, дихлорметан или уксусная кислота; эту реакцию также можно осуществить без добавления инертного растворителя. В случае использования бензила или бензилоксикарбонила в качестве защитной группы, эту группу удаляют предпочтительно путем гидролиза в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле. (9H-флуорен-9-илметокси)карбонильную группу обычно удаляют с использованием вторичного аминного основания, такого как диэтиламин или пиперидин.

Реакция (VI)→(II-А) протекает в растворителе, который инертен в условиях данной реакции, таком как например, эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтиловый) эфир, спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, n-бутанол или трет-бутанол, или диполярные апротонные растворители, такие как ацетон, метилэтиловый кетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N-диметилформамид (ДМФ), N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP), или вода. Также можно использовать смеси этих растворителей. Предпочтение отдается использованию смеси 1,4-диоксана и воды.

Подходящими основаниями для реакции (VI)→(II-А) являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат лития, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат калия или лития, или алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Предпочтительно использовать гидрокарбонат натрия.

Реакция (VI)→(II-A) протекает в диапазоне температур от 0°С до 50°С, предпочтительно от 10°С до 30°С. еакция может протекать при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); обычно работают при атмосферном давлении.

Реакция (VI)+(VII)→(II-В) протекает в растворителе, который инертен в условиях данной реакции, таком как, например, эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтил)овый эфир, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол или трет-бутаиол, или диполярные апротонные растворители, такие как ацетон, метил-этиловый кетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ), N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP) или вода. Также можно использовать смеси этих растворителей. Предпочтение отдается использованию ДМФ.

Подходящими основаниями для реакции (VI)+(VII)→(II-В) являются, например, основания третичных аминов, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N-диизопропилэтиламина, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Предпочтение отдается использованию N,N-диизопропилэтиламина.

Реакция (VI)+(VII)→(II-В) протекает в диапазоне температур от 0°С до +50°С, предпочтительно от +10°С до +30°С.Реакция может протекать при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); обычно работают при атмосферном давлении.

Реакции (IX)→(III-А), (XIV)→(III-В) и (XVI)→(III-С), а также (VI)+(XVII)→(III-D), (XIX)+(XX)→(III-Е) и (XXV)+(XX)→(III-F), протекают в растворителе, который инертен в условиях данной реакции. Примерами подходящих растворителей являются эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтил)овый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилен, пентан, гексан, цептан, циклогексан или фракции нефти, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или диполярные апротонные растворители, такие как ацетон, метил-этиловый кетон, ацетонитрил, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMA), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также можно использовать смеси этих растворителей. Предпочтение отдается использованию N,N-диметилформамид.

Подходящими основаниями для этих реакций являются, например, третичные амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламина, пиридин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Предпочтение отдается использованию N,N-диизопропилэтиламина, возможно с добавлением 4-N,N-диметиламинопиридина.

Реакции (IX)→(III-А), (XIV)→(III-В) и (XVI)→(III-С), а также (VI)+(XVII)→(III-D) и (XIX)+(XX)→(III-Е) протекают в диапазоне температур от 0°С до +50°С, предпочтительно от +10°С до +30°С. Реакция может протекать при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); обычно работают при атмосферном давлении.

Соединения формул (II), (III), (I-A) и (I-B) являются подгруппами соединений формул (IIa), (IIIa), (Ia-А) и (Ia-В), соответственно, где R35 представляет собой метил. Получение соединений (IIa) и (IIIa) осуществляют аналогично получению соединения формул (II) и (III), как описано выше.

Описанные выше способы иллюстрирует представленные ниже примеры и схемы синтеза (Схемы 3-13, 18):

TFA = трифторуксусная кислота

[а): 1. Вода/диоксан, 1Н HCl, 100°С; 2. H2, Pd/C, метанол, комнатная температура; b): NaHCO3, H2O, диоксан, комнатная температура].

[а): Диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура].

TFA = трифторуксусная кислота

[а): Вода/диоксан, 1Н HCl, 100°С; b): HATU, диизопропиламин, ДМФ, комнатная температура].

TFA = трифторуксусная кислота

[а): 1. EDCI, DMAP, дихлорметан, комнатная температура; 2. Н2, метанол, комнатная температура; b): I. EDCI, HOBt, диизопропиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. дихлорметан, комнатная температура].

[а): 1. EDCI, DMAP, дихлорметан, комнатная температура; 2. Н2, метанол, комнатная температура; b): HATU, диизопропиламин, ДМФ, комнатная температура].

[a): EDCI, дихлорметан, комнатная температура].

