Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств



Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств

 


Владельцы патента RU 2613201:

СИРЕНЕЙК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (US)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается применения циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств. Для этого вводят эффективное количество соединения формулы

. Это обеспечивает эффективное лечение депрессии за счет селективного связывания данного соединения с сигма-2-рецепторами. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Уровень техники

Сигма-рецепторы найдены во всем организме и играют ряд различных ролей в качестве фармакологических мишеней. Например, сигма-рецептор/связывающие сайты головного мозга являются важными мишенями для разработки антипсихотических лекарственных средств, которые не имеют побочных эффектов традиционных антипсихотических лекарственных средств, проявляющих антагонистическую активность на допаминовом D2 рецепторе (см., например, J.M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).

Сигма-рецепторы существуют в двух подтипах, сигма-1 и сигма-2. Сигма-1-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галоперидола, ди-о-толилгуанидина (DTG) и (+)-бензоморфанов, таких как (+)-пентазоцин. Сигма-2-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галопиредола и DTG, но имеет низкую аффинность для (+)-бензоморфана.

Сигма-1-лиганды могут действовать на желудочно-кишечный тракт. Сигма-1-сайт может опосредовать подавление мускариноподобного ацетилхолинового рецептора/реакцию фосфоинозитидного цикла сигма-лигандами. Сигма-1-связывающий сайт присутствует не только в головном мозге, но и на клетках селезенки (Y.Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), и такие сигма-лиганды могут подавлять иммунную систему (H.H Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).

Сигма-2-связывающий сайт в изобилии присутствует в печени (A.E. Brunce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), почках (W.D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456) и сердце (M. Dumont, S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). Сигма-2-связывающий сайт в головном мозге находится в гипоталамусе, мозжечке, мозговом мосте и продолговатом мозге. В гиппокампе, лобной доле и затылочной доле большого мозга крыс он присутствует обильнее, чем сигма-1-связывающий сайт. В гиппокампальных синаптосомах морской свинки находится сигма-2-связывающий сайт, который селективно метят с помощью [3H]BIMU (D.W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). Зависимость между сигма-2-связывающим сайтом и корой головного мозга, а также лимбической системой поддерживает пригодность соединений, используемых для лечения психических заболеваний (D.C. Mash, C.P. Zabetain, Synapse, 12:195-205, 1992). Было предположено, что сигма-2-связывающий сайт вовлечен в двигательные функции, особенно в дистонию, однако не было найдено доказательства, демонстрирующего такое действие в экспериментальных моделях на приматах функциональных расстройств экстрапирамидального тракта (L.T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).

Агонисты сигма-2 рецепторов могут индуцировать изменения клеточной морфологии и апоптоза в различных типах клеток (W.D. Bomen, 74:211-218, 2000). Активация сигма-2 рецептора продуцирует как кратковременные, так и устойчивые повышения [Са++]i, возникающие от разных внутриклеточных событий. Изменения в [Са++]i и также цитотоксические эффекты опосредуют внутриклеточные сигма-2-рецепторы. Кроме того, показано, что сигма-2-агонисты индуцируют апоптоз в лекарственно-устойчивых раковых клетках, повышают эффективность ДНК-повреждающих средств и понижающе регулируют экспрессию п-гликопротеина мРНК (включая некоторые агонисты сигма-2-рецепторов, которые полезны при лечении лекарственно-устойчивых раков). Работы предшествующего уровня техники подтверждают, что сигма-2-антагонисты могли бы предотвращать необратимые побочные эффекты на двигательные функции типичных нейролептиков и что некоторые сигма-2-рецепторы могут служить в качестве нового сигнального пути для апоптоза, вовлеченного в регулирование клеточной пролиферации и/или жизнеспособности.

Галопиредол, клинически эффективное допаминергическое антипсихотическое средство, проявляет высокую аффинность в случае обоих сигма-подтипов, 1 и 2. Однако восстановленный метаболит галопиредола, который действует на центральную нервную систему, имеет более высокую аффинность и селективность в отношении сигма-2-рецептора, чем допамин D2, в сравнении с галопиредолом (J.C. Jaen et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).

