Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола



Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола

 


Владельцы патента RU 2612557:

НИХОН НОХИЯКУ КО., ЛТД. (JP)
ПОЛА ФАРМА ИНК. (JP)

Изобретение относится к амидному производному луликоназола, представленному химической формулой (1):

Изобретение также относится к способу оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, способу выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, способу приготовления фармацевтической композиции луликоназола. Технический результат: получено новое амидное производное луликоназола, которое можно использовать в качестве индекса стабильности фармацевтической композиции, содержащей луликоназол. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амидному производному, которое пригодно для оценки стабильности луликоназола.

Уровень техники

Луликоназол представляет собой противогрибковое средство, которое оказывает превосходное действие на грибы. В настоящее время луликоназол широко используется в качестве фармацевтического препарата и лекарственного средства против дерматофитии стоп и дерматофитии туловища, и его предполагается применять против грибкового поражения ногтей. Что касается фармацевтического препарата (лекарственного состава) луликоназола, то известной проблемой, которая требует своего решения, является то, что луликоназол превращается в стереоизомеры, такие как SE-изомер и Z-изомер и что кристаллизация луликоназола начинается сразу же после его нанесения (см., например, Патентные документы 1-6).

Технические документы предшествующего уровня техники

Патентные документы:

Патентный документ 1: WO 2007/102241;

Патентный документ 2: WO 2007/102242;

Патентный документ 3: WO 2007/102243;

Патентный документ 4: WO 2009/031642;

Патентный документ 5: WO 2009/031643;

Патентный документ 6: WO 2009/031644;

Сущность изобретения

Техническая проблема

При получении фармацевтической композиции луликоназола было установлено, что в зависимости от типа выбранного растворителя образуется родственное вещество, которое отлично от SE-формы и Z-формы. Было высказано предположение, что ключом к изготовлению фармацевтической композиции луликоназола является установление химического типа родственного вещества и уточнение его взаимосвязи с компонентом фармацевтической композиции.

В то же время вообще ничего не известно об амидном производном, представленном химической формулой (1). Кроме того, вообще ничего не известно о том, что образование или отсутствие образования указанного вещества является важным критерием выбора растворителя для фармацевтической композиции. Кроме того, амидное производное, представленное химической формулой (1), является новым веществом, поскольку оно не описано в литературе. В общем случае известно, что нитрил вступает в реакцию присоединения воды в присутствии кислоты или щелочи, при этом нитрил преобразуется в амид. Таким образом, полагают, что указанное выше соединение образуется при добавлении воды за счет нитрильной группы луликоназола. Тем не менее, обычно трудно предположить, что подобное соединение может образоваться при хранении в зависимости от типа растворителя.

Настоящее изобретение осуществлено с учетом указанных выше обстоятельств, и его объектом является разработка критерия получения стабильной фармацевтической композиции путем определения химического типа родственного вещества, которое образуется в зависимости от выбранного растворителя фармацевтической композиции луликоназола и которое отлично от SE-формы и Z-формы.

Решение проблемы

Принимая во внимание вышеуказанные обстоятельства, авторы настоящего изобретения провели многочисленные кропотливые исследования и приложили множество усилий с целью выявить структуру родственного вещества, которое образуется в зависимости от типа выбранного растворителя фармацевтической композиции луликоназола и которое отлично от SE-формы и Z-формы, с тем, чтобы выявить критерий приготовления стабильной фармацевтической композиции. В результате было обнаружено, что подобным соединением является амидное производное, представленное вышеуказанной химической формулой (1), и таким образом было осуществлено настоящее изобретение. Итак, настоящее изобретение заключается в следующем.

<1> Амидное производное луликоназола, представленное следующей химической формулой (1):

<2> Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, включающий:

стадию растворения компонентов фармацевтической композиции луликоназола в растворителе; и

стадию определения количества образовавшегося амидного производного, которое определено в соответствии с <1>.

<3> Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола в соответствии с <2>, где предполагается, что стабильность фармацевтической композиции тем ниже, чем больше количество образовавшегося амидного производного в условиях хранения при температуре 40°С или 60°С.

<4> Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола в соответствии с <2> или <3>, где амидное производное определяют методом ВЭЖХ в следующих условиях:

колонка: ODS-2 4,6×150 мм;

температура колонки: 40°С;

подвижная фаза: 0,15%-ный раствор ундекан-1-сульфоната натрия в смеси (вода/ацетонитрил/уксусная кислота (100) (50:49:1, об./об./об.)),

скорость потока: 1,0 мл/мин;

детектирование: 295 нм.

<5> Фармацевтическая композиция луликоназола, содержащая растворитель, где количество образовавшегося амидного производного, которое определено в соответствии с <1>, составляет не больше чем 10% масс. от общего количества луликоназола в условиях хранения при 40°С в течение 6 месяцев или при 60°С в течение 3 недель.

<6> Фармацевтическая композиция луликоназола в соответствии с <5>, где многоатомный спирт содержится в качестве растворителя.

<7> Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол, при этом фармацевтическую композицию составляют с учетом ее стабильности на основании любых изменений в содержании амидного производного, которое определено в соответствии с <1>.

<8> Фармацевтическая композиция, включающая луликоназол, где содержание амидного производного, которое определено в <1>, используют в качестве критерия оценки качества полученной фармацевтической композиции.

<9> Способ выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, включающий:

стадию отбора компонента в качестве компонента фармацевтической композиции, если количество образующегося амидного производного мало, и отклонения компонента в качестве компонента фармацевтической композиции, если количество образующегося амидного производного велико, при использовании в качестве критерия оценки того, велико или мало количество образовавшегося амидного производного, которое определено в соответствии с <1>, когда компонент хранят при высокой температуре в условиях, при которых компонент существует вместе с луликоназолом.

<10> Способ отбора компонента фармацевтической композиции в соответствии с <9>, где хранение при высокой температуре включает хранение при температуре 40°С в течение 6 месяцев или при температуре 60°С в течение 3 недель.

<11> Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, включающий стадию растворения луликоназола в компонентах фармацевтической композиции, по меньшей мере, один из которых выбран с помощью способа отбора компонента фармацевтической композиции, определенного в соответствии с <9> или <10>.

<12> Фармацевтическая композиция, содержащая компонент фармацевтической композиции, выбранный по способу отбора компонента фармацевтической композиции, как определено в <9> или <10>, и луликоназол.

<13> Способ приготовления фармацевтической композиции луликоназола, включающий стадию замены растворителя фармацевтической композиции другим растворителем, если количество образовавшегося амидного производного, которое определено в соответствии с <1>, велико в условиях хранения при температуре 40°С или температуре 60°С, и подтверждение выбора растворителя, используемого для замещения, если количество образовавшегося амидного производства мало, в том случае, когда количество образовавшегося амидного производного определяют в тех же условиях хранения, что и в процессе исследования приготовления фармацевтической композиции луликоназола.

Полезные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением выявлена структура нового родственного вещества и установлен критерий приготовления стабильной фармацевтической композиции луликоназола.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

<1> Индикатор (индикаторное вещество) по настоящему изобретению

Амидное производное луликоназола, которое является индикатором (индикаторным веществом) по настоящему изобретению, представляет собой родственное луликоназолу вещество, которое образуется, когда конкретный растворитель выбран для фармацевтической композиции луликоназола. Амидное производное луликоназола, в частности, образуется, когда фармацевтическую композицию луликоназола хранят в условиях высокой температуры.

Вещество по настоящему изобретению представляет собой амидное производное (амидную форму) [R-(E)]-α-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1H-имидазол-1-ацетамида, представленное химической формулой (1). При получении подобного соединения на луликоназол действуют водой в присутствии металлического катализатора, такого как медь, иридий, оксид алюминия, гидроксиапатит и т.п., и подобным образом может быть получено указанное соединение. В качестве альтернативы, указанное соединение получают также действием кислоты или щелочи на луликоназол в содержащем воду этаноле. Полученное указанным способом амидное производное (амидную форму) очищают, например, с помощью хроматографии, такой как колоночная хроматография на силикагеле, колоночная хроматография на модифицированном октадецилом силикагеле или т.п., и/или перекристаллизацией из смеси этилацетата и н-гексана, этанола, изопропанола и т.п., при этом амидное производное (амидная форма) представляет собой индикатор или индикаторное вещество (стандартный эталон). Что касается индикатора (индикаторного вещества), то его чистота предпочтительно составляет не менее 90%.

Наличие подобного компонента можно подтвердить с помощью ВЭЖХ. Когда подтверждено наличие родственного луликоназолу вещества, то хиральную колонку с нормальной фазой используют во многих случаях для того, чтобы отличить изомер, такой как SE-форма или Z-форма. Тем не менее, соединение химической формулы (1) трудно детектировать в условиях элюирования на хиральной колонке с нормальной фазой. Поэтому более предпочтительно проводить исследование в таких условиях с применением колонки с обращенной фазой, которые основаны на использовании катиона, который захватывает противоион, такого как алкилсульфонат и т.п. Пример условий проведения подобного анализа приведен ниже. В данных условиях вместе с луликоназолом можно также обнаружить основные родственные вещества, таких SE-форма, Z-форма и т.п.

Колонка: ODS-2 4,6×150 мм, температура колонки: 40°С, подвижная фаза: 0,15%-ный раствор ундекан-1-сульфоната натрия в смеси (вода/ацетонитрил/уксусная кислота (100) (50:49:1, об./об./об.)), скорость потока: 1,0 мл/мин, детектирование: 295 нм.

<2> Способ оценки фармацевтической композиции по настоящему изобретению

После приготовления фармацевтической композиции луликоназола амидная форма (амидное производное), представленная химической формулой (1), образуется в процессе хранения при высокой температуре в диапазоне от 40 до 60°С в зависимости от типа выбранного растворителя. Противогрибковая активность самой амидной формы низка. Таким образом, образование амидной форме приводит к снижению активности фармацевтической композиции. Существует вероятность того, что амидная форма, представленная химической формулой (1), может содержаться в фармацевтической композиции луликоназола в количестве приблизительно 10% масс. в зависимости, например, от содержания луликоназола, типа используемого растворителя и количества растворителя.

Стабильность фармацевтической композиции луликоназола можно оценить, если использовать в качестве индикатора (индикаторного вещества) амидную форму, представленную химической формулой (1), в соответствии со способом оценки фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Можно предположить, что стабильность фармацевтической композиции тем ниже, чем больше содержание в композиции образовавшейся амидной формы, представленной химической формулой (1). Таким образом, можно обеспечить стабильность фармацевтической композиции. В качестве примера можно воспользоваться следующими указаниями. Так, по указанной ниже причине количество образовавшейся амидной формы предпочтительно равно не больше чем 10% масс., более предпочтительно составляет не больше чем 5% масс., еще более предпочтительно составляет не больше чем 1% масс., еще более предпочтительно составляет не больше чем 0,5% масс. и наиболее предпочтительно составляет не больше чем 0,1% масс. от общего количества луликоназола при хранении при 40°С в течение 6 месяцев (условия ускоренных испытаний) или при хранении при 60°С в течение 3 недель (жесткие условия). Дело в том, что в пределах указанного диапазона практически никакого влияния на активность фармацевтической композиции не оказывается. В соответствии с Законом о фармацевтической продукции любое вещество, родственное активному фармацевтическому ингредиенту, которое образуется в количестве не более чем 0,2% масс., не классифицируется в Японии как родственное вещество. Кроме того, содержание вышеуказанного соединения, представленного химической формулой (1), определяют с тем, чтобы оценить качество препарата, и его также можно использовать в качестве критерия качества препарата. В таком случае предпочтительно процедуру определения содержания соединения, представленного химической формулой (1), осуществляют на стадии приготовления, и она подтверждает качество препарата. В качестве примера стадии приготовления, которая подтверждает качество препарата, можно привести пример стадии растворения луликоназола в растворителе и т.п. Предпочтительно процедуру определения содержания соединения, представленного химической формулой (1), осуществляют на стадии хранения полученного препарата.

<3> Способ разработки фармацевтической композиции по настоящему изобретению

Фармацевтическую композицию луликоназола можно разработать с использованием в качестве критерия оценки амидной формы по настоящему изобретению, представленной химической формулой (1).

Так, критерий оценки основывается на том, является ли количество образовавшейся амидной формы, представленной химической формулой (1), большим или малым при хранении при высокой температуре вместе с луликоназолом. Если количество образующегося амидного производного велико, то оцениваемый компонент не выбирают в качестве компонента фармацевтической композиции. Если количество образующегося амидного производного мало, то оцениваемый компонент выбирают в качестве компонента фармацевтической композиции. Указанным образом можно выбрать предпочтительный компонент фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола. Критерий или стандарт (эталон), который пригоден для определения того, является ли количество образовавшегося амидного производного большим или малым, можно соответствующим образом установить в зависимости, например, от назначения фармацевтической композиции и способа ее использования.

