Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин



Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин

 


Владельцы патента RU 2614728:

ХЕКСАЛ АГ (DE)

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей или состоящей из: (i) от 11 до 25% по массе симвастатина, (ii) от 0,01 до 3% по массе первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, представляющего собой бутилгидроксианизол, (iii) от 0,01 до 3% по массе второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, отличающегося от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, представляющего собой лимонную кислоту, а также (iv) от 75 до 85% по массе по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агентов для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию, или их комбинаций, где количественное соотношение бутилгидроксианизола (А1) и лимонной кислоты (А2) составляет от 1:95 до 1:30 и где указанная композиция спрессована в форме таблетки и указанная таблетка имеет массу от 130 до 300 мг. Изобретение также относится к применению указанной фармацевтической композиции в медицине. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл., 5 ил.

 

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей или состоящей из по меньшей мере одного статина, а также первого и, необязательно, второго вещества с антиоксидантной активностью.

Статины в качестве фармацевтически активных веществ биофармацевтического класса II (класс II BCS) считаются с точки зрения фармацевтики нестабильными и особенно подвержены окислительному разложению. Известны различные способы предотвращения этого. Сюда относятся надлежащий выбор лекарственной формы, добавление подходящих вспомогательных веществ, а также выбор подходящей упаковки.

Чтобы уменьшить степень окислительного разложения статинов, их объединяют с антиоксидантными веществами (антиоксидантами). Активное вещество, главным образом в пероральной композиции, в достаточной степени стабилизируют с помощью антиоксидантов, а также дополнительных вспомогательных веществ.

При этом недостатком является то, что для стабилизации активного вещества зачастую используют избыточные количества.

Например, лекарственные формы, известные в уровне техники, содержат количество вспомогательного вещества, которое вследствие своей величины неблагоприятно влияет на массу и объем лекарственной формы, а также на стоимость изготовления. Чем больше содержание вспомогательного вещества, тем меньше концентрация активного вещества в составе. Небольшие концентрации активного вещества приводят к тому, что содержание примесей, например продуктов разложения активного вещества, по отношению к активному веществу отрицательным образом увеличивается. Поэтому в целом стремятся к высокой концентрации активного вещества, то есть к меньшему содержанию вспомогательных веществ в составе.

В случае статинов в качестве существенного аспекта добавляется то, что растворимость или скорость растворения указанных активных веществ в физиологической системе возрастает при увеличении доли вспомогательных веществ, которые используются в лекарственной форме.

Под статинами в связи с настоящим изобретением следует понимать фармацевтически активные вещества, которые принадлежат к фармакологическому классу соединений ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент-А редуктазы (HMG-CoA редуктазы).

Статины преимущественно применяют при нарушениях липидного обмена в качестве агентов для снижения холестерина, и они обладают наивысшей активностью по сравнению со всеми лекарственными средствами, которые влияют на липидный обмен.

В WO 2004/010933 A (UNIV LELAND STANFORD JUNIOR [US]; KIM SEUNG [US]; RULIFSON INGRID [US]; HORI YUICHI [US]) от 27.07.2003 описана композиция, которая наряду со статином содержит ингибитор абсорбции холестерина, в данном случае эзетимиб, а также по меньшей мере одно вещество, стабилизирующее активное вещество. Недостатком является то, что указанная композиция имеет лишь относительно небольшое содержание статина, и, кроме того, комбинация статина и ингибитора абсорбции холестерина, эзетимиба, демонстрирует по сравнению с композициями, содержащими в качестве фармацевтически эффективного ингредиента только статины, большее количество существенных побочных эффектов и, таким образом, недостаточное соблюдение пациентами инструкций по приему.

В KP 20050030282 A (KOREA UNITED FARM INC.) от 25.09.2003 описана лекарственная форма, содержащая растворенный симвастатин в мягкой капсуле. Недостатком при этом оказывается высокое содержание поверхностно-активных веществ, которые необходимы для регулирования биологической доступности статина.