Патент США № 7166617, включенный в описание во всей его полноте в качестве ссылки, раскрывает производные циклического амида, обладающие высокой аффинностью к сигма-2-связывающему сайту. Некоторые соединения, раскрытые в данном патенте, имеют высокую аффинность к (сигма-лиганд)-связывающему сайту и низкую константу ингибирования Ki для сигма-1 и/или сигма-2, а также профили селективного связывания, полностью отличные от профилей селективного связывания обычных известных соединений. Такие соединения могут быть полезны для лечения заболеваний, которые могут быть терапевтически и/или профилактически подвергнуты лечению за счет функции регуляции нервной системы сигма-лигандов. Однако свойства и характеристики конкретных производных в патенте США № 7166617 не раскрыты.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I и способы применения таких соединений для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств, в особенности расстройств, опосредуемых сигма-2-рецепторами.

Определения

Понятие «модулировать», которое используют в данном случае, включает, но без ограничения, стабилизацию, стимулирование, повышение, ингибирование или нарушение белок-белковых взаимодействий (например, гомофильных и/или гетерофильных). Как используется в данном случае, понятие «модулировать» также относится к влиянию на взаимодействие между небелковыми молекулами и рецепторными молекулами.

Как используется в данном случае, определение «шизофрения» охватывает полный спектр шизофренических расстройств, известных специалистам. Они включают, но без ограничения, следующие расстройства: кататоническая, гебефреническая, параноидальная, остаточная и недифференцированная шизофрения; шизофреноформное расстройство и шизоаффективное расстройство.

Понятие «рецептор», используемое в данном случае, означает мембран-связывающий тип рецептора, а также другие сайты связывания. Например, наличие, по меньшей мере, двух подтипов сигма-рецепторов, то есть сигма-1 и сигма-2, и классификация сайтов сигма-связывания предложены в публикации R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992.

Определение «субъект» относится к любому животному организму, включая млекопитающих, таких как, но без ограничения, люди, мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы.

Понятие «лечение» (и соответствующие определения «лечить» и «терапия») включает паллиативное, восстановительное и превентивное (профилактическое) лечение субъекта. Определение «паллиативное лечение» относится к терапии, которая облегчает или ослабляет эффект или интенсивность состояния пациента без лечения самого состояния. Определение «превентивное лечение» (и соответствующее определение «профилактическое лечение») относится к терапии, которая предупреждает эпизод возникновения состояния у пациента. Определение «восстановительное лечение» («радикальное») относится к терапии, которая останавливает развитие, снижает патологические проявления или полностью устраняет состояние у пациента. Лечение может быть проведено с помощью терапевтически эффективного количества соединения, соли или композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или пациента, что будет определять специалист, такой как исследователь, врач, ветеринар или врач-клиницист.

«PANSS» обозначает шкалу оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale);

«BACS» обозначает краткую оценку когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test);

«HAMD» обозначает шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale);

«HAMA» обозначает шкалу Гамильтона для оценки выраженности тревоги (Hamilton Anxiety Scale);

«ADAS COG» означает шкалу оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale and Test);

«MADRS» означает шкалу Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale);

«PSQI» означает Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index).

Изобретение предлагает композиции и способы для лечения расстройств или состояний, связанных с сигма-2-рецепторами. Специалисту будет понятно, что на любое состояние, которое опосредует сигма-2-рецептор или зависит от сигма-2-рецептора, может быть нарушено соединением, которое регулирует сигма-рецептор. Соединение и способ изобретения могут быть использованы, чтобы изменить или нарушить состояние, расстройство, заболевание или процесс, которые опосредуют сигма-2-рецептор или зависят от сигма-2-рецептора. В одном аспекте состояние представляет собой неврологическое состояние. В варианте осуществления изобретения состояние выбрано из группы, включающей, но без ограничения, шизоаффективное расстройство, поведенческие и когнитивные составляющие болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, биполярные расстройства, расстройство дефицита внимания, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, деменцию, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита, депрессию, гипоманию и пагубную зависимость.

