Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат



Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат
Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат

 


Владельцы патента RU 2612300:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)

Изобретение относится к натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты моногидрату, обладающему антигликирующей активностью

Технический результат: получено новое соединение, обладающее антигликирующей активностью, которое может быть полезно для лечения и профилактики последствий сахарного диабета. 3 табл., 3 пр.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений - натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрату, обладающей антигликирующей активностью, предназначенной для лечения и профилактики последствий сахарного диабета.

Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях и научно-исследовательских лабораториях.

2. Уровень техники

Неферментативное взаимодействие белков с глюкозой (реакция Майяра) приводит к образованию химических соединений - конечных продуктов гликирования (КПГ) (NA Ansari, Z Rasheed, 2010). Именно внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз, сердечная недостаточность, воспаление, ревматоидный артрит [1] и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания [2], включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Особенно интенсивно данный процесс протекает при сахарном диабете и имеет немаловажное значение в развитии его осложнений [3-5] и скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы [6]. Эффекты КПГ могут быть классифицированы как рецептор-независимые и -зависимые, могут действовать внутриклеточно или циркулировать и действуют на рецепторы клеточной поверхности, таких как рецепторы для КПГ (РКПГ). Поскольку гликирование происходит в течение длительного периода времени, КПГ влияют на долгоживущие белки, например, главными мишенями являются структурные компоненты соединительной ткани и, в частности, коллаген типа IV, но и другие долгоживущие белки могут также подвергаться гликированию, в том числе миелин, тубулин, активатор плазминогена 1, фибриноген. Накопление КПГ во внеклеточном матриксе приводит к образованию меж- и внутримолекулярных поперечных сшивок и повышению ригидности кровеносных сосудов. Кроме того, под действием КПГ изменяется состав внеклеточного матрикса, с повышенной экспрессией фибронектина, коллагена типа III, IV, VI и ламинина, возможно, опосредовано через активацию ключевых профибротических цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста β и фактор роста соединительной ткани. Рецептор-зависимые эффекты КПГ опосредованы их взаимодействием со специфическими рецепторами, что приводит к активации вторичных передатчиков, таких как протеинкиназа С. Ключевая мишень РКПГ - ядерный фактор NF-кВ, который перемещается в ядро и приводит к повышению транскрипции таких белков, как молекулы межклеточной адгезии-1, Е-селектин, эндотелин-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, провоспалительные цитокины. Все вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.

На сегодняшний день нет препаратов, специфически угнетающих образование КПГ, применяемых в клинической практике. Интерес к данной проблематике и поиску лекарственных средств, способных тормозить реакцию Майяра, снижать образование конечных продуктов гликирования и предотвращать развитие осложнений сахарного диабета, неуклонно растет. Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим гликирование белков, является аминогуанидин 2 (АГ), выбранным в качестве прототипа. Он предотвращает формирование флюоресцирующих КПГ и глюкозопроизводных поперечносшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного препарата были остановлены в связи с его недостаточной эффективностью и наличием побочных эффектов [7, 8].

В ряду азоло-1,2,4-триазинов известны соединения, обладающие противовирусным действием. Противовирусный препарат Триазавирин - 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-он, тригидрат 3 [9] зарегистрирован в реестре лекарственных средств РФ как препарат для лечения гриппозной инфекции (№ гос. регистрации ЛП-002604).

3. Сущность изобретения.

Сущность изобретения составляет натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат, обладающая антигликирующей активностью, формулы (1).

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

4.1. Заявляемое соединение - натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат 1, получено по следующей схеме: диазотирование этилового эфира 5-аминопиразоло-4-карбоновой кислоты 4 с образованием диазопиразола 4, азосочетание с диэтилмалонатом с последующей циклизацией промежуточно образующегося гидразона в присутствии карбоната натрия.

