Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1



Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1

 


Владельцы патента RU 2615130:

САНЕСИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
МИЛЛЕННИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК (US)

Настоящее изобретение касается новых соединений общих формул II, III, IV и V, где значения радикалов указаны в описании, или их фармацевтически приемлемой соли, которые могут использоваться в качестве ингибиторов PDK1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям на их основе и к способам лечения рака, опосредованных протеинкиназой PDK1. 6 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 445 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

3-Фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK1) представляет собой белок из 556 аминокислот, содержащий N-концевой каталитический домен и C-концевой домен плекстриновой гомологии (PH), который активирует свои субстраты посредством фосфорилирования указанных киназ по активационной петле (Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, pp. R93-R96, 1999). PDK1 вовлечена в регуляцию активности ряда киназ, принадлежащих подсемейству протеинкиназ AGC (Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans, 29: 1 (2001)), таких как изоформы протеинкиназы B (PKB, известной также как AKT), киназы p70 рибосомального S6 (S6K) (Avruch, J. et al., Prog. Mol. Subcell. Biol., 26: 115, (2001)), киназы p90 рибосомального S6 (Frodin, M. et al., EMBO J., 19: 2924-2934, (2000)), и протеинкиназы C (PKC) (фермент с молекулярной массой 80 кДа, который рекруитирован для плазматической мембраны посредством диацилглицерина и, во многих случаях, кальция) (Le Good et al., Science 281: 2042-2045 (1998). Опосредуемая PDK1 передача сигнала активируется в ответ на инсулин, факторы роста, а также на присоединение клетки к внеклеточному матриксу (интегриновый сигнальный путь), что приводит к разнообразным клеточным событиям, таким как выживание клеток, рост, пролиферация, а также метаболизм глюкозы [(Lawlor, M. A. et al., J. Cell Sci., 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A. et al., EMBO J., 21, pp. 3728-3738, 2002)]. При многих раковых заболеваниях человека наблюдается повышение функционирования сигнального пути PDK1 в результате ряда генетических событий, таких как мутации PTEN, или сверхэкспрессии некоторых ключевых регуляторных белков [(Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001)].

Опухолевый супрессор фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) является важным отрицательным регулятором сигнального пути, регулирующего клеточное выживание, инициируемого посредством фосфатидилинозитол 3 киназы (PI3K). PDK1/Akt путь активирован во множестве типов рака посредством мутаций в рецепторных тирозинкиназах (RTK), Ras, PI-3 киназе или PTEN (Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-192 (2006)). Возможность использования PDK1 ингибирования в качестве потенциального механизма для лечения рака была продемонстрирована путем трансфекции PTEN-отрицательной линии клеток рака человека (U87MG) антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными против PDK1. В результате достигают уменьшения уровня белка PDK1, которое приводит к снижению пролиферации и выживания клеток (Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10: 1439-1442 (2000)).

Более того, известные в настоящее время ингибиторы PDK1 обычно влияют как на PDK1 опосредованное Akt фосфорилирование, так и на PDK1 опосредованное PKC фосфорилирование, вызывая таким образом вопросы, касающиеся клинических побочных эффектов. Feldman et al., J. Biol. Chem. 280: 19867-19874 (2005).

Таким образом, существует большая потребность в эффективных ингибиторах PDK1. Настоящее изобретение удовлетворяет этим и другим потребностям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время было обнаружено, что соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемые композиции на их основе являются эффективными в качестве ингибиторов одной или более протеинкиназ. Такие соединения представлены формулой I:

или их фармацевтически приемлемыми солями, где каждое из A1, кольца A2, кольца A3, кольца A4, L1, L2, L3, X и R1 являются такими, как определено и описано здесь в классах и подклассах. Предложенные соединения могут использоваться в качестве ингибиторов протеинкиназ (например, PDK1), и поэтому, например, являются пригодными для лечения PDK1-опосредованных заболеваний.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, где соединение содержится в количестве, эффективном для ингибирования активности PDK1. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и, необязательно, кроме того, дополнительное терапевтическое средство. Согласно еще другим вариантам осуществления, дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для лечения рака.

В еще другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности киназ (например, PDK1) у пациента или в биологическом образце, заключающемуся во введении указанному пациенту, или контактирование с указанным биологическим образцом эффективного ингибирующего количества соединения по изобретению. В еще другом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения некоторых заболеваний, затрагивающих активность PDK1, заключающимся во введении субъекту, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Подобные способы подробно описаны в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Общее описание соединений по изобретению:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R1 представляет собой водород или необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, или:

R1 и заместитель на кольце A4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

X представляет собой -C(O)- или -S(O)2-,

L1 представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную бивалентную группу, выбранную из C1-4 алкилена, C2-4 алкенилена или C2-4 алкинилена, где одно или несколько метиленовых звеньев L1 необязательно и независимо заменены на -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O;

Cy1 представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из фенилена, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклилена, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

каждый R2 представляет собой водород или необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу;

A1 представляет собой ковалентную связь, необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклилена, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклилена, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенилена, 8-10-членного бициклического арилена, 5-6-членного моноциклического гетероарилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарилена, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

L2 представляет собой ковалентную связь, алкилидениленовую или необязательно замещенную алкиленовую цепь, где одно или несколько метиленовых звеньев L2 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O-;

кольцо A2 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильное кольцо, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 10-16-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое трициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где кольцо A2 необязательно замещено 1-4 группами Rx;

каждый Rx независимо представляет собой -R, необязательно замещенный алкилиденил, оксо, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2;

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклического кольца, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильного кольца, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

каждый R’ независимо представляет собой -R, или две группы R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

L3 представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную C1-4 алкиленовую цепь, где одно или несколько метиленовых звеньев L3 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O-;

кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклического кольца, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильного кольца, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

кольцо A4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; где любой способный к замещению атом углерода на кольце A4 необязательно замещен R3, R4 или R5, и любой способный к замещению атом азота на кольце A4 необязательно замещен R6;

каждый из R3, R4 и R5 независимо представляет собой -R, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2; или:

R3 и R4 или R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

каждый R6 независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2 или -S(O)2N(R’)2; или:

R3 и R6, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, когда A1 представляет собой бивалентное моноциклического кольцо и L1 представляет собой ковалентную связь, L2 не представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда A1 представляет собой бивалентное моноциклическое или бициклическое кольцо, L1 и L2 не являются одновременно ковалентной связью.

