Вещества, обладающие ангиогенной активностью



Вещества, обладающие ангиогенной активностью
Вещества, обладающие ангиогенной активностью

 


Владельцы патента RU 2613184:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова") (RU)

Группа изобретений относится к области фармакологии и экспериментальной медицины и касается применения низкомолекулярных пептидных миметиков фактора роста нервов: гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокалроил-глицил-лизина) - соединения ГК-6, в качестве соединений, обладающих ангиогенной активностью. Группа изобретений обеспечивает создание новых высокоэффективных средств для стимуляции неоангиогенеза при различных ишемических процессах. 4 н.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения описанных ранее (Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Патент РФ №2410392) низкомолекулярных пептидных миметиков фактора роста нервов: гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида ,бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокапроил-глицил-лизина) -соединения ГК-6, в качестве соединений, обладающих ангиогенной активностью.

Изобретение относится к разделу Экспериментальная медицина и в дальнейшем может быть использовано для создания новых оригинальных высокоэффективных лекарственных средств для стимуляции неоангиогенеза при различных ишемических процессах.

Основной областью применения ангиогенных лекарственных средств является ишемическая болезнь сердца, в том числе острый инфаркт миокарда, и хроническая ишемия нижних конечностей, особенно в тех случаях, когда применение хирургических методов лечения, в частности эндоваскулярной реваскуляризации, и/или невозможно, и/или недостаточно эффективно, и/или сопряжено с риском развития тяжелых осложнений, а также в неврологии и травматологии. Например, количество такого рода пациентов среди больных ишемической болезнью сердца согласно данным различных источников, колеблется в пределах 30-45% (Cao Y. Discov. Med., 2010, 9(46): 179-184; Mitsos S. et al. Angogenesis, 2012, 15(1):1-22 и др.), а у больных, страдающих хроническим облитерирующим эндартериитом, из-за невозможности проведения полномасштабного хирургического вмешательства ампутация проводится более чем в 25% случаях, летальность же при этой патологии составляет 20-25% (Smith L. Nurs. Times, 2012, 108(43):12-14; Ouma G.O. et al. 2012, 17(3):174-192 и др.).

Теоретические подходы, обосновывающие целесообразность фармакологической стимуляции ангиогенеза, были сформулированы в конце XX века, а само направление получило название «терапевтический ангиогенез» или «биологическое шунтирование» (Isner J.M. Clin. Immunol. Immunopathol., 1996, 80(3 Pt2):S82-91). В настоящее время под термином «терапевтический ангиогенез» понимают стимуляцию ангиогенеза при помощи лекарственных средств, преимущественно биоподобных препаратов, обладающих способностью улучшать перфузию ишемизированных тканей с помощью усиления естественных, но недостаточных в критических ситуациях, процессов неоваскуляризации тканей, т.е. стимулировать рост и ветвление (арборизацию) кровеносных сосудов и/или модулировать функции эндотелия (Mima Y. et al. PLoS One, 2012, 7(4):e35199; Chu H., Wang Y. Ther. Deliv., 2012, 3(6):693-714). Наиболее перспективным в этом плане представляется разработка и внедрение в клиническую практику экзогенных аналогов эндогенных факторов роста и/или химических соединений, обладающих способностью активировать факторы роста, а также использование генетически модифицированных прогениторных клеток (Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Кардиологический вестник, 2007, т.II (XIV), №2, С.5-14; Semeraro F. et al. chit. Vasc. PharmacoL, 2011, 9(5):629-646; Machalinska A. et al. Klin. Oczna, 2012, 114(1):63-67; Fariha M.M. et al. J. Cell. Mol. Med., 2013).

Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является использование для стимуляции неоангиогенеза низкомолекулярных пептидных миметиков первой (соединения ГК-4, ГК-5, ГК-6) и четвертой (соединение ГК-2) петель фактора роста нервов (NGF).

