Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства



Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства

 


Владельцы патента RU 2614234:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГен РАН) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде. Техническим результатом является получение устойчивого, длительно сохраняемого раствора Соединения 1. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.

Уровень техники

По данным Всемирной Организации Здравоохранения онкологическая заболеваемость неуклонно растет. Способы лечения онкологических заболеваний разнообразны и зависят от ряда факторов, таких как тип, локализация и степень развития болезни, общее состояние пациента. Действие химиотерапевтических препаратов направлено либо на уничтожение или вытеснение раковых клеток, либо на лишение клеток сигналов клеточного деления, в конечном итоге приводящее к клеточной гибели. В настоящее время для терапии онкологических заболеваний используется алкилирующее противоопухолевое средство темозоломид - 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид, являющийся гетероциклическим аналогом разрабатываемого препарата «имидазотетразина». Темозоломид, синтезированный в 1984 г. в Великобритании (Wang Y., Stevens MFG. Synthetic studies of 8-carbamoylimidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one: A key derivative of antitumour drug temozolomide. Bioorg Med Chem Lett. 1996; 6(2): 185-188, Патент US 0286088 от 10.11.2010), применяется в России последние 10 лет для терапии злокачественных глиом. Он относится к группе алкилирующих агентов 2-го поколения - имидазотетразинов. После приема внутрь быстро всасывается и поступает в кровоток в неизмененном виде. Являясь небольшой по размерам липофильной молекулой, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в тканях опухоли в концентрациях, достаточных для реализации его противоопухолевой активности. При попадании в организм человека подвергается спонтанному гидролизу (без участия каких-либо ферментных систем), превращаясь в активный метаболит MTIC, а затем - в ион метилдиазониум, который алкилирует ДНК опухолевых клеток. Метальные группы, присоединяясь к определенным участкам ДНК, нарушают ее структуру. В конечном итоге это приводит к многочисленным разрывам ДНК, которые клеточная система репарации восстановить не способна, так как она также подавляется темозоломидом. Кроме того, темозоломид обладает способностью подавлять в опухолевой клетке активность ряда ферментов, ответственных за репарацию ДНК. Это один из важнейших механизмов действия данного препарата, позволяющий преодолевать химиорезистентность опухолевых клеток, которая достаточно быстро развивается при лечении другими алкилирующими агентами и, в первую очередь, препаратами из группы нитрозомочевины.

Недостатком темозоломида является чрезвычайно низкая растворимость в распространенных растворителях, таких как этилацетат, дихлорметан, вода, смеси органического растворителя и воды и в ДМСО. Другим недостатком является нестабильность препарата, проявляющаяся в его чувствительности к действию света, к щелочным средам со значением рН более 7 и средам, которые содержат нуклеофильные группы. Кроме того, синтез темозоломида включает ряд трудоемких и энергозатратных стадий, что приводит к высокой рыночной стоимости препарата.

Аналог темозоломида - 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин. Его преимуществом перед препаратом темозоломидом является более высокая цитотоксичность для культур злокачественных лимфоцитов и более высокая константа комплексообразования с внутриклеточной мишенью - двухцепочечной ДНК. Синтез 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина описан в (Изв. АН. Сер. хим., 2011. 961-967). Противоопухолевое применение 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина описано в патенте РФ №2527258 С1 от 09.03.2011 г., но не приведены конкрентные составы фармацевтических композиций. Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость этого вещества в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять его в виде инъекционных форм для терапии опухолей.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, представляющей собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде, из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат путем разбавления водными растворами, например физиологическим раствором.

Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для терапии злокачественных опухолей.

Подобран качественный компонентный состав создаваемой лекарственной формы инъекционного лекарственного средства с использованием следующих веществ:

1) 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин - активное вещество;

2) Ацетонитрил - основной растворитель;

3) D-Маннит - сорастворитель и стабилизатор раствора;

4) Вода для инъекций - растворитель.

Для получения устойчивых, длительно сохраняемых растворов данного компонентного состава нами разработан и способ получения стабильной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина.

Согласно данному способу готовили рабочий раствор, содержащий соединение 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин, ацетонитрил, D-Маннит, вводимый в фармацевтическую композицию в качестве солюбилизатора и стабилизатора раствора и вода для инъекций. Концентрация D-маннита (до 1%) была подобрана в количестве, достаточном для улучшения растворения лекарственного вещества и сохранения стабильности конечного раствора во времени.