Специалисту в данной области понятно, что, когда две соседние переменные являются ковалентными связями, эти две переменные существуют как одна ковалентная связь. Например, когда L2 и A1 представляют собой, каждый, ковалентную связь, тогда L1 и кольцо A2 соединены одной ковалентной связью. Подобным же образом, когда L1 и A1 представляют собой, каждый, ковалентную связь, тогда кольцо A2 и кольцо A4 соединены одной ковалентной связью. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1, A1 и L2 не являются одновременно ковалентной связью.

2. Соединения и определения:

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны далее более подробно. Для целей данного изобретения, химические элементы названы в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя сторона и конкретные функциональные группы, в основном, имеют значения, как здесь описано. Кроме того, основные положения органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, рассмотрены в работах Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; полное содержание каждой из которых включено здесь путем ссылки.

Если не указано иного, структуры, приведенные здесь, также подразумевают включение всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, R и S конфигураций для каждого центра асимметрии, Z и E изомеров двойных связей, и Z и E конформационных изомеров. В связи с этим, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений входят в объем данного изобретения. Если не указано иного, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем данного изобретения. Кроме того, если не указано иного, структуры, приведенные здесь, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на 13C- или 14C-обогащенный углерод, входят в объем данного изобретения. Такие соединения могут использоваться, например, в качестве аналитических средств, в качестве зондов в биологическом анализе или в качестве терапевтических средств, в соответствии с настоящим изобретением.

Когда предпочтительным является конкретный энантиомер, он, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, может быть по существу свободным соответствующим энантиомером, и может быть также указан как “оптически обогащенный”. Термин “оптически-обогащенный”, как здесь используется, обозначает, что соединение получено с содержанием существенно большей части одного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение содержит, по меньшей мере, около 90% по массе предпочтительного энантиомера. В других вариантах осуществления изобретения, соединение содержит, по меньшей мере, около 95%, 98% или 99% по массе предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемический смеси любым способом, известным специалисту в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) и получение и кристаллизацию хиральных солей или полученных асимметрическим синтезом. Смотри, например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Термин “гетероатом” означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая, любую окисленную форму атома азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного атома азота или способный к замещению атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Как здесь используется, термин “прямая связь” или “ковалентная связь” относится к одинарной, двойной или тройной связи. В некоторых вариантах осуществления изобретения, “прямая связь” или “ковалентная связь” относится к одинарной связи.

Термины “гало” и “галоген”, как здесь используется, относятся к атому, выбранному из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -Cl), брома (бром, -Br) и йода (йод, -I).

Термин “алифатический” или “алифатическая группа”, как здесь используется, обозначает углеводородную часть, которая может быть прямой цепью (то есть, неразветвленной), разветвленной или циклической (включая конденсированную, мостиковую и спиро-конденсированную полициклическую), и может быть полностью насыщенной или может содержать одно или несколько звеньев ненасыщенности, но которая не является ароматической. Если не указано иного, алифатические группы содержат 1-6 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, алифатические группы содержат 1-4 атома углерода, и, согласно еще другим вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-3 атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но этим не ограничивается, линейные или разветвленные, алкильные, алкенильные и алкинильные группы и их комбинации, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин "ненасыщенный", как здесь используется, означает, что группа имеет одну или несколько звеньев ненасыщенности.

Термины “циклоалифатическая группа”, “карбоцикл”, “карбоциклил”, “карбоцикло” или “карбоциклический”, используемые самостоятельно или как часть большей группы, относятся к насыщенным или частично ненасыщенным циклическим алифатическим моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, как здесь описано, имеющим от 3 до 10 членов, где алифатическая кольцевая система является необязательно замещенной, как определено выше и здесь описано. Циклоалифатические группы включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода. Термины “циклоалифатическая группа”, “карбоцикл”, “карбоциклил”, “карбоцикло” или “карбоциклический” также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как декагидронафтил, тетрагидронафтил, декалин или бицикло[2,2.2]октан, где радикал или точка присоединения находится на алифатическом кольце.

Как здесь используется, термин “циклоалкилен” относится к бивалентной циклоалкильной группе. В некоторых вариантах осуществления изобретения, циклоалкиленовая группа представляет собой 1,1-циклоалкиленовую группу (то есть, спиро-конденсированное кольцо). Примеры 1,1-циклоалкиленовой группы включают . В других вариантах осуществления изобретения, циклоалкиленовая группа представляет собой 1,2-циклоалкиленовую группу или 1,3-циклоалкиленовую группу. Примеры 1,2-циклоалкиленовой группы включают и . Подобным же образом, термин “карбоциклилен” относится к бивалентной карбоциклической группе.

Термин “алкил”, как здесь используется, относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, образуемым из алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода, путем удаления одного атома водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, алкильная группа, используемая в изобретении, содержит 1-5 атомов углерода. В другом варианте осуществления изобретения, используемая алкильная группа содержит 1-4 атомов углерода. В еще другом варианте осуществления изобретения, алкильная группа содержит 1-3 атома углерода. В еще одном варианте осуществления изобретения, алкильная группа содержит 1-2 атома углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но этим не ограничивается, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, втор-пентил, изо-пентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, н-гептил, н-октил, н-децил, н-ундецил, додецил и тому подобное.