Статины, применяемые в композициях, описанных настоящем изобретении, определяют согласно их биофармацевтическому классу. Биофармацевтическая система классификации (BSC) разделяет фармацевтически эффективные вещества в отношении их ожидаемой биологической доступности. Статины, применяемые в композициях согласно изобретению, относятся к фармацевтическому классу II и имеют низкую растворимость при высокой мембранной проницаемости. Поглощение регулируют посредством растворимости и/или скорости растворения лекарственных веществ.

Задачей настоящего изобретения было устранение недостатков известных фармацевтических композиций и обеспечение фармацевтической композиции, в которой один или более статинов обладают фармацевтически приемлемой стабильностью и биодоступностью/растворимостью и которую при высоком содержании фармацевтически эффективного вещества и небольшой массе относительно объема можно недорого изготавливать, предпочтительно в виде твердой фармацевтической лекарственной формы. В частности, задачей изобретения было обеспечение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один статин, в которой тип и количество вспомогательных веществ, а также количественное соотношение лекарственного средства и вспомогательного вещества оптимизировано по сравнению с известными составами.

Указанные задачи решены посредством обеспечения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей или состоящей из по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из растворимых в воде, подверженных окислительному разложению статинов, предпочтительно аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувататина, симвастатина или из их комбинаций, а также первое вещество (А1) с антиоксидантной активностью и второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью, отличающееся от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью. Согласно изобретению предложено, что фармацевтическая композиция содержит по отношению к общей массе от 10 до 30% по массе по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, от 0,01 до 3% по массе первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью и от 0,01 до 3% по массе второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью.

Композиция дополнительно содержит от 60 до 85% по массе по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агента для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию, или их комбинаций. Предпочтительно от 0 до 3% по массе композиции образовано пленочным покрытием.

Было установлено, что при применении только одного вещества с антиоксидантной активностью с низким содержанием в составе в количестве от 0,01 до 3% по массе уже может достигаться значительное увеличение лекарственного средства по сравнению с составом, который не содержит веществ с антиоксидантной активностью.

Неожиданным образом было обнаружено, что достигнутая стабильность лекарственного средства по сравнению с известными в уровне техники составами, в которых активный ингредиент традиционным образом стабилизируют путем введения двух или более веществ с антиоксидантной активностью, с отчасти более высоким содержанием, частично улучшена и по меньшей мере является равноценной.

Достигнутая стабильность биологически активного вещества удовлетворяет фармацевтические требования и даже превышает их. Фармацевтическая композиция согласно изобретению, благодаря уменьшенному по сравнению с известными с композициями количеству применяемых вспомогательных веществ или же полному отказу от вспомогательных веществ, которые не требуются, обладает оптимальным количественным соотношением активного вещества и вспомогательных веществ или соотношением активного вещества и антиоксиданта для обеспечения достаточной стабилизации активного вещества с высоким процентным содержанием по отношению к общей массе композиции и сохранения того же времени фармацевтически приемлемой скорости растворения.

Благодаря добавлению второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, отличающегося от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, может быть дополнительно уменьшена подверженность разложению по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества класса II BCS. При этом содержание второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью может оставаться особенно низким.

Таким образом, посредством полного или частичного исключения избыточного количества может быть обеспечено уменьшение стоимости изготовления предложенной в изобретении композиции по сравнению с известными композициями при сравнимой стабильности лекарственного средства. Предложенная в изобретении композиция и полученные из нее лекарственные формы отличаются повышенным по сравнению с известными в уровне техники композициями содержанием фармацевтически активного вещества. Благодаря уменьшенному в общей сложности размеру лекарственной формы и уменьшенному количеству необходимых доз медикаментов повышается соблюдение пациентами инструкций по приему. Благодаря повышенному содержанию статина в композиции можно отказаться от комбинированного активного вещества и, таким образом, уменьшить количество возможных побочных эффектов.

Благодаря устранению излишнего и/или излишне высокого содержания фармацевтических вспомогательных веществ можно, наряду с уменьшением побочных эффектов, также уменьшить общую массу предпочтительно твердой фармацевтической композиции и, следовательно, повысить возможное процентное содержание активного вещества в фармацевтической композиции. Благодаря уменьшению массы может быть также достигнуто уменьшение размеров или же объема лекарственной формы. Это, в свою очередь, повышает соблюдение пациентами инструкций по приему.

Особенно благоприятным оказалось, если содержание статина в фармацевтической композиции составляет от 11 до 25% по массе, предпочтительно от 12,5 до 20% по массе.

Благоприятным считается, если содержание первой вещества (А1) с антиоксидантной активностью в фармацевтическом составе составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,01 до 1% по массе, более предпочтительно от 0,01 до 0,1% по массе и более предпочтительно от 0,01 до 0,05% по массе. Упомянутые выше диапазоны процентных отношений по массе неожиданным образом показали, что могут быть достигнуты описанные выше положительные эффекты при изготовлении и применении фармацевтической композиции, и при этом применяемое в указанном диапазоне процентных отношений по массе вещество (А1) с антиоксидантной активностью одновременно обеспечивает стабильность фармацевтически активного вещества, которая соответствует стабильности в известных составах или даже ее превосходит.

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения предусмотрено, что в фармацевтической композиции применяют второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью, отличающееся от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью. Его содержание предпочтительно составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,1 до 2% по массе, более предпочтительно от 0,5 до 2% по массе и более предпочтительно от 1 до 2% по массе, по отношению к общей массе фармацевтической композиции. Применение второго вещества с антиоксидантной активностью влияет на скорость разложения фармацевтически активного вещества. Добавление другого вещества (А2) с антиоксидантной активностью позволяет дополнительно улучшить срок годности и стабильность фармацевтически активного вещества, без негативного влияния на скорость растворения лекарственного средства.

В частности, фармацевтически активные вещества биофармацевтического класса II подвержены окислительному разложению.

Согласно изобретению фармацевтически активное вещество выбирно из группы, состоящей из растворимых в воде, подверженных окислительному разложению статинов, предпочтительно из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина или их комбинаций.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению неожиданным образом продемонстрировала, что окислительное разложение упомянутых статинов или их комбинаций в фармацевтической композиции согласно изобретению может быть уже существенно уменьшено, если фармацевтически активное вещество объединяют вместе с первым веществом с антиоксидантной активностью в описанных выше количественных соотношениях, без использования второго антиоксидантного вещества. Однако подверженность к разложению дополнительно снижается и уменьшается до минимума посредством добавления второго антиоксидантного вещества, которое отличается от первого. Благодаря комбинации по меньшей мере двух веществ с антиоксидантной активностью может быть уменьшено их абсолютное содержание в композиции.

Было обнаружено, что особенно благоприятным является, если фармацевтически активное вещество представляет собой симвастатин. В этом случае вследствие отказа от избыточных количеств антиокисидантов уменьшается общая масса фармацевтической композиции и повышается относительное содержание фармацевтически активного вещества в общей композиции. Одновременно благодаря уменьшенной массе и отказу от дополнительных количеств антиокисидантов существенно снижается стоимость фармацевтической композиции и повышается соблюдение режима. Растворимость и стабильность симвастатина в предложенном в изобретении составе соответствуют или превышает растворимость и стабильность известных составов симвастатина.

В качестве веществ с антиоксидантной активностью в настоящем изобретением следует рассматривать агенты обрыва цепи, восстанавливающие агенты, акцепторы свободных радикалов и хелатирующие агенты. Такие вещества с антиоксидантной активностью разделяют в зависимости от типа активности на четыре упомянутые выше категории. В настоящем изобретении преимущественным считается, если первое вещество (А1) с антиоксидантной активностью выбрано из агентов обрыва цепи, восстанавливающих агентов, акцепторов свободных радикалов и хелатирующих агентов. Особенно преимущественный считается, если первое вещество (А1) с антиоксидантной активностью представляет собой по меньшей мере один агент обрыва цепи из группы фенолов и феноловых эфиров, в частности бутилгидроксианизол (ВНА).

Согласно изобретению предложено, что при необходимости в фармацевтической композиции применяют второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью, которое отличается от первого вещества (А1) антиоксидантной активностью. В этой связи преимущественным считается, если второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью представляет собой восстанавливающий агент.

Предпочтительно указанное второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью представляет собой органическую кислоту, в частности лимонную кислоту или аскорбиновую кислоту, но особенно предпочтительной является лимонная кислота. Кроме того, второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью может представлять собой комбинацию, состоящую из от двух до четырех, а предпочтительно из двух органических кислот, в частности комбинацию, состоящую из лимонной кислоты и аскорбиновой кислоты. Это приводит к получению фармацевтической композиции, в которой наряду с фармацевтически активным веществом применяют первое вещество с антиоксидантной активностью, например агент обрыва цепи бутилгидроксианизол, и второе вещество с антиоксидантной активностью, например восстанавливающий агент лимонная кислота.

Комбинация первого и второго вещества с антиоксидантной активностью с по меньшей мере одним активным ингредиентом неожиданно приводит, как описано выше, к дополнительному снижению подверженности разложению или уменьшению разложения фармацевтически активного вещества (веществ) в композиции и позволяет, в частности, при относительно более высоком содержании биологически активного вещества снизить содержание бутилгидроксианизола в композиции.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, преимущественно для перорального введения, предпочтительно содержит или состоит из: (i) от 10 до 30% по массе, в частности от 11 до 20% по массе, по меньшей мере одного статина, в частности аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина или их комбинаций, предпочтительно симвастатина, и из (ii) от 0,01 до 0,1% по массе, в частности от 0,01 до 0,04% по массе, предпочтительно от 0,01 до 0,03% по массе, первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, предпочтительно бутилгидроксианизола, и из (iii) от 0,01 до 3% по массе, в частности от 0,5 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,8 до 1,8% по массе, особенно предпочтительно от 0,9 до 1,7% по массе, второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, предпочтительно лимонной кислоты и/или аскорбиновой кислоты. Особенно предпочтительной в качестве второй вещества с антиоксидантной активностью является лимонная кислота. Данные о массовом процентном содержании соответственно относятся к общей массе фармацевтической композиции.

Кроме того, в случае твердого перорального состава предложенная в изобретении фармацевтическая композиция содержит: (iv) по меньшей мере одно вспомогательное вещество или добавку из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агентов для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию. Разумеется, можно использовать упомянутые выше вспомогательные вещества или добавки фармацевтической композиции в комбинации.

В одном преимущественном варианте реализации фармацевтической композиции предусмотрено, что она спрессована в форме таблетки. Чтобы дополнительно облегчить прием таблетки, она имеет, в частности, поверхностное покрытие (таблетка с пленочным покрытием).

В одном преимущественном варианте реализации фармацевтической композиции предусмотрено, что указанная композиция присутствует в виде таблетки пленочным покрытием или в виде таблетки с немедленным высвобождением (immediate release tablet).

Альтернативно прессованию в виде таблетки существует возможность того, что композиция помещена в желатиновую твердую капсулу.

Изобретение также включает применение описанной фармацевтической композиции в медицине. В частности, предложенная в изобретении фармацевтическая композиция подходит в качестве ингибитора HMG-CoA редуктазы для применения для лечения нарушений жирового метаболизма.

Ниже изобретение проиллюстрировано при помощи примеров. Приведенные варианты реализации служат лишь для пояснения изобретения, которое, однако, не ограничено представленными вариантами реализации.

Пример 1: Изготовление фармацевтического состава для перорального введения согласно настоящему изобретению

Производят влажное гранулирование фармацевтически активного вещества, микрокристаллической целлюлозы, крахмала и моногидрата лактозы. В качестве первого вещества с антиоксидантной активностью применяют бутилгидроксианизол, который растворяют в этаноле. Применяемые кислоты с антиоксидантной активностью растворяют в воде. Чтобы достигнуть потери при сушке высушенного гранулята в размере от 2 до 2,5%, применяют стандартное устройство для сушки в псевдоожиженном слое. Высушенный гранулят смешивали со стеаратом магния и окончательное перемешивание проводили в барабанном смесителе (бункерный смеситель). Изготовление таблеток осуществляли в стандартном роторном прессе с традиционными двояковыпуклыми пуансонами (диаметр от 7 до 11 мм, в зависимости от массы таблетки) с одинарной насечкой для излома с плоскими радиусами. Полученные таблетки подходили для пленочного покрытия. Изготовляли суспензию покрытия, основанную на НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза). Количество сухого лакового вещества, которое необходимо, чтобы покрыть сердцевину таблетки, определяли эмпирически.

Изготовленные упомянутым выше способом таблетки имели приведенные в последующих таблицах 1-4 составы с указанным массовым содержанием. Получали таблетки с массой покрытой таблетки от 200 до 350 мг.

В таблетках, приведенных в примере, содержание фармацевтически активного вещества составляет 40 мг. Таким образом, предложенная в изобретении композиция и полученные из нее лекарственные формы меньше, по отношению к общей массе и при повышенном содержании активного вещества, и, таким образом, могут проглатываться проще, чем известные в уровне техники составы, содержащие такое же количество активного вещества. В качестве фармацевтически активного вещества во всех вариантах реализации использовали симвастатин.

Пример 2: Аналитическое тестирование способа и стабильности

Тесты на растворение были произведены с применением буферного раствора фосфата натрия/додецилсульфата натрия с рН 7,0 и проанализированы при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с применением ультрафиолетового обнаружения. Примеси были проанализированы при помощи HPLC с применением градиентного элюирования и буферного раствора NaH2PO4 с рН 4,5 и ацетонитрила. Таблетки хранили в течение 4 недель при 25°C и относительной влажности 60%, 45°C и относительной влажности 75% и дополнительно при 60°C и относительной влажности 75%.

На фиг. 1 показано соотношение между массой таблетки и растворением фармацевтически активного вещества.

На фиг. 2 показаны результаты после 1 недели хранения при температуре 60°C и относительной влажности воздуха 75%.

На фиг. 3 показано, что кривые после 2 недель хранения становятся более отчетливо различимыми.

На фиг. 4 представлен анализ примесей. При помощи этого анализа примесей могут быть точнее исследованы небольшие различия в данных, относящихся к растворению.

На фиг. 5 представлен анализ примесей и подтверждены значения, представленные выше на фиг. 4. Значения были определены в стандартном ускоренном тесте стабильности (ASII, 45°C, относительная влажность 75%).

Обозначения на чертежах:

ВНА: бутилгидроксианизол,

VitC: витамин С (аскорбиновая кислота),

CitrAc: лимонная кислота,

without antioxidants: без антиокислителей.

Из чертежей видно, что предложенные в изобретении фармацевтические композиции, описанные выше, имеют по сравнению с традиционными композициями сравнимые или улучшенные значения стабильности. Неожиданным образом было обнаружено, что самая нижняя граница массы таблеток, содержащих 40 мг симвастатина в качестве ингредиента, предпочтительно составляет от 250 мг до 130 мг. При этом в этом случае активное вещество демонстрирует как наивысшую стабильность, так и достаточную скорость растворения.

Изобретение включает приведенные ниже продукты.

Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая или состоящая из:

(i) от 10 до 30% по массе по меньшей мере одного статина;

(ii) от 0,01 до 3% по массе первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью;

(iii) от 0,01 до 3% по массе второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, отличающегося от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, и

(iv) от 60 до 85% по массе по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агента для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию, или их комбинаций.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой содержание по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества составляет от 11 до 25% по массе, предпочтительно от 12,5 до 20% по массе.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой содержание первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,01 до 1% по массе, от 0,01 до 0,1% по массе или от 0,01 до 0,05% по массе.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой содержание второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,1 до 2% по массе, от 0,5 до 2% по массе или от 1 до 2% по массе.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой фармацевтически активное вещество выбрано из группы, состоящей из растворимых в воде, подверженных окислительному разложению статинов, предпочтительно аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина или их комбинаций.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой фармацевтически активное вещество представляет собой симвастатин.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой первое вещество (А1) с антиоксидантной активностью выбрано из агентов обрыва цепи, восстанавливающих агентов, акцепторов свободных радикалов и хелатирующих агентов.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой первое вещество (А1) с антиоксидантной активностью представляет собой по меньшей мере один агент обрыва цепи, выбранный из группы фенолов и феноловых эфиров, например бутилгидроксианизол.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью представляет собой восстанавливающий агент.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой второе вещество (А2) с антиоксидантной активностью представляет собой органическую кислоту, в частности лимонную кислоту или аскорбиновую кислоту, или комбинацию, состоящую из от двух до четырех, предпочтительно из двух органических кислот, в частности комбинацию, состоящую из лимонной кислоты и аскорбиновой кислоты.

Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая или состоящая из:

(i) от 10 до 30% по массе, в частности от 11 до 20% по массе, по меньшей мере одного статина, в частности аторвастатина, церивастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, предпочтительно симвастатина,

(ii) от 0,01 до 0,1% по массе, в частности от 0,01 до 0,04% по массе, предпочтительно от 0,01 до 0,03% по массе, первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, описанного выше, предпочтительно бутилгидроксианизола, и

(iii) от 0,01 до 3% по массе, в частности от 0,5 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,8 до 1,8% по массе и более предпочтительно от 0,9 до 1,7% по массе, второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, описанного выше, предпочтительно лимонной кислоты или аскорбиновой кислоты.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой по меньшей мере одно дополнительное вещество выбрано из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агентов для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию, или их комбинаций.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, которая спрессована в форме таблетки, при этом, в частности, указанная таблетка имеет поверхностное покрытие.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, которая находится в форме таблетки с пленочной оболочкой.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, которая присутствует в форме таблетки с немедленным высвобождением (immediate release tablet).

Фармацевтическая композиция, описанная выше, в которой от 0 до 3% по массе указанной композиции образовано пленочным покрытием.

Фармацевтическая композиция, описанная выше, которая помещена в желатиновую твердую капсулу.

Применение фармацевтической композиции, описанной выше, в медицине, в частности, в качестве ингибитора HMG-CoA редуктазы, предпочтительно для лечения нарушений липидного обмена.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, состоящая из:

(i) от 11 до 25% по массе симвастатина,

(ii) от 0,01 до 3% по массе первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, представляющего собой бутилгидроксианизол,

(iii) от 0,01 до 3% по массе второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, отличающегося от первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, представляющего собой лимонную кислоту, и

(iv) от 75 до 85% по массе по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из наполнителя, связующего, агентов для регулирования текучести, разрыхлителя и агента, препятствующего слипанию, или их комбинаций,

где количественное соотношение бутилгидроксианизола (А1) и лимонной кислоты (А2) составляет от 1:95 до 1:30 и

где указанная композиция спрессована в форме таблетки и указанная таблетка имеет массу от 130 до 300 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание указанного статина составляет от 12,5 до 20% по массе.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание указанного первого вещества (А1) с антиоксидантной активностью, представляющего собой бутилгидроксианизол, составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,01 до 1% по массе или от 0,01 до 0,05% по массе.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержание указанного второго вещества (А2) с антиоксидантной активностью, представляющего собой лимонную кислоту, составляет от 0,01 до 2,5% по массе, предпочтительно от 0,01 до 1% по массе или от 0,01 до 0,05% по массе.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что применяемая добавка представляет собой крахмал, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и/или стеарат магния.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная таблетка имеет поверхностное покрытие.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки с пленочной оболочкой.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что от 0 до 3% по массе указанной композиции составляет пленочное покрытие.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки с немедленным высвобождением.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количественное соотношение бутилгидроксианизола (А1) и лимонной кислоты (А2) составляет от 1:90 до 1:36.

11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10 в качестве ингибитора HMG-CoA редуктазы.

12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10 для лечения нарушений липидного обмена.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к аминосодержащему полимеру, фармацевтической композиции для снижения уровня холестерина, а также к применению аминосодержащего полимера и фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к композиции жирных кислот и её применению для изготовления лекарственного средства. Предложены: композиция для повышения уровней этилэйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) в плазме и/или сыворотке субъекта с начальными уровнями триглицеридов от 200 до 500 мг/дл и ЕРА не более 50 мкг/мл, который проходит постоянную статиновую терапию, композиция включает по меньшей мере 96% по массе этилэйкозапентаеноата, от 0,2 до 0,5% по массе этилоктадекатетраеноата, от 0,05 до 0,25% по массе этилнонадекапентаеноата, от 0,2 до 0,45% по массе этиларахидоната, от 0,3 до 0,5% по массе этилэйкозатетраеноата, от 0,05 до 0,32% по массе этилгенэйкозапентаеноата и не более 0,05% этилдокозагексаеновой кислоты (этил-DHA), если она присутствует, и применение данной композиции для получения лекарственного средства для повышения уровней ЕРА в плазме (сыворотке) вышеуказанного субъекта по меньшей мере на 200% по сравнению с начальным уровнем.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к лечению заболеваний или состояний, в которые вовлечена экспрессия или активность конвертазы пробелков типа субтилизина/кексина 9 (hPCSK9).

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложено применение соединения, содержащего антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую аполипопротеин СIII (ApoCIII) для лечения или профилактики протекания панкреатита и/или хиломикронемии у животного, для повышения клиренса хиломикрона, жиров, хиломикрон триглицеридов и/или триглицеридов после приема пищи, для повышения уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и/или улучшения соотношения триглицеродов (ТГ) за счет снижения уровней ТГ и/или повышения уровней ЛПВП, посредствам чего снижают риск и предотвращают протекание сердечно-сосудистого заболевания, для снижения уровней транспортного белка холестериновых эфиров (CEPT), для повышения уровня аполипопротеина А1 (АроА1) и/или параоксоназы 1 (PON1) у животного.

Изобретение относится к способу изготовления фармацевтической лекарственной формы, содержащей кальциевую соль розувастатина. Фармацевтическая лекарственная форма содержит ядро таблетки, покрытое посредством распыления подслоем формирующего покрытие полимера.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения дислипопротеинемии и атеросклероза. Для этого применяют бензолсульфоната 1-метил-3-этил, 4,5 (бис-N-метилкарбамоил) имидазолия в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства для лечения дислипопротеинемии атерогенного характера и атеросклероза различной локализации.

Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы.

Желатиновая капсула избирательного разрушения сосудов в опухолях относится к области фармацевтики и медицины, в частности онкологии, и касается новых препаратов, механизм действия которых заключается в том, что они разрушают уже существующие сосуды внутри опухоли, предотвращая тем самым доступ крови и кислорода, жизненно необходимые для выживания солидных опухолей размером более 1 мм.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения для терапии цереброваскулярных расстройств.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана лекарственная форма тетраметилтетраазобициклооктандиона, дополнительно содержащая наполнитель, гранулирующий агент, скользящее вещество, дезинтегрант, корригирующее вещество в определенных массовых соотношениях.

Изобретение относится к капсулированной лекарственной форме для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, которая состоит из двух отдельных слоев: (1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль; и (2) слоя левоцетиризина, содержащего левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный слой монтелукаста и левоцетиризина содержат воду в количестве 5% и меньше; и способу их получения.

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей иммуностимулирующим действием. Фармацевтическая композиция содержит N-{2-[3,4-бис-(4-нитробензоилокси)фенил]этил}-4-нитробензамид (фентрал) в качестве действующего вещества.

Изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии, и предназначено для профилактики послеродовой гипокальциемии коров. В состав болюса для профилактики послеродовой гипокальциемии коров входят кальция лактат, лактоза, бикарбонат натрия, высушенный корень элеутерококка колючего.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, а в качестве вспомогательных веществ - связывающее вещество группы веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки или капсулы: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза; лактозу, поливинилпирролидон, кальция карбонат, кальция фосфат; вспомогательные вещества, обладающие повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний, алюмометосиликат магния; группы скользящих веществ - стеариновая кислота и/или ее соли, поверхностно-активные вещества: олеат натрия, лаурилсульфат натрия; разрыхляющие вещества из группы: крахмал, пектин, поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрия карбоксиметилцеллюлоза.

Предложен способ получения капсул диклофенака. Смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения новой фармацевтической композиции эритромицина в виде капсул для использования в качестве антибиотика широкого спектра действия.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с.
Наверх