Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция



Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция

 


Владельцы патента RU 2613555:

БОРЮН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к кристаллической форме моногидрата калиевой соли фимасартана, где кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Kα излучения в углах дифракции со значением 2θ, приведенных при 6,67±0,2, 7,62±0,2, 11,03±0,2, 15,32±0,2, 16,49±0,2, 20,12±0,2, 25,65±0,2 и 27,28±0,2. Изобретение также относится к способам получения моногидрата калиевой соли фимасартана и к фармацевтической композиции. Технический результат: получена новая кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана, которая устойчива к влаге и температуре и имеет одинаковый размер частиц кристалла. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 18 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к моногидратной кристаллической форме калиевой соли фимасартана, способу ее получения, фармацевтической композиции, содержащей ее, и, более конкретно, настоящее изобретение относится к моногидратной кристаллической форме калиевой соли фимасартана, способу получения ее и фармацевтической композиции, содержащей ее, которая характеризуется антагонизмом к рецептору ангиотензина II и представляет собой форму, в которой соединение калиевой соли фимасартана, эффективное для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с рецептором ангиотензина II, может устойчиво присутствовать на воздухе.

Предпосылки изобретения

Фимасартан, антагонист рецептора ангиотензина II, был одобрен для лечения повышенного кровяного давления и является коммерчески доступным в двух дозировках по 60 мг и 120 мг под торговым названием Kanarb и, в частности, его активный ингредиент представляет собой тригидрат калиевой соли фимасартана.

Формула I

Фимасартан представляет собой соединение пиримидинона, которое отлично от существующих лекарственных средств, характеризующихся антагонизмом к рецепторам ангиотензина II, и раскрыто в Международной патентной заявке № PCT/KR1999/00198, а новый способ получения фимасартана раскрыт в публикации патента Кореи № 10-2001-0090193.

Кроме того, в публикации патента Кореи № 10-2004-0032639 раскрыто получение тригидрата калиевой соли фимасартана.

Как раскрыто в примере 5 и таблице 1 публикации патента Кореи № 10-2004-0032639, тригидрат калиевой соли фимасартана преобразуют в форму ангидрида, высушивая при 60°C в течение 24 часов, который медленно преобразуется в тригидрат при выдерживании при комнатной температуре и может быть более быстро преобразован в тригидрат при условии наличия высокой влажности выше заданного значения.

Кроме того, в зависимости от температуры высушивания, потеря кристаллизационной воды происходит в тригидрате калиевой соли фимасартана, что ведет к изменениям содержания воды и дополнительному способу, необходимому для получения тригидрата калиевой соли фимасартана, который является более устойчивым при комнатной температуре.

Например, после получения тригидрата калиевой соли фимасартана содержание воды может варьировать в зависимости от температурных условий в способе высушивания и может быть легко изменено в зависимости от уловий высушивания во время получения состава.

Данные проблемы требуют более детального и сложного способа касательно тригидрата калиевой соли фимасартана, и в целях решения данных проблем необходимо поддерживать постоянную влажность для того, чтобы предотвратить потерю кристаллизационной воды в тригидрате или чтобы добавить способ восполнения утраченной кристаллизационной воды для преобразования в более устойчивый тригидрат калиевой соли фимасартана, который является очень трудоемким. Кроме того, повышение стоимости обработки в связи с добавлением способа ведет к экономическим потерям, что приводит в результате ко многим трудностям.

Соответственно, авторы настоящего изобретения исследовали разработку новой кристаллической формы калиевой соли фимасартана, которая обладает отличным свойством устойчивости к влаге и температуре и одинаковым размером частиц, что не требует отдельного способа измельчения, и завершили настоящее изобретение.

Документ из предшествующего уровня техники

Патентный документ:

Публикация патента Кореи № 10-2004-0032639

Раскрытие

Техническая проблема

Соответственно, в настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана, которая является отличной в отношении устойчивости к влаге и температуре и характеризуется одинаковым размером частиц.

Кроме того, в настоящем изобретении представлен способ получения новой кристаллической формы моногидрата калиевой соли фимасартана.

Кроме того, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция для предотвращения, уменьшения или лечения повышенного кровяного давления, содержащая новую кристаллическую форму моногидрата калиевой соли фимасартана.

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме моногидрата калиевой соли фимасартана, которая является отличной в отношении устойчивости к влаге и температуре и характеризуется размером частиц, который является одинаковым, и из которых легко получить состав, и в ней представлен моногидрат калиевой соли фимасартана.

По сравнению с коммерчески доступным тригидратом калиевой соли фимасартана, применяемым в Kanarb, моногидрат калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением имеет небольшое или не имеет вообще изменения в содержании воды в зависимости от температуры и, таким образом, является высокоустойчивым к изменению температуры. Кроме того, моногидрат калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением характеризуется одинаковым размером частиц, из которых легко получить состав, и, таким образом, время обработки для получения состава значительно уменьшено.

В настоящем изобретении представлен новый моногидрат калиевой соли фимасартана.

Кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Kα излучения в углах дифракции со значением 2θ, приведенных при 6,67±0,2, 7,62±0,2, 11,03±0,2, 15,32±0,2, 16,49±0,2, 20,12±0,2, 25,65±0,2, и 27,28±0,2.

Предпочтительно кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Kα излучения в углах дифракции со значением 2θ, приведенных при 6,67±0,1, 7,62±0,1, 11,03±0,1, 15,32±0,1, 16,49±0,1, 20,12±0,1, 25,65±0,1 и 27,28±0,1.

