Способ получения лекарственного препарата и лекарственный препарат



Способ получения лекарственного препарата и лекарственный препарат
Способ получения лекарственного препарата и лекарственный препарат

 


Владельцы патента RU 2613106:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической химии, в частности оно касается лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, который может быть использован при лечении злокачественных новообразований методом импульсной лазерной абляции наночастиц. Описан трехстадийный способ получения лекарственного препарата и полученный этим способом препарат, имеющий следующий состав в мас.%: фталоцианин в виде наночастиц 0,1-1,0; ПАВ 0,1-1,5; хлорид натрия 0,1-1,5; вода - остальное. Лекарственный препарат, полученный предлагаемым способом, показал высокую эффективность - обеспечивает торможение роста опухоли (ТРО) до 100%, а также стабильность при хранении - после 3-х лет хранения размер наночастиц фталоцианина изменился незначительно. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической химии, в частности к способу получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианинов, который может быть использован при лечении злокачественных новообразований методом импульсной лазерной абляции наночастиц (ИЛАН).

Суть метода ИЛАН состоит в следующем: в организм больного инъекционно вводят лекарственный препарат, содержащий наночастицы, обладающие интенсивным светопоглощением в так называемом «терапевтическом окне прозрачности биоткани» (диапазон длин волн 600-1200 нм). Через некоторое время лекарственный препарат с кровотоком попадает в опухоль, затем опухоль облучают импульсным лазером с длиной волны, соответствующей области светопоглощения наночастиц. Под действием импульса лазерного излучения наночастицы резко нагреваются, в результате чего происходит их разрушение в виде «микровзрывов» - абляции наночастиц, приводящее к повреждению окружающих наночастицы биологических структур и, прежде всего, кровеносных сосудов опухоли, что вызывает гибель опухолевых клеток.

Известно применение наночастиц (НЧ) золота в способе индукции гибели злокачественных клеток in vitro путем введения НЧ в культуру клеток опухоли с последующим облучением лазерными импульсами [Biophysical Journal, 84, 4023-4032, 2003]; [Biophysical Journal, 90, 619-627, 2006]. Однако эксперименты по эффективности наночастиц золота in vitro не были подтверждены в экспериментах in vivo, которые ближе к клиническому применению.

Кроме того, способ получения нанодисперсий золота [Российские нанотехнологии. 2007. Т. 2. №3-4. с. 69-86] достаточно сложен и длителен, а эффективность их в качестве термосенсибилизаторов недостаточно высока.

В работе [NSTI Nanotech 2006, Boston, 2006, Vol. 2, Chapter 1, p. 71-74] описано применение НЧ углерода в способе подавления роста опухолей в эксперименте in vivo на мышах путем внутривенного введения НЧ углерода в дозе 30 мг/кг с последующим облучением опухоли лазерными импульсами в спектральной области поглощения НЧ с плотностью энергии в импульсе 3 Дж/см2 и суммарной плотностью энергии 180 Дж/см2.

Максимальные значения торможения роста опухоли (ТРО) для карциномы С-26 и саркомы S-37 достигали 70-75%.

Недостатком применения этих НЧ является невысокая эффективность, т.к. способы с их применением при довольно высокой плотности энергии в импульсе (3 Дж/см2) и суммарной плотности энергии (180 Дж/см2) обеспечивают ТРО лишь 70-75%.

Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению является термосенсибилизатор, описанный в Патенте РФ 2339414. Лекарственный препарат представляет собой водную суспензию наночастиц фталоцианинов алюминия, цинка или безметального фталоцианина. Его вводили внутривенно подопытным животным с привитыми опухолями, а затем облучали опухоль импульсным лазером с длиной волны, попадающей в спектральную полосу поглощения наночастиц фталоцианинов, что приводило к подавлению роста опухолей.

Недостатком данного термосенсибилизатора является то, что высокая противоопухолевая эффективность лечения (ТРО на 80%-90%) была достижима только при использовании достаточно высоких доз термосенсибилизатора - не менее 30 мг/кг веса, что возможно связано с низкой стабильностью суспензии.

В данном патенте нет описания метода получения термосенсибилизатора и лишь отмечено, что в качестве активного компонента термосенсибилизатора использовались наночастицы фталоцианина цинка, фталоцианина алюминия или безметального фталоцианина.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, обеспечивающего получение лекарственного препарата, характеризующегося высокой противоопухолевой эффективностью при использовании в методе ИЛАН при низких дозах, и стабильностью при хранении.

Для решения этой задачи предложен способ получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина, состоящий из следующих стадий:

- на первой стадии производят диспергирование грубодисперсного (с размером частиц 100-1000 мкм) фталоцианина методом пластического размола в смесителе тяжелого типа с использованием в качестве мелющих тел смеси двух неорганических солей и пластификатора - диэтиленгликоля при температуре 20-30°С, в результате чего исходный фталоцианин превращается в наночастицы с распределением размеров от 70 до 250 нм и со средним размером частиц 100-150 нм;

- на второй стадии производят выделение наночастиц из солевой пасты, полученной на первой стадии, и отмывку водой наночастиц фталоцианина от солей и пластификатора, используемых при диспергировании, в результате получают водную суспензию/пасту с содержанием фталоцианина 2-30%, и средним размером частиц 100-150 нм;

- на третьей стадии к водной суспензии/пасте добавляют раствор хлорида натрия и ПАВ, а затем повторно диспергируют и получают лекарственный препарат на основе наночастиц фталоцианинов следующего состава (мас.%):

Фталоцианин 0,1-1,0
ПАВ 0,1-1,5
Хлорид натрия 0,1-1,5
Вода остальное

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1.

Способ получения лекарственного препарата на основе наночастиц фталоцианина цинка

В смеситель загружают 200,0 г сульфата натрия и 70,0 г карбоната натрия, смесь солей перемешивают до получения однородной сыпучей массы. Затем в смеситель добавляют 30,0 г порошкообразного фталоцианина цинка с размером частиц 100-1500 мкм. Полученную смесь перемешивают до получения равномерно окрашенной голубой массы.

Затем постепенно добавляют 25,6 г диэтиленгликоля, доводя массу до однородной консистенции.

После достижения тестообразного пластичного состояния массы ведут пластический размол фталоцианина цинка при температуре 25-30°С. Полученную солевую пасту растворяют в воде и полученный раствор обессоливают, получая суспензию НЧ фталоцианина цинка в воде.

К обессоленной водной суспензии объемом 1 л, содержащей 30 г фталоцианина цинка, добавляют 30 г ПАВ - блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена и диспергируют в течение 1 часа. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 14 л 0,9% раствором хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,2% по фталоцианину цинка. Средний размер частиц полученного препарата составляет 155 нм, а через 3 года хранения - 165 нм.

Пример 2.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в качестве действующего вещества берут 30 г безметального фталоцианина с размером частиц 100-1500 мкм, а при диспергировании вводят 30 г блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 29 л 0,9% раствора хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,1%. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин 0,10
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 0,10
Хлорид натрия 0,87
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 167 нм, а через 3 года хранения - 185 нм.

Пример 3.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в качестве действующего вещества используют фталоцианин алюминия с размером частиц 100-1500 мкм в количестве 35 г. Затем полученную суспензию разбавляют при перемешивании 5 л 0,9% раствора хлорида натрия до рабочей концентрации - 0,5%.

Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин алюминия 0,50
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,00
Хлорид натрия 0,75
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 160 нм, а через 3 года - 178 нм.

Пример 4.

Лекарственный препарат получают, используя по 10 мл обессоленных суспензий, полученных по примерам 1, 2, 3, и содержащих по 0,3 г фталоцианина цинка, алюминия и безметального, смешивают, добавляют 15 мл 10% раствора ПАВ и диспергируют, затем постепенно добавляют раствор 1,5 г хлорида натрия в 52,6 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин алюминия 0,3
Фталоцианин цинка 0,3
Фталоцианин безметальный 0,3
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,5
Хлорид натрия 1,5
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 168 нм, а через 3 года - 185 нм.

Пример 5.

Лекарственный препарат получают по примеру 1, но в смеситель загружают 100 г сульфата калия, 120 г карбоната натрия, 20 г хлорида калия и 30 г фталоцианина цинка с размером частиц 100-1500 мкм. Состав полученного препарата в мас.%:

Фталоцианин цинка 0,4
Блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 1,0
Хлорид натрия 0,6
Вода остальное

Средний размер частиц полученного препарата составляет 166 нм, а через 3 года - 187 нм.

Пример 6.

Проводят исследования на противоопухолевую эффективность ИЛАН с использованием препаратов, полученных по примерам 1-5 на мышах с саркомой S-37.

Исследования проводят на мышах с перевиваемыми солидными опухолями саркомы S-37. Препараты, полученные по примерам 1-5, вводят однократно внутривенно в дозе, равной 7 мг/кг в расчете на действующее вещество. Контрольная группа - мыши, которым вводили физиологический раствор в объеме, равном вводимому препарату.