[a): HATU, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. Н2, метанол, комнатная температура; b): EDCI, DMAP, дихлорметан, комнатная температура].

TFA = трифторуксусная кислота

[а): 1. HATU, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. дихлорметан, комнатная температура; b): EDCI, DMAP, дихлорметан, комнатная температура].

[а): Диизопропилэтиламина, ДМФ, комнатная температура].

TFA = трифторуксусная кислота

[а): 1. EDCI, DMAP, дихлорметан, комнатная температура; 2. дихлорметан, комнатная температура; b): диизопропиламин, DMAP, дихлорметан, комнатная температура].

[a): DMAP, диизопропиламин, дихлорметан, комнатная температура].

TFA = трифторуксусная кислота

[а): 1. Вода/диоксан, 1Н HCl, 100°С; 2. H2, Pd/C, метанол, комнатная температура; b); HATU, диизопропилэтиламин, комнатная температура].

Соединения формулы (IV) могут быть получены из коммерчески доступных аминокислот в качестве структурных блоков или из известных из литературы (см., например, Pettit et al., Synthesis 1996, 719; Shioiri et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 931; Shioiri et al., Tetrahedron 1993, 49, 1913; Koga et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2395; Vidal et al., Tetrahedron 2004, 60, 9715; Poncet et al., Tetrahedron 1994, 50, 5345. Pettit et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 1796) аналогично со способом, известным из литературы, в соответствии с обычными методами химии пептидов, как описано ниже в экспериментальном разделе. Приведенные ниже схемы синтеза (Схемы 14 -16) иллюстрируют процесс получения примерами.

[а): Гидроксиламин гидрохлорид, КОН, МеОН, 0°С → комнатная температура; b): BrCH2(СН2)2CH2Br, K2CO3, ацетон, нагревание с обратным холодильником].

[а): 1. Диизопропилэтиламин, ВЕР, дихлорметан, -10°С → комнатная температура; 2. МеОН].

ТРА = трифторуксусная кислота

[а): 1. Диизопропилэтиламин, ВЕР, ДМФ, комнатная температура; 2. дихлорметан; b): 1. HATU, Диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. дихлорметан, комнатная температура; с): 1. HATU, Диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. пиперидин, ДМФ, комнатная температура].

Соединения формул (XI), (XIII), (XV), (XVII) и (XXI), включая, где это возможно, их хиральные и диастереомерные формы, доступны для приобретения или описаны в литературе, либо они могут быть получены способами, очевидными для специалиста, по аналогии с методами, описанными в литературе. Многочисленные подробные инструкции, а также литературная информация по получению исходных материалов также приведена в экспериментальном разделе, в разделе, относящемся к получению исходных соединений и промежуточных соединений (интермедиатов).

Соединения формул (V), (VII), (VIII), (X), (XVIII), (XX) и (ХХШ), включая, где это возможно, их хиральные и диастереомерные формы, доступны для приобретения или описаны в литературе, либо они могут быть получены способами, очевидными для специалиста, по аналогии с методами, описанными в литературе. Многочисленные подробные инструкции, а также литературная информация по получению исходных материалов также приведена в экспериментальном разделе, в разделе, относящемся к получению исходных соединений и промежуточных соединений (интермедиатов).

В качестве альтернативы, отдельные этапы последовательности получения могут быть осуществлены в другом порядке. Это подход иллюстрируют примеры в приведенных ниже схемах синтеза (Схемы 17, 19 и 20).

ТРА = трифторуксусная кислота

[а): Комплекс боран-пиридин, уксусная кислота, МеОН; b): I. HOBt, EDCI, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. TFA, дихлорметан, комнатная температура; с): HATU, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; d): 1. Pd/C, МеОН, комнатная температура; 2. NaHCO3, диоксан, вода].

TFA-трифторуксусная кислота

[а): 1. HATU, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. TFA, дихлорметан, комнатная температура; 3. ((Н3С)3С(С=O))2O, ДМФ, диизопропилэтиламин; b): диизопропилэтиламин, ВЕР, ДМФ, комнатная температура; с): 1. H2, Pd/C (10%), метанол, комнатная температура; 2. HATU, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 3. TFA, дихлорметан, комнатная температура].

[а): Комплекс боран-пиридин, уксусная кислота, МеОН; b): 1. HOBt, EDCI, диизопропилэтиламин, ДМФ, комнатная температура; 2. TFA, дихлорметан, комнатная температура; с): 1. H2, Pd/C, МеОН, комнатная температура; 2. NaHCO3, диоксан, вода; d): HATU, диизопр