В настоящее время накоплен достаточно убедительный литературный материал, свидетельствующий о том, что фактор роста нервов, помимо ЦНС, синтезируется и экскретируется эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов, а на их клеточной мембране представлены специфические для NGF TrkA рецепторы (Meloni M. et al. Circ. Res., 2010, 106(7):1275-1284; Saygili E. et al. J. Mol. Cell. Cardiol., 2010, 49(1):79-87 и др.), посредством взаимодействия с которыми NGF реализует свои ангиогенные эффекты. NGF-опосредованная активация TrkA рецепторов, расположенных на клеточных мембранах эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, влечет за собой активацию PI3K-Akt, Ras-MAPK и PLCγ1-IP3 внутриклеточных сигнальных путей, инициирующих неоангиогенез (Caporali A., Emanueli С., 2009, 80: 279-308 и др.). Этот феномен описан как для нормальных, так и патологически измененных тканей. В эндотелиальных клетках сосудов конечным этапом NGF-опосредованной активации TrkA рецепторов является активация матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), относящейся к семейству цинкозависимых эндопротеиназ. Опосредованная NGF активация ММР-2, в свою очередь, инициирует активацию фактора транскрипции генов АР-2 (Park M.-J. et al. J. Biol. Chem., 2007, 282(42): 30485-30496), который транслоцируется в ядро клетки, где запускает каскад реакций, стимулирующих пролиферацию, миграцию и инвазию эндотелиальных клеток. Помимо этого имеются данные о том, что этот процесс может быть инициирован и посредством активации NGF фактора роста эндотелия сосудов - VEGF-A (Lazarovici P. et al. Endothelium, 2006, 13(1):51-59). В гладкомышечных клетках сосудов активация Ras-MAPK-сигнального пути влечет за собой активацию металлопротеиназы-9 (ММР-9), которая, в отличие от ММР-2, активирует лишь процессы миграции и инвазии клеток (Lucchesi P.A. et al. Circulation, 2004, 110:3587-3593). Миграция гладкомышечных клеток сосудов может быть инициирована и путем NGF-опосредованной активации PI3K-Akt и PLCγ1-IРЗ внутриклеточных сигнальных каскадов (Kraemer R. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999,19:1041-1050).

В результате многолетних фундаментальных исследований в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН синтезирован ряд низкомолекулярных пептидных миметиков NGF, обладающих свойствами агонистов (соединения ГК-2, ГК-4, ГК-5, ГК-6) TrkA рецепторов (Гудашева Т.А. с соавт. Доклады Академии Наук, 2010, 434(4): 549-551) и выявлена их ангиогенная активность.

Следующие примеры иллюстрируют ангиогенную активность гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) - соединения ГК-2; гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) - соединения ГК-4; амида N-аминокапроил-глицил-лизина - соединения ГК-5; гексаметилендиамида бис-(N-аминокапроил-глицил-лизина) - соединения ГК-6.

Пример 1. Влияние соединений ГК-2, ГК-4, ГК-5, ГК-6 на длину капилляров в ишемизированной конечности у крыс.

Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Животных рандомизировали на 5 групп: 1-я (n=23) - контрольная и 2-я - n=15, 3-я - n=8, 4-я - n=10 и 5-я - n=14, получавшие соединения ГК-2, ГК-4, ГК-5 и ГК-6 соответственно. Ишемию задних конечностей у анестезированных крыс (тиопентал натрия, 50 мг/кг, в/б) вызывали путем одномоментной резекции участка бедренной артерии, после чего рану послойно ушивали. Изучаемые соединения (1 мг/кг) вводили внутрибрюшинно в течение 14 дней от момента резекции бедренной артерии. Первую инъекцию осуществляли через 1 ч после окончания операции. Контрольным животным по аналогичной схеме внутрибрюшинно вводили 0,3 мл физиологического раствора. Через сутки после последней инъекции животных забивали и извлекали икроножную мышцу из ишемизированной конечности. Для визуализации капилляров использовали 1%-ный раствор синьки Эванса, который вводили за 5 мин до забоя животных. При помощи световой микроскопии оценивали суммарную длину капилляров в 1 мм2 ишемизированной ткани, что позволяло судить об интенсивности роста сосудов под влиянием изучаемых соединений. Значимость различий определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету.