Более предпочтительно, кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии, показанными на Фиг. 1.

Кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению характеризуется температурой эндотермического перехода в дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при температуре от приблизительно 267°C до приблизительно 268°C, если скорость нагрева составляет 10°C/мин.

Однако температура эндотермического перехода DSC может варьировать в зависимости от чистоты кристаллической формы по настоящему изобретению и может иметь значение в диапазоне от приблизительно 263°C до приблизительно 269°C. Кроме того, данное значение может варьировать в зависимости от скорости нагрева устройства для измерения температуры эндотермического перехода DSC.

Кроме того, кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению демонстрирует изменение содержания воды, приблизительно 3,4%, измеренное с использованием термогравиметрического/дифференциального термоанализатора.

Соответственно, в настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана, которая является отличной в отношении устойчивости к влаге и температуре и характеризуется одинаковым размером частиц.

В настоящем изобретении представлен способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана. Способ включает кристаллизацию фимасартана с использованием органического растворителя, включая по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана.

Способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана может включать:

первую стадию получения суспензии путем добавления фимасартана в органический растворитель, включая по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана;

вторую стадию получения реакционной смеси путем добавления смешанного раствора, включающего гидроксид калия и 2-этилгексанoвую кислоту, в суспензию;

третью стадию получения кристалла путем охлаждения реакционной смеси; и

четвертую стадию высушивания кристалла.

Фимасартан, исходный материал, и реагенты, применяемые в способе получения по настоящему изобретению, могут быть коммерчески доступными.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению суспензию предпочтительно можно получать в количестве от 2 мл до 5 мл относительно 1 г фимасартана, более предпочтительно в количестве от 2 мл до 3 мл.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению получение суспензии предпочтительно можно проводить при температуре от 20°C до 30°C, более предпочтительно при 25°C.

В настоящем изобретении органический растворитель, применяемый в получении суспензии, может быть изопропиловым спиртом.

На второй стадии способа получения по настоящему изобретению смешанный раствор может дополнительно содержать изопропиловый спирт.

На второй стадии способа получения по настоящему изобретению стадию получения реакционной смеси можно проводить путем добавления смешанного раствора в суспензию с последующим нагревом и перемешиванием с обратным холодильником.

Нагрев реакционной смеси можно предпочтительно проводить при температуре от 70°C до 90°C, более предпочтительно от 78°C до 84°C. Фимасартан можно растворять путем нагрева.

На третьей стадии способа получения настоящего изобретения охлаждение можно предпочтительно проводить при температуре от 20°C до 30°C, более предпочтительно при 25°C.

Перемешивание с обратным холодильником можно предпочтительно проводить в течение от 30 минут до 2 часов с целью получения продукта с высоким выходом и высокой чистотой.

На четвертой стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно проводить путем высушивания при пониженном давлении.

На четвертой стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить в течение от 5 часов до 10 часов, более предпочтительно в течение 8 часов.

На четвертой стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при температуре от 35°C до 45°C, более предпочтительно при приблизительно 40°C.

На четвертой стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при давлении от 20 мм рт.ст. до 5 мм рт.ст.

В настоящем изобретении представлен способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана. Способ включает кисталлизацию тригидрата калиевой соли фимасартана с использованием органического растворителя, содержащего по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана.

Способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана может включать:

первую стадию получения реакционной смеси путем добавления тригидрата калиевой соли фимасартана в органический растворитель, содержащий по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана с последующим нагревом и перемешиванием;

вторую стадию получения кристалла путем охлаждения реакционной смеси; и

третью стадию высушивания кристалла при пониженном давлении.

Тригидрат калиевой соли фимасартана, исходный материал и реагенты, применяемые в способе получения по настоящему изобретению, могут быть коммерчески доступными.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению нагрев можно проводить при температуре от 70°C до 80°C. Тригидрат фимасартана можно растворять путем нагрева.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению органическим растворителем может быть этанол. В других случаях органическим растворителем может быть смешанный растворитель, включающий по меньшей мере два растворителя, выбранных из группы, состоящей из метанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона и диоксана.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению перемешивание можно предпочтительно проводить в течение более 10 часов, более предпочтительно в течение от 10 до 20 часов, наиболее предпочтительно в течение 15 часов.

На второй стадии способа получения по настоящему изобретению охлаждение можно предпочтительно проводить при температуре от 20°C до 30°C, более предпочтительно при 25°C.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить в течение от 5 часов до 10 часов, более предпочтительно в течение 8 часов.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при температуре от 35°C до 45°C, более предпочтительно при приблизительно 40°C.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при давлении от 20 мм рт.ст. до 5 мм рт.ст.

Кроме того, способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана может включать:

получение реакционной смеси путем добавления тригидрата калиевой соли фимасартана в органический растворитель, содержащий по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана, с последующим кипячением с обратным холодильником;

получение кристалла путем охлаждения и перемешивания реакционной смеси; и

высушивание кристалла при пониженном давлении.

Тригидрат калиевой соли фимасартана, исходный материал и реагенты, применяемые в способе получения по настоящему изобретению, могут быть коммерчески доступными.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению органический растворитель может включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, ацетона и диоксана.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению кипячение с обратным холодильником можно предпочтительно проводить в течение от 10 минут до 1 часа, более предпочтительно в течение 30 минут.

На первой стадии способа получения по настоящему изобретению перемешивание можно предпочтительно проводить в течение более 10 часов, более предпочтительно в течение 15 часов.

На второй стадии способа получения по настоящему изобретению охлаждение можно предпочтительно проводить при температуре от 20°C до 30°C, более предпочтительно при 25°C.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить в течение от 5 часов до 10 часов, более предпочтительно в течение 8 часов.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при температуре от 35°C до 45°C, более предпочтительно при приблизительно 40°C.

На третьей стадии способа получения по настоящему изобретению высушивание можно предпочтительно проводить при давлении от 20 мм рт.ст. до 5 мм рт.ст.

Кроме того, в настоящем изобретении представлен моногидрат калиевой соли фимасартана, полученного при помощи одного из описанных выше способов получения моногидрата калиевой соли фимасартана. Однако моногидрат калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению не ограничивается данными способами получения.

В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция для предотвращения, уменьшения или лечения повышенного кровяного давления, включающая моногидрат калиевой соли фимасартана и его фармацевтически приемлемый носитель.

Применяемое в данном документе выражение “фармацевтически приемлемый” означает, что полученная в результате композиция является физиологически переносимой и, как правило, не вызывает аллергических реакций, таких как нарушения желудочно-кишечного тракта и головокружение или другие подобные реакции, при введении животному, предпочтительно человеку. Фармацевтически эффективное количество может варьировать соответственно в зависимости от заболевания и его тяжести, возраста пациента, веса, состояния здоровья и пола, способа введения, периода лечения и т.д.

Примеры фармацевтически приемлемого носителя могут включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из лактозы, декстрозы, сахарозы, сорбита, маннита, ксилита, эритритола, мальтита, крахмала, гуммиарабика, альгината, желатина, фосфата кальция, силиката кальция, целлюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, воды, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния и минерального масла, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния и минетрального масла, декстрина, карбоната кальция, пропиленгликоля, жидкого парафина и физиологического раствора, но не ограничивается ими, и дополнительно включает типичные носители, вспомогательные вещества или разбавители.

Кроме того, фармацевтическая композиция для предотвращения, уменьшения или лечения повышенного кровяного давления может дополнительно включать наполнители, сухие разбавители, связущие вещества, разрыхлитель, антикоагулянты, смазывающие вещества, смачивающие средства, регулятор pH, питательные вещества, витамины, электролиты, альгиновые кислоты и их соли, пектиновые кислоты и их соли, защитные коллоиды, глицерин, отдушки, эмульгаторы, консерванты и т.д. Указанные выше ингредиенты можно добавлять по отдельности или в комбинации с фармацевтической композицией для предотвращения, уменьшения или лечения повышенного кровяного давления или моногидратом калиевой соли фимасартана.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить посредством любого способа введения, каким она сможет достигнуть целевой ткани.

Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, интраназально, внутрилегочно, ректально или субдурально, но не ограничено этим, и можно предпочтительно вводить перорально.

Доза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением варьирует в зависимости от веса пациента, возраста, пола, состояния здоровья, режима питания, времени введения, способа введения, скорости экскреции и тяжести заболевания. Суточная доза активного ингредиента фармацевтической композиции находится в диапазоне от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг, и ее можно вводить один раз или несколько раз в день.

Моногидрат калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением может содержаться в количестве от 20 до 80 вес. % в соответствии с общим весом композиции по настоящему изобретению, и, если композиция по настоящему изобретению получена в виде таблетки, моногидрат может содержаться в виде калиевой соли фимасартана в количестве более 30 мг на таблетку, предпочтительно в количестве 30, 60, 120 или 240 мг.

Кроме того, в настоящем изобретении представлен состав, содержащий моногидрат калиевой соли фимасартана.

Состав может включать составы для перорального применения, такие как гранулы, порошки, жидкости, таблетки, капсулы или сухие сиропы и т.д., или составы для парентерального введения, такие как растворы для инъекций и т.д., но не ограничивается ими. Предпочтительно, состав по настоящему изобретению может быть в форме таблетки или капсулы или может быть в форме жидкости или раствора для инъекций.

Полезные эффекты

В настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана, которая является отличной в отношении устойчивости к влаге и температуре и характеризуется одинаковым размером частиц, из которых легко получить состав.

Описание фигур

На Фиг. 1 показана дифрактограмма XRD кристаллической формы моногидрата калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг. 2 показана кривая DSC кристаллической формы моногидрата калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг. 3 показана дифрактограмма XRD кристаллической формы тригидрата калиевой соли фимасартана.

На Фиг. 4 показана кривая DSC кристаллической формы тригидрата калиевой соли фимасартана.

На Фиг. 5 показаны кривые TG/DTA кристаллической формы моногидрата калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг. 6 показан размер частиц кристаллической формы моногидрата калиевой соли фимасартана в соответствии с настоящим изобретением.

Принцип изобретения

В дальнейшем в данном документе настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на нижеследующие примеры. Вместе с тем, данные примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения, однако же объем настоящего изобретения ими не ограничивается.

Особенности реагентов и растворителей, применяемых в настоящем изобретении, являются следующими.

Тригидрат калиевой соли фимасартана (Boryung Pharm. серийный номер: 2005); IPA (Daejung, серийный номер: I0077MD); KOH (Daejung, серийный номер: P0215KA); 2-этилгексанoвая кислота (Samchun, серийный номер: 082511); MeOH (Samchun, серийный номер: 061512); THF (Daejung, серийный номер: T0017MD1); EtOH (Daejung, серийный номер: E1946MG); EA (Daejung, серийный номер: E0036MII1); ACN (Daejung, серийный номер: A0049MG1); и AC (Daejung, серийный номер: A0033MJ).

