Способ применения 4-((1r,3s)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и его солей в лечении шизофрении

Авторы патента:


Способ применения 4-((1r,3s)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и его солей в лечении шизофрении
Способ применения 4-((1r,3s)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и его солей в лечении шизофрении
Способ применения 4-((1r,3s)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и его солей в лечении шизофрении

 


Владельцы патента RU 2613177:

Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)

Группа изобретений относится к лечению заболеваний центральной нервной системы. Предложено применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его соли для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства или биполярного расстройства, еженедельно или два раза в неделю в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (цикронапина) или его соли для производства лекарственного средства для вышеуказанного лечения. Технический результат: введение 1 раз в неделю заявленной дозы является эффективным в снижении общего балла PANSS относительно ежедневного введения по 10 мг; это может приводить к повышению согласия пациента на лечение. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазину и его солям, действующим на рецепторы допамина D1 и D2, а также на рецептор серотонина 5HT2, для лечения заболеваний центральной нервной системы по схеме введения один раз в неделю.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин и его соли, фармацевтические композиции, содержащие указанные соли, и их медицинское применение, включая лечение шизофрении и других заболеваний, имеющих психотические симптомы, описаны в WO2005/016900. 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин далее в настоящем описании называют как Соединение (I)

Соединение (I) также известно как Цикронапин.

EP 638073 охватывает группу транс-изомеров 3-арил-1-(1-пиперазинил)инданов, замещенных в 2- и/или 3-положении пиперазинового цикла. Соединения описаны как обладающие высоким сродством к рецепторам допамина D1 и D2 и рецептору 5-HT2, и предположительно они являются применимыми в лечении нескольких заболеваний центральной нервной системы, включая шизофрению.

Соединение (I) выше было описано Bogeso et al. в J. Med. Chem., 1995, 38, стр. 4380-4392, в форме фумаратной соли, см. таблицу 5, соединение (-)-38. В указанной публикации сделано заключение, что (-)-энантиомеры соединения 38 являются сильными антагонистами D1/D2, проявляющими некоторую селективность в отношении D1 in vitro. Соединение также описано как сильный антагонист 5-HT2. Также упомянуто, что соединение не вызывает у крыс каталепсии.

Этиология шизофрении неизвестна, однако допаминовая гипотеза шизофрении, сформулированная в начале 1960, обеспечивает теоретические основы для понимания биологического механизма, лежащего в основе указанного заболевания (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173). В простейшей форме допаминовая гипотеза утверждает, что шизофрения ассоциирована с гипердопаминергическим состоянием, такая точка зрения поддерживается тем фактом, что все антипсихотические лекарственные средства, имеющиеся в настоящее время на рынке, проявляют некоторый антагонизм в отношении рецептора D2 (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Однако, тогда как принимают, что антагонизм в отношении рецепторов допамина D2 в лимбической области головного мозга играет ключевую роль в лечении продуктивной симптоматики шизофрении, блокада D2 рецепторов в стриопаллидарной системе головного мозга вызывает экстрапирамидные симптомы (EPS). Как описано в EP 638073, для некоторых так называемых "атипичных" антипсихотических соединений наблюдали профиль смешанного ингибирования рецепторов допамина D1/D2, в частности для клозапина (8-хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепина), используемого в лечении пациентов с шизофренией.

Кроме того, селективные антагонисты D1 связаны с лечением расстройств сна и злоупотребления алкоголем (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).

Допамин также может играть важную роль в этиологии аффективных расстройств (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 и 237-246; Bogeso et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).

В EP 638073 описано, как соединения, обладающие сродством к рецепторам 5-HT2, в частности антагонисты рецептора 5-HT2A, были предложены для лечения различных заболеваний, таких как шизофрения, включающих негативную симптоматику у пациентов с шизофренией, депрессию, тревожность, нарушения сна, приступы мигрени и паркинсонизм, индуцированный нейролептиками. Антагонизм к рецептору 5-HT2A также был предложен для уменьшения частоты экстрапирамидных побочных эффектов, индуцированных классическими нейролептиками (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).

Пациенты с психозами и, в частности, пациенты с шизофренией часто не желают или неспособны регулярно принимать лекарственные препараты; несколько исследований показали, что менее частое введение приводит к большей приверженности к лечению и, следовательно, лучшему лечению пациентов. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в препаратах антипсихотических лекарственных средств длительного действия. В частности, существует необходимость в длительно действующих препаратах антипсихотических лекарственных средств в неинвазивной форме, которые представляют собой альтернативу внутримышечным депо-композициям, чтобы сделать схему лечения, частоту введения препарата или тип препарата более гибкими.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что период полувыведения Соединения (I) у человека составляет приблизительно 150 часов. Длительный период полувыведения в комбинации со сродством к рецепторам допамина D1 и D2 делают Соединение (I) предполагаемым длительно действующим антипсихотическим соединением, которое можно вводить один раз в неделю, раз в две недели или два раза в неделю, например, в неинвазивной форме, такой как композиция немедленного высвобождения (IR-композиция), композиция длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения.

Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что основной метаболит Соединения (I) у человека, а именно транс-1(6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин, Соединение (II), который также обладает сродством к обоим рецепторам D1 и D2, имеет период полувыведения приблизительно 300-400 часов.

Такая неожиданная комбинация длительного периода полужизни и сродства к обоим рецепторам D1 и D2 для Соединения (I) и его основного метаболита привела авторов настоящего изобретения к заключению, что Соединение (I) в лечении психоза можно применять с более длительным временным интервалом. Соответственно предполагают, что Соединение (I) можно вводить один раз в неделю, дважды в неделю (два раза в неделю) или каждую вторую неделю (один раз в две недели) в поддерживающем лечении психоза, а также в лечении острого приступа психоза.

Авторы настоящей заявки неожиданно обнаружили, что введение Соединения (I) один раз в неделю в дозе между приблизительно 30 мг/неделя и приблизительно 45 мг/неделя снижает общий балл по шкале PANSS, по меньшей мере в той же степени, что и ежедневная дозировка 10 мг/сутки. Это позволяет снизить дозы, вводимые человеку, т.е. уменьшить вред для всего организма, например печени, и уменьшить частоту введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показан дизайн исследования, применяемый для еженедельного введения Соединения (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как уже показано, Соединение (I) является предполагаемым антипсихотическим соединением со сродством к обоим рецепторам допамина D1 и D2. Доклинические исследования у крыс с использованием модели реакции активного избегания (CAR) (Методика эксперимента ранее описана в: Hertel P, Olsen CK, Arnt J., Eur. J. Pharmacol. 2002; 439(1-3):107-11.) показали, что Соединение (I) обладает антипсихотической активностью при очень низком уровне занятости рецептора D2.

В исследовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у здоровых людей с использованием 11C-SCH23390 и 11C-раклоприда в качестве меток рецепторов D1 и D2 было обнаружено, что Соединение (I) обеспечивает занятость рецептора D2 от 11 до 43% в стриатуме при увеличении дозы с 2 до 10 мг/сутки, вводимой ежедневно в течение 18 дней. Такой уровень занятости рецептора D2 является низким по сравнению с таковым для используемых в настоящее время антипсихотических лекарственных средств, которые для проявления терапевтической эффективности обычно требуют занятость рецептора D2 приблизительно или превосходящую 50% (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Schizophr Bull. 2008 Feb 26). В том же ПЭТ исследовании было обнаружено, что Соединение (I) дает увеличение занятости рецептора D1 в полосатом теле с 32 до 69% при увеличении дозы от 2 до 10 мг/сутки, вводимой ежедневно в течение 18 дней. Такой высокий уровень занятости D1 обычно не наблюдают для используемых в настоящее время антипсихотических лекарственных средств (Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.). Следовательно, Соединение (I) проявляет уникальное соотношение занятости рецепторов D1 к D2.

На основании вышеуказанного ожидают, что Соединение (I) обладает клинически значимыми терапевтическими эффектами у пациентов с шизофренией в дозах (от 4 мг/доза до 60 мг/доза), которые обеспечивают только невысокий уровень занятости рецептора D2. Это может быть следствием высокой занятости рецептора D1 и уникальным соотношением занятости рецепторов D1 по сравнению с D2, проявляемым Соединением (I). Низкая занятость рецептора D2 в терапевтически эффективных дозах является предпочтительной в отношении уменьшения тенденции развития неприятных побочных эффектов, опосредованных блокадой рецептора D2, включая экстрапирамидные побочные эффекты и гиперпролактинемию.

Соединение (I) в терапевтически эффективном количестве приблизительно 4-60 мг в пересчете на свободное основание вводят перорально, и оно может быть представлено в любой форме, подходящей для указанного введения, например, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов.

В одном варианте осуществления изобретения соль Соединения (I) вводят в форме твердого субъекта обращения фармацевтических средств, соответственно в виде таблетки, такой как перорально разрушающаяся таблетка, или капсулы.

Фармацевтически приемлемые соли

Настоящее изобретение также включает соли Соединения (I), обычно, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот. Аддитивные соли кислот включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.

Характерные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоту и подобные. Характерные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, виннокаменную, аскорбиновую, памоиновую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, п-аминобензойную, глютамовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин уксусные кислоты, а также 8-галотеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и подобные. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которых, таким образом, включено в настоящее описание в виде ссылки.

Более того, Соединение (I) по настоящему изобретению и его соли могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем, сольватированные формы для целей настоящего изобретения расцениваются сравнимыми с несольватированными формами.

В определенном варианте осуществления настоящего изобретения Соединение (I) находится в форме сукцинатной соли или малонатной соли.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество Соединения (I) по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединение (I) по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, в форме разовой или множества доз. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть разработаны с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными добавками и вспомогательными веществами в соответствии с обычными методиками, такими как описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

В определенном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, включающая Соединение (I), распадается в течение 15 минут, в частности в течение 10 минут, например 5 минут, 4 минут, 3 минут, 2 минут или 1 минуты, что измеряют в соответствии с методикой, описанной в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, стр. 1640-1641.

Фармацевтические композиции могут быть специфически разработаны для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный) и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути. Очевидно, что путь введения зависит от общего состояния и возраста пациента, получающего лечение, природы состояния, которое лечат, и активного ингредиента.

Соединение (I) по настоящему изобретению обычно используют в качестве свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примеры подходящих органических и неорганических кислот описаны выше.

Схема лечения

Длительно действующее антипсихотическое соединение, длительно действующие препараты и длительно действующие препараты антипсихотических соединений относятся к соединениям и препаратам соединений, которые сохраняют фармацевтически активные уровни экзогенно-вводимого соединения в течение более чем одного дня, например, в течение недели, так что соединение нет необходимости вводить ежедневно, а его вводят два раза в неделю, еженедельно или даже раз в две недели.

Настоящее изобретение относится к Соединению (I) для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая психоз, в частности, шизофрении или других заболеваний, имеющих психотические симптомы, таких как, например, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания, которые имеют психотические симптомы, например, биполярное расстройство, такое как мания при биполярном расстройстве, где Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели.

Изобретение также относится к способу медицинского применения Соединения (I), например, для лечения заболевания центральной нервной системы, включая психоз, в частности, шизофрении или других расстройств, включающих психотические симптомы, таких как шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания, которые имеют психотические симптомы, например, биполярное расстройство, например мания при биполярном расстройстве, где Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели.

Еженедельная (т.е. вводимая с интервалом 7 дней) или вводимая два раза в неделю (т.е. дважды в неделю с интервалом 3-4 дня) или раз в две недели (т.е. с интервалом 14 дней) доза Соединения (I) в пересчете на свободное основание, соответственно, составляет между 1 мг/доза и 100 мг/доза, более предпочтительно между 1 мг/доза и 60 мг/доза, например, предпочтительно между 5 мг/доза и 55 мг/доза, например, между 10 мг/доза и 45 мг/доза, в частности, между 30 мг/доза и 45 мг/доза, например, 40 мг/доза или 45 мг/доза.

Соответственно, в специфическом варианте осуществления изобретение относится к Соединению (I) для лечения заболеваний центральной нервной системы, отличающемуся тем, что Соединение (I) вводят два раза в неделю, еженедельно или раз в две недели в дозе, соответствующей от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя, в пересчете на свободное основание Соединения (I).

Еженедельное, два раза в неделю (т.е. дважды в неделю с интервалом 3-4 дня) или раз в две недели (т.е. с интервалом 14 дней) введение Соединения (I) может проводиться для поддерживающего лечения заболевания центральной нервной системы, в частности психоза, а также для лечения острого приступа психоза.

Поддерживающее лечение создано для предотвращения рецидива у пациента после стабилизации при помощи или Соединения (I) по настоящему изобретению или другого антипсихотического соединения.

Острый приступ представляет собой внезапное ухудшение психотического состояния.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитированные в настоящем описании, являются, таким образом, включенными в виде ссылки полностью и в такой степени, что каждая ссылка индивидуально включена в виде ссылки и представлена полностью (в максимальной степени, допускаемой законом).

Заголовки и подзаголовки используются в настоящем описании только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Применение любого и всех примеров или типовых формулировок (включая "к примеру", "например", "напр." и "соответственно") в настоящей спецификации предназначено только для лучшего освещения изобретения и не вносит ограничений в рамки изобретения, если не указано иначе.

Как используется в настоящем описании, термин "приблизительно" используют в настоящем описании для обозначения примерно, грубо, приблизительно или в области. Когда термин "приблизительно" используют в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует указанный диапазон путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В общем, термин "приблизительно" используют в настоящем описании для модификации числового значения выше и ниже установленного значения на отклонение 10 процентов вверх или вниз (выше или ниже).

Как используется в настоящем описании, термин "между", используемый в сочетании с числовым диапазоном, включает нижнее и верхнее значение (конечные точки) диапазона.

Применение определенных и неопределенных артиклей и подобных обозначений в контексте описания изобретения должно рассматриваться как включающее и единственное число и множественное число, если не указано иначе в настоящем описании или четко не продиктовано в контексте.

Если не указано иначе, все точные значения, представленные в настоящем описании, являются отражающими соответствующие приблизительные значения (например, все точные примерные значения, представленные в отношении определенного фактора или измерения, могут расцениваться также как представляющие соответствующее приблизительное измерение, модифицированное посредством "приблизительно", когда необходимо).

Описание любого аспекта или аспектов изобретения с использованием терминов, таких как "включающий", "имеющий," "включая" или "содержащий" в отношении элемента или элементов, предназначено для поддержки сходного аспекта или аспектов изобретения, которые "состоят из", "состоят по существу из" или "по сути, включают" такой определенный элемент или элементы, если не указано иначе или четко не продиктовано контекстом.

Цитирование и включение патентных документов в настоящее описание сделано только для удобства и не отражает какого-либо мнения обоснованности, патентоспособности и/или правового обеспечения указанных патентных документов.

Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, представленного в приложенной формуле изобретения, как допускается применимым законодательством.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ

Анализы связывания

Описание анализа связывания человеческого D2

Анализ может быть проведен как конкурентное связывание на основе SPA в аналитическом буфере 50 мМ Tris pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 4 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 1 мМ EDTA.

1,5 нМ 3H-раклоприда (Perkin Elmer, NET 975) смешивали с тестируемым соединением перед добавлением 20 микрог препарата гомогенизированных мембран с человеческим рецептором D2 и 0,25 мг шариков SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) в общем объеме 90 микроЛ. Анализируемые планшеты инкубировали при встряхивании в течение 60 минут при комнатной температуре и впоследствии подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (TriLux, Wallac). Общее связывание, которое составляло приблизительно 15% добавленного радиоактивно меченого лиганда, определяли с использованием аналитического буфера, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 микроМ галоперидола. Неспецифическое связывание составляло приблизительно 10% общего связывания.

Точки измерений, выраженные в процентах специфического связывания 3H-раклоприда и значениях ИК50 (концентрация, вызывающая 50 процентов ингибирования специфического связывания 3H-раклоприда), определяли анализом нелинейной регрессии с использованием подбора сигмовидного переменного наклона кривой. Константу диссоциации (Ki) рассчитывали по уравнению Cheng Prusoff (Ki=ИК50/(1+(L/KD)), где концентрацию свободного радиолиганда L приближали к концентрации добавленного 3H-раклоприда в анализе. KD 3H-раклоприда определяли как 1,5 нМ из двух независимых анализов насыщения, каждый проводимый с тройным определением.

Описание анализа связывания человеческого D1

Анализ проводили как конкурентное связывание на основе SPA в аналитическом буфере 50 мМ Tris pH 7,4, содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 4 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 1 мМ EDTA. Приблизительно 1 нМ 3H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) смешивали с тестируемым соединением перед добавлением 2,5 микрог гомогенизированного препарата мембран человеческого D1 и 0,25 мг шариков SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) в общем объеме 60 микроЛ.

Анализируемые планшеты при встряхивании инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре, перед тем как планшеты центрифугировали, и впоследствии подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (TriLux, Wallac). Общее связывание, которое составляло приблизительно 15% добавленного радиолиганда, определяли с использованием анализа связывания, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 микроМ галоперидола.

Точки данных выражали в процентах специфического связывания и значениях ИК50 (концентрация, вызывающая 50 процентов ингибирования специфического связывания) и определяли анализом нелинейной регрессии с использованием подбора сигмовидного переменного наклона кривой. Константу диссоциации (Ki) рассчитывали из уравнения Cheng Prusoff (Ki=ИК50/(1+(L/KD)), где концентрацию свободного радиолиганда L приближали к концентрации добавленного радиолиганда в анализе.

Описание связывания человеческого 5-HT2A

Эксперимент проводили в контрактной лаборатории Cerep (Кат. № 471).

Описание in vivo связывания рецепторов D2 в головном мозге крыс

In vivo связывание проводили в соответствии с Andersen et al (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6) с некоторыми модификациями (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625-631). Коротко, 6 крысам (самцы Wistar, 180-200 г) вводили 20 мг/кг тестируемого соединения подкожно за 30 минут до введения 9,4 микро Ки [3H]-раклоприда внутривенно через хвостовую вену.

Через 15 минут после инъекции радиолиганда животных умерщвляли посредством смещения шейных позвонков, головной мозг быстро удаляли и иссекали полосатое тело и мозжечок и гомогенизировали в 5 мл (мозжечок в 20 мл) ледяного буфера (50 мМ K2PO4, pH 7,4). 1,0 мл гомогената фильтровали через смоченные 0,1% PEI фильтры Whatman GF/C. Процесс завершали в течение 60 секунд после декапитации. Фильтры промывали 2 раза с помощью 5 мл ледяного буфера и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике. Группу животных, получавших носитель, использовали для определения общего связывания [3H]-раклоприда в полосатом теле и неспецифического связывания в мозжечке. Гомогенат измеряли в отношении содержания белка посредством анализа определения белка BCA (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150:6-85).

Пример 1: Связывающая способность Соединения (I)

Ранее проводимые исследования связывания in vitro показали, что Соединение (I) связывается с D1, D2 и 5-HT2A рецепторами со следующей аффинностью:

связывание человеческого D1: Ki=19 нМ,

связывание человеческого 5-HT2A: Ki=4,2 нМ,

связывание с D2 рецепторами in vivo в головном мозге: ED50=4,1 мг/кг.

Пример 2: Дизайн исследования

Дизайн исследования, которое проводили для оценки возможности введения Соединения (I) один раз в неделю, вводимого в форме гидросукцината Соединения (I), представлен на фиг.1. Исследование было рандомизированным, двойным слепым в параллельных группах, поисковым исследованием безопасности, переносимости и PK ежедневного введения по сравнению с еженедельным введением Соединения (I) у пациентов с шизофренией.

Открытый период (OL_период) представляет собой период от начала открытого лечения (исходно) до завершения открытого лечения (до отмены OL или рандомизации на двойное слепое лечение, что происходило первым).

Период плацебо (PBO_период) представляет собой первую неделю двойного слепого лечения, когда пациенты, рандомизированные на еженедельное лечение, получали плацебо, тогда как пациенты, рандомизированные на ежедневное введение, продолжали лечение 10 мг/сутки Соединения (I).

Двойной слепой период (DB_период) представляет собой период от начала двойного слепого лечения (рандомизация) до окончания двойного слепого лечения (до отмены или завершения DB, что произойдет первым), то есть весь двойной слепой период включал PBO_период.

Период введения IMP (IMP_период) представляет собой период от начала открытого лечения (исходно) до прекращения двойного слепого лечения (до отмены или завершения, что произойдет первым), то есть OL_период плюс DB_период.

Пример 3: Изменения от рандомизации общего балла PANSS

Исследование проводили в соответствии с дизайном исследования, как описано в примере 2.

Результаты, как изменения общего балла PANSS от момента рандомизации, представлены в таблице 1:

Таблица 1
Общий балл PANSS
Группа лечения День исследования N Среднее (изменение PANSS)
Соединение (I) (10 мг/сутки) 29 11 1,55
36 10 -1,00
43 10 -2,50
50 10 -3,50
57 10 -5,80
Соединение (I) (20 мг/неделя) 29 10 0,00
36 10 0,80
43 8 -2,00
50 9 -1,22
57 8 -4,38
Соединение (I) (30 мг/неделя) 29 11 1,09
36 10 0,50
43 8 4,00
50 7 -4,14
57 7 -5,43
Соединение (I) (45 мг/неделя) 29 10 0,40
36 10 -3,50
43 10 -5,70
50 10 -8,00
57 8 -6,88

Вышеуказанные данные показывают, что введение один раз в неделю от 20 мг/неделя до 45 мг/неделя, в частности 30 мг/неделя и 45 мг/неделя, является эффективным в снижении общего балла PANSS относительно суточной дозы 10 мг/сутки.

1. Применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его соли для лечения заболевания центральной нервной системы, при этом заболевание представляет собой шизофрению, шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство или биполярное расстройство, характеризующееся тем, что 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят еженедельно или два раза в неделю в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), композиции длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе, соответствующей от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина.

2. Применение по п. 1, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят еженедельно в дозе в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина между 20 мг/доза и 50 мг/доза.

3. Применение по пп. 1 или 2, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят еженедельно в дозе в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина между приблизительно 30 мг/доза и приблизительно 45 мг/доза.

4. Применение по пп. 1 или 2, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят еженедельно в дозе в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина приблизительно 30 мг/доза.

5. Применение по пп. 1 или 2, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят еженедельно в дозе в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина приблизительно 45 мг/доза.

6. Применение по пп. 1 или 2, где заболевание представляет собой шизофрению, шизофрениформное расстройство или шизоаффективное расстройство.

7. Применение по п. 6, где заболевание представляет собой шизофрению.

8. Применение по пп. 1 или 2, где заболевание представляет собой манию при биполярном расстройстве.

9. Применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина по п.п. 1 или 2 и дополнительного соединения, выбираемого из группы, состоящей из сертиндола, оланзапина, рисперидона, кветиапина, арипипразола, галоперидола, клозапина, ципразидона и осанетанта, для производства лекарственного препарата для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства или шизоаффективного расстройства, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят два раза в неделю или еженедельно в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), композиции длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе, соответствующей от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина.

10. Применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина для производства лекарственного препарата для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства или биполярного расстройства, где 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин вводят два раза в неделю или еженедельно в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), композиции длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе, соответствующей от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана лекарственная форма тетраметилтетраазобициклооктандиона, дополнительно содержащая наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество в определенных массовых соотношениях.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли , обладающему профилактическим или терапевтическим действием для расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковыми средствами, и/или нейротрофической фактор-подобной активностью и/или анальгитическим действием, а также к фармацевтическую средству на его основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к замещенным 2-окси-хинолин-3-карбоксамидам общей формулы (I) в виде свободных соединений или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где R1 представляет собой C1-6-алифатический остаток; 6-членный незамещенный или моно- или дизамещенный арил или незамещенный 5-членный гетероарил, выбранный из тиенила; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток; O-C1-4-алифатический остаток; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; R7 представляет собой С1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или тризамещенный; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными, где "моно- или тризамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или трех атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток; где "моно- или дизамещенный" в отношении "арила" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, С1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (CH3(CH2)4 СО-Pro-Tyr-OCH3), (Дилепта) в качестве средства, обладающего психостимулирующей активностью.

Изобретение относится к сокристаллу агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I), и органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты.

Изобретение относится к производному фенокси-этил-амина формулы 1: его стереоизомеру или смеси его стереоизомеров, или его дейтерированному аналогу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине. Описана композиция жидкого или гелеобразного состава, содержащая арипипразол в форме пластыря для трансдермальной доставки.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способу профилактики стресса у цыплят мясного направления продуктивности при дебикировании. Способ включает использование фармакологических средств, обладающих антистрессовым действием.

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения.

Предложен пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором активными ингредиентами являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 150:75:400:275, соответственно.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: ядро желатиновой капсулы, покрытое первым и вторым слоями покрытия.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ прогнозирования ответа онкологического пациента с неходжкинской лимфомой на противораковую терапию, включающую бортезомиб и ритуксимаб, отличающийся тем, что способ включает определение уровня или количества первого прогностического фактора и определение присутствия или количества второго прогностического фактора, причем низкий уровень СD68 или присутствие полиморфизма PSMB1 (P11A) коррелирует по меньшей мере с одним положительным исходом.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Группа изобретений относится к медицине и касается синергетической комбинации ингибитора протеасом бортезомиба в количестве от 0,05 мг до 10 мг и аналога витамина К 2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфоната натрия в количестве от 2 мг до 100 мг для ингибирования роста и пролиферации опухолевых клеток, фармацевтической композиции на основе указанной комбинации и противоопухолевого лекарственного средства, включающего бортезомиб и указанный аналог витамина К.

Кристаллы // 2556206
Изобретение описывает кристаллы 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида ("соединение А"), в виде формы-I кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса и 19,4 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, в виде формы-II кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,0 градусах, 12,9 градуса, 20,7 градуса и 22,6 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, и в виде формы-III кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,3 градуса, 9,7 градуса, 16,8 градуса, 20,6 градуса и 23,5 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции.
Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, характеризующегося тем, что назначают комбинацию из шести противотуберкулезных препаратов в интенсивной фазе химиотерапии и пяти - в фазе продолжения лечения в течение 20 месяцев, где длительность интенсивной фазы составляет минимум 8 месяцев до получения четырех отрицательных посевов с интервалом в один месяц при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью и до получения двух отрицательных посевов в остальных случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и длительность фазы продолжения лечения составляет 12 месяцев.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (I), которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных андрогенным рецептором. В формуле (I) R1 обозначает (С2-6)алкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)m-(C1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, CN или галоген, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или (С1-9)алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген, X обозначает СН или N, Y обозначает либо атом азота, либо атом углерода, замещенный (C1-6)алкилом, (C1-6)алкилокси, (C1-6)фторалкилом, атомом водорода или галогена, m равен 0, 1 или 2.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается применения циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств. Для этого вводят эффективное количество соединения формулы . Это обеспечивает эффективное лечение депрессии за счет селективного связывания данного соединения с сигма-2-рецепторами. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.
Наверх