Термин “алкенил”, как здесь используется, обозначает моновалентную группу, образуемую из алифатической группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкенильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкенильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, алкенильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-4 атома углерода. В другом варианте осуществления изобретения, используемая алкенильная группа содержит 2-3 атома углерода. Алкенильные группы включают, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и тому подобное.

Термин “алкинил”, как здесь используется, относится к моновалентной группе, образуемой из алифатической группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкинильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, алкинильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, алкинильная группа, используемая в изобретении, содержит 2-4 атома углерода. В другом варианте осуществления изобретения, используемая алкинильная группа содержит 2-3 атома углерода. Характерные алкинильные группы включают, но этим не ограничиваются, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и тому подобное.

Термин “арил”, используемый самостоятельно или как часть большей группы, такой как “аралкил”, “аралокси” или “арилоксиалкил”, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим всего от пяти до 10 членов кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе состоит из от трех до семи членов кольца. Термин “арил” может быть использован взаимозаменяемо с термином “арильное кольцо”. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, “арил” относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но этим не ограничивается, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут иметь один или несколько заместителей. Также включеннный в объем изобретения термин арил”, как он здесь используется, представляет собой группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантриидинил или тетрагидронафтил и тому подобное. Термин “арилен” относится к бивалентной арильной группе.

Термины “гетероарил” и “гетероар-”, используемые самостоятельно или как часть большей группы, например, “гетероаралкил” или “гетероаралкокси”, относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов кольца, предпочтительно, 5, 6 или 9 атомов кольца; имеющим 6, 10 или 14 π электронов, входящих в электронное облако циклов; и имеющим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин “гетероатом” относится к атому азота, кислорода или серы и включает любую окисленную форму атома азота или серы, и любую кватернизированную форму основного атома азота. Гетероарильные группы включают, без ограничений, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины “гетероарил” и “гетероар-”, как здесь используется, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин “гетероарил” может быть использован взаимозаменяемо с терминами “гетероарильное кольцо”, “гетероарильная группа” или “гетероароматический”, любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин “гетероаралкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части являются независимо и необязательно замещенными. Термин “гетероарилен” относится к бивалентной гетероарильной группе.

Как здесь используется, термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклический радикал” и “гетероциклическое кольцо” используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной 4-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является либо насыщенной, либо частично ненасыщенной, и имеющей, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. Когда он используется в отношении атома кольца гетероцикла, термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, азот может быть в виде N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его боковой группой по любому гетероатому или атому углерода, которые приводят к образованию стабильной структуры, и любые атомы кольца могут быть необязательно замещены. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклильное кольцо”, “гетероциклическая группа”, “гетероциклическая часть” и “гетероциклический радикал”, используются здесь взаимозаменяемо, и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенатридинил, 2-азабицикло[2,2,1]гептанил, октагидроиндолил или тетрагидрохинолинил. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин “гетероциклилалкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части, независимо, необязательно замещены. Термин “гетероциклилен” относится к бивалентной гетероциклической группе.

Как здесь используется, термин “частично ненасыщенный” относится к кольцевой группе, которая включает, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между атомами кольца. Термин “частично ненасыщенный” охватывает кольца, имеющие несколько участков ненасыщенности, но не предназначен для охвата арильных или гетероарильных фрагментов, как здесь определено.

Термин “алкилен” относится к бивалентной алкильной группе. “Алкиленовая цепь” представляет собой полиметиленовую группу, то есть, -(CH2)n-, где n является положительным числом, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых водородных атомов заменены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

Как здесь определено, алкиленовая цепь также может быть необязательно заменена на функциональную группу. Алкиленовая цепь является “замененной” на функциональную группу, когда внутреннее метиленовое звено заменено на функциональную группу. Примеры подходящих “встроенных прерывающих функциональных групп” раскрыты здесь в описании и формуле изобретения.

Обычно, суффикс “-ен” используется для описания бивалентной группы. Так, любые термины, приведенные выше, могут быть модифицированы с помощью суффикса “-ен” для описания бивалентного варианта этой группы. Например, бивалентный карбоцикл представляет собой “карбоциклилен”, бивалентное арильное кольцо представляет собой “арилен”, бивалентное бензольное кольцо представляет собой “фенилен”, бивалентный гетероцикл представляет собой “гетероциклилен”, бивалентное гетероарильное кольцо представляет собой “гетероарилен”, бивалентная алкильная цепь представляет собой “алкилен”, бивалентная алкенильная цепь представляет собой “алкенилен”, бивалентная алкинильная цепь представляет собой “алкинилен” и так далее.

Как здесь описано, соединения по изобретению могут содержать “необязательно замещенные” группы. Обычно, термин “замещенный”, предваряется ли он термином “необязательно” или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанной группы заменены на подходящий заместитель. Несмотря на то, что это не оговорено, “необязательно замещенная” группа может иметь подходящий заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и когда более одного положения в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть либо тем же самым, либо различным в каждом положении. Сочетания заместителей, представленных в данном изобретении, являются, предпочтительно, такими, что приводят к образованию стабильного или химически возможного соединения. Термин “стабильный”, как здесь используется, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются воздействию условий для их получения, определения, и, в некоторых вариантах осуществления изобретения, их очистки и применения с одной или несколькими описанными здесь целями.

Подходящие моновалентные заместители у любого способного к замещению атома углерода “необязательно замещенной” группы, независимо, представляют собой галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° может быть замещен как указано ниже и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение, приведенное выше, два независимых R°, взятые вместе с находящимся(мися) между ними атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклического кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, которые могут быть замещены, как определено ниже.