Если иное особо не указано, высушивание при пониженном давлении, упомянутое ниже, проводили с использованием вакуумной сушилки (OV-12, произведенной JEIO TECH, Корея) и вакуумного насоса (MD 4C NT, произведенного Vacuubrand, Германия).

Измерение выхода проводили на следующих механизмах при следующих условиях и измерение содержания воды проводили путем способа Карла Фишера (KF) в METTLER TOLEDO V20 объемном титраторе KF с использованием реагента Мерка (реагирующего с 5 мг H2O в 1 мл).

Рентгеновская дифракционная спектрометрия и дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) были следующими:

Спектрометр порошковой рентгеновской дифракции и условия

- Производитель: Bruker (Германия)

- Модель: D8 Focus

- приспособление для удаления Kβ: Ni фильтр

- напряжение: 40 кВ

- сила тока: 40 мА

- область сканирования: 3~40 град.

- скорость сканирования: 0,3 с/шаг

- повышение: 0,02 град.

- расхождение ширины зазора: 0,6 мм

- зазор рассеивания воздуха: 3 мм

- детектор: детектор LynxEye (детектор линии)

Дифференциальный сканирующий калориметр и условия

- Производитель: Mettler Toredo

- Модель: сиситема DSC 1 STARE

- скорость нагрева: 10°C/мин

Пример 1: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Суспензию получали путем добавления 2-н-бутил-5- диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-4(3H)-она (именуемого далее фимасартан) (6,55 г, 12,6 ммоль) к изопропиловому спирту (18,5 мл).

Раствор, полученный путем смешивания изопропилового спирта (19,6 мл), гидроксида калия (1,18 г, 21,0 ммоль) и 2-этилгексанoвой кислоты (2,83 г, 19,6 ммоль), добавляли к полученной суспензии, растворенной при 81°C, и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и полученное твердое вещество фильтровали и промывали последовательно изопропиловым спиртом (2,5 мл) и этилацетатом (2,0 мл).

Затем кристалл высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 6,49 г (95,5%).

Содержание воды (способ KF): 3,88%.

Пример 2: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Суспензию получали путем добавления фимасартана (8,52 г, 16,4 ммоль) к изопропиловому спирту (18,5 мл).

Раствор, полученный путем смешивания изопропилового спирта (19,6 мл), гидроксида калия (1,18 г, 21,0 ммоль) и 2-этилгексанoвой кислоты (2,83 г, 19,6 ммоль), добавляли к полученной суспензии, растворенной при 81°C, и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и полученное твердое вещество фильтровали и промывали изопропиловым спиртом (2,5 мл) и этилацетатом (2,0 мл).

Затем кристалл высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,35 г (94,4%).

Содержание воды (способ KF): 3,70%.

Пример 3: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Суспензию получали путем добавления фимасартана (8,91 г, 17,1 ммоль) к изопропиловому спирту (18,5 мл).

Раствор, полученный путем смешивания изопропилового спирта (19,6 мл), гидроксида калия (1,18 г, 21,0 ммоль) и 2-этилгексанoвой кислоты (2,83 г, 19,6 ммоль), добавляли к полученной суспензии, растворенной при 81°C, и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и полученное твердое вещество фильтровали и промывали изопропиловым спиртом (2,5 мл) и этилацетатом (2,0 мл).

Затем кристалл высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,65 г (93,8%).

Содержание воды (способ KF): 3,44%.

Пример 4: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (2,50 г, 4,2 ммоль) добавляли к этанолу (5 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 1,97 г (83,3%).

Содержание воды (способ KF): 3,20%.

Пример 5: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (2,50 г, 4,2 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из ацетонитрила (8 мл) и метанола (1,0 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 1,65 г (71,4%).

Содержание воды (способ KF): 3,32%.

Пример 6: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (5 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,24 г (87,7%).

Содержание воды (способ KF): 3,60%.

Пример 7: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из этилацетата (100 мл) и метанола (10 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,19 г (87,2%).

Содержание воды (способ KF): 3,64%.

Пример 8: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из ацетона (100 мл) и метанола (7,5 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 6,24 г (66,4%).

Содержание воды (способ KF): 3,99%.

Пример 9: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из ацетонитрила (100 мл) и метанола (5 мл), растворенному путем нагрева до 75°C, охлаждали до 25°C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 6,19 г (65,9%).

Содержание воды (способ KF): 3,73%.

Пример 10: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10.0 г, 16.8 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из диоксана (100 мл) и метанола (5 мл), растворенному путем нагрева до 75 °C, охлаждали до 25 °C до выпадения кристалла и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 7,98 г (85,0%).

Содержание воды (способ KF): 3,01%.

Пример 11: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (100 мл), подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до 25°C и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,62 г (91,7%).

Содержание воды (способ KF): 3,85%.

Пример 12: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к этилацетату (100 мл), подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до 25°C и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,56 г (91,1%).

Содержание воды (способ KF): 3,77%.

Пример 13: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к ацетону (100 мл), подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до 25°C и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 8,49 г (90,4%).

Содержание воды (способ KF): 3,10%.

Пример 14: Получение моногидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана (10,0 г, 16,8 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (100 мл), подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до 25°C и затем перемешивали в течение 15 часов. Полученное твердое вещество фильтровали при 25°C и высушивали при пониженном давлении 10 мм рт.ст. при 40°C в течение 8 часов для получения моногидрата калиевой соли фимасартана в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Выход: 7,78 г (82,8%).