В одном варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения шизофрении.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения одного или нескольких симптомов шизофрении. В одном аспекте симптомы являются негативными симптомами. В другом аспекте симптомы являются позитивными симптомами. В еще одном аспекте симптомы представляют собой общие симптомы. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы и композиции для лечения шизофрении и симптомов шизофрении, как более полно представлено ниже.

Изобретение также предлагает композиции и способы лечения симптомов других сигма-2-связанных расстройств или состояний. Квалифицированному специалисту будет понятно, как определить, охарактеризовать и количественно оценить симптомы сигма-2-связанных расстройств или состояний. В одном аспекте симптомами являются один или несколько симптомов состояний, указанных в других местах данного описания. В другом аспекте симптомы представляют собой один или несколько симптомов, выбранных, но без ограничения, из числа следующих симптомов: спутанное мышление, проблемы при выполнении заданий, проблемы запоминания, импульсивное поведение, галлюцинации, игромания, алкоголизм, тревожность, дистимия, акатизия, возникающая от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальные симптомы, возникающие от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирение.

В настоящем изобретении соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении. В одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом не воздействуют на один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько общих симптомов шизофрении. В еще одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для усиления терапии шизофрении у пациента, принимающего на данный момент одно или несколько соединений для лечения шизофрении.

В варианте осуществления изобретения соединение формулы I является соединением, представленным формулой II, также обозначаемым в описании как CYR-101:

2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он.

В другом варианте осуществления соединение формулы I является соединением, представленным формулой III:

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы III имеет свойства и активность, аналогичные свойствам и активности соединения формулы II.

Соединения формулы I, раскрытые в данном описании, имеют профиль рецепторного связывания, демонстрирующий предпочтительное связывание в отношении сигма-2-рецепторов, 5-НТ-рецепторов и α1-адренергических рецепторов. Однако будет понятно, что некоторые соединения формулы I могут не иметь предпочтительного связывания для некоторого списка рецепторов и в некоторых случаях могут демонстрировать предпочтительное связывание для одного или нескольких различных рецепторов, в том числе меньшего количества, чем все сигма-2-, 5-НТ- и α1-адренергические рецепторы. В другом аспекте соединения, раскрытые в данном описании, имеют незначительную аффинность и не имеют аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам и могут иметь меняющиеся аффинности в отношении любых комбинаций таких рецепторов. В одном варианте осуществления соединение формул II имеет незначительную аффинность или не имеет аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам.

В варианте осуществления изобретения предложен способ лечения сигма-2-связанных расстройств или состояний (например, шизофрении у пациента) или для лечения, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанных расстройств или состояний, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; где Х представляет собой алкильную группу, циклоалкил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкенильную группу, арил-замещенную алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой или замещенной или незамещенной амино-группой; Q означает группу, представленную -CO-, -О-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- или -С(=NR8)-, где R7 представляет собой атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, и R8 представляет собой гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилокси-группу, ацилокси-группу, ациламино-группу или алкоксикарбониламино-группу; n представляет собой целое число от 0 до 5; R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или алкильную группу.

Остаток В представлен следующими группами:

где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, атом галогена, нитро-группу, алкильную группу, галогенированную алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу и циано-группу; и m принимает значения 1 или 2.

Лекарственные формы и количества

Для терапевтического введения в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы I может быть использовано в форме его основания, но предпочтительно его используют в форме фармацевтически приемлемой соли, как правило, в форме гидрохлорида.

Другие соли соединения формулы I с фармацевтически приемлемыми кислотами также могут быть использованы при терапевтическом введении; например, соли, полученные из функционального свободного основания и кислот, включающих, но без ограничения, пальмитиновую кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.