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что изучаемые соединения в той или иной проявляют ангиогенную активность (табл.1). Так, например, у животных, получавших соединение ГК-6, суммарная длина капиллярного русла была на 32% больше, чем в контроле (р=0,008). Наибольшую ангиогенную активность проявляло соединение ГК-2: у животных, получавших это соединение, показатель суммарной длины капилляров был более чем на 50% выше, чем у контрольных животных - соответственно 21024±1344 и 13607±715 мкм/мм2 (р<0,001).

Таким образом, приведенные результаты скрининговых исследований свидетельствуют о том, что рассматриваемые соединения в той или иной мере стимулируют ангиогенез. При этом наибольшей ангиогенной активностью обладает соединение ГК-2.

Пример 2. Ангиогенная и противоишемическая активности низкомолекулярного пептидного миметика NGF - соединения ГК-2.

Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Животных рандомизировали на 2 группы: контрольную (n=18) и основную (n=17). В этой серии экспериментов, выполненных на модели ишемии задних конечностей крыс (протокол эксперимента аналогичен таковому, изложенному в примере 1), оценивали не только ангиогенные, но и противоишемические эффекты соединения ГК-2. Для этой цели изучали влияние соединения ГК-2 на интенсивность васкуляризации и некробиотических процессов, протекающих в ишемизированной икроножной мышце. Для оценки интенсивности некробиотических процессов, протекающих в ишемизированной икроножной мышце, использовали световую микроскопию, для чего мышцу фиксировали в 10%-ном нейтральном растворе формалина, при помощи замораживающего микротома изготовляли срезы толщиной 5 мкм, которые окрашивали гематоксилин-эозином по стандартной методике. Для визуализации капилляров использовали синьку Эванса. Для каждого поля зрения рассчитывали суммарную длину сосудов и их количество в 1 мм2. О степени васкуляризации судили по величине индекса васкуляризации, за который принимали произведение длины капилляров и их количества в 1 мм2 ищемизированной ткани. Статистическую значимость изменений, вызываемых соединением ГК-2, определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Значимость различий между сериями экспериментов определяли с помощью критерия точной вероятности Фишера.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у животных, получавших соединение ГК-2, суммарная длина капиллярного русла статистически значимо больше (р<0,003), чем у контрольных животных - 19531(16085÷24511) и 14420(10901÷17404) мкм/мм2 соответственно (фиг.1. Влияние соединения ГК-2 (в/б, 1 мг/кг/сут, 14 дней) на суммарную длину сосудов в 1 мм ткани в условиях ишемии задней конечности крысы). Количество сосудов в 1 мм2 ишемизированной ткани у животных, получавших соединение ГК-2, также было больше (р<0,001): 71(71÷78) и 53(50÷57) соответственно (фиг.2. Влияние соединения ГК-2 (в/б, 1 мг/кг/сут, 14 дней) на количество сосудов в 1 мм2 ткани в условиях ишемии задней конечности крысы). Математический анализ полученных результатов свидетельствует о том, что интенсивность васкуляризации ишемизированной ткани у животных, получавших соединение ГК-2, практически в 2 раза выше, чем в контроле - 27794(25218÷35941) и 14725(9030÷19630) соответственно (р<0,001).

Согласно данным световой микроскопии у контрольных животных основу ткани составляет некробиотически измененная мышца с участками восковидного некроза. Саркоплазма ярко окрашена, гомогенна, поперечная исчерченность отсутствует (фиг. 3а. Морфологическая картина задней икроножной мышцы крысы (х 10)). Отмечается большое количество воспалительных инфильтратов. Ядра поперечно-полосатых мышц мелкие, гиперхромные или отсутствуют. Сосуды полнокровны, околососудистый отек хорошо выражен, капилляры извитые, мелкие, тонкие, плохо различимы. Таким образом, в результате удаления участка бедренной артерии в икроножной мышце наблюдаются выраженные некротические и некробиотические изменения, сопровождающиеся воспалительной реакцией и расстройством кровообращения. У животных, получавших соединение ГК-2, микроскопическая картина икроножной мышцы существенно отличается от таковой в контроле - интенсивность альтеративных процессов в мышце этих крыс менее выражена, количество и размер участков восковидного некроза значимо меньше, чем у контрольных крыс. Площадь воспалительных инфильтратов незначительна. В отличие от контрольных животных эндомизий сосудов четко выражен. Поперечная исчерченность скелетной мускулатуры сохранена. Капиллярная сеть хорошо различима, капилляры идут прямо и располагаются вдоль мышечных волокон (фиг.3б).

Таким образом, пример свидетельствует о том, что соединение ГК-2 проявляет не только выраженную ангиогенную, но и противоишемическую активность, которая, по всей видимости, связана со способностью соединения стимулировать неоангиогенез в поврежденной икроножной мышце.

Пример 3. Влияние соединения ГК-2 на формирование трубчатых структур (тубулогенез) в культуре клеток эндотелия человека HUVEC.

Оценку ангиогенной активности соединения ГК-2 в экспериментах in vitro проводили на культуре изолированных клеток эндотелия человека HUVEC. Такой подход обусловлен тем, что согласно литературным данным образование трубчатых структур (тубулогенез) является начальной стадией ангиогенеза. В начестве эталона использовали NGF.

Клетки эндотелия рассаживали в среде ДМЕМ, содержащую 20 мМ Hepes, 2 мМ L-глутамина, гепарин (5 Ед/мл), ECGF (20 мкг/мл), 10% FBS с плотностью 3,5 тыс. на 96-луночные планшеты, покрытые полилизином. ГК-2 (10-6 М) и NGF (10-9 М) вносили через 30 мин после рассеивания клеток на планшеты и затем каждые 48 ч (всего 3 внесения). После чего для оценки влияния соединения ГК-2 и NGF на формирование трубчатых структур эндотелиальные клетки фотографировали с использованием фотокамеры Canon инвертированного микроскопа Nikon Eclipse TS-100F. Для обсчета тубулогенеза использовали программу ImageJ. Измеряли длину микротрубочек в 5 полях зрения каждой лунки.

Полученные результаты обобщены в таблице 2, из которых следует, что длина микротрубочек в культуре клеток эндотелия, в которую вносили соединение ГК-2, статистически значимо (р<0,001) больше, чем в контроле и сравнима с таковой при внесении NGF.

Таким образом, результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что ГК-2 подобно NGF активирует тубулогенез - начальную стадию ангиогенеза.

Описание чертежей

Фиг.1. Влияние соединения ГК-2 (в/б, 1 мг/кг/сут, 14 дней) на суммарную длину сосудов в 1 мм2 ткани в условиях ишемии задней конечности крысы.

По оси ординат - длина сосудов в мкм/мм. По оси абсцисс - группы животных.

Из фиг. 1 видно, что у животных, получавших соединение ГК-2, суммарная длина сосудов в 1 мм ткани ишемизированной конечности статистически значимо больше (Р=0,003), чем в контроле.

Фиг.2. Влияние соединения ГК-2 (в/б, 1 мг/кг/сут, 14 дней) на количество сосудов в 1 мм2 ткани в условиях ишемии задней конечности крысы.

По оси ординат - количество сосудов в 1 мм. По оси абсцисс - группы животных.

Из фиг. 2 видно, что у животных, получавших соединение ГК-2, количество сосудов в 1 мм2 ткани ишемизированной конечности статистически значимо больше (Р<0,001), чем в контроле.

Фиг.3. Морфологическая картина задней икроножной мышцы крысы (х 10).

Верхняя панель - контроль (а), нижняя - ГК-2 (в/б, 1 мг/кг/сут, 14 дней) (б).

ЗВ - зона воспаления, НМВ - некротизированные мышечные волокна; MB - мышечные волокна, ФС - фрагмент сосуда; К - капилляры.

