Лекарственное средство на основе тетраметилтетраазобициклооктандиона и способ его получения



Лекарственное средство на основе тетраметилтетраазобициклооктандиона и способ его получения
Лекарственное средство на основе тетраметилтетраазобициклооктандиона и способ его получения
Лекарственное средство на основе тетраметилтетраазобициклооктандиона и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2611194:

Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" (RU)

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана лекарственная форма тетраметилтетраазобициклооктандиона, дополнительно содержащая наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество в определенных массовых соотношениях. Также описаны способы получения указанной лекарственной формы. Изобретения обеспечивают получение лекарственной формы без брака при изготовлении и хранении и улучшенные вкусовые качества. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов на основе тетраметилтетраазабициклооктандиона (Мебикара).

Мебикар (новолат. Mebicarum, МНН: Тетраметилтетраазабициклооктандион) - психотропный препарат, анксиолитик, «дневной» транквилизатор. Обладает умеренной транквилизирующей активностью; не оказывает миорелаксантного действия и не нарушает координации движений. Снотворным эффектом не обладает, но усиливает действие снотворных средств и улучшает течение сна при его нарушениях.

Мебикар действует на активность структур, входящих в лимбико-ретикулярный комплекс, в частности, на эмоциогенные зоны гипоталамуса, а также оказывает действие на все 4 основные нейромедиаторные системы: GABA-, холин-, серотонин- и адренергическую, способствуя их сбалансированности и интеграции, но не оказывает периферического адренонегативного действия.

Кроме успокаивающего, оказывает ноотропное действие. В клинических исследованиях установлено, что мебикар повышает логичность, связность и скорость мышления, улучшает внимание и умственную работоспособность, не стимулируя симптомы продуктивных психопатологических расстройств: бред, патологическую эмоциональную активность.

Зарегистрированы следующие показания к применению мебикара: при неврозах и неврозоподобных состояниях, протекающих с явлениями раздражительности, эмоциональной возбудимости, тревоги, страха (в частности, у больных алкоголизмом в период ремиссии); гипоманиакальные и тревожно-бредовые состояния без психомоторного возбуждения и серьезных нарушений поведения (в том числе при шизофрении, инволюционных и сосудистых психозах); остаточные явления после острых психозов с явлениями эмоциональной неустойчивости, продуктивной симптоматикой; хронический вербальный галлюциноз органического генеза; в комплексной терапии никотинового абстинентного синдрома.

Мебикар обладает также коронароактивным действием и применяется в качестве средства для лечения кардиалгий и легких форм ишемической болезни сердца.

Мебикар обладает малой токсичностью, большой широтой терапевтического действия, а именно выраженным антиангинальным, холестеринопонижающим и седативным действием.

Побочные действия при длительном применении Мебикара отсутствуют.

Известен способ получения Мебикара путем взаимодействия N,N'-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе в присутствии соляной кислоты.

Мебикар представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, легко растворим в воде и в спирте, так как мебикар имеет очень горький вкус, затруднено применение препарата чувствительными пациентами и пациентами, имеющими проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Имеются патенты на разные способы получения (синтеза) 2,4,6,8-тетраме-тил-2,4,6,8-тетраазабицикло/3,3,0/-октандиона-3,7 (МЕБИКАРА): №491619, №644482, №2108098.

В патенте №2108098 защищен в п. 1 формулы изобретения - способ получения препарата и в п. 2 - способ таблетирования (полученный порошок прессуют в таблетки). Недостаток этого состава и способа получения без вспомогательных веществ - несоответствие технологических характеристик таблетируемой массы условиям таблетирования. Это объясняется тем, что порошок мебикара характеризуется отсутствием сыпучести, Полученные таблетки расслаиваются из-за недостаточной связуемости микрокристаллов мебикара между собой.

Имеются патенты на расширение применения препарата:

1. Патент №1095491 "Средство для лечения кардиалгий и легких форм ишемической болезни сердца "Мебикар".

2. Патент №1253002 "Средство для профилактики желудочно-кишечных стронгилятозов овец".

3. Патент №1537259 "Средство, подавляющее влечение к никотину и табачному дыму".