Все сольваты и все альтернативные физические формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых производных, описанные в данном случае, в том числе, но без ограничения, альтернативные кристаллические формы, аморфные формы и полиморфы, также находятся в рамках объема настоящего изобретения; и все ссылки на соединение формулы I включают все фармацевтически приемлемые соли и все его сольваты и альтернативные физические формы.

Для терапевтического введения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, например соединение формулы II, может быть введено в чистой форме, но предпочтительно будет рецептурировано в любую подходящую фармацевтически приемлемую и эффективную композицию, которая обеспечивает эффективные уровни активного ингредиента в организме.

Предпочтительными формами являются, но без ограничения, препараты с пролонгированным действием (депо-препарат) (например, кристаллическая структура, эмульсия), подходящие для внутримышечной или подкожной инъекции депо-препараты, формы с контролируемым высвобождением, включающие таблетки с контролируемым высвобождением, трансдермальные системы (например, пластырь), буккальные формы (например, пленка, таблетка), шипучие таблетки и субдермальная пастилка. В одном варианте осуществления депо-препарат включает пальмитат (соль) соединения формулы I.

Лечение сигма-2-связанного расстройства или состояния (например, лечение шизофрении у пациента) или лечение, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанного расстройства или состояния может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, 15 мкг-190 мг, 25 мкг-180 мг, 50 мкг-170 мг, 75 мкг-160 мг, 100 мкг-150 мг, 250 мкг-140 мг, 400 мкг-130 мг, 500 мкг-128 мг, 600 мкг-100 мг, 750 мкг-75 мг, 900 мкг-50 мг, или в дозах от 1 до 64 мг. В одном аспекте лечение может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе <200 мг, <150 мг, <100 мг, <50 мг, <40 мг, <30 мг, <20 мг, <10 мг, <9 мг, <8 мг, <7 мг, <6 мг, <5 мг, <4 мг, <3 мг, <2 мг, <1 мг, <0,5 мг, <0,25 мг, <0,1 мг, <0,05 или <0,01 мг.

В варианте осуществления изобретения лечение шизофрении может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, от 100 мкг до 150 мг, от 500 мкг до 128 мг, или в дозе от 1 до 64 мг. Доза может быть введена в виде разовой суточной дозы, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 8 до 32 мг дважды в день.

Совместное введение соединений

В варианте осуществления изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят независимо от любого другого медикамента. В другом варианте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с одним или несколькими другими медикаментами.

В варианте осуществления изобретения опосредуемое сигма-2-рецепторами расстройство или состояние лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. Специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, которое подвергается лечению. В качестве неограничивающего примера лечение тревожности может включать лечение пациента, нуждающегося в нем, с помощью соединения формулы II в сочетании, по меньшей мере, с одним антианксиолитическим соединением. Аналогично специалисту будет понятно, как установить терапевтически эффективную дозу дополнительного соединения, исходя из пациента, состояния, соединения и информации, известной относительно свойств и активности дополнительного соединения.

В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один симптом опосредуемого сигма-2-рецепторами расстройства или состояния лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. И, снова, специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, подвергающегося лечению, или, где это приемлемо, исходя из конкретного симптома или симптомов, подлежащих лечению.

В качестве другого неограничивающего примера соединение, представленное формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть успешно введены в комбинации, по меньшей мере, с одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении. Комбинации, применение и способы терапии настоящего изобретения могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не дают адекватный ответ или которые устойчивы к другим известным способам терапии.

В варианте осуществления изобретения соединение формулы I может быть введено пациенту, уже подвергающемуся лечению, по меньшей мере, одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении.

Экспериментальные примеры

Пример 1: Клиническое исследование CYR-101

Исследование проводят с использованием соединения формулы II, чтобы оценить эффективность на шизофрении и лечение симптомов шизофрении. Исследование представляет собой многоцентровое, стационарное и амбулаторное, 2 фаза, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование соединения формулы II у больных DSM-IV шизофренией. В исследовании принимали участие 21 центр в трех разных странах.

