Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность



Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность
Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность

 


Владельцы патента RU 2612131:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к хелатному цис-S,S-комплексу дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1):

Данное соединение проявляет гепатопротекторную активность и может использоваться в качестве биологически активных веществ, обладающих гепатопротекторной активностью. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, в частности к новому химическому соединению, проявляющему гепатопротекторную активность.

Известны серосодежащие фармакологические композиции на основе окисленного глутатиона GSSG с производными пуриновых оснований, проявляющие гепатопротекторную активность [Патент РФ №2178710, 2002 г.]. Для получения гепатопротекторного агента необходимо использование труднодоступных и дорогостоящих исходных реагентов.

Известен синтетический гепатопротектоный препарат диизопропил 1,3-дитиол-2-илиденмалонат (Малотилат, синонимы: Максималон, Кантек, Трактал), синтез и клинические испытания которого впервые были проведены в Японии [Borole, K.D. Preventive effect of malotilate on ethanol induced hepatic disfunction in rats / K.D. Borole, S.L. Bodhankar // Int. J. Pharm. Bio. Sci. - 2014. - V. 5. - №1. - P. 151-157]. В экспериментах на животных данный препарат нормализует морфологические и биохимические процессы в гепатоцитах при их повреждении четыреххлористым углеродом (тетрахлорметаном). Малотилат способствует коррекции процессов биосинтеза и транспорта м-РНК и т-РНК, включению 14 С-лейцина в белки микросом и цитозоля печени в условиях токсического поражения. Получение известного гепатопротекторного препарата базируется на многостадийном синтезе.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный серосодержащий гепатопротекторный препарат S-аденозилметионин - «гептрал», содержащий в молекуле фуранозный цикл, аза-гетероцикл, координированный фрагмент со связью CH3-S и аминокислотную группу, фармакологическая активность которого описана в многочисленных источниках [Справочник Машковского. Лекарственные средства [Электронный ресурс] - Режим доступа http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Адеметионин: Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012. - 36 с.; N.A Osna. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury. World J. Gastroenterol. 2010, 16(11), P. 1366-1376].

Синтез указанного препарата многостадиен и базируется на биотехнологическом способе получения.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих гепатопротекторной активностью.

Технический результат - получение практически нетоксичного биологически активного нового химического вещества, обладающего гепатопротекторной активностью.

Сущность изобретения: хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1):

,

проявляющий гепатопротекторную активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана с хлоридом палладия в среде ацетонитрила при мольном соотношении 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан: хлорид палладия, равном 1:1, при температуре 15-25°C, предпочтительно 20°C, и атмосферном давлении в течение 2-4 ч, предпочтительно 3 ч. Повышение температуры реакции выше 25°C (например, 60°C) или понижение температуры ниже 15°C (например, 0°C) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода хелатного цис-S,S-комплекса дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II). Бидентантный реагент 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан синтезирован по методике [В.Р. Ахметова, Н.С. Ахмадиев, Е.С. Мещерякова, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов. Многокомпонентный синтез и биологическая активность (сульфанилалкил)-замещенных азагетероциклов. ХГС, 2014. №5. С. 806-815].

Пример 1

Синтез заявляемого соединения

В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 60°C растворяют 0.2492 г (1.405 ммоль) хлорида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.4392 г (1.405 ммоль) 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана и перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 3 ч. Образовавшийся ярко-желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.3705 г (54%) цис-S,S-комплекса дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) (1). Реакция протекает по схеме:

Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1) образуется только с участием бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана и хлорида палладия, взятых в мольном соотношении 1:1.

Другие примеры синтеза заявляемого соединения приведены в таблице 1.

Спектральные характеристики соединения формулы (1).

Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II)

Порошок желтого цвета.

ИК-спектр (v, см-1): 334 с.(v Pd-Cl), 307 ср. (v Pd-S).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 2.26 (с, 6Н, 2 СН3 (13,23); 2.43 (с, 6Н, 2 СН3 (6,22)); 2.93 и 3.51 (д, 4На и е, J=14.0, 2 СН2 (9,10)); 4.18 и 4.47 (д, 4На и е, J=8.6, 2 СН2 (7,14));

Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 10.34 (С-13,23); 11.49 (С-6,22); 29.74 (С-9,10); 37.50 (С-7,14); 107.77 (С-4,15); 159.61 (С-3,16); 168.92 (С-5,19).

Масс-спектр, m/z: 512.2637 [M+Na]+. Найдено (%):С, 34.07; Н, 3.84; Cl, 15.10; N, 5.82; Pd, 22.47, S, 13.10. PdCl2C14H20N2O2S2. Мтеор=489.7783. Вычислено (%): С, 34.33; Н, 4.12; Cl, 14.48; N, 5.72; Pd, 21.73, S, 13.09.

Пример 2

Оценка токсичности заявляемого соединения

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном (в/б) введении интактным мышам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Прозоровского В.Б. [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология, токсикология. 1962. №1. С. 115-119] в Башкирском государственном медицинском университете.

Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 2.

По результатам сравнительной оценки определения острой токсичности у белых мышей при внутрибрюшинном и пероральном введении установлено, что соединение общей формулы (1) относятся к группе практически нетоксичных соединений по классификации К.К. Сидорова (1001-3000 мг/кг) [Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсичность новых промышленных химических веществ. 1973. №13. С. 47-51]. При пероральном введении значение ЛД50 не имеет существенных отличий от таковых при внутрибрюшинном введении.

Пример 3

Оценка гепатопротекторной активности заявляемого соединения на модели острого гепатита

Скрининговые исследования гепатопротекторной активности проводили in vivo на модели острой интоксикации CCl4 по 0.2 мл/кг введенной однократно в/б в виде 50% раствора в оливковом масле. За час до CCl4 в/б вводили испытуемые соединения в дозе 25 мг/кг. Препаратом сравнения служил фармакологически известный гепатопротекторный препарат - гептрал (S-аденозилметионин) 25 мг/кг, интактная группа получала 0.2 мл физраствора (таблица 3).

Соединение формулы (1) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно оказывает выраженное антитоксическое действие на модели острой интоксикации CCl4, что проявляется в достоверном снижении летальности с 50% до 0% в отношении контрольных (нелеченых) животных.

Для контроля развития цитолитического синдрома и степени поражения печени проводились биохимические пробы сыворотки крови на фоне острого гепатита CCl4 на десятый день наблюдения.

Свидетельством токсического поражения печени и развития цитолитического синдрома (маркеры заболевания печени) является не только повышение активности ферментов цитолиза в сыворотке крови, но и преобладание уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) к аспартатаминотрансферазе (ACT). Введение соединения формулы (1) в дозе 25 мг/кг на 70% достоверно снижало (р<0.05) уровень АЛТ (в сравнении с нелеченой группой животных). Группа, получавшая препарат сравнения гептрал в той же дозе, лишь на 53% (р<0.05) (таблица 4).

Достоверного снижения ACT в группах контрольных и леченых животных не было. Во всех группах с острым гепатитом к десятому дню наблюдений было повышение уровня прямого билирубина, по сравнению с данными показателей интактной группы животных.

Пример 4

Оценка гистологических исследований

Окраска гематоксилином, эозином, по общепринятым методикам на гистологическом комплексе MICROM («Карл Цейс», Германия). Определен индекс гистологической активности (ИГА). Система оценки показателей белковой дистрофии, воспалительной инфильтрации, гиалиново-капельной дистрофии - 4-балльная.

Введение CCl4 белым мышам без лечения привело к грубым структурным изменениям в виде крупнокапельной дистрофии гепатоцитов, лимфогистиоцитарной инфильтрации, нарушениям структур печени.

Предварительное введение испытуемых соединений и гептрала в дозе 25 мг/кг привело к меньшей выраженности изменений морфологических структур печени: уменьшению воспалительной инфильтрации, некрозов гепатоцитов, снижению степени дистрофии гепатоцитов.

Полуколичественный метод оценки степени активности патологических процессов в печени показывает:

1) достоверное снижение ИГА по сравнению с данными контрольных животных наблюдается на фоне терапии соединением общей формулы (1);

2) степень жировой дистрофии печени у белых мышей, леченных соединением формулы (1), минимальна: гепатоциты с жировыми включениями находятся только на периферии печеночной дольки.

Таким образом, получено новое практически нетоксичное (IV класс) соединение хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1), обладающее гепатопротекторной активностью у лабораторных животных (белых мышей) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно на модели острого гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом. Соединение, содержащее палладий, не уступает препарату сравнения гептралу (S-аденозилметионин) по показателям:

а) выживаемости животных (100%, гептрал - 80%);

б) биохимическим (АЛТ, ACT, прямой билирубин);

в) гистологическим (поражения паренхимы печени минимальны).

1. Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1):

2. Соединение по п.1, проявляющее гепатопротекторную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к комплексам рутения. Комплекс представлен формулой 1: где X1 и X2 представляют собой галоген; R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd представляют собой водород; Z представляет собой COORz, где Rz представляет собой С1-С5 алкил; L представляет собой лиганд формулы 2а где R50, R60 представляют собой С5-С20 арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним С1-С12 алкилом; R5, R6, R7, R8 представляют собой водород.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду хелатных комплексов иридия, а именно к бис(2-фенилпиридинато-N,С2′){2-[2′-(4-алкилбензолсульфонамидо)фенил]бензоксазолато-N,N′}иридия(III) формулы I где R = алкил (С1-С6).

Изобретение относится к области химии координационных соединений, в частности к способу получения хелатных цис-S,S-комплексов дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) и платины(II) общей формулы (1): Способ включает взаимодействие бидентатного реагента с солями Pd(II) или Pt(II) в среде растворителя.

Изобретение относится к комплексу общей формулы 1: Значения радикалов следующие: X представляет собой анионный лиганд, такой как галоген; Y представляет собой кислород; L1 представляет собой нейтральный лиганд формулы PR9(R10)(R11), где R9, R10 и R11 представляют собой С3-12 циклоалкил; или L1 представляет собой N-гетероциклическое соединение; L2 представляет собой N-гетероциклический карбеновый лиганд формулы 2а или 2b: где R12, R13 независимо представляют собой С5-С14 арил, возможно замещенный по меньшей мере одним C1-С6 алкилом; R14, R15, R16, R17 представляют собой водород или С1-С12 алкил; R1 представляет собой водород; R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или нитро.

Изобретение относится к гидрид-карбонильному полифосфитному комплексу родия со смешанными фосфорорганическими лигандами. Комплекс имеет общую формулу HRh(CO)(A)(B), где А - полифосфитный лиганд общей формулы: , в которой k+m=2, причем возможно k=0 или m=0; Х - углеводородный радикал, включающий от 1 до 50 углеродных атома углерода; Z - одинаковые или различающиеся во фрагментах m углеводородные радикалы, включающие от 2 до 30 углеродных атомов; Y - одинаковые или различающиеся углеводородные радикалы, включающие от 1 до 30 углеродных атомов; В - фосфорорганический лиганд, выбранный из органофосфина общей формулы (R1)(R2)(R3)P или органофосфинита общей формулы (R1)(R2)P(OR3), где R1, R2, R3 - углеводородные радикалы, включающие от 6 до 30 углеродных атомов.

Изобретение относится к области катализа и касается производства катализаторов метатезисной полимеризации дициклопентадиена. Катализатор общей формулы (1) где заместитель R выбран из группы: R=i-Pr, R=n-C8H17, R=Ph или R=C6H4COOH-o.

Изобретение относится к металлорганической химии, в частности к способу получения карбениевого комплекса рутения и способу метатезисной полимеризации циклических олефинов.

Изобретение относится к металлоорганической химии, в частности к способу производства карбенового комплекса рутения, который является катализатором полимеризации циклических олефинов, в частности дициклопентадиена.

Настоящее изобретение относится к применению дитиоленовых металлокомплексов, а именно соединений формул (1)-(19), структура которых приведена в формуле изобретения, в качестве бесцветных ИК-поглотителей для печати с защитой от подделки.

Изобретение относится к способу получения комплекса три-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]-фосфина и палладия(0). Способ осуществляют взаимодействием соли палладия(II) с три-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]-фосфином и палладий(II) восстанавливают до палладия(0) в полученной в результате комплексной соли.

Настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа(III). Соединение содержит по меньшей мере один лиганд формулы (I): где стрелки означают координационную связь с одним или разными атомами железа, R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-8-алкила, который может быть замещен C1-6-алкокси (RO-), где R означает незамещенный алкил, или C1-8-алкоксикарбонила (RO-CO-), где R означает незамещенный алкил; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, незамещенного С1-8-алкила, атома галогена и цианогруппы, или R1 и R2, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют незамещенный 5- или 6-членный цикл, R3 и R4 соответственно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, морфолинила, С3-6-циклоалкила и линейного или разветвленного C1-8-алкила, который может быть замещен гидрокси, алкокси, циклоалкилом, C1-8-алкоксикарбонилом (RO-CO-), где R означает незамещенный алкил, или R3 и R4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N и О, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой лекарственное средство против опухоли головного мозга, содержащее в качестве его основного компонента комплексное соединение металл-сален формулы (I) , обладающее кристаллической структурой со следующими свойствами: кристаллическая система является моноклинной; периоды кристаллической решетки представляют собой а=14,34(6)Å, b=6,907(16)Å, с=14,79(4)Å, β=96,73(4) градусов и V=1455(8)Å3; и пространственная группа представляет собой Р21/n (#14), где Μ представляет собой Fe и X представляет собой атом галогена, и способ его доставки, включающий введение лекарственного средства в организм и направление посредством внешнего магнитного поля в оболочки головного мозга.

Настоящее изобретение относится к способу получения комплексного соединения металл-сален, описывающееся структурной формулой (I) где M означает Fe, Cr, Mn, Со, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu или Gd.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения гиперпролиферативных нарушений. Для этого вводят терапевтическую комбинацию в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.

Предложены: способ лечения поражения, ассоциированного с воздействием алкилирующего агента, выбранного из группы: сернистый иприт, азотистый иприт, газообразный хлор, 2-хлор-этилэтилсульфид и фосген, - введением эффективного количества тетракис-N,N-диэтилимидазолийпорфирина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, AEOL 10150, и соответствующий способ защиты субъекта от токсических эффектов, связанных с воздействием вышеперечисленных алкилирующих агентов.

Изобретение относится к карборансодержащим порфиринам (порфириновым соединениям) формулы: R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, -NH 2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой ;при условии, что, по меньшей мере, один из R1 R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), и при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R 3 и R4 обозначает заместитель, представленный как NO2, NH2 или галоген.

Изобретение относится к новым производным гемина общей формулы (I) где R1 и R2 оба представляют собой ArgNH2, Arg(NO2)OMe, GlyNH2, SerNH2, SerOH, GlyOH, Glu(OH)OH, Glu(ArgNH2)ArgNH2, Glu(SerOMe)SerOMe, Glu(NHCH 2CH2OH)NHCH2CH2OH, Glu(SerNH 2)SerNH2, Glu(GlyNH2)GlyNH2 или Glu(GlyOMe)GlyOMe; Men+ представляет собой Fe 2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I- , или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к препарату для лечения и профилактики заболеваний млекопитающих на основе германийорганического соединения формулы C24H10N3O13 Ge, которое является производным пиридиндикарбоновой кислоты и обладает иммуномодулирующей, антибактериальной, антигрибковой и антигельминтной активностями.

Изобретение относится к медицине, в частности к молекулярной и экспериментальной онкологии, и представляет собой фармацевтическую комбинацию для одновременного, раздельного или последовательного введения, которая содержит ингибитор сайта фосфорилирования на субстратах СК2, который включает пептид Р15 (CWMSPRHLGTC) вместе с цитостатическим веществом, фармацевтически приемлемо смешанным с соответствующими переносчиками.

Группа изобретений относится к лечению двигательных расстройств. Предложено применение композиции, содержащей золмитриптан или его фармацевтически приемлемую соль и агонист 5-HT-рецепторов буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и применение набора, содержащего фармацевтическую композицию золмитриптана или его соли и фармацевтическую композицию агониста 5-HT-рецепторов буспирона или его соли, по тому же назначению.
Наверх