В соответствии со способом отбора компонента фармацевтической композиции по настоящему изобретению полагают, что добавление многоатомного спирта, такого как 1,3-бутандиол и т.п., является фактором, способствующим образованию амидной формы в фармацевтической композиции луликоназола. В качестве растворителя, в котором может образоваться амидная форма, помимо многоатомного спирта, можно привести, например, ароматический спирт, такой как бензиловый спирт и т.п., и растворитель на основе гетероциклического соединения, такой как N-метил-2-пирролидон или т.п. Если такой индикатор (индикаторное вещество) накапливается в готовой фармацевтической композиции, то количество образующейся вышеуказанной амидной форме можно изменить путем замены растворителя, в частности замены многоатомного спирта другим растворителем.

Что касается вышеуказанного растворителя, то примером растворителя, который приводит к получению амидной формы, является многоатомный спирт. В частности, явную склонность к этому проявляет 1,3-бутандиол. Даже такие многоатомные спирты как, например, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, демонстрируют заметно более слабую тенденцию. Поэтому в том случае, когда амидная форма образуется в значительном количестве в фармацевтической композиции, содержащей 1,3-бутандиол, то образование амидной формы можно подавить путем замены 1,3-бутандиола на полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль. Для того чтобы добиться указанного подавления в случае использования полиэтиленгликоля, его содержание, например, должно составлять предпочтительно от 15 до 50% масс., а более предпочтительно содержание полиэтиленгликоля должно составлять от 20 до 35% масс. по отношению к общему количеству фармацевтического препарата. С другой стороны, содержание полипропиленгликоля предпочтительно составляет от 15 до 40% масс., а более предпочтительно полипропиленгликоль содержится в количестве от 17 до 25% масс., по указанной ниже причине. Так, если содержание полипропиленгликоля чрезмерно велико, то совместимость с луликоназолом в некоторых случаях ухудшается. Если содержание полипропиленгликоля слишком мало, то эффект подавления образования амидной формы не проявляется. Когда используют вышеуказанный способ разработки, можно подавить образование амидной формы и количество амидной формы может быть снижено до содержания не более чем 10% масс. даже в условиях ускоренных испытаний при температуре 40°С в течение 6 месяцев или в жестких условиях при температуре 60°С в течение 3 недель.

Как описано выше, образование амидной формы меняется в зависимости от типа и количества компонента фармацевтической композиции. Поэтому для того, чтобы добиться стабильной противогрибковой активности, необходимо точно оценить или выявить, подходит ли фармацевтический препарат для луликоназола, используя в качестве критерия оценки количество образовавшейся амидной формы с течением времени. Таким образом, количество образовавшейся амидной формы может быть использовано в качестве критерия для оценки или выявления стабильности. Таким образом, можно установить, что фармацевтическая композиция, в которой образуется большее количество амидной формы при хранении с течением времени, не подходит в качестве фармацевтической композиции луликоназола. Кроме того, можно установить, что фармацевтическая композиция, в которой образуется меньшее количество амидной формы, подходит в качестве фармацевтической композиции луликоназола. Установлено, что использование амидной формы для вышеуказанного выявления стабильности представляет собой использование амидной формы в качестве индикатора (индикаторного вещества) по настоящему изобретению. В качестве примера подобного использования можно привести следующий способ. В частности, амидная форма по настоящему изобретению описывается как родственное вещество, и изменение содержания амидной формы, например, в условиях ускоренных испытаний или в жестких условиях указывается, например, в прилагаемом к фармацевтической композиции документе, в котором на вероятную устойчивость указывает то, что изменение мало. Фармацевтическая композиция лекарственного средства, которая приводится вместе с вышеуказанным прилагаемым документом, также входит в объем настоящего изобретения. Таким образом, динамика образования амидной формы является критерием стабильности фармацевтического препарата, а оценка, которая проводится с использованием вышеуказанного критерия, заключается в использовании амидной формы в качестве индикатора (индикаторного вещества).

<4> Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению

В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание луликоназола предпочтительно составляет от 0,1 до 20% масс., более предпочтительно от 0,5 до 15% масс. и еще более предпочтительно от 1 до 10% масс.

Препарат для наружного применения, который включает, например, жидкость (раствор), крем, гель, пенку, спрей и мазь, может быть приведен в качестве предпочтительного примера фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Приготовление композиции, обладающей вышеуказанными свойствами, можно пояснить следующим примером разработки фармацевтической композиции. Так, компоненты для приготовления указанной фармацевтической композиции, дифференцируют или проверяют с тем, чтобы выбрать компонент, который легко вызывает образование амидной формы, и компонент, который подавляет образование амидной формы, а затем классифицируют по группам. Если в качестве компонента фармацевтического композиции используют, по меньшей мере, один компонент, который легко вызывает образование амидной формы, то в композиции должен содержаться компонент, который подавляет образование амидной формы.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать любой произвольный компонент, который может содержаться в обычной фармацевтической композиции, помимо луликоназола и компонента фармацевтической композиции, выбранного по способу отбора компонента фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Подобным произвольным компонентом могут быть, например, углеводороды, в том числе, например, вазелин, микрокристаллический воск и жидкий парафин; кремнийорганические соединения, в том числе, например, диметикон и циклометикон; сложные эфиры, в том числе, например, спермацет и растительный воск; триглицериды, в том числе, например, оливковое масло, говяжий жир и кокосовое масло; неионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе, например, алкиловый эфир полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовое производное гидрированного касторового масла и полиоксиэтиленовое производное сорбитана жирной кислоты; анионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе, например, лаурилсулсульфонат натрия и полиэтиленоксидное производное лаурилсульфоната натрия; жирные кислоты, в том числе, например, стеариновая кислота, олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота и миристиновая кислота; антиоксиданты, в том числе, например, ВНТ, ВНА и токоферол; красители; лубриканты; агенты для коррекции вкуса/запаха. Фармацевтическая композиция (фармацевтический состав) может быть получена путем обработки вышеуказанных компонентов в соответствии с обычным способом.

Фармацевтический препарат или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению преимущественно применяют для терапии или для лечения заболевания, вызванного любым грибком, или для предотвращения ухудшения указанного заболевания, используя свойства луликоназола. Примером заболевания, вызванного любыми грибами, может быть дерматофития стоп, такая как эпидермофития стопы, дерматофития туловища, такая как кандидоз и отрубевидный лишай, и трихофития твердой части рогового вещества, такая как грибковое поражение ногтей. Наиболее предпочтительно использовать фармацевтический препарат или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению для лечения заболевания твердой части рогового вещества, такого как грибковое поражение ногтей, поскольку они оказывают замечательный эффект. Эффект фармацевтической композиции по настоящему изобретению наиболее ярко проявляется на ногтях. Тем не менее, указанное действие оказывается также на любой обычный дерматомикоз. Таким образом, фармацевтическая композиция, которая направлена на дерматомикоз и которая составляет сущность настоящего изобретения, также входит в объем настоящего изобретения. Примером вышеуказанного дерматомикоза может быть дерматофития стоп и распространение трихофитии в веществе рогового типа, при этом распространение трихофитии в веществе рогового типа, например, на пятке, включено в дерматофитию стоп. Что касается вышеуказанного дерматомикоза, то предпочтительнее применять фармацевтический препарат против трихофитии, распространяющейся в веществе роговой типа, на которую обычные препараты или лекарственные средства почти не оказывают воздействия, поскольку эффект от использования настоящего изобретения весьма заметен.

Способ применения может быть соответствующим образом выбран с учетом, например, массы тела, возраста, пола, симптомов заболевания или состояния пациента. Однако в обычных случаях взрослому человеку луликоназол предпочтительно назначают в количестве от 0,01 до 1 г в день. Можно сослаться на количество использованного луликоназола, которое обычно применяют против заболевания, вызываемого любыми грибами.

В случае любого препарата для наружного применения, можно привести пример использования соответствующего количества препарата для лечения заболевания один или несколько раз в день. Желательно, чтобы вышеописанное лечение осуществлялось ежедневно. В частности, в случае грибкового поражения ногтей луликоназол в качестве активного ингредиента может быть внесен в ноготь в таком количестве, которое не может быть доставлено с помощью любой обычной фармацевтической композиции. Таким образом, грибковое поражение ногтей можно лечить только с помощью наружного применения, не используя противогрибковое средство в течение длительного периода времени. Кроме того, в случае грибкового поражения ногтей повторное заражение и повторное инфицирование вызывает большие проблемы. Тем не менее, можно избежать указанного повторного заражения и повторного инфицирования за счет назначения фармацевтической композиции по настоящему изобретению в течение от 1 до 2 недель после исчезновения симптомов. В подобной схеме назначения лекарственного средства фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превентивное действие.

Примеры

Настоящее изобретение более подробно поясняется с помощью примеров. Тем не менее настоящее изобретение не ограничивается приведенными ниже примерами.

<Пример 1>

1 кг луликоназола растворяют в этаноле, содержащем 10% воды, к полученной смеси добавляют 10 г силикагеля и кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения силикагель отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют, а затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 46,41 г продукта в виде неочищенной амидной формы. Указанный продукт трижды перекристаллизовывают из этанола и получают 2,6 г очищенного продукта. Для него получены следующие характеристики. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, м.д.):

1Н-ЯМР(CDCl3, м.д.): 3,617 (дд, 1Н), 3,639 (дд, 1Н), 5,554 (дд, 1Н), 6,993 (с, 1Н), 7,231-7,311 (м, 2Н), 7,447-7,664 (м, 3Н); м.п.: 238-244°С.

<Пример 2>

Фармацевтическую композицию 1 луликоназола изготавливают в соответствии с приведенным ниже составом. Так, компоненты композиции нагревают, смешивают и солюбилизируют, после чего их перемешивают, а затем охлаждают до комнатной температуры, получая фармацевтический препарат луликоназола. Фармацевтический препарат луликоназола хранят при температуре 60°С в течение 3 недель и получают родственные вещества, которые подтверждают методом ВЭЖХ. В результате, кроме пика луликоназола, подтверждают наличие еще трех пиков. Соединения, соответствующие указанным пикам, очищают с помощью колоночной хроматографии, а структуры определяют методами ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Амидная форма также является критерием, который следует рассматривать вместе с SE-формой и Z-формой, чтобы оценить стабильность. Таким образом, в соответствии с вышесказанным, подтверждают, что амидная форма является важным родственным веществом в зависимости от системы.

Условия проведения ВЭЖХ: колонка: Inertsil ODS-2 4,6×150 мм, температура колонки: 40°С, подвижная фаза: 0,15%-ный раствор ундекан-1-сульфоната натрия в смеси (вода/ацетонитрил/уксусная кислота (100) (50:49:1, об./об./об.)), скорость потока: 1,0 мл/мин, детектирование: 295 нм.

Таблица 1
Компонент % масс.
Луликоназол 1
Диизопропиладипинат 5
Бензиловый спирт 4
Полиэтиленгликоль 400 30
Этанол 60

<Родственное вещество>

Пик Результат
идентификации
Отношение площади пика к пику луликоназола (%)
Пик 1 SE-форма 0,29
Пик 2 Z-форма 0,05
Пик 3 амидная форма 0,15

<Пример 3>

Фармацевтические препараты 2-4 луликоназола изготавливают таким же образом, как и в примере 2, в соответствии с представленным ниже составами. Испытание при хранении осуществляют при температуре 60°С в течение 3 недель, и количество получаемой амидной форме количественно определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты представлены в таблице 2. Соответственно, подтверждается следующий факт. А именно: количество образовавшейся амидной формы заметно отличается в зависимости от типа растворителя. Когда количество образовавшейся амидной формы используют в качестве критерия оценки, то можно оценить и различить стабильность фармацевтического состава. Таким образом, подтверждается, что амидная форма является важным индикатором (индикаторным веществом) для разработки фармацевтической композиции. Подтверждается, что условия, в которых амидная форма практически не производится, даже при проведении ускоренных испытаниях и/или в тяжелых условиях, можно определить с помощью амидной формы в качестве критерия стабильности, как описано выше, и, таким образом, можно разработать стабильную фармацевтическую композицию. Подтверждается также, что компонент растворителя в фармацевтической композиции является фактором образования амидной формы. Таким образом, подтверждается, что фармацевтическую композицию, обладающую высокой стабильностью, можно изготовить, подбирая растворитель, который не ускоряет образование амидной формы с течением времени или который подавляет образование амидной формы. В соответствии с полученными результатами, очевидно также, что подобный метод приготовления фармацевтической композиции позволяет подавить образование амидной формы, так что ее количество составляет не больше чем 1% масс., более предпочтительно не больше чем 0,5% масс. и наиболее предпочтительно не больше чем 0,1% масс. в условиях ускоренных испытаний или в жестких условиях, например, при температуре 60°С в течение 3 недель. Подтверждается также, что более стабильная фармацевтическая композиция может быть разработана с учетом вышеуказанного критерия. Также подтверждается, что такой растворитель, как бензиловый спирт, N-метил-2-пирролидон или т.п., является опасным фактором с точки зрения образования амидной формы.

Таблица 2
Компонент
композиции
Фармацевтический препарат 2
(% масс.)
Фармацевтический препарат 3
(% масс.)
Фармацевтический препарат 4
(% масс.)
Луликоназол 1 1 1
Кротамитон 1
Бензиловый спирт 4
N-метил-2-пирролидон 8
Диизопропиладипинат 5 5 5
1,3-Бутандиол 30 30 30
Вода 30 30 30
Этанол 33 30 26
Количество образовавшейся амидной формы (по отношению к луликоназолу) 0,02
(% масс.)
0,86
(% масс.)
3,99
(% масс.)

<Пример 4>

Фармацевтические препараты 5 и 6 изготавливают таким же образом, как и в примерах 2 и 3. Поэтому количество амидной формы определяют таким же образом, как описано выше, также после хранения при температуре 60°С в течение 3 недель. Результаты представлены в таблице 3. Так, подтверждается, что 1,3-бутандиол является фактором образования амидной формы. Таким образом, подтверждается, что амидная форма может быть использована в качестве критерия выбора факторов дестабилизации. Очевидно, что влияние полипропиленгликоля с точки зрения облегчения образования амидной формы меньше, чем влияние 1,3-бутандиола.

Таблица 3
Компонент композиции Фармацевтический препарат 5
(% масс.)
Фармацевтический препарат 6
(% масс.)
Луликоназол 1 1
Полипропиленгликоль* 20
Бензиловый спирт 4 4
Диизопропиладипинат 5 5
1,3-Бутандиол 30
Вода 30 30
Этанол 30 40
Количество образовавшейся амидной формы (по отношению к луликоназолу) 0,86
(% масс.)
0,32
(% масс.)
*Средняя молекулярная масса равна 2000

<Пример 5>

Фармацевтический препарат 7 изготавливают в соответствии с приведенным ниже составом. В данном случае также подтверждается, что образование амидной формы подавляется в условиях хранения при температуре 60°С в течение 3 недель. В связи с ним полагают, что добавление полиэтиленгликоля 400 может оказывать некоторое влияние. Соответственно, полагают, что влияние полиэтиленгликоля с точки зрения облегчения образования амидной формы ниже, чем влияние 1,3-бутандиола. Таким образом, выявлено, что амидная форма может быть использована в качестве критерия оценки влияния добавленной присадки.

Таблица 4
Компонент композиции Фармацевтическая композиция 7 (% масс.)
Луликоназол 5
Полипропиленкарбонат 5
Бензиловый спирт 2
Молочная кислота 4
Полиэтиленгликоль 400 20
Диэтилсебацинат 24
Поливинилпирролидон 0,25
Этанол 39,75
Количество образовавшейся амидной формы (по отношению к луликоназолу) 0,02
(% масс.)

Применимость в промышленности

Настоящее изобретение может быть применено, например, для разработки фармацевтической композиции луликоназола и оценки фармацевтической композиции.

1. Амидное производное луликоназола, представленное следующей химической формулой (1):

2. Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола, включающий:

стадию растворения компонентов фармацевтической композиции луликоназола в растворителе и

стадию определения количества образовавшегося амидного производного по п. 1.

3. Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола по п. 2, где предполагается, что стабильность фармацевтической композиции ниже, если количество образовавшегося амидного производного в условиях хранения при температуре 40°С или 60°С больше.

4. Способ оценки стабильности фармацевтической композиции луликоназола по п. 2 или 3, где амидное производное определяют методом ВЭЖХ в следующих условиях:

колонка: ODS-2 4,6×150 мм;

температура колонки: 40°С;

подвижная фаза: 0,15%-ный раствор ундекан-1-сульфоната натрия в смеси (вода/ацетонитрил/уксусная кислота (100) (50:49:1, об./об./об.)),

скорость потока: 1,0 мл/мин;

детектирование: 295 нм.

5. Способ выбора компонента фармацевтического состава для фармацевтической композиции луликоназола, включающий:

стадию отбора компонента в качестве компонента фармацевтической композиции, если количество образующегося амидного производного мало, и отклонения компонента в качестве компонента фармацевтической композиции, если количество образующегося амидного производного велико, при этом в качестве критерия оценки используют то, велико или мало количество образовавшегося амидного производного по п. 1 в том случае, когда компонент хранят при высокой температуре в условиях, при которых компонент существует вместе с луликоназолом.

6. Способ отбора компонента фармацевтической композиции по п. 5, где хранение при высокой температуре включает хранение при температуре 40°С в течение 6 месяцев или при температуре 60°С в течение 3 недель.

7. Способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей луликоназол, который включает стадию растворения луликоназола в компонентах фармацевтической композиции, по меньшей мере, один из которых выбран с помощью способа отбора компонента фармацевтической композиции по п. 5 или 6.

8. Способ приготовления фармацевтической композиции луликоназола, включающий стадию замены растворителя фармацевтической композиции другим растворителем, если количество образовавшегося амидного производного по п. 1 велико в условиях хранения при температуре 40°С или температуре 60°С, и подтверждение выбора растворителя, используемого для замещения, если количество образовавшегося амидного производства мало, когда количество образовавшегося амидного производного определяют в тех же условиях хранения, что и в процессе исследования приготовления фармацевтической композиции луликоназола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллу луликоназола, представленному следующей формулой, в котором кристалл обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в котором I(021) по отношению к общей сумме I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) не меньше, чем 1/3, при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) соответственно: Задачей изобретения является обеспечение средства для улучшения растворимости луликоназола.

Изобретение относится к способу получения новых 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов общей формулы III (а-и), которые могут быть использованы в качестве потенциальных противосудорожных и снотворных средств.

Изобретение относится к пиразольному соединению, имеющему приведенную ниже формулу (1), где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, фенил, фенил, замещенный a количеством заместителей R11, или т.п., R2 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, или т.п., R3 представляет собой атом водорода или т.п., X представляет собой простую связь или -(CR6R7)n-, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил или т.п., R6 и R7 представляют собой атомы водорода или C1-C6 алкил, R8 представляет собой фенил, фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, или т.п., таутомеру такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также способу получения производных глутаримидов формулы (I).

Изобретение относится к соединениям с указанными ниже структурными формулами и их стереоизомерам и их применению для средства для лечения и/или предупреждения глаукомы и/или глазной гипертензии.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO2NR1R2 или -NR3SO2-R4, где R4 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R1, R2 и заместители группы R4 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным аминопиразола формулы (I), где А, Е, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения грибковых заболеваний ногтей (онихомикозов). Для этого местно на пораженные участки ногтя наносят антимикотическое средство.

Изобретение относится к кристаллу циклопептида формулы I, способам его получения и применению для получения соединения, обладающего противогрибковой активностью. Кристалл циклопептида обладает высокой чистотой и стабильностью.

Изобретение относится к борсодержащим соединениям, а именно к соединению, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 18 атомов углерода (С18-микосубтилин), и к микосубтилину, цепь жирной кислоты которого содержит 17 атомов углерода (С17-микосубтилин Gln3).

Изобретение относится к кристаллу луликоназола, представленному следующей формулой, в котором кристалл обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в котором I(021) по отношению к общей сумме I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) не меньше, чем 1/3, при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) и I(221) соответственно: Задачей изобретения является обеспечение средства для улучшения растворимости луликоназола.

Изобретение относится к способу получения циклопептидного соединения формулы I высокой чистоты, где R представляет собой Н или катион, способный образовывать фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, а также гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль и спирт этиловый, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.

Изобретение относится к медицине, ветеринарии, растениеводству и промышленности и предназначено для борьбы с грибковой инфекцией. Средство против грибковых инфекций представляет собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-ОН-5-Cl, 2,4-Cl2, 3,5-Br2-2-OH. Использование изобретения обеспечивает эффективное средство против грибковых инфекций широкого спектра действия с высокой растворимостью.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Предложенные антимикробные суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), гидроколлоид меди, Витепсол, масло какао, глицерин и полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для увеличения слюноотделения, содержащая множество гранул.
Наверх