Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность



Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность
Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность

 


Владельцы патента RU 2613633:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I и способу его получения. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, которое может быть использовано в качестве потенциального противотуберкулезного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 2 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно к новому индивидуальному полифункциональному гетероциклическому соединению - хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I, способу его получения и биологической активности, которые могут быть использованы в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциального противотуберкулезного средства

В научно-технической литературе описано несколько способов получения 4-аллилморфолинов, содержащих ароматические заместители. Так, аллилморфолины (IV) были получены взаимодействием фенилалленов (II) с морфолином (III) [Nishina, N. Gold-catalyzed hydrofunctionalization of allenes with nitrogen and oxygen nucleophiles and its mechanistic insight / N. Nishina, Y. Yamamoto // Tetrahedron. - 2009. - V. 65. - P. 1799-1808]. Реакция проводилась при нагревании в толуоле при катализе комплексом золота и трифлатом серебра:

Похожая реакция получения аллилморфолина (VI) заключалась в присоединении по терминальной двойной связи диена (V) морфолина (III) [Goldfogel, M.J. Intermolecular hydroamination of 1,3-dienes catalyzed by bis(phosphine)carbodicarbene-rhodium complexes / M.J. Goldfogel, C.C. Roberts, S.J. Meek // Journal of American Chemical Society. - 2014. - V. 136. - P. 6227-6230]. Катализ по данному методу осуществлялся комплексом родия и тетрафторбората серебра при нагревании реагентов в среде хлорбензола:

Из литературы известен также способ получения фенилзамещенных аллилморфолинов (VIII) с катализом комплексом палладия и трифенилфосфина [Singh, К. Facile synthesis of Z-alkenes via uphill catalysis / K. Singh, S.J. Staig, J.D. Weaver // Journal of American Chemical Society. - 2014. - V. 136. - P. 5275-5278]. При этом реакция между эфиром (VII) с морфолином (III) проводилась в среде дихлорметана:

Как обнаружено авторами работы [Evans, R.W. A simple catalytic mechanism for the direct coupling of α-carbonyls with functionalized amines: a one-step synthesis of plavix / R.W. Evans, J.R. Zbieg, S. Zhu, W. Li, D.W.C. MacMillan // Journal of American Chemical Society. - 2013. - V. 135. - P. 16074-16077], нагревание смеси соединения (IX) с алифатическим альдегидом (X) и морфолином (III) в присутствии бромида двухвалентной меди также приводит к получению фенилаллилморфолинов (XI)

При достаточно высоких выходах (46-95%) продуктов приведенные выше методы получения аллилморфолинов обладают и недостатками, которые осложнят дальнейшее промышленное применение данных синтезов. К ним стоит отнести:

- Использование в качестве катализаторов сложных и малодоступных комплексов золота и родия, а также солей серебра и меди. Присутствие тяжелых металлов затруднит дальнейшую очистку продуктов реакции для использования их в качестве лекарственных средств.

- Все перечисленные процессы проводятся при повышенной температуре. Учитывая, что используемый в синтезах морфолин (III) легко окисляется при нагревании кислородом воздуха, для проведения реакции необходимо создание инертной атмосферы (например, азота).

- Указанные способы синтеза разработаны для получения групп веществ, имеющих ароматический заместитель.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового заявляемого авторами соединения - аллилморфолина с хроменовым заместителем (I), ни сама его структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - хлорида 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных противотуберкулезных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового полифункционального соединения (I), которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства; разработка простого способа его синтеза; выявленная противотуберкулезная активность данного соединения.

Задача решается тем, что синтезировано новое соединение - хлорид 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I

Задача решается также тем, что соединение обладает противотуберкулезной активностью.

Задача решается также тем, что способ получения хлорида 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I осуществляется путем взаимодействия 3-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты с 4-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)морфолином в соотношении 1:1,5 в среде дихлорэтана при температуре 18-20°С с последующим выделением целевого продукта в виде осадка при действии на реакционную массу 1 М соляной кислоты.

В ходе осуществления поставленной задачи был найден необычный способ получения хлорида 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I). Способ представляет собой двухстадийный процесс. Первая стадия заключается во взаимодействии 3-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты (XII) с 4-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)морфолина (XIII) в соотношении 1:1,5 в среде дихлорэтана при температуре 18-20°С. На второй стадии к реакционной массе добавляется 1 М соляная кислота, что приводит к выпадению осадка целевого продукта.

Предположительно на первой стадии протекает реакция Дильса-Альдера с образованием тетрагидроксантона (XIV). Согласно имеющимся литературным данным, тетрагидроксантоны, аналогичные соединениям (XIV), неустойчивы и отщепляют амин с образованием 3,4-дигидроксантонов [Bodwell, G.J. Electron deficient dienes 3: rapid access to 2-hydroxybenzophenones via inverse electron demand Diels-Alder-driven domino reactions of a chromone-fused electron deficient diene with enamines / G.J. Bodwell, K.M. Hawco, R.P. da Silva // Synlett. - 2003. - №2. - P. 179-182]. Однако вместо ожидаемого отщепления морфолина происходит раскрытие цикла, что является характерным поведением для аддуктов Дильса-Альдера, имеющих объемные заместители [Itoh, K. The reaction of b-nitrostyrenes with 2-methoxyfuran: a novel formation of isoxazoline N-oxide together with Michael adducts / K. Itoh, S. Kishimoto // New Journal of Chemistry. - 2000. - V. 24. - P. 347-349]. Раскрытие сопровождается декарбоксилированием и приводит к аллиламину (XV). Данный амин при реакции с соляной кислотой образует соответствующий гидрохлорид - целевой продукт (I).

Способ получения хлорида 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I) изучен и проведен в лабораторных условиях.

Данные элементного анализа и масс-спектрометрии, температура плавления и выход продукта реакции приведены в таблице 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в таблице 2.

Результаты исследования противотуберкулезной активности представлены на фиг. 1-5.

Фиг. 1 - МИК соединения (I) в отношении штамма H37Rv, где

по оси абсцисс - концентрации соединения (I), мкг/мл; по оси ординат - интенсивность свечения резоруфина (соединения, образующегося в результате воздействия ферментов живых микобактерий на резазурин) в усл. ед.; линия 1 - свечение в лунках с различными концентрациями соединения (I), 2 - контроль роста (свечение в лунках без препарата), 3 - контроль роста 10% популяции микобактерий; соответствующие штрих-линии - верхняя и нижняя границы доверительного интервала. МИК=50 мкг/мл.

Фиг. 2 - МИК соединения (I) в отношении клинического штамма №2067 с множественной лекарственной устойчивостью, где

по оси абсцисс - концентрации соединения (I), мкг/мл; по оси ординат - интенсивность свечения резоруфина (соединения, образующегося в результате воздействия ферментов живых микобактерий на резазурин) в усл. ед.; линия 1 - свечение в лунках с различными концентрациями соединения (I), 2 - контроль роста (свечение в лунках без препарата), 3 - контроль роста 10% популяции микобактерий, 4 - контроль роста 1% популяции микобактерий; соответствующие штрих-линии - верхняя и нижняя границы доверительного интервала. МИК=12,5 мкг/мл.

Фиг. 3 - МИК соединения (I) в отношении клинического штамма №5227 с полирезистентностью, где

(см. к фиг. 2). МИК=50,0 мкг/мл.

Фиг. 4 - МИК соединения (I) в отношении клинического штамма №5307 с полирезистентностью, где:

(см. к фиг .2). МИК=50,0 мкг/мл.

Фиг. 5 - МИК соединения (I) в отношении клинического штамма №7106 с множественной лекарственной устойчивостью, где (см. к фиг. 2). МИК=50,0 мкг/мл.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение хлорида 4-[(1E)-1-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I)

В коническую колбу помещают 50 мл дихлорэтана (х.ч., ТУ 2631-085-44493179-02) и 5 г (20 ммоль) 3-(4-оксо-6-хлор-4Н-хромен-3-ил)акриловой кислоты, затем при перемешивании порциями прибавляют 4,2 г (30 ммоль) 4-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)морфолина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 18-20°С в течение 3 суток. Далее к реакционной массе приливают 50 мл 1 М соляной кислоты, образовавшуюся эмульсию интенсивно перемешивают в течение 4 часов. Выделившийся осадок продукта отфильтровывают, промывают дихлорэтаном и водой. Осадок перекристаллизовывают из воды и затем сушат 2 часа при 40-45°С.

Целевой продукт представляет собой порошок белого или бежевого цвета. Масса продукта составляет 5,2 г (68%, считая на 3-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)акриловую кислоту).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом и данными масс-спектрометрии (табл. 1). Брутто-формула: С19H23Cl2NO3. Найдено, %: С - 59,14, Н - 5,48, N - 3,53. Вычислено %: С - 59,38, Н - 6,03, N - 3,63. В масс-спектре (ионизация электроспреем (ESI), регистрация положительных ионов) наблюдаются пики катионов [М-Сl-]+с m/z 348,1343 и 350,1318 с соотношением интенсивностей 3:1, что связано с изотопным составом хлора.

Строение синтезированного вещества было доказано методами 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии (табл. 2).

