Способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты. Способ заключается в этерификации гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом и характеризуется тем, что осуществляют кипячение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле в присутствии алюмосиликатных молекулярных сит 3А или 4А, которые предварительно высушивают при 300-350°C. Предлагаемый способ позволяет упростить процесс, сделать его более экологичным, достичь высокой конверсии и выхода целевого продукта. 6 з.п. ф-лы, 10 пр.

 

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты HCl×H2NCH2C(=O)CH2CH2CO2CH3.

Гидрохлориды эфиров 5-аминолевулиновой кислоты, являющиеся, как и гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), источником биосинтеза порфиринов, в том числе и флуоресцентного протопорфирина IX (Рр IX), в последнее время все больше используются во флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии злокачественных опухолей и некоторых неопухолевых заболеваний кожи (Berg K. Comprehensive Series in Photosciences, 2002, 2 (Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology), 115-162). Кроме того, эфиры 5-АЛК могут применяться как стимуляторы роста растений, гербициды и т.д. [Takeya Н., JP 04 09,360 (1992); Chem. Abstr., 1992, v. 116, 189633m].

Метиловый эфир 5-АЛК получен с выходом 81% этерификацией 5-АЛК метиловым спиртом в присутствии избытка хлористого тионила в работе [Завьялов С.И., Завозин А.Г. Изв. АН СССР, Сер. Химическая, 1987, №8, стр. 1796-1798]. Этим же способом получены также с выходами 60-70% линейные алкиловые эфиры (от этилового до октилового) 5-АЛК [Kloek J., Beijersbergen van Henegouwen G.M., Photochem. Photobiol., 1996, v. 64, 994-1000]. Несмотря на эффективность этого метода, применение значительных количеств токсичного хлористого тионила является существенным его недостатком.

Самым близким к заявляемому нами способу (прототип) является способ получения гидрохлоридов алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты первичными или вторичными спиртами. Этерификацию проводят в присутствии катионообменных смол в Н+-форме, а катионообменные смолы предварительно подвергают обезвоживанию путем термической или азеотропной обработки (RU 2270189 С1). Выход эфиров по этому способу составляет до 91% для метилового, 73% для этилового и 62% для гексилового до 48% для изопропилового эфира.

К недостаткам этого способа можно отнести использование в качестве гетерогенного катализатора органического полимера, что ограничивает температуру нагревания полимера с целью его регенерации (удаления реакционной влаги) температурой размягчения полимера, и, кроме того, требует дополнительного оборудования для создания вакуума в ходе регенерации катализатора нагревом. Кроме того, требуются дополнительные затраты для утилизации потерявшего активность катализатора, так как полимерный катализатор не является экологически толерантным продуктом. Температура размягчения полимера ограничивает также температуру реакции в случае использования спиртов с большой температурой кипения. Эти недостатки снижают технологическую и экономическую эффективность метода получения, а также делают этот метод недостаточно экологически толерантным.

Нами обнаружено, что кипячение 5-АЛК в метаноле в отсутствие какого-либо катализатора приводит к образованию метилового эфира 5-АЛК. Степень конверсии зависит от времени, однако достигнув максимальной величины в 30-35%, далее не увеличивается. Очевидно, прекращение роста конверсии вызвано наступлением равновесия аутокатализируемой реакции этерификации с обратной ей реакцией гидролиза водой, образовавшейся в ходе этерификации. Таким образом, поглощение реакционной воды представляется действенным способом увеличить конверсию 5-АЛК в ее метиловый эфир.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного, безвредного и экономичного способа получения метилового эфира 5-АЛК.

Указанные технические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как и в известном способе, проводят этерификацию гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что вместо кислотных катализаторов для получения метилового эфира 5-АЛК используют поглотитель воды, выделяющейся в ходе реакции этерификации. В качестве такого поглотителя используют молекулярные сита - кристаллические алюмосиликаты, которые относятся к дешевым продуктам, производящимся в больших масштабах и предназначенным для осушения различных органических газов и жидкостей. Для осуществления способа используют молекулярные сита 3A и 4A, предварительно высушенные нагреванием при температуре 300-350°C. Причем массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. Концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 12 мас.%, предпочтительно 2,5-10 мас.% или не более 6 мас.%. Используют молекулярные сита, регенерированные путем промывания водой или метанолом и высушивания при 300-350°C.

Нами показано, что кипячение раствора 5-АЛК в метиловом спирте в присутствии, таким образом, подготовленных молекулярных сит приводит к конверсии 5-АЛК в метиловый эфир до 95-99%. Для достижения высокой степени превращения (конверсия более 85%) необходимо, чтобы концентрация 5-АЛК в метанольном растворе была не выше 12 мас. %, предпочтительно 2,5-10 мас. %, наиболее предпочтительно не выше 6 мас. %, а количество молекулярных сит 1-4 части на одну часть 5-АЛК, предпочтительно 2-4 части сит на одну часть 5-АЛК. При этом молекулярные сита 3A оказались несколько более эффективными, чем 4A, что выразилось в несколько большей степени превращения при одинаковом времени реакции.

Использованные молекулярные сита после промывки метанолом или водой и последующей активации нагреванием могут быть использованы многократно практически без потери активности, что еще более удешевляет процесс и снижает отходы производства.

Разработанный способ осуществляют следующим образом.

Для получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом осуществляют кипячение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле в присутствии алюмосиликатных молекулярных сит 3A или 4A, которые предварительно высушивают при 300-350°C. Причем массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. Концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 12 мас.%, предпочтительно 2,5-10 мас.% или не более 6 мас.%. Используют молекулярные сита, регенерированные путем промывания водой или метанолом и высушивания при 300-350°C.

Предложенный способ иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Молекулярные сита 4A растирали в ступке и сушили 2 часа при 300-350°C. В раствор 2 г гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в 20 мл метанола добавляли 2 г высушенных молекулярных сит 4A и кипятили с обратным холодильником не менее четырех часов. Раствор фильтровали, отфильтрованные сита на фильтре промывали метанолом, объединенные фильтраты упаривали и контролировали степень конверсии 5-АЛК в метиловый эфир 5-АЛК по спектрам ЯМР 1H остатка, сравнивая интенсивность сигналов протонов у 3-го углеродного атома, как наиболее удаленные друг от друга для исходного вещества и продукта и не перекрывающиеся с сигналом растворителя (Varian-500; ДМСО-d6; внутренний стандарт ТМС). Спектр 5-АЛК: 12,32 (синг., 1Н; ОН), 8,27 (синг., 3H; +NH3), 3,94 (синг., 2Н; 5-CH2), 2,74 (трип., J 6,21, 6,73 Hz, 2H; 3-CH2), 2,46 (трип., J 6,79, 6,25 Hz, 2Н; 2-CH2). Спектр метилового эфира 5-АЛК: 8,31 (синг., 3H; +NH3), 3,91 (синг., 2Н; 5-CH2), 3,58 (синг., 3H; ОСН3), 2,81 (трип., J 6,22, 6,72 Hz, 2Н; 3-CH2), 2,55 (трип., J 6,75, 6,24 Hz, 2Н; 2-CH2). Конверсия составила 86%.

Пример 2. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 30 мл метанола. Конверсия составила 90%.

Пример 3. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 40 мл метанола. Конверсия составила 92%.

Пример 4. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 100 мл метанола. Конверсия составила 93%.

Пример 5. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 4, но использовали 4 г молекулярных сит 4A. Конверсия составила 97%.

Пример 6. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 4, но использовали 8 г молекулярных сит 4A. Конверсия составила 99%. Остаток обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получали 2,0 г (92%) метилового эфира 5-АЛК, т. пл. 119-120°C. Найдено, %: С 39,75, Н 6,79, N 7,83, Cl 19,73. C6H12ClNO3. Вычислено, %: С 39,68, Н 6,66, N 7,71, Cl 19,52.

Пример 7. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали 4 г молекулярных сит 3A. Конверсия составила 99%.

Пример 8. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали регенерированные молекулярные сита (т.е. отфильтрованные, промытые метанолом и высушенные при 300-350°C после использования в предыдущих опытах). Конверсия составила 95%.

Пример 9. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали регенерированные после опыта 8 (т.е. отфильтрованные, промытые водой и высушенные при 300-350°C молекулярные сита). Конверсия составила 96%.

Пример 10 (по прототипу). Подготовка катализатора: смесь 4 г смолы КУ-2/8 чс и 30 мл 15% соляной кислоты перемешивали 5 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем ацетоном и высушивали на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса, после чего нагревали 8 часов при 110-120°C.

В раствор 10,0 г (0,06 моль) 5-АЛК в 100 мл метанола вносили 1,8 г подготовленного катализатора нагревали при перемешивании в течение 2 часов при 60°C. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, фильтраты объединяли, растворитель упаривали на роторном испарителе. Конверсия составила 89%.

Остаток после упаривания объединенных метанольных фильтратов обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получили 9,4 г (87%) гидрохлорида метилового эфира 5-АЛК, т. пл. 119-121°C. Найдено, %: С 39,52, Н 6,43, N 7,83, Cl 19,70. C6H12ClNO3. Вычислено, %: С 39,68, Н 6,66, N 7,71, Cl 19,52.

Таким образом, нами предложен способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, при осуществлении которого достигается технический результат, который включает несколько положительных эффектов:

- упрощается технологический процесс за счет отказа от использования дополнительного специально подготовленного катализатора на основе органических полимеров,

- используются более экологически приемлемые материалы - молекулярные сита, которые сами по себе являются более экологичными, чем органические полимеры, и, кроме того, могут быть регенерированы и соответственно неоднократно использованы,

- при этом достигается высокая конверсия (до 99%) 5-АЛК в метиловый эфир 5-АЛК и выход продукта до 92%.

1. Способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом, отличающийся тем, что осуществляют кипячение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле в присутствии алюмосиликатных молекулярных сит 3А или 4А, которые предварительно высушивают при 300-350°C.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 1:1 до 4:1.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 2:1 до 4:1.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 12 мас.%.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет 2,5-10 мас.%.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 6 мас.%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют молекулярные сита, регенерированные путем промывания водой или метанолом и высушивания при 300-350°C.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения амино-2-гидрокси-3-хлорпропан-N,N-диуксусной кислоты, которая может найти применение для получения полифункциональных хелантов.

Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 1, в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из алкильной или алкенильной углеводородной цепи, значения группы R3, которая отщепляется липазой, определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому кристаллу фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, который в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2 демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2° с использованием CuKa излучения.

Изобретение относится к способу получения литиевой соли оксиглицина формулы NH2-CH(OLi)-COOLi, которая может быть использована в ветеринарии и животноводстве для предотвращения развития стрессовых реакций в организме животных.

Изобретение относится к солям присоединения кислоты сложного эфира 5-аминолевулиновой кислоты (сложного эфира 5-АЛК) с кислотой, представляющей собой производное сульфоновой кислоты, выбранное из С1-С4алкансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, замещенной С1-4алкилом, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты и (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, или азотную кислоту, где сложный эфир 5-АЛК представляет собой соединение формулы R2 2N-CH2COCH2-CH2 CO-OR1 (R1 означает неразветвленную или разветвленную C1-6-алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или двумя группами -О- и которая возможно замещена фенилом, который сам возможно замещен неразветвленной или разветвленной C1-6-алкильной группой; R2 - атом водорода).
Изобретение относится к способу получения алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты в виде их гидрохлоридов общей формулы HCl×H2NCH 2COCH2CH2CO2R, где R - первичный или вторичный алкильный радикал C1-С 6.
Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N,N',N'-тетрапропионовой кислоты, используемой в качестве комплексообразующего агента в аналитической химии, биологии и медицине.

Изобретение относится к способу получения амино-2-гидрокси-3-хлорпропан-N,N-диуксусной кислоты, которая может найти применение для получения полифункциональных хелантов.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I Формула I в которой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы: a) моноциклический С6-10-арил, b) бициклический С6-10-арил, c) С12-20-биарил, d) моноциклический гетероарил и e) бициклический гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический двухвалентный радикал, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов и гетероатом N, по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей: a) галоген, b) нитро, c) алкил, d) трифторметил и e) Z, где Z представляет собой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), # указывает положение связи с А, и отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, конкретно к бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I, который может найти применение в качестве нейропротекторного средства.

Изобретение относится к способу получения аминополикарбоксилатов путем окислительного дегидрирования соответствующих полиалканоламинов в присутствии катализатора, содержащего от 1 до 90 мас.% меди в пересчете на его общую массу, при использовании основания.

Изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников для позитрон-эмиссионной томографии, конкретно к способу получения соединения формулы (II).

Изобретение относится к способу получения предшественников для радиофармацевтических препаратов, применяемых в позитрон-эмиссионной томографии. Конкретно изобретение относится к способу получения соединения формулы I, в которой R1 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью; R2 представляет собой амино-защитную группу; v является целым числом от 0 до 4; X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил.

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии.

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты.
Наверх