Мыши F1, самки. Лечение начинали на 6 день после инокуляции опухолевого материала. Облучение опухолевого узла проводили через 2-5 минут после внутривенного введения. В качестве источника излучения использовали импульсный лазер на рубине с длиной волны генерации, равной 694 нм. Плотность энергии в импульсе была не ниже 0,1 Дж/см2, суммарная плотность энергии - не ниже 10 Дж/см2.

Оценку противоопухолевого эффекта осуществляли по торможению роста опухоли (ТРО, %), которое рассчитывали по формуле:

,

где, Vконтроль - объем опухоли в контрольной группе;

Vопыт - объем опухоли в опытной группе.

Результаты приведены в таблице 1

Пример 7.

Проводят исследование на противоопухолевую эффективность ИЛАН с использованием препаратов, полученных по примерам 1-5 на мышах с привитой карциномой С-26. Исследования проводятся аналогично примеру 6.

Результаты приведены в таблице 2

Таким образом, предлагаемый способ получения обеспечивает получение препарата, обладающего высокой эффективностью при доклинических испытаниях при использовании в методе ИЛАН (ТРО до 100%), и, кроме того, этот препарат обладает хорошей стабильностью: средний размер наночастиц после трехлетнего хранения снижается незначительно.

1. Способ получения лекарственного препарата для лечения злокачественных новообразований на основе наночастиц фталоцианина, фталоцианина цинка, фталоцианина алюминия или их смеси, включающий следующие стадии:

первая стадия - получение наночастиц фталоцианинов методом пластического размола с использованием в качестве мелющих тел смеси водорастворимых неорганических солей и диэтиленгликоля при температуре 20-30°С;

вторая стадия - выделение наночастиц фталоцианинов из солевой пасты и отмывка их от солей и диэтиленгликоля водой, получение водной суспензии нанодисперсных фталоцианинов;

третья стадия - получение лекарственного препарата диспергированием нанодисперсных фталоцианинов в водном растворе хлорида натрия в присутствии поверхностно-активного вещества - стабилизатора блок-сополимера окиси этилена и окиси пропилена - и доведение до рабочей концентрации.

2. Лекарственный препарат для лечения злокачественных новообразований, полученный по способу п. 1, следующего состава, мас.%:

Фталоцианины или их смесь в виде наночастиц 0,1-1,0
ПАВ, блок-сополимер окиси этилена и окиси пропилена 0,1-1,5
Хлорид натрия 0,1-1,5
Вода остальное

3. Лекарственный препарат по п. 2, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества содержит безметальный фталоцианин, фталоцианин цинка, фталоцианин алюминия или их смесь.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химической технологии волокнистых материалов и касается способа получения волокон из углеродных нанотрубок, которые могут быть использованы для получения высокопрочных, высокомодульных, электропроводящих композиционных материалов специального назначения.

Изобретение относится к полупроводниковой электронике и может быть использовано для создания солнечных элементов. Метаморфный фотопреобразователь включает подложку (1) из GaAs, метаморфный буферный слой (2) и по меньшей мере один фотоактивный p-n-переход (3), выполненный из InGaAs и включающий базовый слой (4) и эмиттерный слой (5), слой (6) широкозонного окна из In(AlxGa1-x)As, где x=0,2-0,5, и контактный субслой (7) из InGaAs.

Изобретение относится к аддитивным технологиям, биотехнологии и медицине, а именно к cпособу получения трехмерных конструкций в объеме полимеризуемого материала. Способ характеризуется тем, что осуществляют облучение фотоктиватора глубоко проникающим в полимеризуемую композицию непрерывным источником света ближнего ИК-диапазона, что приводит к активации процесса полимеризации посредством безызлучательного резонансного переноса энергии от наночастицы на фотоинициатор, при этом фотоактиватор представляет собой молекулярный комплекс, состоящий из апконвертирующей наночастицы NaYF4:Yb3+,Tm3+, обладающей антистоксовой люминесценцией в ультрафиолетовой (УФ) и синей области спектра.

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих спазмолитическим действием, заключается в том, что 10 мл настойки валерьяны добавляют в суспензию конжаковой камеди в петролейном эфире, содержащую 3 г или 1 г конжаковой камеди в присутствии 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1300 об/мин, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Использование: для создания интегральных схем памяти с элементами нанометровых размеров. Сущность изобретения заключается в том, что бистабильная ячейка памяти на базе однослойной наноструктуры, имеющая горизонтально ориентированные слои, содержит диэлектрическую подложку, размещенные на диэлектрической подложке первый, второй логические транзисторы, первый, второй нагрузочные диоды и выполнена наноразмерной со ступенчатым профилем, где рабочие переходы «база-эмиттер», «база-коллектор» двух транзисторов являются поверхностными переходами, которые обладают низкой мощностью потребления и наименьшими поверхностями переходов.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования аллергических реакций при использования дентальных имплантатов на основе сплавов оксида титана в реконструктивной хирургии.