Подходящие моновалентные заместители у R° (или кольцо, образованное двумя независимыми R°, взятыми вместе с находящимися между ними атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R, -(галоR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(галоR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)OR или -SSR, где каждый R является незамещенным или, когда предваряется “гало”, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители у насыщенного атома углерода R° включают =O и =S.

Подходящие бивалентные заместители у насыщенного атома углерода “необязательно замещенной” группы включают следующие: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимый R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено выше, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители, которые присоединены к вицинальным способным к замещению атомам углерода “необязательно замещенной” группы, включают: -O(CR*2)2-3O-, где каждый независимый R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено выше, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители алифатической группы R* включают галоген, -R, -(галоR), -OH, -OR, -O(галоR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 или -NO2, где каждый R является незамещенным или, когда предваряется “гало”, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители на замещаемом азоте “необязательно замещенной” группы включают -R, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -C(S)NR2, -C(NH)NR2 или -N(R)S(O)2R; где каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено далее, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или, невзирая на вышеприведенные определения, два независимых R, взятые вместе с промежуточным(ми) атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Подходящие заместители алифатической группы R независимо представляют собой галоген, -R, -(галоR), -OH, -OR, -O(галоR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 или -NO2, где каждый R является незамещенным или, когда предваряется “гало”, замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

3. Описание примеров соединений:

Как определено выше, L1 представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную бивалентную группу, выбранную из C1-4 алкилена, C2-4 алкенилена или C2-4 алкинилена, где одно или несколько метиленовых звеньев в L1 необязательно и независимо заменены на -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O, где R2 является таким, как здесь определено и описано. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой одинарную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенную C1-4 алкиленовую группу, где одно или несколько метиленовых звеньев в L1 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O. В другом варианте осуществления, L1 представляет собой необязательно замещенную C2-4 алкениленовую группу. Согласно еще другим вариантам осуществления, L1 представляет собой необязательно замещенную C2-4 алкиниленовую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный C1-3 алкилен, необязательно замещенный C2-3 алкилен или необязательно замещенный C2-3 алкинилен. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, L1 представляет собой необязательно замещенный -O-C1-3 алкилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 является незамещенным метиленом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой пропенилен или пропинилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный -O-C2 алкилен, C3 алкилен или C3 алкинилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 замещен необязательно замещенной группой, выбранной из алкила, циклоалкила, арила или гетероарила. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой -O-C2 алкилен, C3 алкенилен или C3 алкинилен, где L1 замещен необязательно замещенной группой, выбранной из C1-4 алкила, 3-7-членного карбоциклического кольца, 4-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой -O-C2 алкилен, C3 алкенилен или C3 алкинилен, где L1 замещен метилом, циклопропилом, оксетанилом, азетидинилом, фенилом или пиридилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 замещен -(CH2)0-4CO2R° или -(CH2)0-4CON(R°)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместитель на L1 имеет R стереохимию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместитель на L1 имеет S стереохимию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой одно из следующих:

где кольцо B представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и кольцо C представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой одно из следующих:

В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 включает -Cy1-. Как определено выше, -Cy1- представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из фенилена, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклилена, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 включает фенилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой фенилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 включает 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 включает 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклилен, имеющий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклилен, имеющий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 включает 5-6-членный гетероарилен, имеющий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 включает 5-6-членный гетероарилен, имеющий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Как определено выше, A1 представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклилена, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклилена, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенилена, 8-10-членного бициклического арилена, 5-6-членного моноциклического гетероарилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарилена, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, A1 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой одинарную связь.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклилена, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклилена, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный карбоциклилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой циклопентилен или циклогексилен. В другом варианте осуществления, A1 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой оксиранилен, оксетанилен, тетрагидрофуранилен, тетрагидропиранилен, оксепанилен, азиридинилен, азетидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, азепанилен, тииранилен, тиэтанилен, тетрагидротиофенилен, тетрагидротиопиранилен, тиепанилен, диоксоланилен, оксатиоланилен, оксазолидинилен, имидазолидинилен, тиазолидинилен, дитиоланилен, диоксанилен, морфолинилен, оксатианилен, пиперазинилен, тиоморфолинилен, дитианилен, диоксепанилен, оксазепанилен, оксатиепанилен, дитиепанилен, диазепанилен, дигидрофуранонилен, тетрагидропиранонилен, оксепанонилен, пиролидинонилен, пиперидинонилен, азепанонилен, дигидротиофенонилен, тетрагидротиопиранонилен, тиепанонилен, оксазолидинонилен, оксазинанонилен, оксазепанонилен, диоксоланонилен, диоксанонилен, диоксепанонилен, оксатиолинонилен, оксатианонилен, оксатиепанонилен, тиазолидинонилен, тиазинанонилен, тиазепанонилен, имидазолидинонилен, тетрагидропиримидинонилен, диазепанонилен, имидазолидиндионилен, оксазолидиндионилен, тиазолидиндионилен, диоксоландионилен, оксатиоландионилен, пиперазиндионилен, морфолиндионилен, тиоморфолиндионилен, тетрагидропиранилен, тетрагидрофуранилен, морфолинилен, тиоморфолинилен, пиперидинилен, пиперазинилен, пирролидинилен, тетрагидротиофенилен или тетрагидротиопиранилен.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из фенилена, 8-10-членного бициклического арилена, 5-6-членного гетероарилена, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарилена, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой фенилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, A1 представляет собой 8-10-членный арилен. В другом варианте осуществления, A1 представляет собой 5-10-членный гетероарилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой 5-6-членный гетероарилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 представляет собой тиенилен, фуранилен, пирролилен, имидазолилен, пиразолилен, триазолилен, тетразолилен, оксазолилен, изоксазолилен, оксадиазолилен, тиазолилен, изотиазолилен, тиадиазолилен, пиридилен, пиридазинилен, пиримидинилен, пиразинилен, индолизинилен, пуринилен, нафтиридинилен, птеридинилен, индолилен, изоиндолилен, бензотиенилен, бензофуранилен, дибензофуранилен, индазолилен, бензимидазолилен, бензтиазолилен, хинолилен, изохинолилен, циннолинилен, фталазинилен, хиназолинилен, хиноксалинилен, 4H-хинолизинилен, карбазолилен, акридинилен, феназинилен, фенотиазинилен, феноксазинилен, тетрагидрохинолинилен, тетрагидроизохинолинилен, пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-онилен или хроманилен.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, A1 представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из:

Согласно некоторым другим вариантам осуществления, A1 представляет собой необязательно замещенное бивалентное кольцо, выбранное из:

Как определено выше, L2 представляет собой ковалентную связь, алкилидениленовую или необязательно замещенную алкиленовую цепь, где одно или несколько метиленовых звеньев L2 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2) -, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O-, где R2 является таким, как здесь определено и описано. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L2 представляет собой одинарную связь, двойную связь или тройную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L2 представляет собой алкилиденилен. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, L2 представляет собой -O-. В другом варианте осуществления, L2 не представляет собой C1 алкилен, замененный на бивалентный кислород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой -N(R2)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществления, L2 представляет собой необязательно замещенную алкиленовую цепь, где одно или несколько метиленовых звеньев L2 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L2 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L2 представляет собой метилен.

Как определено выше, кольцо A2 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильное кольцо, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 10-16-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое трициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где кольцо A2 необязательно замещено 1-4 группами Rx, где Rx является таким, как здесь определено и описано.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 необязательно замещено 1-4 группами Rx и выбрано из фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное C8-10 бициклическое арильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное насыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6- или 6,6-конденсированное насыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы.

Примеры кольцвой A2 группы включают необязательно замещенные октагидроазоцинильную, тиоциклопентанильную, тиоциклогексанильную, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиофенильную, дитиоланильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, диоксанильную, тиоксанильную, морфолинильную, оксатиоланильную, имидазолидинильную, оксатиоланильную, оксазолидинильную или тиазолидинильную группы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота, и дополнительный гетероатом, выбранный из серы или кислорода. Примеры кольцевой A2 группы включают необязательно замещенный пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил или оксадиазолил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома азота. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 атома азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота. Примеры кольцевой A2 группы включают необязательно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил или тетразинил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенную тетрагидропиридинильную группу. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, независимо выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенный индол. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенный азаиндол. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой индазол. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, независимо выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой хинолин. Согласно одному аспекту, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой хиназолин или хиноксалин.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 10-16-членное насыщенное трициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 10-16-членное частично ненасыщенное трициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A2 представляет собой необязательно замещенное 10-16-членное ароматическое трициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A2 необязательно замещено 1-4 группами Rx и выбрано из:

где каждый Rx на атоме азота независимо представляет собой водород или C1-4 алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, углерод на одном из колец, показанных выше, замещен Rx. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, A2 необязательно замещен 1-4 группами Rx и выбран из:

,

где каждый Rx на атоме азота независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, и каждый R’ независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, или два R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, углерод на одном из колец, показанных выше, замещен Rx.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, A2 представляет собой или . В некоторых вариантах осуществления изобретения, A2 необязательно замещен 1-4 группами Rx и выбран из

где каждый Rx на атоме азота независимо представляет собой водород или C1-4 алкил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, A2 необязательно замещен 1-4 группами Rx и выбран из .

Как определено выше, каждый Rx независимо представляет собой -R, необязательно замещенный алкилиденил, оксо, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx представляет собой -R. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой необязательно замещенный алкилиденил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой алкилиденил, замещенный гетероарильной группой. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -N(R’)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -NH2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -NH(R’). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx представляет собой -C(O)N(R’)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -C(O)NH(R’). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -C(O)NH(C1-4 алкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -C(O)NH(циклоалкил). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 атом азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой азетидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой оксо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx представляет собой -N(R’)OR. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx представляет собой -NHOCH3.

Как определено выше, L3 представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную C1-4 алкиленовую цепь, где одно или несколько метиленовых звеньев L3 необязательно и независимо заменены на -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, где R2 является таким, как здесь определено и описано. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 представляет собой одинарную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкилен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 является незамещенным. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L3 представляет собой необязательно замещенный метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 является незамещенным метиленом. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, L3 представляет собой замещенный метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 представляет собой метилен, замещенный метилом или этилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместитель у L3 имеет R стереохимию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместитель у L3 имеет S стереохимию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 представляет собой .

Как определено выше, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклического кольца, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильного кольца, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 8-10-членное бициклическое арильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой циклопропильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное циклопентильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное циклогексильное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное циклогептильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 4-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1 гетероатом, независимо выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой оксетан. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой азетидин. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное насыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5,6- или 6,6-конденсированное насыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклического кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы.

Примеры кольцевой A3 группы включают необязательно замещенные октагидроазоцинил, тиоциклопентанил, тиоциклогексанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоксанил, морфолинил, оксатиоланил, имидазолидинил, оксатиоланил, оксазолидинил или тиазолидинил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота и дополнительный гетероатом, выбранный из серы или кислорода. Примеры кольцевой A3 группы включают необязательно замещенную пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиенильную, фуранильную, тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную или оксадиазолильную группу.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома азота. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 атома азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 азот. Примеры кольцевой A3 группы включают необязательно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил или тетразинил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное частично ненасыщенное моноциклического кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенную тетрагидропиридинильную группу. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой индолиновое кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой тетрагидроизохинолиновое кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой бензоксазол или бензимидазол. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой хинолиновое кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, независимо выбранный из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, независимо выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Согласно одному аспекту, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где кольцо A3 необязательно замещено одним или несколькими галогенами или алкильными группами.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одним галогеном. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одним фтором. В другом варианте осуществления, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одним хлором. В другом варианте осуществления, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одной алкильной группой. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одной трифторметильной группой. В другом варианте осуществления, кольцо A3 замещено, по меньшей мере, одной метокси группой. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 замещено в пара положении. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 замещено в мета положении. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой одно из следующих:

Как определено выше, X представляет собой -C(O)- или -S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления изобретения, X представляет собой -C(O)-. В другом варианте осуществления, X представляет собой -S(O)2-.

Как определено выше, кольцо A4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы; где любой способный к замещению атом углерода на кольце A4 необязательно замещен R3, R4 или R5, и любой способный к замещению атом азота на кольце A4 необязательно замещен R6, где R3, R4, R5 и R6 являются такими, как здесь определено и описано. Специалисту в данной области будет понятно, что конкретный атом азота кольца A4 находится в альфа положении по отношению к метину, то есть к точке присоединения кольца A4 к -L1-NH-.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно одному аспекту, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1 азот и дополнительный гетероатом, выбранный из атомов серы или кислорода. Примеры кольцевой A4 группы включают необязательно замещенный пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил или оксадиазолил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота. В другом варианте осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома азота. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2 атома азота. Примеры A4 группы включают необязательно замещенный пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил или тетразинил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 8-10-членное ароматическое бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома азота. В другом варианте осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой хинолиновое кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 6,6-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 2 атома азота.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,5-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,5-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,5-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,5-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 2 атома азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 представляет собой необязательно замещенное 5,5-конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее 1 атом азота и 1-2 других гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A4 выбрано из:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представлено формулой:

где R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представлено формулой:

где R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представлено формулой:

где R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-членное гетероарильное конденсированное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представлено формулой:

где R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-членное гетероарильное конденсированное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 представлено формулой:

где R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-членное гетероарильное конденсированное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кольцо A4 выбрано из:

где:

R3 представляет собой водород, -Cl или -CF3;

R4 представляет собой водород, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6алкил, C1-6алкенил, C1-6алкинил, -CN, -NO2, -NH2, -N(R’)2, -NHC(O)C1-6алкил, -CO2H, -CO2C1-4алкил, -C(O)N(R’)2, -NHS(O)C1-6алкил, -NHS(O)2C1-6алкил, -SC1-6алкил, -S(O)C1-6алкил, -S(O)2C1-6алкил, -S(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, бензилокси, фенил; или необязательно замещенное 3-5-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

R5 представляет собой водород, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 или -NH2;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкила, фенила или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы; и

каждый R’ независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, или два R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Как определено выше, R1 представляет собой водород или необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу, или R1 и заместитель на кольце A4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6 алифатическую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 и заместитель на кольце A4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное 5-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 и заместитель на кольце A4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 и заместитель на кольце A4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют конденсированные пиримидинон, дигидропиримидинон, дигидропиридинон или пирролон.

Как определено выше, R2 представляет собой водород или необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R2 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой метил, этил или пропил.

Как определено выше, R3 представляет собой -R, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2, где R и R’ являются такими, как здесь определено и описано, или R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или R3 и R6, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой -R. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой -OR, -SR или -N(R’)2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 представляет собой -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 представляет собой -CN.

Как определено выше, R4 представляет собой -R, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2, где R и R’ являются такими, как здесь определено и описано, или R3 и R4 или R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой -R. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой необязательно замещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой необязательно замещенный алкенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R4 представляет собой -CN, -NO2, -NH2, -NHC(O)C1-6алкил, -CO2H, -CO2C1-4алкил, -C(O)N(R’)2, -NHS(O)C1-6алкил, -NHS(O)2C1-6алкил, -SC1-6алкил, -S(O)C1-6алкил, -S(O)2C1-6алкил, -S(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3 или бензилокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой галоген, -NH2, -CN, -NO2, -SC1-4алкил, -S(O)C1-4 алкил, -S(O)2C1-4 алкил, -S(O)N(R’)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, бензилокси, -C(O)N(R’)2 или -NHC(O)C1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой -CN, -NO2, -SC1-4алкил, -S(O)C1-4 алкил, -S(O)2C1-4 алкил, -S(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3 или бензилокси.

Как определено выше, R5 представляет собой -R, -галоген, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R’)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)OR, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2, где R и R’ являются такими, как здесь определено и описано, или R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой -R. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R5 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой -OR, -SR или -N(R’)2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R или -C(O)CH2C(O)R. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R5 представляет собой -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OC(O)R, -N(R’)C(O)R, -N(R’)N(R’)2, -N(R’)C(=NR’)N(R’)2, -C(=NR’)N(R’)2, -C=NOR, -N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)S(O)2N(R’)2, -N(R’)S(O)2R или -OC(O)N(R’)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R5 представляет собой -OCH3 или -NH2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R5 представляет собой -CF3.

Как определено выше, каждый R6 независимо представляет собой -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2 или -S(O)2N(R’)2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R6 представляет собой -R. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R6 представляет собой C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R6 представляет собой -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R’)2 или -S(O)2N(R’)2. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R6 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой пиридил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, R1 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют конденсированный пиримидинон, дигидропиримидинон, дигидропиридинон или пирролон.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют конденсированное бензольное кольцо. В другом варианте осуществления, R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют конденсированное 4-7-членное частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют конденсированное циклопентеновое кольцо.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 4-7-членного частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, R3 и R6, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо, выбранное из 5-6-членного частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Как определено выше, каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклического кольца, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, фенильного кольца, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R представляет собой необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R представляет собой C1-6 алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R представляет собой C1-4 алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R представляет собой метил, этил или пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Как определено выше, каждый R’ независимо представляет собой R, или две группы R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют необязательно замещенное 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R’ представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R’ представляет собой необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R’ представляет собой C1-6 алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R’ представляет собой C1-4 алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R’ представляет собой метил, этил или пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R’ представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R’ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, две группы R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют необязательно замещенное 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, -A1-L1- представляет собой одно из следующих:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, -L2-A1-L1- представляет собой -OCH2CH2-, -CH=CHCH2- или -C≡C-CH2-. В некоторых вариантах осуществления изобретения, -L2-A1-L1- представляет собой необязательно замещенный -O-C2 алкилен, C3 алкенилен или C3 алкинилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, -L2-A1-L1- представляет собой:

где кольцо B представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и кольцо C представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 атома азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения, -L2-A1-L1- представляет собой одно из следующих:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, -L2-A1-L1- необязательно замещен 1-4 группами Rx и выбран из:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, A2-L2-A1- представляет собой . Согласно некоторым другим вариантам осуществления, кольцо A2 представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления изобретения, -L3-кольцо A3 представляет собой необязательно замещенный бензил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, -L3-кольцо A3 представляет собой одно из следующих:

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемая соль, где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A4, X, Rx имеют значения, определенные выше для формулы I и описанные здесь.

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы II или II-a:

или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3, Rx, R1, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше для формулы I и описанные здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R3 в формуле II представляет собой водород, -Cl или -CF3. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R4 представляет собой -CN, -NO2, -SC1-4алкил, -S(O)C1-4 алкил, -S(O)2C1-4 алкил, -S(O)N(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3 или бензилокси, где каждый R’ независимо представляет собой водород или C1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R5 представляет собой водород, -OCH3 или -NH2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R1 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное кольцо, выбранное из 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, R3 и R4, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное кольцо, выбранное из 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В другом варианте осуществления, R4 и R5, взятые вместе с промежуточными между ними атомами, образуют необязательно замещенное кольцо, выбранное из 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, фенила, 5-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 в формуле II представляет собой необязательно замещенный метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 является незамещенным метиленом. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, L3 представляет собой метилен, замещенный метилом. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой фенил, замещенный, по меньшей мере, одним фтором в пара положении или мета положении. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный метилен, пропилен, пропинилен или -O-C1-3 алкилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный -O-C2 алкилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой необязательно замещенный метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, L1 представляет собой -CH2-.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 в формуле II представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из:

В некоторых вариантах осуществления изобретения, L2 в формуле II представляет собой ковалентную связь или метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кольцо A2 необязательно замещено 1-4 группами Rx и выбрано из:

где каждый Rx на атоме азота независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, и каждый R’ независимо представляет собой водород или C1-4 алкил, или два R’ на одном и том же атоме азота, взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, L3 в формуле II-a представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Rx в формуле II-a представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкенил или C1-4 алкинил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx в формуле II-a представляет собой метильную группу. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, Rx в формуле II-a представляет собой пропаргильную группу.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3, R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где представляет собой одинарную или двойную связь, и L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3, R3 и R4 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение формулы IV представлено формулой IV-a или IV-b:

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы V:

или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3, R1 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, R6 в формуле V представляет собой C1-4 алкил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 представляет собой пиридил.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каждый из L1, L2, L3, A1, кольца A2, кольца A3, кольца A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R и R’ выбран из той группы, которая указана в схемах и примерах в разделе примеров, ниже.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы VI:

или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2, A1, кольцо A2, X, R1, R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы VII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3 и кольцо A4 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, L3 в формуле VII представляет собой ковалентную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 в формуле VII представляет собой 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, кольцо A3 представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Примеры кольцевой A3 группы включают необязательно замещенный азетидинил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиазолил или оксазолил.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0 или 1, и где L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3, R3 и R4 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в формуле VIII, n равно 0. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в формуле VIII, n равно 1.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где представляет собой одинарную или двойную связь, n равно 0 или 1, и где X, L1, L2, L3, A1, кольцо A2, кольцо A3 и R1 имеют значения, определенные выше для формулы I и здесь описанные. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в формуле IX, n равно 0. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в формуле IX, n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, настоящее изобретение касается следующих соединений:

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение касается следующих соединений:

4. Способы

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу уменьшения каталитической активности PDK1. Способ включает контактирование PDK1 киназы с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение относится далее к способу ингибирования каталитической активности PDK1 путем контактирования PDK1 киназы с предложенным соединением.

PDK1 каталитическая активность, как здесь используется, относится к каталитической активности PDK1 киназы. Так, когда каталитическая активность PDK1 снижается в присутствии предложенного соединения, фосфорилирование субстрата PDK1 (например, Akt) уменьшается относительно скорости фосфорилирования в отсутствие предложенного соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 меньше чем 1 мкМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 меньше чем 500 нМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 меньше чем 100 нМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 меньше чем 10 нМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 меньше чем 1 нМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 составляет от 0,1 нМ до 1 мкМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 составляет от 0,1 нМ до 100 нМ. В других вариантах осуществления изобретения, IC50 предложенного соединения в отношении PDK1 составляет от 0,1 нМ до 10 нМ.

В другом аспекте, предложенные соединения могут использоваться для лечения одного или нескольких заболеваний, нарушений и/или состояний, которые могут быть ослаблены путем ингибирования (то есть уменьшения) каталитической активности PDK1. Как здесь используется, термины “лечение”, “обработка” и “подвергать лечению” относятся к обратному ходу, ослаблению, задержке начала или замедлению прогрессирования болезни или нарушения или одного или нескольких их симптомов, как здесь описано. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, введение может быть назначено после проявления одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления изобретения, лечение может быть назначено в отсутствие симптомов. Например, лечение может быть назначено чувствительному индивидууму до начала проявления симптомов (например, в свете истории появлений симптомов и/или в свете генетических или других факторов предрасположенности). Лечение может быть также продолжено после устранения симптомов, например, для предупреждения или отсрочки их повторного возникновения.

Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложенные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества предложенного соединения. Термин “рак” включает заболевания или нарушения, в которые вовлечены аномальный рост клеток и/или пролиферация, такие как глиома, карцинома щитовидной железы, карцинома молочной железы, рак легкого (например, мелкоклеточная карцинома легкого, немелкоклеточная карцинома легкого), карцинома желудка, гастроинтестинальные стромальные опухоли, карцинома поджелудочной железы, карцинома желчного протока, карцинома яичников, карцинома эндометрия, карцинома простаты, карцинома клеток почечного эпителия, анапластическая крупноклеточная лимфома, лейкемия (например, острая миелоидная лейкемия, T-клеточная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия), множественная миелома, злокачественная мезотелиома, злокачественная меланома, рак толстой кишки (например, развитие микросателлитной нестабильности - колоректальный рак).

В другом аспекте, настоящее изобретение касается способов уменьшения PDK1-опосредованного фосфорилирования Akt. Предложенные способы включают контактирование PDK1 с предложенным соединением в присутствии Akt. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt понижено относительно PDK1-опосредованного фосфорилирования PKC (например, PKC изоформы дзэта, дельта и/или тета). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt ингибируется, по меньшей мере, 5-, 10-, 50-, 100- или 1000-кратно относительно PDK1-опосредованного фосфорилирования PKC. Иллюстративные примеры определения ингибирования PDK1-опосредованного фосфорилирования Akt приведены в Примерах ниже.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt понижено в клетке. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способы понижения PDK1-опосредованного фосфорилирования Akt в клетке. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложенные способы включают контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt понижено относительно PDK1-опосредованного фосфорилирования PKC (например, PKC изоформы дзэта, дельта и/или тета). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt ингибируется, по меньшей мере, 5-, 10-, 50-, 100- или 1000-кратно относительно PDK1-опосредованного фосфорилирования PKC. Иллюстративные анализы измерения ингибирования PDK1-опосредованного фосфорилирования Akt приведены в Примерах ниже. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, клеткой, в которой PDK1-опосредованное фосфорилирование Akt понижено, является клетка млекопитающего, например, домашнего животного (например, кошки, собаки, лошади, коровы и т.д.) или человека.

5. Анализы

Для разработки полезных ингибиторов PDK1, предполагаемые ингибиторы, понижающие каталитическую активность PDK1, могут быть идентифицированы in vitro. Активность предложенных соединений может быть проанализирована, используя методы, известные в данной области и/или те методы, которые здесь представлены.

Соединения, которые понижают каталитическую активность PDK1, могут быть идентифицированы и исследованы, используя биологичеки активную PDK1, либо рекомбинантную, либо природную. PDK1 может быть обнаружена в нативных клетках, выделяемая in vitro или со-экспрессируемая или экспрессируемая в клетки. Измерение понижения каталитической активности PDK1 в присутствии ингибитора относительно активности в отсутствие ингибитора может быть осуществлено, используя различные методы, известные в данной области, такие как описанные в примере 21. В данной области известны и другие способы оценки активности PDK1. Выбор подходящих методов анализа находится в рамках возможности специалиста в данной области.

Как только соединения идентифицируются как обладающие способностью понижать каталитическую активность PDK1, соединения могут быть исследованы далее на их способность селективно ингибировать PDK1 относительно других ферментов. Ингибирование соединением по изобретению измеряли, используя стандартные методы анализа in vitro или in vivo, такие, как хорошо известные в данной области или иным образом описанные здесь.

Соединения могут быть далее исследованы на клеточных моделях или на животных моделях на их способность вызывать заметные изменения в фенотипе, связанном с активностью PDK1. Помимо клеточных культур, могут быть использованы животные модели для исследования ингибиторов PDK1 на их способность воздействовать на злокачественную опухоль у животной модели.

6. Фармацевтические композиции

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим предложенное соединение, необязательно, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом (например, носителем).

Предложенные фармацевтическая композиции включают оптические изомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Например, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемую соль. Соединение, входящее в состав фармацевтической композиции, может быть ковалентно связанным с фармацевтически приемлемым носителем. Альтернативно, соединение по изобретению, входящее в состав фармацевтической композиции, не является ковалентно связанным с фармацевтически приемлемым носителем.

“Фармацевтически приемлемый носитель”, как здесь используется, относится к фарацевтическим эксципиентам, например, фармацевтически, физиологически приемлемым органическим или неорганическим веществам носителя, подходящим для энтерального или парентерального использования, которые не взаимодействуют нежелательным образом с экстрактом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают воду, растворы солей (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатин и углеводороды, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидин. Такие препараты могут быть стерилизованы и, если желательно, смешаны со вспомогательными средствами, такими как лубриканты, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли, влияющие на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями по изобретению.

Предложенные соединения могут быть введены пациенту самостоятельно или совместно с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Совместное введение означает одновременное или последовательное введение соединений раздельно или в комбинации (более одного соединения). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, препараты объединяют с другими активными веществами (например, для уменьшения метаболического разложения).

A. Препараты

Соединения по настоящему изобретению могут быть подготовлены и введены в виде широкого разнообразия пероральных, парентеральных и местных дозированных форм. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложенные соединения вводят путем инъекции (например, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутридуоденально или интраперитонеально). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, соединения, описанные здесь, вводят путем ингаляции, например, интраназально. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложенные соединения вводят трансдермально. