Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения

Авторы патента:

Бакиров Ахат Бариевич (RU)

Абдрахманов Ильдус Бариевич (RU)

Мустафин Ахат Газизьянович (RU)

Каримов Денис Олегович (RU)

Репина Эльвира Фаридовна (RU)

Мышкин Владимир Александрович (RU)

Гимадиева Альфия Раисовна (RU)

C07D307/62 - три атома кислорода, например аскорбиновая кислота

C07D239/60 - три или более атомов кислорода или серы

A61P7/00 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

A61K31/375 - аскорбиновая кислота, т.е. витамин C; ее соли

Владельцы патента RU 2612517:

Федеральное бюджетное учреждение науки "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНЫ ТРУДА И ЭКОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА" (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки УФИМСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы

обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта. Технический результат - получение нового комплексного соединения, обеспечивающего повышение антигипоксического действия. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Группа изобретений относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой и способу его получения.

Наиболее близким аналогом изобретения является производное пиримидина - 5-гидрокси-6-метилурацил. Производные пиримидина относят к регуляторным антигипоксантам - неспецифическим активаторам ферментных и коферментных систем [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. - Москва, 2007. - 135 с.]. Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает избирательной антигипоксической активностью, т.е. он активен в условиях острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК) и неактивен на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ), что можно отнести к его недостаткам [Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. - Уфа - Челябинск, 2010. - 343 с.].

Известно также, что антигипоксическим действием обладает аскорбиновая кислота, применяемая в сочетании с кокарбоксилазой и рибофлавином [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. - Москва, 2007. - 135 с.]. Однако сама аскорбиновая кислота, применяемая в виде монотерапии, может вызывать ряд нежелательных эффектов [Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основы рациональной фармакотерапии. - СПб.: Фолиант, 2013. - 960 с.]:

- гемолиз эритроцитов и появление телец Гейнца в эритроцитах у недоношенных новорожденных и новорожденных, связанный с прооксидантными свойствами дегидроаскорбиновой кислоты;

- гипергликемия и глюкозурия как результат конкурентных отношений дегидроаскорбиновой кислоты и глюкозы за транспортные механизмы;

- диспепсические расстройства;

- геморрагии, т.к. снижается агрегация тромбоцитов;

- прерывание беременности - результат повышения синтеза эстрогенов;

- мочекаменная болезнь (из-за оксалурии);

- повышение возбудимости ЦНС.

Единая задача, на которую направлена заявляемая группа изобретений, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов, обладающих низкой токсичностью и более высокой антигипоксической активностью, чем 5-гидрокси-6-метилурацил и аскорбиновая кислота, которые повышают устойчивость организма при некоторых видах гипоксии и в условиях воздействия других экстремальных факторов окружающей среды.

Единый технический результат при осуществлении группы изобретений - получение нового комплексного соединения, обеспечивающего повышение антигипоксического действия.

Указанный технический результат достигается новым комплексным соединением 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы

проявляющим антигипоксическую активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (1) получают путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, после чего реакционную смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаляют растворитель из реакционной смеси и проводят выделение продукта. Выход целевого продукта составляет 98%.

Токсичность соединения (1) при однократном введении в желудок определена на мышах. Соединение (1) в интервале доз от 5000 до 10000 мг/кг не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 соединение (1) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М., 1976].

При внутрибрюшинном введении мышам соединение (1) в дозе 2500 мг/кг вызывает гибель 50% животных, по существующей классификации соединение (1) можно отнести к практически нетоксичным [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. - М.: Медицина, 1977 - 240 с.].

Антигипоксическая активность соединения (1) исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) [Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С. 125-132].

Модель ОГеГ создавали путем подкожного введения мышам 4% водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твинового раствора в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме.

Модель ОГтГ создавали путем подкожного введения мышам нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество 0,2% водно-твинового раствора.

Продолжительность жизни мышей на описанных моделях регистрировали с помощью секундомера.

В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОГеГ и ОГтГ использовали 5-гидрокси-6-метилурацил, аскорбиновую кислоту, которые применяли по схеме, аналогичной соединению (1) [Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С. 125-132].

Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различия между ними проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в таблицах 1 и 2.

Соединение (1) достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 и 100 мг/кг на моделях гипоксии - ОГеГ в 1,45 и 1,49 раз соответственно и ОГтГ в 1,37 и 1,20 раза соответственно, по сравнению с контролем, что свидетельствует об антигипоксической активности соединения (1).

Референтный препарат 5-гидрокси-6-метилурацил не проявил антигипоксической активности на модели ОГеГ, у аскорбиновой кислоты антигипоксические свойства выражены слабее, чем у соединения (1).

На модели ОГтГ антигипоксическая активность соединения (1) выше, чем в контроле и у аскорбиновой кислоты, и сопоставима с активностью 5-гидрокси-6-метилурацила.

Таким образом, соединение (1), в отличие от референтных препаратов, обладает антигипоксической активностью на двух моделях гипоксии, особенно на модели гемической гипоксии и низкой токсичностью при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введениях.

Сущность технического решения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (1).

В 500 мл дистиллированной воды последовательно растворяли 25 г (0,142 моль) аскорбиновой кислоты и 4 г (0,0142 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 60-70°С в течение 2-3 часов, охлаждали. Растворитель упаривали при пониженном давлении и получали 28,42 г (98%) комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (1) в виде кристаллов белого цвета.

ИК-спектр, ν, см^-1: 760, 826, 874, 1024, 1042, 1366, 1402 (фурановое кольцо), 1636, 1654, 1684, 1756 (С=0, =N-C=0), 3016 (NH), 3214, 3316, 3406, 3526 (ОН).