Наиболее близким к заявляемому изобретению является состав таблеток по заявке US 2011070305 (приоритет от 2011.03.24). Заявлена пролонгированная форма препарата, (прототип).

Недостаток известного состава заключается в том, что предлагаются узко только пролонгированные формы, причем не все возможные варианты пролонгации. Пролонгированные формы препарата используются не всегда.

Целью изобретения является разработка состава и способа, улучшающие технологичность и технические параметры лекарственного средства без пролонгации, разработка разных лекарственных форм: таблеток; таблеток, покрытых оболочкой; гранул, саше и капсул. Также разработка состава и способа получения лекарственного средства пролонгиронного действия. Также целью является улучшение вкусовых качеств препарата.

Техническим результатом изобретения является производство лекарственного средства в форме таблеток, капсул, в виде саше или гранул без брака при изготовлении и хранении и варианты с улучшенными вкусовыми качествами. А также производство эффективных составов лекарственных средств в форме таблеток, капсул, в виде саше или гранул для применения в детской практике и составов средства пролонгированного действия.

Поставленная цель достигается путем разработки новой лекарственной формы на основе тетраметилтетраазабициклооктандиона в виде таблетки и таблетки, покрытой оболочкой для перорального приема, капсул, в виде саше или гранул, составов лекарственного средства для применения в детской практике и составов средства пролонгированного действия.

Таблетки мебикара, покрытые оболочкой, позволяют полностью скрыть горький вкус препарата. Использование препарата в виде капсул также позволяет достичь того же эффекта. Использование в составе корригирующих веществ уменьшает и маскирует горький вкус препарата, введение других наполнителей позволяют распределить действующее вещество по всей массе, что приводит также к улучшению вкуса.

Техническим результатом предлагаемых способов является то, что гранулирование действующего вещества, предлагаемыми в заявке гранулирующими агентами, позволяет улучшить технологичность и технические параметры лекарственного средства, также немного улучшает вкусовые качества. Введение наполнителей позволяет уменьшить горький вкус препарата.

Техническим результатом предлагаемого способа в псевдоожиженном слое является то, что гранулирование действующего вещества и введение наполнителей позволяет также уменьшить горький вкус препарата и облегчает работу персонала, так как почти все процессы проводятся в сушилке-грануляторе. Это позволяет свести к минимуму непосредственный контакт персонала в процессе производства с препаратом транквилизирующего действия, т.е. защита персонала от терапевтического действия препарата.

Предлагается лекарственное средство, содержащее тетраметилтетраазабициклооктандион, отличающееся тем, что дополнительно содержит наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегранты, корригирующие вещества при следующем их соотношении, мас. %:

тетраметилтетраазабициклооктандион 50-98,9
наполнитель - микрокристаллическая целлюлоза,
или лактозы моногидрат, или сахароза, или кальция
фосфат основной, или маннитол, или глюкоза, или
крахмал картофельный, или крахмал кукурузный 0-20
гранулирующий агент - 2,47% раствор
поливинилпирролидона или 2% или 5% крахмальный
клейстер 1-10
скользящее вещество - кальция стеарат, или магния
стеарат, или натрия стеарилфумарат, или кремния
диоксид коллоидный (аэросил) 0,1-8
дезинтегранты - карбоксиметилкрахмал (примогель)
или кроскармелоза натрия (примеллоза) 0-6
корригирующие вещества – фруктоза, или лактоза,
или инвертный сахар, или лимонная кислота, или
глицерин, или сахарол, или дульцин, или сахарин,
или сорбитол, или искусственные подсластители
цикломаты - натриевая и кальциевая соли
циклогексилсульфаминовой кислоты 0-20

В качестве наполнителей может быть использовано по крайней мере одно из следующих веществ: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, кальция фосфат основной, маннитол, глюкоза, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, сахароза, причем перечень не ограничивается.

В качестве гранулирующего агента используется любой фармацевтически приемлемый гранулирующий агент, в том числе 2,47% раствор поливинилпирролидона или 2 или 5% крахмальный клейстер, причем перечень не ограничивается.

Поливинилпирролидон легко растворяется в воде и спирте, а также за счет образования водорастворимых комплексов улучшает растворимость и биодоступность лекарственных веществ.

Вследствие того, что поливинилпирролидон и крахмал не обладают пролонгирующими свойствами, уменьшаются показатели распадаемости таблеток. (Приложение 3, табл. 3).

В качестве скользящих веществ используется по крайней мере одно из следующих веществ, выбранное из производных стеариновой кислоты: кальция стеарат, магния стеарат, натрия стеарилфумарат или кремния диоксид коллоидный (аэросил), причем перечень не ограничивается.

В качестве дезинтегранта используют карбоксиметилкрахмал (примогель) или кроскармелозу натрия (примеллоза), кросповидон, прежелатини-зированный крахмал.

В качестве корригирующего вещества используют, по крайней мере, одно из следующих веществ: фруктоза, мальтоза, лактоза, инвертный сахар, лимонная кислота, глицерин, сахарол, дульцин, сахарин, сорбитол, а также искусственные подсластители цикломаты - натриевая и кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты; причем перечень не ограничивается.

Возможен и вариант при следующем соотношении, мас. %:

тетраметилтетраазобициклооктандион - 50-98,9
гранулирующий агент в виде 2,47% раствора
поливинилпирролидона или 2% или 5% крахмального
клейстера 1-10
скользящее вещество - кальция стеарат, или магния
стеарат, или натрия стеарилфумарат, или кремния
диоксид коллоидный (аэросил) 0,1-8

Пример 1. Предлагается один из вариантов лекарственного средства при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 98,9
Крахмал картофельный 0,500
Кальция стеарат 0,600
Итого: 100,0

Таблетки, полученные по примеру 1, покрываем оболочкой (Примеры оболочек рассмотрены ниже). Оболочка позволяет скрыть горький вкус действующего вещества - мебикара.

Лекарственное средство может быть выполнено и в лекарственной форме в виде капсул, гранул и саше, в этих случаях отсутствует стадия таблетирования.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства.

Предлагаются два способа получения таблеток по данному составу: Способ получения лекарственного средства в виде таблеток, заключающийся в том, что в смеситель загружают тетраметилтетраазабициклооктандион, после предварительного размола, наполнитель, дезинтегрант, корригирующее вещество, перемешивают в течение 5-10 мин, увлажняют раствором гранулирующего агента, перемешивают в течение 5-10 мин, проводят влажную грануляцию через сито с размером отверстий сетки 3×3; полученные гранулы сушат в сушилке в течение 30-40 мин, чередуя сушку с перемешиванием; опудривают скользящим веществом в течение 3-5 мин; производят сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 2×2 мм и проводят таблетирование. Техническим результатом данного способа является то, что гранулирование действующего вещества и введение наполнителей позволяет уменьшить горький вкус препарата и также позволяет улучшить технологичность и технические параметры лекарственного средства.

Способ получения в псевдоожиженном слое лекарственного средства в виде таблеток, заключающийся в том, что вводят в сушилку-гранулятор тетраметилтетраазабициклооктандион после предварительного размола; наполнитель, дезинтегрант, корригирующее вещество и перемешивают в течение 5-10 мин; распыляют гранулирующий агент в течение 60-80 мин при температуре продукта от 20 до 25°C; по окончании процесса гранулирования производят досушивание массы в течение 15-20 мин, проводят опудривание скользящим веществом, массу выгружают из гранулятора и производят гранулирование сухой массы и таблетирование. Техническим результатом данного способа является то, что гранулирование действующего вещества и введение наполнителей позволяет также уменьшить горький вкус препарата и облегчает работу персонала, так как почти все процессы, кроме сухой грануляции, проводятся в сушилке-грануляторе. Это позволяет свести к минимуму непосредственный контакт персонала в процессе производства с препаратом транквилизирующего действия, позволяет также снизить трудоемкость процесса гранулирования и ускорить процесс гранулирования. Способ получения в псевдоожиженном слое лекарственного средства способствует и более быстрому высвобождению действующего вещества вследствие сушки его при распылении гранулирующего агента.

В смеситель загружают тетраметилтетраазабициклооктандион - действующее вещество, после предварительного размола, так как сырье представляет собой кристаллический порошок. Затем увлажняют раствором 5% крахмального клейстера, перемешивают в течение 5-10 мин, проводят влажную грануляцию через сито с размером отверстий сетки 3×3; полученные гранулы сушат в сушилке в течение 30-40 мин, чередуя сушку с перемешиванием; опудривают стеаратом кальция в течение 3-5 мин; производят сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 2×2 мм и проводят таблетирование.

Полученные таблетки имеют очень хороший внешний вид, прочность 13-15 кгс/см2. Истираемость таблеток - менее 0,17%.

Получение лекарственного средства в псевдоожиженном слое. В сушилку-гранулятор загружают тетраметилтетраазабициклооктандион, после предварительного размола, распыляют раствор 2% крахмального клейстера, в течение 60-80 мин при температуре продукта от 20 до 25°C; по окончании процесса гранулирования производят досушивание массы в течение 15-20 мин, проводят опудривание стеаратом кальция, массу выгружают из гранулятора и производят гранулирование сухой массы и таблетирование.

Полученные таблетки имеют очень хороший внешний вид, прочность 13-15 кгс/см2. Истираемость таблеток - менее 0,17%.

Данные способы приемлемы для всех последующих примеров.

Пример 2.

Предлагается один из вариантов лекарственного средства при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 98,9
Поливинилпирролидон 0,500
Магния стеарат 0,600
Итого: 100,0

Таблетки, полученные по примеру 2, также можно покрыть оболочкой, последующие примеры аналогично могут быть без покрытий и могут быть покрыты оболочкой.

Лекарственное средство также может быть выполнено в лекарственной форме в виде капсул, гранул и саше, в данных случаях отсутствует стадия таблетирования.

Пример 3.

Предлагается один из вариантов лекарственного средства с использованием наполнителя при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 97
Лактозы моногидрат 2,0
Поливинилпирролидон 0,500
Кальция стеарат 0,500
Итого: 100,0

Лекарственное средство также может быть выполнено в лекарственной форме в виде капсул, гранул и саше.

Предлагается вариант выпуска лекарственного средства с использованием корригирующих веществ для применения в детской практике.

Корригирующие вещества (корригенты) - группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных вспомогательных веществ, а также внешний вид лекарственного средства.

В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются фруктоза, мальтоза, лактоза, инвертный сахар, лимонная кислота, глицерин, сахарол; за рубежом широко применяются дульцин, сахарин, сорбитол, карбоксиметилцеллюлоза, маннитол, а также искусственные подсластители цикломаты - натриевая и кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты, по индексу сладости в 30 раз превышающие сахар.

Пример 4.

Предлагается один из вариантов лекарственного средства с использованием корригирующего вещества при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 94
Фруктоза 5,0
Поливинилпирролидон 0,500
Аэросил 0,500
Итого: 100,0

Техническим результатом введения в состав композиции фруктозы является улучшение органолептических свойств лекарственного средства, маскировка горького вкуса тетраметилтетраазабициклооктандиона и обеспечение связывания ингредиентов композиции в грануляте.

Улучшение вкусовых качеств дает возможность применения композиции в детской практике.

Пример 5.

Предлагается один из вариантов лекарственного средства с использованием дезинтегранта при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 98
Кроскармелоза 1,0
Поливинилпирролидон 0,500
Кальция стеарат 0,500
Итого: 100,0

Благодаря эффективности при низких концентрациях кроскармелоза идеально подходит для рецептур, в которых активные вещества и другие ингредиенты исключают добавление дезинтегрантов в большом количестве.

Предлагаются разные варианты оболочек.

Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества. Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Таблетки, полученные по примеру 1 и 2, покрыли оболочкой. Для покрытия использовали Opadry II 12% водную суспензию. Покрытие таблеток проводили при температуре 40-42°C в количестве 2-3% от массы таблетки. Получили очень хорошее пленочное покрытие.

Возможны варианты покрытий на основе водорастворимых полимеров: поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы.

Предлагается также оболочка дражированная (сахарная).

Состав на 1 таблетку оболочки:

1. Сахар (сахароза) 0,1359036 г
2. Поливинилпирролидон н/м 0,0024074 г
3. Магний гидроксикарбонат 0,035211 г
4. Титана диоксид 0,0034654 г
5. Тальк 0,000225 г
6. Кремний диоксид коллоидный (аэросил) 0,0024524 г
7. Воск пчелиный 0,0000902 г
8. Желатин пищевой 0,0002400 г
Вес оболочки 0,18 г

Краткая технология покрытия таблеток-ядер сахарной оболочкой:

1. Нанесение изолирующего слоя из раствора ПВП и желатина.

2. Нанесение суспензии (сахарный сироп, магний гидроксикарбонат, раствор ПВП, титана диоксид)

3. Глянцевание таблеток.

Полученные таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации.

Варианты покрытий не ограничиваются приведенными выше примерами. Предлагаются варианты пролонгированной формы лекарственного средства.

Технический результат выражается в составе и способе получения лекарственной формы тетраметилтетраазабициклооктандиона с модифицированным высвобождением при определенном количественном соотношении, в мас. %:

Тетраметилтетраазабициклооктандион 50-98,9
Модификатор высвобождения и наполнители 10-50

Модификатором высвобождения в данном изобретении являются смеси полимеров, в т.ч. смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом и гидрооксипропилметилцеллюлозы или смесь Коллидона SR и гидрооксипропилметилцеллюлозы Methocel K 100М Premium в количестве 10-50% от массы таблеток.

Входящие в состав гранул и саше модификаторы высвобождения создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение тетраметилтетраазабициклооктандиона и его пролонгированное действие.

В качестве наполнителей может быть использовано по крайней мере одно из следующих веществ: производные целлюлозы, сахара (маннитол, глюкоза, сорбитол, лактоза, сахароза), полисахариды (крахмал, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, мальтодекстрин), неорганические соли (кальция карбонат, магния карбонат, кальция фосфат, натрия хлорид), аэросил и др.

Лекарственное средство может быть выполнено в лекарственной форме в виде таблеток, капсул, гранул и саше.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая пролонгированному препарату тетраметилтетраазобициклооктандиона соответствие всем требованиям Фармакопейного стандарта предприятия и высокую биодоступность. Длительное высвобождение тетраметилтетраазабициклооктандиона из лекарственной формы подтверждается показателем качества «Растворение». Количество тетраметилтетраазабициклооктандиона, перешедшего в среду растворения через 1 час, составляет от 25 до 45%, через 2 часа - от 45 до 63%, а через 8 часов - не менее 80%.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы. Два способа получения модифицированных гранул, саше по данному составу:

1. Первый способ заключается в том, что изначально готовится смесь Коллидона SR и ГПМЦ с последующим добавлением тетраметилтетраазабициклооктандиона.

2. Второй способ заключается в последовательном смешении тетраметилтетраазабициклооктандиона сначала с ГПМЦ, затем полученной смеси - с Коллидоном, то есть заключение действующего вещества в двойной слой модификаторов высвобождения.

Варианты осуществления изобретения:

В емкости тщательно перемешиваются Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлоза К 100М, затем к смеси добавляется тетраметилтетраазабициклооктандион и тщательно перемешивается.

В другой емкости готовится смесь наполнителей и при необходимости пропускается через сито №32.

Затем две смеси смешиваются в отдельной емкости друг с другом и пропускаются через сито №11. Только после этого на опудривание добавляется скользящее вещество - все перемешивают и отправляют на таблетирование.

Для покрытия готовых ядер используется 15% суспензия Опадрай II. Приготовленной суспензией Опадрай II в вертикальном коатере Diosna покрывают таблетки ядра тетраметилтетраазабициклооктандиона.

Лекарственная форма модифицированного высвобождения, содержащая 50-90% тетраметилтетраазабициклооктандиона и 10-50% фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, отличающаяся тем, что в качестве модификатора высвобождения используется смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом и гидроксипропилметилцеллюлозой.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский М.Д. "Лекарственные средства", изд-е 15-е, "Новая волна", 2005 г.

2. "Синтетические и биологические полимеры в фармации", М., 1990 г.

3. Исследования И.О. ОАО "Татхимфармпрепараты".

4. Платная база данных ФИПСа в сети "Интернет".

5. Ажгихин И.С.Технология лекарств / М. Медицина, 1975.

6. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1, 2. МЗ СССР - 11-е изд.

7. О.И. Белова, В.В. Карчевская, Н.А. Кулаков и др. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т. 1.

8. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике М.: «Медицина». - 1974. - 152 с.

9. Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К. Пути и способы пролонгирования действия лекарственных средств (состояние вопроса и перспективы) // Фармакология и токсикология, 1989. №2. - С. 5-15.

10. Способы пролонгирования лекарственных средств: Учебно-методическая разработка для самоподготовки студентов фармацевтических институтов и факультетов / Под ред. проф. Л.А. Ивановой М., 1990. - 25 с.

11. Ясиницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса а производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясиницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. М.: УБНТИМедпром, 1987. - 27 с.

Приложение 1.

Приложение 2.

Приложение 3.

ВЫВОДЫ:

Данные таблицы получены экспериментальным путем и подтверждают технический результат, получаемый при использовании заявленных технических решений.

Максимальное улучшение вкусовых качеств получено при изготовлении лекарственного средства в виде таблеток по любому из примеров - с 1 по 10 при условии покрытия их оболочкой или при изготовлении лекарственного средства в виде капсул.

Значительное улучшение вкусовых качеств препарата получено при использовании в качестве корригирующих веществ - фруктозы (9 баллов по 10 бальной шкале), при этом улучшены прочность и распадаемость таблеток (пример 9).

Все варианты составов имеют хорошие технические показатели по распадаемости, прочности таблеток, внешнего вида, прочности на истираемость.

1. Лекарственное средство, содержащее тетраметилтетраазобициклооктандион, характеризующееся тем, что дополнительно содержит наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество при следующем их соотношении, мас.%:

тетраметилтетраазобициклооктандион 50-80
наполнитель - микрокристаллическая целлюлоза, или
лактозы моногидрат, или сахароза, или кальция фосфат
основной, или маннитол, или глюкоза, или крахмал
картофельный, или крахмал кукурузный до 20
гранулирующий агент - 2,47% раствор поливинилпирролидона
или 2% или 5% крахмальный клейстер 1-10
скользящее вещество - кальция стеарат, или магния стеарат,
или натрия стеарилфумарат, или кремния диоксид
коллоидный (аэросил) 0,1-8
дезинтегрант - карбоксиметилкрахмал (примогель) или
кроскармелоза натрия (примеллоза) 0-6
корригирующее вещество - фруктоза, или лактоза,
или инвертный сахар, или лимонная кислота, или глицерин,
или сахарол, или дульцин, или сахарин, или сорбитол,
или искусственные подсластители цикломаты – натриевая и
кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты до 20

2. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что покрыто фармацевтически приемлемым покрытием, в том числе сахарной оболочкой или пленочной.

3. Лекарственное средство по п. 2, характеризующееся тем, что в качестве пленочной оболочки используется водорастворимая оболочка на основе одного из следующих полимеров: поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза.

4. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве пленочной оболочки используется готовое покрытие на основе поливинилового средства Опадрай II в количестве 2-3% от массы таблетки.

5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в виде пролонгированной формы с использованием в качестве модификатора высвобождения смеси полимеров, в т.ч. смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом и гидрооксипропилметилцеллюлозы или смесь Коллидона SR и гидрооксипропилметилцеллюлозы Methocel К 100М Premium в количестве 10-50% от массы таблеток.

6. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в виде таблеток, саше или гранул.

7. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в форме капсул.

8. Способ получения лекарственного средства по п. 1, характеризующийся тем, что в смеситель загружают тетраметилтетраазобициклооктандион после предварительного размола, наполнитель, дезинтегрант, корригирующее вещество, перемешивают в течение 5-10 мин, увлажняют раствором гранулирующего агента, перемешивают в течение 5-10 мин, проводят влажную грануляцию через сито с размером отверстий сетки 3×3; полученные гранулы сушат в сушилке в течение 30-40 мин, чередуя сушку с перемешиванием; опудривают скользящим веществом в течение 3-5 мин; производят сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 2×2 мм.

9. Способ получения лекарственного средства по п. 1, характеризующийся тем, что в смеситель загружают тетраметилтетраазобициклооктандион – действующее вещество после предварительного размола; затем увлажняют раствором 5% крахмального клейстера, перемешивают в течение 5-10 мин, проводят влажную грануляцию через сито с размером отверстий сетки 3×3; полученные гранулы сушат в сушилке в течение 30-40 мин, чередуя сушку с перемешиванием; опудривают скользящим веществом в течение 3-5 мин; производят сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 2×2 мм.

10. Способ получения в псевдоожиженном слое лекарственного средства по п. 1, характеризующийся тем, что в сушилку-гранулятор вводят в псевдоожиженном слое тетраметилтетраазобициклооктандион после предварительного размола, наполнитель, дезинтегрант, корригирующее вещество и перемешивают в течение 5-10 мин; распыляют гранулирующий агент в течение 60-80 мин при температуре продукта от 20 до 25°С; по окончании процесса гранулирования производят досушивание массы в течение 15-20 мин, проводят опудривание скользящим веществом, массу выгружают из сушилки-гранулятора и производят гранулирование сухой массы.

11. Способ получения в псевдоожиженном слое лекарственного средства по п. 1, характеризующийся тем, что в сушилку-гранулятор загружают тетраметилтетраазобициклооктандион после предварительного размола, распыляют раствор 2% крахмального клейстера в течение 60-80 мин при температуре продукта от 20 до 25°С; по окончании процесса гранулирования производят досушивание массы в течение 15-20 мин, проводят опудривание скользящим веществом, массу выгружают из сушилки-гранулятора и затем производят гранулирование сухой массы.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к применению препарата, в частности питательного препарата, для профилактики или лечения тревожности у индивидуума, который характеризуется снижением функции гена переносчика серотонина.
Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает суспензию эффективного количества микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и буфер на основе лимонной кислоты с рН в диапазоне значений от 2,5 до 3,5.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы: в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью.

Изобретение относится к применению N-алкилпроизводных тропина и нортропина общей формулы (I) для лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли. Также изобретение относится к способу лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли.

Группа изобретений относится к фармацевтической области и раскрывает экстракт валерианы для лечения ГАМКА-зависимых расстройств, в котором отношение содержания валереновой кислоты (ВК) к ацетоксивалереновой кислоте (АВК) составляет, по меньшей мере, 3:1.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего стресс-протективной и антигипоксической активностью.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эндотелиопротекторным, антиагрегационным, повышающим работоспособность действием, улучшающей психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма.

Группа изобретений относится к применению препарата, в частности питательного препарата, для профилактики или лечения тревожности у индивидуума, который характеризуется снижением функции гена переносчика серотонина.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, а в качестве вспомогательных веществ - связывающее вещество группы веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки или капсулы: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза; лактозу, поливинилпирролидон, кальция карбонат, кальция фосфат; вспомогательные вещества, обладающие повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний, алюмометосиликат магния; группы скользящих веществ - стеариновая кислота и/или ее соли, поверхностно-активные вещества: олеат натрия, лаурилсульфат натрия; разрыхляющие вещества из группы: крахмал, пектин, поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрия карбоксиметилцеллюлоза.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтике. Описано противосудорожное и транквилизированное средство с общей формулой: где R=CH2CH2NH2 HBr (производное 1); R=CH2CH2CH2NH2 HBr (производное 2); R=CH2(CH2)4NH2 HBr (производное 3); R=p-CH2NEt2 HCl (производное 4); R=m-CH2NEt2 HCl (производное 5). Изобретение обеспечивает значительное сокращение времени наступления фармакологического эффекта, а также снижение отрицательных побочных явлений.

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки, содержит в качестве активных веществ - глицин в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку и тетраметилтетраазабициклооктандион в дозировке 0,25-0,5 г на одну таблетку.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС. Предложено применение дитерпенового алкалоида зонгорина, выделенного из надземной части аконита бородатого, в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.
Наверх