Исследование спланировано так, чтобы испытать терапевтическую эффективность соединения формулы II на всех признаках шизофренического заболевания (например, позитивных, негативных, общих симптомах, когнитивности, сне, настроении и тревожности). Исследование также оценивает безопасность вводимой дозы соединения формулы II (также называемого в данном случае как CYR-101), включая реполяризацию сердца (то есть интервал QT) изменение веса, нежелательные явления, пролактин и экстрапирамидальные симптомы.

Исследование проводили в течение трех месяцев. Этот период времени достаточен, чтобы дать возможность соединению продемонстрировать полный терапевтический потенциал, в особенности в отношении когнитивных параметров.

Задачи исследования включают следующие задачи:

1. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 по шкале общей оценки PANSS и по элементам шкалы после одного месяца (28 дней ± 2 дня) терапии
2. Испытать, будет ли введенная доза CYR-101 показывать значительно более высокую эффективность, которую оценивают с помощью шкалы общей оценки PANSS и элементов шкалы, после трех месяцев (84 дня ± 2 дня) терапии
3. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101, которую оценивают с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), после одного и трех месяцев терапии
4. Определить у пациентов субъективную эффективность CYR-101 в сравнении с плацебо, которую оценивают с помощью опросника отношения к лекарственным средствам 10 (DAI-10), после одного и трех месяцев терапии
5. Определить субъективное качество сна, которое оценивают с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) после трех месяцев терапии
6. Исследовать эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 на когнитивной функции, которую измеряют с помощью шкалы
BACS (краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией), после одного и трех месяцев терапии
7. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при депрессивных симптомах, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), после одного месяца терапии
8. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при тревожном состоянии, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAMA), после одного месяца терапии
9. Оценить сердечно-сосудистую безопасность (особенно вентрикулярную реполяризацию, которую оценивают по измерениям интервала QT/QTc) CYR-101 в сравнении с плацебо
10. Оценить общую безопасность и переносимость CYR-101 в сравнении с плацебо
11. Определить фармакокинетику CYR-101 у шизофренических больных

В одном из аспектов исследования дозировка соединения доведена до 32 мг дважды в сутки.

Полученные данные проанализированы тремя путями: 1) множество для анализа безопасности; 2) множество для полного анализа, причем каждый больной имеет, по меньшей мере, одну оценку по PANSS после начала терапии, включенную в оценку эффективности. Используют метод LOCF (метод замены пропущенных данных последним значением); и 3) Выборка пациентов, данные которых соответствуют протоколу, где в случае некоторых анализов включены все пациенты, завершившие трехмесячное лечение. Применяют ковариационный анализ ANCOVA, за которым следует анализ различий в каждой временной точке, и в некоторых случаях используют непараметрический критерий Вилкоксона.

Результаты не показывают значительного различия между группами CYR-101 и плацебо относительно возникновения или ухудшения экстрапирамидальных симптомов. Существуют три статистически значимые отрицательные реакции (СЗОР, SAE), две из которых находятся в плацебо-группе. Одна из СЗОР в группе лечения активным компонентом, по-видимому, не связана с CYR-101, исходя из истории болезни.

Улучшение негативных симптомов наблюдают немедленно, и оно длится весь курс лечения. Такое действие соединения является неожиданным. Позитивные симптомы не улучшаются, пока не пройдут первые четыре недели лечения. Более того, улучшение как позитивных симптомов, так и негативных симптомов длится в течение более чем двенадцати недель. Это также неожиданно, так как другие антипсихотики, как правило, показывают улучшение только в течение шести недель.

Кроме того, отмечено, что CYR-101 оказывает положительное влияние на когнитивность у шизофренических больных. Когнитивность, как показано, улучшается быстро при начале лечения пациентов с помощью CYR-101. Когнитивные характеристики, оцененные с помощью BACS, показанные на FAS, не имеют разницы между плацебо-группой и группой CYR-101, за исключением задания на выполнение движений по жетонной системе. На РРС при D84 описательные данные показывают незначительную разницу в пользу группы CYR-101 в сравнении с плацебо-группой для задания на выполнение движений по жетонной системе, перечня обучающих заданий и вербальной беглости, а также при скорости обработки информации. Такие различия не являются статистически значимыми. Однако при сравнении следует отметить, что большинство других антипсихотических лечений имеют значительное негативное влияние на когнитивность.

Увеличение QT-интервала наблюдают после введения CYR-101 в дозах до 32 мг дважды в сутки. Однако наблюдаемое увеличение остается стабильным во времени и не переходит клинически приемлемые границы (например, 10-15 миллисекунд или меньше).

В целом CYR-101 индуцирует удивительное и неожиданное немедленное и постоянное действие на негативные симптомы и некоторые когнитивные функции, нарушенные у шизофренических больных. Препарат CYR-101 также оказывает некоторое влияние на позитивные симптомы, но существует необходимость в более длительном лечении, чтобы увидеть дифференциацию от плацебо. Все упомянутые выше эффекты сопровождаются некоторыми улучшениями памяти, тревожности и сна, создавая для CYR-101 желаемую основу для терапии, чтобы лечить шизофрению и симптомы шизофрении с минимальными побочными эффектами и полезным, немедленным и благотворным воздействием на негативные симптомы и когнитивность.

Пример 2: Профиль рецепторного связывания CYR-101

Патент США № 7166617, включенный в описание в качестве ссылки во всей его полноте, иллюстрирует предпочтительное связывание CYR-101 с сигма-2-рецепторным сайтом. Испытуемым соединением примера 1 патента США № 7166617 является CYR-101. Как показано в таблице 1 в патенте США № 7166617, CYR-101 имеет аффинность в случае сигма-2-рецептора 13 нМ. Такие данные показывают, что CYR-101 демонстрирует селективное сигма-2-рецепторное связывание. Более того, известно, что CYR-101 представляет собой двойной 5-НТ2А/сигма-2 антагонист и лишен допамин-связывающих свойств.

Изобретение описано в данном случае с помощью некоторых предпочтительных вариантов осуществления. Однако так как очевидные его изменения будут ясны специалисту в данной области техники, изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими. Все патенты, патентные заявки и ссылки, процитированные в описании, включены в качестве ссылок во всей их полноте.

1. Способ лечения депрессии у человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата,

2. Способ по п. 1, где соединение представляет собой гидрохлорид.

3. Способ лечения или ослабления, по меньшей мере, одного симптома депрессии у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в лечении, соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата

4. Способ по п. 3, где соединением является гидрохлорид.

5. Способ по п. 4, где соединением является гидрат.

6. Способ по п. 5, где лечат, по меньшей мере, два симптома депрессии.

7. Способ по п. 2, где соединением является гидрат.

8. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят в дозе от 1 мг до 64 мг.

9. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят в дозе от 8 до 32 мг.

10. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят от одного раза в день и до четырех раз в день.

11. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят два раза в день.

12. Способ по п. 3, где у указанного человека шизофрения.

13. Способ по п. 3, где указанное соединение вводят в дозе от 1 мг до 64 мг.

14. Способ по п. 3, где указанное соединение вводят в дозе от 8 до 32 мг.

15. Способ по п. 3, где указанное соединение вводят от одного раза в день и до четырех раз в день.

16. Способ по п. 4, где указанное соединение вводят два раза в день.