Пример 1. Синтез натриевой соли диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрата 1:

1.08 (0.007 моль) г этилового эфира 5-аминопиразоло-4-карбоновой кислоты 3 растворяют в 1.4 мл соляной кислоты и 0.7 мл воды. Раствор охлаждают до -10°C и диазотируют раствором 0.5 г NaNO2 в 0.7 мл воды. Полученный раствор соли диазония приливают к смеси 7 мл 2М раствора Na2CO3 и 0.78 мл (0.007 моль) диэтилмалоната, pH должен быть 8-10. Реакционную массу выдерживают 1 час при температуре от -10 до 0°C и 1 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают сначала из 50% уксусной кислоты, затем из 50% этанола. Выход 1.0 г (45%).

Заявляемое соединение - натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат 1, имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл>250°C. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6, м.д., КССВ, Гц): 1.31-1.36 (6Н, м, 2СН3) 4.23-4.31 (4Н, м, 2СН2), 8.09 (1Н, с, СН). 13C ЯМР спектр (DMSO-d6, δ, м.д.): 14.28 (CH3), 14.38 (CH3), 59.35 (CH2), 59.80 (CH2), 99.99 (C=C), 128.86 (C-C=O), 146.13 (C-H), 148.31 (C=O), 150.93 (C-N), 162.19 (O-С=O), 164.93 (O-С=O). Найдено, %: C - 40.97; H - 4.05; N - 17.24; C11H11N4NaO5*H2O; вычислено, %: С - 41.26; H - 4.09; N - 17.50.

Физико-химические характеристики соединения 1 полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.2. Пример 2. Определение антигликирующей активности соединения 1 в системе in vitro.

Реакцию гликирования воспроизводили по методу [10]. Конечный объем реакционной смеси составлял 1.5 мл. Реакционная смесь содержала растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 mM) в фосфатном буфере (pH 7.4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносили азид натрия в конечной концентрации 0.02%. Все вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). В экспериментальные образцы добавляли 50 мкл раствора изучаемого соединения 1 в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляли растворитель в аналогичном объеме. Все экспериментальные образцы инкубировали в течение 24 часов при 60°C. По истечении срока инкубации, проводили определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм. В качестве вещества сравнения использовали аминогуанидин. Были изучены концентрационные зависимости антигликирующей активности и рассчитаны показатели концентраций IC50, вызывающих снижение флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина на 50%.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0.

В результате было установлено, что соединение 1 проявило высокую антигликирующую активность, превышающую активность вещества сравнения (Таблица 1). В связи с этим на следующем этапе была изучена зависимость антигликирующего эффекта соединения 1 от концентрации (Таблица 2). Полученные результаты позволили рассчитать показатели концентрации веществ, вызывающие снижение флуоресценции гликированного БСА на 50% (IC50). Показатель IC50 для соединения 1 составил 53.96 μМ, а для аминогуанидина - 765.00 μМ.

Пример 3. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных.

Изучение острой токсичности заявляемого соединения 1 и вещества сравнения аминогуанидина проводили согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств [11]. Острую суточную токсичность определяли на белых нелинейных мышах-самках массой 21-24 г при внутрибрюшинном введении. Величину токсикологического показателя - LD50 рассчитывали по методу Миллера и Тейтнера [12]. Расчет показателей эффективной концентрации IC50 и LD50 проводили методом регрессионного анализа. В качестве показателя широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывали как отношение величины LD50 к IC50.

При изучении острой токсичности заявляемого соединения 1 было установлено, что показатель LD50 для данного вещества составил 518.4 мг/кг (Таблица 3). На основании полученных результатов был рассчитан показатель УТИ, по величине которого соединение 1 превосходит аминогуанидин в 4.27 раза.

Таким образом, заявляемое соединение - натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат - превосходит по антигликирующей активности и условному терапевтическому индексу вещество сравнения (прототип).

Список литературы

[1] Syngle, A. et al. Advanced glycation end-products inhibition improves endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis / A. Syngle, K. Vohhra, N. Garg, L. Kaur, P. Chand // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 15. - P. 45-55.

[2] Li, J., et al. Advanced glycation end products and neurodegenerative diseases: Mechanisms and perspective / J. Li, D. Liu, L. Sun, Y. Lu, Z. Zhang // Journal of the Neurological Sciences. - 2012. - Vol. 317. - P. 1-5.

[3] Ansari, NA. Non-enzymatic glycation of proteins: from diabetes to cancer. / Ansari NA, Rasheed Z. // Biomed Khim. - 2010. - Vol. 56 (2). - P. 168-178.

[4] Goh, S. - Y., Cooper, M.E. The Role of Advanced Glycation End Products in Progression and Complications of Diabetes / S. - Y. Goh, M.E. Cooper // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93(4). - P. 1143-1152.

[5] Ramasamy, R. et al. Receptor for AGE (RAGE): signaling mechanisms in the pathogenesis of diabetes and its complications. R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt. Ann N Y Acad Sci. - 2011.- Vol. 1243. - P. 88-102.

[6] Балаболкин, М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. - 2002. - №4. - С. 8-16.

[7] Freedman, B.I. et al. Design and baseline characteristics for the aminoguanidine clinical trial in overt type 2 diabetic nephropathy (ACTION II) / B.I. Freedman, J. - P. Wuerth, K. Cartwright, R.P. Bain, S. Dippe, K. Hershon, A.D. Mooradian, B.S. Spinowitz // Control. Clin. Trials - 1999. - Vol. 20(5). - P. 493-510.

[8] Bolton, W.K. et al. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy / W.K. Bolton, D.C. Cattran, M.E. Williams, S.G. Adler, G.B. Appel, K. Cartwright, P.G. Foiles, B.I. Freedman, P. Raskin, R.E. Ratner, B.S. Spinowitz, F.C. Whittier, J. - P. Wuerth // Am J Nephrol - 2004. - Vol. 24. - P. 32-40.

[9] О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, В.Н. Чарушин, Е.Н. Уломский, А.Ю. Петров, О.И. Киселев, Патент РФ 2294936 от 10.03.2007.

[10] Jedsadayanmata, A. In Vitro Antiglycation Activity of Arbutin / A. Jedsadayanmata // Naresuan University Journal - 2005. - Vol. 13 (2). - P. 35-41.

[11] Миронов, A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, Гриф и К, Москва, 2012, 944 с.

[12] Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Медгиз, Ленинград, 1963, 146 с.

Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат, проявляющая антигликирующие свойства



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соли пеметрекседа, имеющей общую формулу I, где В+ представляет собой Na+ или протонированный лизин, и обладающей противораковым действием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым конденсированным производным имидазола указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН или N; R1 представляет собой: - алкил, содержащий 1-2 атома углерода; - замещенный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, который включает 1-3 заместителя, выбранных из гетероарила (выбранного из пиридина, тиазола, фурана), фенила, галогена, при этом указанные гетероарил и фенил замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OQ10, метилсульфонильной группы, фторфенокси-группы и Q15; причем Q10 представляет собой алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и Q15 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, который может быть замещен тремя атомами галогена; - циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; - амид (-CONH2) или алкин, содержащий 2-4 атома углерода; - галоген; - фенил; - замещенный фенил, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из трифторметилфенокси-группы, -OQ10, галогена, тиоморфолина; при этом Q10 представляет собой алкил, содержащий один атом углерода; - бензотриазола; R2 представляет собой: - алкил, содержащий один атом углерода; - замещенный алкил, содержащий один атом углерода, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из галогена и фенила; - фенил; R3 представляет собой - COW, где W представляет собой OR1, NHR1 или NR1R2.

Изобретение относится к натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрату, которая проявляет противовирусное действие в отношении гриппа .Технический результат: получено новое соединение, обладающее противовирусной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (II) или (II') или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ингибируют активность протеинкиназы CK2 (казеинкиназы II) или PIM киназы и могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний, выбранных из рака различных клеточных линий, таких как рак молочной железы, легких, рак кожи и др., ангиогенез, а также других связанных с киназой состояний, включая воспаление, сосудистые заболевания, патогенные инфекции, нейродегенеративные заболевания, некоторые иммунологические заболевания.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора PARP (поли(АДФ-рибозы)полимеразы).

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора TOLL-подобных рецепторов (TLR9) и могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных активностью TLR9.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона, которые обладают активностью в отношении киназы МЕК1 и могут быть использованы для лечения и профилактики рака, в частности злокачественной меланомы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Данное изобретение относится к применению производных дигидропиразолонов формулы (I), в которой радикалы и символы определены в п.1 формулы изобретения, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний сердечного кровообращения, сердечной недостаточности, анемий, хронических заболеваний почек и почечной недостаточности, а также к лекарственному средству, содержащему указанное производное дигидропиразолона, и к способу лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний у человека и животных.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям В формуле (I) m равно 1; о равно 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С1-6алкила; возможно два R1 объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца; Т1 представляет собой фенил, где Т1 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5) и Т1 возможно дополнительно замещен одним или более R6, которые являются одинаковыми или разными; R6 представляет собой галоген; каждый из R5a, R5b представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Т2; и С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним или более R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген или OR9; R9 представляет собой Н; Т2 является незамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила или тетрагидрофуранила; Ra и Rb выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip) или Ra, Rb, T1 определены так, чтобы получалась формула (Iq) R14, R14a, R14b, R14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена или незамещенного С1-6алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям В формуле (I) m равно 1; о равно 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С1-6алкила; возможно два R1 объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца; Т1 представляет собой фенил, где Т1 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5) и Т1 возможно дополнительно замещен одним или более R6, которые являются одинаковыми или разными; R6 представляет собой галоген; каждый из R5a, R5b представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Т2; и С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним или более R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген или OR9; R9 представляет собой Н; Т2 является незамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила или тетрагидрофуранила; Ra и Rb выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip) или Ra, Rb, T1 определены так, чтобы получалась формула (Iq) R14, R14a, R14b, R14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена или незамещенного С1-6алкила.

Изобретение относится к применению сигма лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения и/или лечения боли, ассоциированной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, , обладающим PI3K ферментативной активностью. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут быть использованы для регулирования PI3K ферментативной активности, а также фармацевтические композиции на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы.

Изобретение относится к медицине и заключается в применении антагониста серотонинового 5-НТ3-рецептора для лечения повреждений при вестибулярных расстройствах, причём указанные повреждения характеризуются поражением клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва, при этом антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора выбирается из группы, включающей ондансетрон, палоносетрон, трописетрон, лерисетрон, алосетрон, гранисетрон, доласетрон, бернесетрон, рамосетрон, азасетрон, итасетрон, закоприд и цилансетрон; и указанный антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора вводится пациенту, по крайней мере, в течение 5 дней.

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении белков семейства Bcl-2. В формуле (I) A1 представляет собой водород, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или (C1-С6)алкильную группу, A2 представляет собой водород, (C1-С6)полигалогеналкильную группу, (C1-С6)алкильную группу или циклоалкильную группу, Т представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-NR1R2 или группу (С1-С4)алкил-OR6, R1 и R2 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, или R1 и R2 образуют с атомом азота, несущим их, гетероциклоалкил, R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными, R4 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где один или несколько атомов углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными, R5 представляет собой водород или атом галогена, R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо от других представляет собой водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, R7-CO-NH-(C0-С6)алкил-, R7-SO2-NH-(C0-C6)алкил-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)алкил-, R7-O-CO-NH-(С0-С6)алкил-, или заместители пары (Rb, Rc) образуют вместе с атомами углерода, несущими их, кольцо, состоящее из 5-6 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 атомов кислорода, R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный (C1-С6)алкил, арил или гетероарил.

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным сульфаниламидов, общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами карбоангидразы II (СА II).

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А: незамещенный 6-членный арил или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота; Y: одинарная связь, -(СН2)p- или -Х-; X: -О-, -N(R2)-C(=O)- или -C(=O)-N(R2)-; каждый L: C1-3 алкилен; R1: незамещенный C1-6 алкил; каждый Z: -N(R2)2; каждый R2: водород; m равен 0 или 1; n равен 1, 2 или 3; и p равен 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу ингибирования РСВ, основанному на использовании соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные бензимидазола, полезные в качестве ингибитора респираторно-синцитиального вируса (РСВ). 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 35 пр.
Наверх