Изобретение относится к области электротехники и может быть использовано в конструкциях коаксиальных кабелей связи. В коаксиальном кабеле с нанотрубчатой изоляцией, содержащем центральный металлический проводник (1), расположенный на нем слой полимерной изоляции (2) и внешний металлический проводник (3), полимерная изоляция выполнена из n полимерных слоев нанотрубок (4,5,6), причем каждый слой полимерной изоляции отличается различным диаметром нанотрубок.

Изобретение может быть использовано при дуговой сварке и наплавке металлических деталей в среде защитного газа и под флюсом. Проволока содержит металлический стержень и электролитически нанесенное на него нанокомпозиционное покрытие, включающее металлическую матрицу с распределенными в ней наноразмерными частицами.

Изобретение относится к полупроводниковой технологии, в частности к установкам для выращивания наногетероэпитаксиальных структур методом жидкофазной эпитаксии, и может быть использовано при производстве материалов для полупроводниковых приборов.

Изобретение относится к ядерной энергетике, а именно к разработке реактора-конвертера с расплавленным уран-плутониевым топливом, работающим со средним коэффициентом воспроизводства, достаточным для самообеспечения топливом.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому 2-пиридил-замещенному производному имидазола формулы (I), где R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматические насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до двух гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и конденсированное фенильное кольцо необязательно замещено одной группой, независимо выбранной из галогена, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, -О-(СН2)q-NR4R5, или 5-членного гетероарила, содержащего до двух гетероатомов, независимо выбранных из N; или R1 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -С1галогеналкила, -CN, -(СН2)p-NR4R5, -(СН2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или N-связанного 6-членного гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит два гетероатома, независимо выбранных из О, N, и необязательно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой -C1-6алкил; R3 представляет собой Н, -(СН2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(СН2)p-CO2R4, -(СН2)p-CONR4R5, -(СН2)p-OR4, -(СН2)p-NHCOR4; R4 и R5 независимо представляют собой Н или -C1-6алкил; p обозначает целое число в интервале от 0 до 1; q обозначает 2; n обозначает целое число в интервале от 1 до 2; X представляет собой NR7; и R7 представляет собой Н или -CO-C1-6алкил.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к противоопухолевым вакцинам на основе эпитопных пептидов MPHOSPH1, и может быть использовано в медицине. Получают пептид состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 120.

Настоящее изобретение относится к области генной терапии для лечения заболеваний глаз, конкретно к применению векторов для условной экспрессии одного или более терапевтического белка под контролем системы модуляции генной экспрессии в присутствии активирующего лиганда при производстве лекарственного средства, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или любой из его стереоизомерных форм, или их смесей для лечения патологического состояния, опосредованного Rac1 клеточными белками.

Изобретение относится к применимым в медицине олигонуклеотидам формулы 1: где R1 представляет собой -ОН или -SH; R2 представляет собой H, -ОН или -ORb, где Rb представляет собой блокирующую группу, которая временно маскирует реакционноспособность функциональной группы и может быть удалена; Ва представляет собой аденин, цитозин, 5-метилцитозин, гуанин, тимин или урацил; фрагмент X выбран из -OCH2CH2S-S(O)2R10, -OCH2CH2S-SCH2CH2OH, -OCH2CH2CO2H, , , , , , , , , ,, , , , , и ,R10 представляет собой C1-4 алкил; R11 представляет собой С1-10 алкил или С3-10 циклоалкил; R12 представляет собой Н или С1-10 алкил; R3 представляет собой H; n равно целому числу от 10 до 200; и Х-фосфонатный фрагмент в каждом случае независимо образован с более чем 98% диастереомерной чистотой по данным 31Р ЯМР спектроскопии или обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Заявленное средство относится к области медицины и предназначено для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола в дозе 10 мг/кг массы тела.

Изобретение относится к соединению формулы I ,которые используются в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназы), обладающие противораковой активностью, противовоспалительной активностью или иммунорегуляторными свойствами.
Изобретение относится к медицине, а именно к оторинолярингологии и онкологии. Выполняют ангиографическое исследование непосредственно в рентгеноперационной, перед процедурой введения препарата платины.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии поверхностного рака и предраковых заболеваний полового члена.
Наверх