17. Способ по п. 1, где у указанного человека шизофрения.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к лечению заболеваний центральной нервной системы. Предложено применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его соли для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства или биполярного расстройства, еженедельно или два раза в неделю в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (цикронапина) или его соли для производства лекарственного средства для вышеуказанного лечения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана лекарственная форма тетраметилтетраазобициклооктандиона, дополнительно содержащая наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество в определенных массовых соотношениях.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли , обладающему профилактическим или терапевтическим действием для расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковыми средствами, и/или нейротрофической фактор-подобной активностью и/или анальгитическим действием, а также к фармацевтическую средству на его основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к замещенным 2-окси-хинолин-3-карбоксамидам общей формулы (I) в виде свободных соединений или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где R1 представляет собой C1-6-алифатический остаток; 6-членный незамещенный или моно- или дизамещенный арил или незамещенный 5-членный гетероарил, выбранный из тиенила; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток; O-C1-4-алифатический остаток; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; CN; CF3; R7 представляет собой С1-6-алифатический остаток, незамещенный или моно- или тризамещенный; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными, где "моно- или тризамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или трех атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток; где "моно- или дизамещенный" в отношении "арила" относится, в отношении соответствующих остатков, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br, I, ОН, O-C1-4-алифатический остаток, С1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина (CH3(CH2)4 СО-Pro-Tyr-OCH3), (Дилепта) в качестве средства, обладающего психостимулирующей активностью.

Изобретение относится к сокристаллу агомелатина, который характеризуется тем, что он состоит из агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I), и органической кислоты, которая находится в твердом состоянии при температуре окружающей среды, которая выбрана из пара-оксибензойной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, галловой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты или кетоглутаровой кислоты.

Изобретение относится к производному фенокси-этил-амина формулы 1: его стереоизомеру или смеси его стереоизомеров, или его дейтерированному аналогу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине. Описана композиция жидкого или гелеобразного состава, содержащая арипипразол в форме пластыря для трансдермальной доставки.

Изобретение относится к способу лечения пациента с диагнозом болезни Гоше, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , .Изобретение также относится к варианту способа лечения пациента с диагнозом болезни Гоше и к набору, обладающему активностью в отношении глюкоцереброзидазы, содержащему контейнер с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую лекарственную форму фенспирида гидрохлорида, выполненную в виде сиропа, включающую фенспирида гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат, натрия цитрат, лимонной кислоты моногидрат, сахаринат натрия, сорбитол жидкий некристаллизующийся, глицерин, ароматизатор медовый, ароматизатор фруктовый, краситель Е 110 и воду очищенную, причем компоненты в лекарственной форме находятся в определенном соотношении в г/100 мл.

Изобретение относится к фторзамещенному циклическому аминосоединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I обладают свойствами ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой Фармацевтическую композицию, содержащую смесь (а) от 10 до 20 мас.% от массы композиции симетикона, (b) от 20 до 40 мас.% от массы композиции порошка фосфата кальция и (с) от 30 до 50 мас.% от массы композиции маннита, где массовое отношение маннита к порошку фосфата кальция составляет по меньшей мере 1:1.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов связывания Абета-олигомеров в отношении нервной клетки у пациентов.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где один из Х и Y представляет собой C= O, а другой С= O или СН2; R1, R2, R3, R4 - один из них представляет собой -NHR5, а оставшиеся представляют собой водород; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород или алкил из 1-8 атомов углерода при условии, что R6 другой, чем водород, если Х и Y представляют собой С= O, и один из R1, R2, R3, R4 представляет собой аминогруппу.

Изобретение относится к производному фенокси-этил-амина формулы 1: его стереоизомеру или смеси его стереоизомеров, или его дейтерированному аналогу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной композиции на основе фексофенадина в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием. Фармацевтическая композиция для приготовления геля фексофенадина содержит следующие вспомогательные компоненты: загуститель – карбопол, нейтрализующий агент – раствор натрия гидроксида 5%, глицерин и воду очищенную. Сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют в 5% растворе натрия гидроксида, полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН - 6,5. Хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет, при необходимости увеличения срока хранения гелевой композиции в нее вводят консервант нипагин или бензалкония хлорид. Полученный гель фексофенадина характеризуется высокой терапевтической эффективностью с минимальными побочными эффектами, а также низкой себестоимостью. 1 табл., 4 пр.
Наверх