Из указанных компонентов готовили рабочий раствор. Затем из рабочего раствора удаляли ацетонитрил и приготавливали маточный раствор.

Ацетонитрил смешивается с водой и другими растворителями; это вещество умеренно токсичное (3 класс токсичности), и хотя его предполагаемое количество в конечном растворе незначительно (до 1%), однако присутствие ацетонитрила в инъекционной фармацевтической композиции нежелательно. В связи с этим для удаления ацетонитрила полученный рабочий раствор упаривали на роторном испарителе с вакуумным отсосом при температуре +35-(+40)°С в течение 40 мин и получали маточный раствор с известным содержанием действующего вещества. Таким образом, из состава маточного раствора ацетонитрил исключался.

Для приготовления инъекционной ЛФ отмеренное количество маточного раствора доводится водой для инъекций до заданной концентрации.

Состав маточного раствора

Маточный раствор инъекционной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина представляет собой трехкомпонентную систему, с компонентами взятыми в следующих массовых соотношениях (таблица 1):

Пример способа получения фармацевтической композиции

Материалы:

1. 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин - 20 мг

2. Ацетонитрил 200 мкл

3. Водный раствор D-Маннита - 5 мл 1% раствора

Роторный испаритель: Heildoph, Laborota- 400 effiicient

Технология лабораторного получения инъекционной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина состоит из четырех этапов:

Первый этап - приготовление вспомогательного (водный раствор D-Маннита) и рабочего раствора,

Второй этап - приготовление маточного раствора,

Третий этап - приготовление инъекционного раствора,

Четвертый этап - стерилизация.

Приготовление рабочего раствора производили при комнатной температуре по следующему алгоритму.

1) Приготовление вспомогательного 1% раствора D-Маннита в воде для инъекций.

Навеску D-Маннита помещали в коническую колбу и вливали количество воды, необходимое для образования 1% раствора.

Перемешивали до полного растворения и образования прозрачного раствора желтого цвета (1%).

2) Навеску 20 мг имидазотетразина в стерильном флаконе на 20 мл растворяли в 200 мкл ацетонитрила. Образуется прозрачный раствор желтого цвета.

3) К полученному раствору дробно прибавляли 5 мл раствора D-Маннита. Образуется прозрачный раствор желтого цвета.

Полученный рабочий раствор упаривали на роторном испарителе с вакуумным отсосом при температуре +35-(+40)°С в течение 40 мин и получали прозрачный маточный раствор желтого цвета с содержанием 20 мг действующего вещества (4 мг/мл).

Полученный маточный раствор хранили в укупоренной таре при пониженных температурах (+2-(+8)°С).

Приготовление инъекционного раствора

Полный объем маточного раствора переносили в мерную колбу на 20 мл. Добавляли 10 мл воды для инъекций и тщательно перемешивали без пенообразования. Доводили объем раствора водой для инъекций до метки. Полученная лекарственная форма представляет собой прозрачный 0,1% раствор NIK-1277 желтого цвета. Стерильные флаконы, содержащие раствор инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина, подвергали воздействию гамма-излучения в течение 4 часов при 35 кГрей.

Токсикометрическая характеристика инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Оценку острого токсического действия провели на белых мышах линии Balb/c - самцах, массой 20-24 грамма, полученных из Центрального питомника РАМН филиал «Столбовая».

Клинически здоровым животным внутривенно водили раствор инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в дозах: 5 мг/кг (n=3), 15 мг/кг (n=3), 25 мг/кг (n=3). Токсических эффектов не наблюдалось. При дозе 50 мг/кг (n=3) - одно животное погибло.

Новизна

Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять его в виде инъекционных форм для терапии опухолей.

Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии злокачественных опухолей, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически приемлемый 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин и два вспомогательных вещества - воду и D-маннит, при следующем массовом соотношении компонентов:

3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин 1
D-маннит 0.005
вода 500



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и медицинской технике и может быть использована для доставки композиции в обонятельную область назальной полости. Предложено устройство, содержащее контейнер, диффузор, камеру для композиции и сопло.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, ветеринарии, сельскому хозяйству и представляет собой способ получения суспензии наночастиц меди для наружного применения на водной основе, характеризующийся тем, что осуществляют ультразвуковое диспергирование наночастиц меди в течение 30 мин с частотой 35 кГц с водным раствором католита с параметрами: Eh=-300 мВ, рН 7-8, стабилизированный аминокислотой треонин в количестве не менее 0,01 мас.% при температуре не выше 40°С.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Группа изобретений относится к области доставки полезных агентов в потребительских товарах, более конкретно касается инкапсулята, содержащего оболочку на основе поперечно-сшитого полимера, и сердцевину, содержащую материал, выбранный из группы, состоящей из отдушки, силикона, агента биоконтроля, противомикробного агента, ароматизатора, согревающего или охлаждающего агента, лекарственного средства, солнцезащитного средства и их смесей.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается новой фармацевтической композиции в виде мази для лечения грибковых заболеваний кожи, волосистой части головы, ногтей, вызванных дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Изобретение относится к способу лиофилизации композиции, содержащей очищенный антитромбин III (AT III) и кристаллизующееся вещество, выбранное из аланина, маннита, глицина или NaCl.

Группа изобретений относится к медицине. Описана композиция для трансдермального введения лекарственных веществ (ЛВ) в организм человека и животных, включая случаи неотложного лекарственного лечения и профилактики острых патологических состояний.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы для доставки биологически активных веществ. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к способу введения биологически активных веществ.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает фармацевтическую композицию без гистидина, включающую фактор VIII или r-фактор VIII высокой чистоты; аргинин и сахарозу; поверхностно-активное вещество для профилактики или, по меньшей мере, ингибирования поверхностной адсорбции фактора VIII; от 0,5 до 10 мМ хлорида кальция для специфической стабилизации фактора VIII и цитрат натрия или малеиновую кислоту в качестве pH буферного вещества.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматоонкологии, и может быть использовано при лечении актинического кератоза. Для этого выявляют очаги заболевания с последующим проведением их УЗ-исследования и анализа дермы.

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения телязиоза у крупного рогатого скота. Способ заключается в том, что вводят в полость конъюнктивального мешка пораженного глаза ежедневно однократно в течение пяти дней в дозе 0,5-1,0 г препарат, содержащий в мас.%: ивермектин 0,2-0,3; азитромицин 0,9-1,1; карбомер 0,5-1,0; воду 8,0-12,0; монопропиленгликоль до 100,0.
Изобретение относится к области медицины, именно способу производства инъекционной формы препарата хондроитина сульфата. Способ производства инъекционной формы препарата хондроитина сульфата (ХС), включающий растворение ХС, бензилового спирта в инъекционной воде, процесс ведут с использованием азота, растворение компонентов препарата проводят последовательно в одном реакторе, при этом субстанцию ХС растворяют в инъекционной воде с температурой 25±5°С, затем прибавляют бензиловый спирт, устанавливают рН в интервале значений от 6,0 до 7,5 и доводят объем инъекционной водой так, чтобы конечный раствор содержал 90-110 мг/мл хондроитина сульфата и 8-11 мг/мл бензилового спирта, полученную смесь подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы и запаивают.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам для лечения артрологических заболеваний. Средство включает Na-соль хондроитина сульфата с характеристической вязкостью (η), равной 0,01-0,05 м3/кг, в количестве 4-12 мас.%, бензиловый спирт в качестве консерванта в количестве 0,8-1,2 мас.% и воду остальное.

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики. Описан биодоступный состав в форме спрея для перорального введения для лечения легочной артериальной гипертензии и/или индуцированной селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС-индуцированной) сексуальной дисфункции.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения лекарственного средства для местного лечения ран в виде пленки с эритропоэтином. При осуществлении способа готовят пленочную массу, содержащую: водный раствор Na КМЦ 3% 20,0 г; глицерин 1,5 г; ПЭГ 400 0,5 г; сорбиновая кислота 0,006 г; ЭПО 1000 ME.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к промышленному приготовлению антисептических средств медицинского назначения. Предложено антисептическое средство, включающее в себя наночастицы закаленного серебра в количестве от 0,01 до 0,05 мас %, основу, представленную вязкотекучим веществом и воду количеством не выше 5 мас.

Группа изобретений относится к медицине и касается стабилизированных водных композиций рекомбинантного фурина, где композиции содержат рекомбинантный фурин, фармацевтически приемлемую соль, кальций, сахар или сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и буферные вещества.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая лекарственная форма имипрамина, представляющая собой драже.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана водная композиция для инъекций, содержащая суспензию 10-20% масс.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острого и хронического эндометрита у коров. Средство содержит в своем составе субстанции рифампицина, флорфеникола, флуконазола, пропиленгликоля и очищенной воды в следующих соотношениях, мас.%: рифампицин 5, флорфеникол 3, флуконазол 0,3, пропиленгликоль 30, остальное - очищенная вода 61,7.
Наверх