В спектре ЯМР 1Н раствора исследуемого соединения в ДМСО-d6 в слабом поле присутствует уширенный синглет кислого протона в области 11,27 м.д. (1Н). Сигналы протонов ароматической системы зарегистрированы в виде синглета 8,72 м.д. (С2Н, 1Н) и группы пиков 7,98 м.д. (д, 1Н, J 2,3 Гц, С5Н), 7,83 м.д. (дд, 1Н, J 2,3 и 9,0 Гц, С7Н), 7,73 м.д. (д, 1Н, J 9,0 Гц, С8Н). Сигналы 6,81 м.д. (дд, 1Н, J 10,3 и 15,8 Гц) и 6,57 м.д. (д, 1Н, J 15,8 Гц) соответствуют олефиновым протонам. Константа спин-спинового взаимодействия 15,8 Гц указывает на трансконфигурацию двойной связи. В сильном поле находится ряд мультиплетных сигналов протонов морфолинового цикла 4,07 м.д. (2Н), 3,92 м.д. (2Н), 3,44 м.д. (2Н) и 3,07 м.д. (2Н) и группы CH-N 3,75 м.д. (1Н). Изопропильный фрагмент обнаруживается в виде мультиплета 2,42 м.д. (1Н) и двух дублетов метальных групп 1,06 м.д. (3Н, J 6,8 Гц) и 0,93 м.д. (3Н, J 6,8 Гц).

В спектре ЯМР 13С в слабом поле присутствуют сигналы атомов углерода С4=O (174,7 м.д.) и Csp2-O (157,2 и 154,3 м.д.). Сигналы с химическими сдвигами 134,6, 130,6, 130,1, 125,0, 124,6, 122,9, 121,5 и 119,6 м.д. принадлежат sp2-гибридным атомам углерода молекулы. Сигналы атомов углерода морфолинового цикла и CH-N имеют химический сдвиг 75,0, 63,4, 63,3, 50,7 и 49,9 м.д. Изопропильный фрагмент зарегистрирован в виде пиков 26,5, 21,0 и 17,2 м.д.

Пример 2. Туберкулостатическая активность хлорида 4-[(1E)-1-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I) (исследования in vitro)

Исследование туберкулостатической активности проводили методом двукратных серийных микроразведений в жидкой синтетической среде Миддлбрука (Middlebrook 7Н9 BrothBase, Sigma-Aldrich, кат. № МО 178) с 10% ростовой добавки OADC (BBL Middlebrook OADCEnrichment, Becton Dickinson, кат. №245116) в 96-луночном планшете с индикацией роста микобактерий с помощью 0,01% резазурина (Resazurinsodiumsalt, Sigma, кат. № R7017) (метод REMA - Resazurin Microdilution Assay; Palomino J.-C., Martin A., Camacho M., Guerra H., Swings J., Portaels F. ResazurinMicrotitre Assay Plate Simple and Inexpensive method for Detection of Dgug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Antimicrob. Agents Chemotherap. - 2002. - Vol. 46. - №8. - P. 2720-2722) и регистрацией роста с помощью планшетного флуориметра FLUO Star Optima (длина волны возбуждения - 520 нм, излучения - 590 нм). В качестве тест-штаммов использовали:

1. Чувствительный к противотуберкулезным препаратам штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ТВС # 1/47, источник - Институт гигиены и эпидемиологии, Прага, 1976 г., получен из ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России);

2. 4 клинических штамма, выделенных от больных с впервые выявленным туберкулезом легких (коллекция ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» Минздрава России):

- клинический штамм №2067 с множественной лекарственной устойчивостью, спектр устойчивости - изониазид, рифампицин, канамицин, мутации - в гене ahp С (Т10), в гене rpoB (His526→Arg);

- клинический штамм №5227 с полирезистентностью, спектр устойчивости: изониазид, стрептомицин; мутации - в гене kat G (Ser315→Thr), ahp C (А 10);

- клинический штамм №5307 с полирезистентностью, спектр устойчивости: изониазид, стрептомицин, этионамид; мутация - в гене inhA (Т15);

- клинический штамм №7106 с множественной лекарственной устойчивостью, спектр устойчивости: изониазид, стрептомицин, рифампицин, этамбутол, канамицин, этионамид, капреомицин, амикацин; мутации - в гене katG (Ser315→Thr), в гене rpoB (Ser531→Leu).

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединения (I) в отношении чувствительного к противотуберкулезным препаратам штамма H37Rv, а также лекарственно-устойчивых клинических изолятов №№5227, 5307, 7106 составила 50 мкг/мл, в отношении клинического штамма №2067 - 12,5 мкг/мл (фиг. 1-5).

Преимуществом соединения (I) является то, что оно обладает сходной степенью туберкулостатической активности как в отношении чувствительного, так и лекарственно-устойчивых штаммов независимо от характера и спектра их устойчивости к противотуберкулезным препаратам, от набора мутаций, ассоциированных с устойчивостью к изониазиду и рифампицину - основных противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, хлорид 4-[(1E)-1-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия (I) обладает туберкулостатической активностью в отношении лекарственно-устойчивых клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis и является перспективным для применения в медицинской практике.

1. Хлорид 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I

2. Соединение по п. 1, обладающее противотуберкулезной активностью.

3. Способ получения хлорида 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I

путем взаимодействия 3-(4-оксо-6-хлор-4H-хромен-3-ил)акриловой кислоты с 4-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)морфолином в соотношении 1:1,5 в среде дихлорэтана при температуре 18-20°С, а целевой продукт получают в виде осадка при действии на реакционную массу 1 М соляной кислоты.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А: незамещенный 6-членный арил или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота; Y: одинарная связь, -(СН2)p- или -Х-; X: -О-, -N(R2)-C(=O)- или -C(=O)-N(R2)-; каждый L: C1-3 алкилен; R1: незамещенный C1-6 алкил; каждый Z: -N(R2)2; каждый R2: водород; m равен 0 или 1; n равен 1, 2 или 3; и p равен 1.

Настоящее изобретение относится к композиции для стабилизации органического материала, склонного к деградации, вызванной окислением, теплом или светом, которая содержит a) органический полимер, склонный к деградации, вызванной окислением, теплом или светом; и b) соединение формулы I, в которой, когда n равно 1, А представляет собой -C(=O)-OR′1, -C(=O)-N(R′2)(R′3), -CN, фенил, который является незамещенным, -Н или -SO2-фенил; когда n равно 2, А представляет собой -C(=O)-O-Z1-O-C(=O)-; n равно 1 или 2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н или С1-С4-алкоксигруппу; R′1 представляет собой Н, С1-С22-алкил, С4-С8-циклоалкил, который является незамещенным, С6-С14-арил-С1-С4-алкил или 1-(С1-С8-алкокси)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил; R′2 и R′3 независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С22-алкил, С6-С10-арил, С6-С14-арил-С1-С4-алкил или 1-(С1-С8-алкокси)-2,2,6,6-2-тетраметилпиперидин-4-ил, или R′2 и R′3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолин; и Z1 представляет собой С4-С8-циклоалкилен.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для лечения опосредуемых альдостероном заболеваний.

Изобретение относится к способу получения новых 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов общей формулы III (а-и), которые могут быть использованы в качестве потенциальных противосудорожных и снотворных средств.

Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. Наночастицы апрепитанта согласно изобретению имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтической композиции на их основе, способу лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, а также к способу повышения в сыворотке уровня липопротеина высокой плотности (HDL) и способу понижения липопротеина низкой плотности (LDL) с их использованием.

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I, где R1 представляет собой ;R2 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила и , и ; и R3, R4, R5 и R6 все представляют собой Н, также к соединениям II и III.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 3-(2-фурил)фталида общей формулы 1, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза ряда биологически активных и перспективных для биологического скрининга гетероциклических систем.

Изобретение относится к соединениям общих формул (I), (II) или (III), где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -С(O)Н, -CH=CHC(O)OY1, -С(R)Н(СН2)nOY1 или -С(R)НСН2С(О)OY1; R представляет собой Н; n равно 1 или 2; Y1, Y3 и Y4, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила; Т представляет собой оксо или -OY5; и Y5 представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y5, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, где защитная группа для гидроксила Y1 и Y5, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой С1-С12 алкил- или карбоциклический С6-С20арил- сложноэфирную защитную группу для гидроксила, и защитная группа для гидроксила Y3 и Y4, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой три(С1-С6алкил)силил- или ди(С6-С10арил)(С1-С6алкил)силил- простую эфирную защитную группу для гидроксила, и уходящая группа представляет собой (С1-С12)алкилсульфонат или карбоциклический (С6-С20)арилсульфонат, которые используются для получения для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также способу получения производных глутаримидов формулы (I).

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; U, V и W каждый представляют собой СН, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH; A представляет собой CH2 или O; G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул , где Z представляет собой СН или N, Q представляет собой О или S и K представляет собой O или S; или соль такого соединения.

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного 20-гидроксиэкдизона, конъюгированного с короткоцепочечным аналогом витамина E, перспективного для медицины и фармакологии, а именно к способу получения конъюгата 20-гидроксиэкдизона путем его взаимодействия с (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом в этилацетате при комнатной температуре в присутствии кислотного катализатора (TsOH или ФМК) в течение 24 ч, с последующим дебензилированием полученного промежуточного конъюгата в растворе этанола в присутствии катализатора Pd-C.

Изобретение относится к амидным соединениям, перечень которых представлен в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереоизомеру, или к его соли. .

Изобретение относится к соединению формулы 1 где Х представляет собой OR1, SR1 или NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой С1 -С5 низший алкил, и R1 и R2 в NR1R2 могут образовывать 5-7-членное кольцо, включающее гетероатом О; или к его стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Способ включает определение степени приверженности больного лечению, путем его анкетирования, которое проводят в начале основного курса лечения.
Наверх