Таблица 1
Влияние соединений ГК-2, ГК-4, ГК-5, ГК-6 (1 мг/кг, в/б) на плотность сосудистого русла в ишемизированной мышце крыс (арифметические средние, их стандартные ошибки и 95% доверительные интервалы).
Показатель Соединения
Контроль, n=23 ГК-2, n=15 ГК-4, n=8 ГК-5 n=10 ГК-6, n=14
Плотность сосудистого русла, мкм/мм2 13607±715 12123÷15091 21024±1344 18142÷23906 Р<0,001 14363±812 10443÷15284 р≈0,822 15201±1411 11216÷16002 р≈0,057 17937±1185 15376÷20497 p≈0,008

Таблица 2
Влияние соединения ГК-2 (10-6) и NGF(10-9 M) на формирование микротрубочек в культуре изолированных клеток эндотелия человека-HUVEC (указаны медианы, нижний и верхний квартили).
Показатель Экспериментальные группы
Контроль, n=92 NGF, n=78 ГК-2, n=54
Суммарная длина микротрубочек, мкм 20 36 38
14÷29 26÷49 27÷53
p<0,001
P<0,001

1. Применение гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-глутамил-лизина) в качестве средства, обладающего ангиогенной активностью.

2. Применение гексаметилендиамида бис-(N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) в качестве средства, обладающего ангиогенной активностью.

3. Применение амида N-аминокапроил-глицил-лизина в качестве средства, обладающего ангиогенной активностью.

4. Применение гексаметилендиамида бис-(N-аминокапроил-глицил-лизина) в качестве средства, обладающего ангиогенной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Изобретение относится к ингибиторам ферментов, расщепляющих белок после пролина, таким как ингибиторы дипептидил пептидазы IV, как и к их фармацевтическим композициям, и способам применения таких ингибиторов.

Изобретение относится к применению дипептида общей формулы N -( -L-глутамил)-L-лизин для стимулирования функции половой системы путем модуляции нейроэндокринного статуса при старении и при гипогонадном состоянии.

Изобретение относится к новому агенту для подслащивания, происходящему из L-аспарагиновой или L-глутаминовой кислоты, и способу его получения. .

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и офтальмологии. Проводят анестезиологическую подготовку пациентов перед операцией.

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики. Описан биодоступный состав в форме спрея для перорального введения для лечения легочной артериальной гипертензии и/или индуцированной селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС-индуцированной) сексуальной дисфункции.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям В формуле (I) m равно 1; о равно 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С1-6алкила; возможно два R1 объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца; Т1 представляет собой фенил, где Т1 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5) и Т1 возможно дополнительно замещен одним или более R6, которые являются одинаковыми или разными; R6 представляет собой галоген; каждый из R5a, R5b представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Т2; и С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним или более R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген или OR9; R9 представляет собой Н; Т2 является незамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила или тетрагидрофуранила; Ra и Rb выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip) или Ra, Rb, T1 определены так, чтобы получалась формула (Iq) R14, R14a, R14b, R14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена или незамещенного С1-6алкила.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Изобретение относится к области биотехнологии. Представленное изобретение касается связывающих белков, специфичных для VEGF-A, в частности рекомбинантных связывающих белков, содержащих полиэтиленгликолевый фрагмент и связывающий домен, которые ингибируют связывание VEGF-Axxx с VEGFR-2.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описано 3 варианта фармацевтических композиций с модифицированным высвобождением, включающие гранулы фебуксостата немедленного высвобождения, а также гранулы фебуксостата отсроченного, или отсроченного/контролируемого, или контролируемого высвобождения в различных соотношениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к флебологии, и может быть использовано для эндовазальной лазерной термооблитерации. Для этого под контролем ультразвукового аппарата в просвет сосуда вводят катетер, через который проводят световод до сафено-феморального соустья.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к пролекарствам опиоидного действующего вещества, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры.
Наверх