Содержание воды (способ KF): 3,95%.

Идентификацию полученного моногидрата калиевой соли фимасартана проводили путем рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Дифрактометрия XRD полученного моногидрата калиевой соли фимасартана рентгеновоской порошковой дифракции показана на Фиг. 1, а кривая DSC дифференциальной сканирующей калориметрии показана на Фиг. 2, соответственно.

Сравнительный пример 1: Получение тригидрата калиевой соли фимасартана

Тригидрат калиевой соли фимасартана получали в соответствии с примером 5 публикации патента Кореи № 10-2004-0032639. Раствор получали путем растворения 21,7 г 2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-4(3H)-она (фимасартана) в 55 мл изопропанола. 60 мл 1M KEH (2-этилгексанoвая кислота + гидроксид калия) раствора изопропанола добавляли к полученному раствору и реакционные смеси перемешивали с обратным холодильником в течение 4 часов и охлаждали до 25°C, получая продукт в виде твердого вещества. Соединение, полученное путем фильтрования и высушивания полученного в результате продукта в виде твердого вещества, добавляли к смешанному раствору воды и тетрагидрофурана (1:10), растворенному при кипячении с обратным холодильником, и охлаждали до 25°C с получением кристалла, и полученный кристалл фильтровали и высушивали при 760 мм рт.ст. и 35°C в течение 24 часов для получения тригидрата калиевой соли фимасартана.

Точка плавления: 265°C (DSC).

Содержание воды (способ KF): 9,15%.

Идентификацию полученного тригидрата калиевой соли фимасартана проводили путем рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Дифрактограмма XRD полученного тригидрата калиевой соли фимасартана путем рентгеновской порошковой дифракции показана на Фиг. 3, а кривая DSC дифференциальной сканирующей калориметрии показана на Фиг. 4, соответственно.

Кроме того, испытание в отношении потерь при высушивании, испытание высушивания при пониженном давлении и в отношении потерь при высушивании в соответствии со способом влажной грануляции проводили с моногидратом калиевой соли фимасартана и тригидратом калиевой соли фимасартана, полученных в описанных выше примерах для сравнения двух материалов.

Экспериментальный пример 1. Испытание в отношении изменения содержания воды в гидратах калиевой соли фимасартана в зависимости от условий пониженного давления и температуры

Каждые 15 г моногидрата калиевой соли фимасартана и тригидрата калиевой соли фимасартана помещали в вакуумную сушилку (OV-12) под вакуумом и изменение в содержании воды наблюдали при 40°C, 60°C и 80°C каждые 2 часа до 8 часов с использованием способа KF.

Таблица 1: Изменение в содержании воды в моногидрате калиевой соли фимасартана в соответствии с временем высушивания (единица: вода (%))

Время

Температура
Исходное 2 часа 4 часа 6 часов 8 часов
40°C 3,01 2,96 2,90 2,89 2,88
60°C 3,01 2,95 2,89 2,88 2,81
80°C 3,01 2,91 2,78 1,81 1,48

Таблица 2: Изменение содержания воды в тригидрате калиевой соли фимасартана в соответствии с временем высушивания (единица: вода (%))

Время


Температура
Исходное 2 часа 4 часа 6 часов 8 часов
40°C 9,31 0,48 0,38 0,34 0,32
60°C 9,31 0,33 0,33 0,33 0,32
80°C 9,31 0,33 0,33 0,31 0,30

Как показано в таблицах 1 и 2, было видно, что в случае тригидрата калиевой соли фимасартана содержание воды было снижено на приблизительно 95% после 2 часов. То есть было видно, что если тригидрат калиевой соли фимасартана высушивали при пониженном давлении, большая часть воды была снижена в течение 2 часов и, таким образом, кристалл тригидрата не оставался в устойчивом состоянии. Однако наблюдалось, что в случае моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению изменение содержания воды с течением времени было незначительным, и если температуры составляли 40°C и 60°C, содержание воды было снижено менее чем на 10% даже после 8 часов. Это указывает на то, что моногидрат характеризуется значительно увеличенной устойчивостью в условиях нагрева в способе высушивания, способе покрытия и т.д., которые могут быть включены в общий способ получения твердых лекарственных форм для внутреннего употребления. Кроме того, было обнаружено в ходе данного эксперимента, что моногидрат калиевой соли фимасартана является более эффективным в поддержании содержания воды в отношении температуры по сравнению с тригидратом калиевой соли фимасартана.

Экспериментальный пример 2. Испытание в отношении потерь при высушивании в гидратах калиевой соли фимасартана в зависимости от условий температуры

Каждые 5 г моногидрата калиевой соли фимасартана и тригидрата калиевой соли фимасартана помещали в анализатор влажности (Precisa XM60, Швейцария) и нагревали до 50°C и 60°C соответственно, и потери при высушивании (%) измеряли в течение 120 минут.

Таблица 3: Изменение скорости потерь в моногидрате калиевой соли фимасартана в соответствии с временем высушивания (единица: скорость потерь (%))

Время

Температура
5 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин
50°C 0,11 0,16 0,24 0,29 0,31
60°C 0,27 0,37 0,51 0,54 0,56

Таблица 4: Изменение скорости потерь в тригидрате калиевой соли фимасартана в соответствии с временем высушивания (единица: скорость потерь (%))

Время

Температура
5 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин
50°C 0,74 1,52 2,05 2,34 2,75
60°C 0,92 4,75 7,64 8,93 9,05

Как показано в таблицах 3 и 4, в случае тригидрата калиевой соли фимасартана 2,75% воды было снижено даже при 50°C после 2 часов и приблизительно 9% воды было снижено при 60°C. Однако в случае моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению менее 1% воды было снижено и при 50°C, и при 60°C. Это указывает на то, что моногидрат имеет значительно повышенную устойчивость при условиях нагрева в способе высушивания, способе покрытия и т.д., которые могут быть включены в общий способ получения лекарственных форм в виде твердого вещества для внутреннего употребления. Кроме того, было обнаружено в ходе данного эксперимента, что моногидрат калиевой соли фимасартана является более эффективным в поддержании содержания воды в отношении температуры по сравнению с тригидратом калиевой соли фимасартана.

Экспериментальный пример 3. Сравнение моногидрата калиевой соли фимасартана и тригидрата в способе влажного гранулирования

С целью производства таблетки с использованием исходных материалов, способ получения гранул (способ гранулирования) необходим в целях улучшения текучести и характеристик изготовления таблеток. Наиболее широко применяемым способом гранулирования является влажное гранулирование, которое протекает в порядке стадии смешивания, стадии гранулирования с использованием связующего раствора и стадии высушивания. Устойчивость влажности моногидрата калиевой соли фимасартана сравнивали с устойчивостью влажности тригидрата калиевой соли фимасартана во время способа получения.

В способе влажного гранулирования с использованием моногидрата калиевой соли фимасартана и тригидрата каждые 3 г смесей на начальной стадии смешивания и конечной стадии высушивания помещали в анализатор влажности (Precisa XM60, Швейцария) при 105°C и потери при высушивании (%) измеряли в течение 20 минут.

Экспериментальный пример 3-1: Способ влажного гранулирования с использованием моногидрата калиевой соли фимасартана

Следующие исходные материалы помещали в высокоскоростной смеситель (SM-5C, SEJONG) и смешивали в мешалке при 100 об/мин и в измельчителе при 2000 об/мин в течение 5 минут с получением смеси.

Моногидрат калиевой соли фимасартана 434 г

Гидрат лактозы 307,93 г

Микрокристаллическая целлюлоза 82,25 г

Кроскармеллоза натрия 78,8 г

Потери при высушивании, измеренные после способа смешивания, составили 1,1%.

Помимо вышеуказанного, 24,5 г гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего вещества растворяли в 165 г очищенной воды с получением связующего раствора. Связующий раствор медленно добавляли к полученной смеси в высокоскоростном смесителе (SM-5C, SEJONG) и гранулировали в мешалке при 100 об/мин и измельчителе при 2000 об/мин в течение 3 минут. Полученные в результате гранулы помещали в центробежной сушилке и высушивали при 60°C в течение 4 часов.

Потери при высушивании, измеренные после способов гранулирования и высушивания, составляли 0,9%.

Экспериментальный пример 3-2: Способ влажного гранулирования с использованием тригидрата калиевой соли фимасартана

Следующие исходные материалы помещали в высокоскоростной смеситель (SM-5C, SEJONG) и смешивали в мешалке при 100 об/мин и измельчителе при 2000 об/мин в течение 5 минут для получения смеси.

Тригидрат калиевой соли фимасартана 462,07 г

Гидрат лактозы 307,93 г

Микрокристаллическая целлюлоза 82,25 г

Кроскармеллоза натрия 78,8 г

Потери при высушивании, измеренные после способа смешивания, составили 5,7%.

Помимо вышеуказанного, 24,5 г гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего вещества растворяли в 165 г очищенной воды с получением связующего раствора. Связующий раствор медленно добавляли к полученной смеси в высокоскоростном смесителе (SM-5C, SEJONG) и гранулировали в мешалке при 100 об/мин и измельчителе при 2000 об/мин в течение 3 минут. Полученные в результате гранулы помещали в центробежную сушилку и высушивали при 60°C в течение 4 часов.

Потери при высушивании, измеренные после способов гранулирования и высушивания, составляли 1,8%.

Таблица 5: Испытание в отношении изменения содержания воды в гидратах калиевой соли фимасартана при получении состава

Классификация Потери при высушивании после смешивания Потери при высушивании после гранулирования и высушивания Изменение содержания воды
Моногидрат калиевой соли фимасартана 1,1% 0,9% -0,2%
Тригидрат калиевой соли фимасартана 5,7% 1,8% -3,9%

Как показано в таблице 5, в случае тригидрата калиевой соли фимасартана 3,9% изменения содержания воды происходило в течение 4 часов от способа смешивания до завершения способа гранулирования. Однако наблюдалось, что в случае моногидрата калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению только 0,2% изменения содержания воды происходило в течение 4 часов от способа смешивания до завершения способа гранулирования. Это указывает на повышенную устойчивость в связи с консервированием содержания воды и т.д. в моногидрате калиевой соли фимасартана.

Один из способов предотвращения потери влаги тригидрата во время способа высушивания состоит в многократной проверке потерь при высушивании и регулировании времени высушивания до достижения соответствующих потерь при высушивании, а другой способ состоит в сушке тригидрата при низкой температуре в течение длительного времени, но оба способа являются неэффективными в производстве и могут вызвать увеличение стоимости производства. Таким образом, в ходе данного эксперимента может быть подтверждено, что моногидрат калиевой соли фимасартана является более экономным для серийного производства с использованием способа влажного гранулирования по сравнению с тригидратом калиевой соли фимасартана.

Экспериментальный пример 4. Размер частиц полученного моногидрата калиевой соли фимасартана

Размер частиц моногидрата калиевой соли фимасартана, полученного в примере 1, измеряли с использованием системы HELOS (Sympatec) с линзой R5. Измерение распределения размера частиц проводили с использованием системы сухого диспергирования порошка RODOS/M и системы Sympatec HELOS.

Таблица 6: Распределение размера частиц полученного моногидрата калиевой соли фимасартана (единица: мкм)

Распределение
частиц
№ партии
D10* D50** D90***
1 2,04 8,43 19,64
2 1,97 8,16 19,38
3 2,37 9,63 22,93
4 1,86 7,89 22,98
5 1,70 7,09 22,91
6 1,85 8,08 25,90
7 2,09 9,22 28,34
8 2,35 9,55 22,65
9 2,05 9,00 28,85

D10* представляет размер частиц, который находится в диапазоне 10% распределения размера частиц.

D50** представляет размер частиц, который находится в диапазоне 50% распределения размера частиц.

D90*** представляет размер частиц, который находится в диапазоне 90% распределения размера частиц.

Независимо от партии моногидрат калиевой соли фимасартана демонстрирует относительно одинаковый размер частиц, который находится в диапазоне нескольких мкм, который может быть получен путем измельчения.

Труднорастворимые лекарственные средства должны быть подвергнуты обязательному способу обработки для того, чтобы добиться постоянного поглощения и скоростей растворения. Однако в случае моногидрата калиевой соли фимасартана, имеющего одинаковый размер частиц, возможным является эффективное получение частиц, которые являются небольшими и одинаковыми, без необходимости подвергаться обязательному способу обработки.

Промышленная применимость

Новый моногидрат калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению является отличным в отношении устойчивости к влаге и температуре, что делает возможным поддерживать его устойчивое состояние в течение длительного времени без каких-либо изменений содержания воды, и характеризуется размером частиц, который является одинаковым и из которого легко получить состав. Таким образом, новый моногидрат калиевой соли фимасартана по настоящему изобретению может поддерживать свое устойчивое состояние во время способа получения состава без каких-либо изменений содержания воды, из которого легко получить состав и который является эффективным для серийного производства.

1. Кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана, где кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Kα излучения в углах дифракции со значением 2θ, приведенных при 6,67±0,2, 7,62±0,2, 11,03±0,2, 15,32±0,2, 16,49±0,2, 20,12±0,2, 25,65±0,2 и 27,28±0,2.

2. Кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по п. 1, где кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана характеризуется спектральными пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии, показанными на Фиг. 1.

3. Кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана по п. 1, где кристаллическая форма моногидрата калиевой соли фимасартана имеет температуру эндотермического перехода в дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) приблизительно от 267 до 268°С, если скорость нагрева составляет 10°С/мин.

4. Способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана, при этом способ включает:

получение суспензии путем добавления фимасартана в органический растворитель, включая по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана;

получение реакционной смеси путем добавления смешанного раствора, включающего гидроксид калия и 2-этилгексановую кислоту, в суспензию и ее последующий нагрев;

получение кристалла путем охлаждения реакционной смеси; и

высушивание кристалла при пониженном давлении.

5. Способ по п. 4, где после нагрева реакционной смеси дополнительно включает перемешивание реакционной смеси с обратным холодильником.

6. Способ по п. 4, где нагрев проводят при температуре от 70 до 90°С.

7. Способ по п. 4, где охлаждение проводят при температуре от 20 до 30°С.

8. Способ по п. 4, где высушивание проводят при температуре от 35 до 45°С.

9. Способ по п. 4, где высушивание проводят при давлении от 20 до 5 мм рт.ст.

10. Способ по п. 4, где органический растворитель представляет собой изопропиловый спирт.

11. Способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана, включающий:

получение реакционной смеси путем добавления тригидрата калиевой соли фимасартана в органический растворитель, содержащий по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана, с последующим нагревом и перемешиванием;

получение кристалла путем охлаждения реакционной смеси; и

высушивание кристалла при пониженном давлении.

12. Способ по п. 11, где нагрев проводят при температуре от 70 до 80°С.

13. Способ по п. 11, где перемешивание проводят в течение от 10 до 20 часов.

14. Способ по п. 11, где охлаждение проводят при температуре от 20 до 30°С.

15. Способ по п. 11, где высушивание проводят при температуре от 35 до 45°С.

16. Способ по п. 11, где высушивание проводят при давлении от 20 до 5 мм рт.ст.

17. Способ получения моногидрата калиевой соли фимасартана, включающий:

получение реакционной смеси путем добавления тригидрата калиевой соли фимасартана к органическому растворителю, содержащему по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и диоксана, с последующим кипячением с обратным холодильником;

получение кристалла путем охлаждения и перемешивания реакционной смеси; и

высушивание кристалла при пониженном давлении.

18. Способ по п. 17, где кипячение с обратным холодильником проводят в течение от 10 минут до 1 часа.

19. Способ по п. 17, где перемешивание проводят в течение от 10 до 20 часов.

20. Способ по п. 17, где охлаждение проводят при температуре от 20 до 30°С.

21. Способ по п. 17, где высушивание проводят при температуре от 35 до 45°С.

22. Способ по п. 17, где высушивание проводят при давлении от 20 до 5 мм рт.ст.

23. Фармацевтическая композиция для предотвращения, уменьшения или лечения повышенного кровяного давления, включающая состав, содержащий моногидрат калиевой соли фимасартана, и один или более фармацевтически приемлемый носитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тиогидантоина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z выбирают из CF3, С1-С3 алкокси и галогена; Y выбирают из галогена; W означает кислород; R3 и R4 независимо выбирают из С1-С4 алкила, или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо; A1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные одним галогеном; А2 является (СН2)mY1(СН2)nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-2, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR″, C(RxRy)C(O)NR″R1″, циано, С(О)OR″, C(O)NR″R1″ и 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и Y1 выбирают из прямой связи и -О-; R″ и R1″ независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила, или NR″R1″ вместе образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, дополнительно содержащее 0-1 атомов кислорода, где один атом углерода может быть необязательно замещен одним гидроксилом; Rx и Ry независимо выбирают из водорода или метила; или C(RxRy) вместе образуют 3-5-членное циклическое алкильное кольцо.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антигипертензивным действием. В формуле I X представляет собой О или NR7; группа присоединена к любому атому углерода кольца, отличному от атома углерода, к которому присоединены R1 и R2; R1 представляет собой водород или вместе с R2 образует =O; R2 представляет собой водород или вместе с R1 образует =O; R4 представляет собой -С1-6алкил; R5 и R6, которые присоединены к любому доступному атому углерода кольца, независимо представляют собой водород или R5 и R6 в тех случаях, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе образуют =O; R7 представляет собой -С1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкил, -С(О)O-C1-6алкилен-CR8R9R10, -С(О)С1-6алкил, -С(О)ОС3-6карбоцикл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил, где гетероарил представляет собой ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, -С(О)NHC1-6алкил, -С(О)NH-адамантил, -SO2C1-6алкил, арил или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N; где арил, алкил, алкилен, карбоцикл и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 группами, независимо выбранными из -CN, галогена, -CF3, -OCF3, -C(O)NH2, -С1-6алкила, арила, ненасыщенного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 атома азота, где R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6карбоцикл или 4-8-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, и где R10 представляет собой С1-6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Изобретение относится к ингибиторам HDAC формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, эфирам или стереоизомерам, где R1 представляет собой водород или галоген; R2 представляет собой водород, C1-4-алкил; R3 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один, или два, или три раза галогеном, C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C1-4-алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, фенилом, фенокси, пирролилом, имидазонилом, оксазолилом или ди C1-4-алкиламино-C1-4-алкокси; нафталинил; хинолинил; C3-7-циклоалкил; фенилалкил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси, фенилом; нафталинилалкил; фенилциклоалкил; пиримидинил; фенилсульфонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, фенилом; или фенилкарбонил, где фенил может быть не замещен или один или два раза замещен галогеном, C1-4-алкокси; R4 представляет собой водород или C1-4-алкил; Y представляет собой -СН2- или -С=O; или R4 и Y вместе с атомом углерода, к которому R4 присоединен, могут образовывать фенильное кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть не замещено или дополнительно замещено галогеном; при условии, что R2 представляет собой C1-4алкил; А представляет собой -С=O, -СН2- или -СН-алкил, при условии, что А и Y одновременно не представляют собой -С=O.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Изобретение относится к новым гидратированным и безводным кристаллическим формам, а также к аморфной форме 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевины формулы (I) и ее монофосфорной и гидрохлоридной соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из группы N-{4-[7-трет-бутил-8-метокси-5-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфон-амида; N-{4-[7-трет-бутил-8-метокси-5-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфонамида; и N-{4-[7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-8-метокси-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфонамида; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С.
Изобретение относится к медицине, а именно к оторинолярингологии и онкологии. Выполняют ангиографическое исследование непосредственно в рентгеноперационной, перед процедурой введения препарата платины.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к медицине и фармации и представляет собой анальгезирующее и противовоспалительное средство, включающее 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в качестве активного вещества.

Описаны прессованные таблетки для перорального введения, содержащие ралтегравир в форме фармацевтически приемлемой соли. Таблетки содержат: (A) внутригранулярный компонент, содержащий (i) эффективное количество калиевой соли ралтегравира, (ii) первый суперразрыхлитель и (iii) связывающий агент; и (B) внегранулярный компонент, содержащий (i) второй суперразрыхлитель, (ii) наполнитель и (iii) смазывающий агент.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытой сухим способом таблетке. Покрытая сухим способом перорально распадающаяся таблетка содержит: внутреннее ядро, содержащее в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и внешнюю оболочку, содержащую кристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон и частично предварительно желатинизированный крахмал, взятые при определенном соотношении.
Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство с гепатопротекторной активностью, представляющее собой 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндион и его соли общей формулы: где X выбран из группы: H, Na, K, либо из группы производных гидроксиалкиламмония общей формулы где R1, R2 выбраны из группы: H, СH3, СН2СН3, СН2СН2ОH; R3 выбран из группы: H, СН2OН; n=1, 2.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с. Связующее вещество включает по меньшей мере одно выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Также описан способ получения фармацевтической композиции путем влажного гранулирования и таблетка, полученная указанным способом. Композиция по изобретению характеризуется стандартным отклонением (RSD), составляющим 4,0% или менее в тесте на однородность содержания указанных активных ингредиентов. Непокрытая таблетка по изобретению обладает прочностью на раздавливание, составляющей 7 Kp или более. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 12 табл., 11 пр.
Наверх