УФ-спектр оксиметилурацила (10^-4M; Н₂O): λ_max 280,0.

УФ-спектр соединения (1) (10^-4М; Н₂O): λ_max 236,0.

Найдено, %: С 40,90; Н 4,62; N 1,45; C₆₆H₈₈N₂O₆₃.

Вычислено, %: С 41,02; Н 4,55; N 1,47; О 52,56.

Пример 2. Изучение токсичности соединения (1)

а) Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах с массой 21±2,0 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 5000, 7500 и 10000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных свидетельствует о низкой токсичности соединения (1) в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Дозы, вызывающие 50% гибель мышей, для 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты больше 5000 мг/кг [Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. - Уфа-Челябинск, 2010. - 393 с.].

б) Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении соединения (1) в дозах 1500, 2000 и 3000 мг/кг изучали на мышах массой 22±1,0 г. Статистическая группа состояла из 8 животных. Влияние соединения (1) оценивали по смертельному эффекту в течение 14 суток после введения. Данные обрабатывали с использованием метода «пробит-анализа». В результате исследования определена доза соединения (1), вызывающая гибель 50% мышей, равная 2500 мг/кг. У аскорбиновой кислоты доза, вызывающая 50% гибель мышей, сопоставима с таковой для 5-гидрокси-6-метилурацила и находится на уровне 2000 мг/кг [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.].

Пример 3. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ).

Для изучения антигипоксической активности использованы мыши с массой 20±2,0. Группе из восьми животных вводили соединение (1) повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твиновых растворов в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитритом натрия, который вводили подкожно в виде 4% водного раствора в дозе 400 мг/кг. Контрольным животным вводили в брюшную полость 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме. Антигипоксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл. 1).

Пример 4. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ).

Для исследования антигипоксической активности использовались мыши с массой 21±1,5 г. Группе из восьми животных вводили соединение (1) повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твиновых растворов в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитропруссидом натрия, который вводили подкожно в виде 0,2% водного раствора в дозе 20 мг/кг. Контрольным животным вводили в брюшную полость 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме. Антигипоксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл. 2).

Таким образом, соединение (1) обладает большей антигипоксической активностью на двух моделях гипоксии, чем референтные препараты, и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно.

1. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы

проявляющее антигипоксическую активность.

2. Способ получения комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой по п. 1, характеризующийся тем, что в дистиллированной воде растворяют 5-гидрокси-6-метилурацил и аскорбиновую кислоту в мольном соотношении 1:10, после чего реакционную смесь перемешивают при 60-70°C в течение 2-3 часов, удаляют растворитель из реакционной смеси и проводят выделение продукта.

Изобретение относится к пищевой промышленности и касается получения пищевой добавки, предназначенной для использования в пищевых продуктах. Способ включает следующие операции.

Способ получения пищевой добавки-аскорбата натрия // 2562516

Изобретение относится к способу получения пищевой добавки - аскорбата натрия, предназначенной для использования в пищевых продуктах в качестве антиоксиданта для защиты жиров от окисления, стабилизатора окраски, хлебопекарного улучшителя и витамина С.

Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения // 2533423

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.

Препарат в виде твердых частиц дисперсной фазы, содержащий безводную кристаллическую 2-о-α-d-глюкозил-l-аскорбиновую кислоту, способ его производства и его применения // 2532671

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердых частиц, включающей безводную кристаллическую 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту, которая включает 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту в количестве, которое больше 98,0% в весовом отношении, но меньше 99,7% в весовом отношении, на основе сухого остатка, которая имеет составляющую 90% или более степень кристалличности безводной кристаллической 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновой кислоты, при расчете на основе дифракционной картины рентгеновских лучей для порошка в виде указанной композиции, которая содержит частицы с размером частиц, составляющим менее 150 мкм, в количестве, составляющем 70% в весовом отношении или более относительно всей дисперсной композиции, и частицы с размером частиц, составляющим по меньшей мере 53 мкм, но менее 150 мкм, в количестве, составляющем от 40 до 60% в весовом отношении относительно всей дисперсной композиции, и которая имеет восстановительную способность всей композиции, составляющую менее 1% в весовом отношении.

Средство, стимулирующее физическую работоспособность // 2515247

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта.

Солюбилизат из аскорбиновой кислоты и эмульгатора, смесь солюбилизатов, способ изготовления солюбилизата и его применение (варианты) // 2303036

Изобретение относится к получению стабильного продукта солюбилизации аскорбиновой кислоты в водном растворе, применяемого в качестве консерванта, антиоксиданта или стабилизатора пищевых, косметических, фармацевтических средств.

Способ обработки водного маточного раствора, полученного при выделении аскорбиновой кислоты // 2126800

Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты // 2126398

Способ получения медицинской аскорбиновой кислоты // 2119486

Изобретение относится к способу получения медицинской аскорбиновой кислоты из раствора технической аскорбиновой кислоты путем многоступенчатой кристаллизации. .

Устройство автоматического поддержания технологического режима процесса окисления диацетон-l-сорбозы гипохлоритом натрия // 2080649

Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения // 2543375

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием.

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения // 2475482

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность.

N, n'-(сульфонилди-1, 4-фенилен) бис [(n'', n'''-диметил)метилиминометан] 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил- 2, 4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, обладающий иммунотропной активностью // 2357960

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения // 2330025

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии.

Способ получения 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина (варианты) и применение // 2276142

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе // 2275356

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2263666

Антивирусные производные пиримидиндиона, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2203891

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.

Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства // 2194040

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. .

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы // 2607045

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры.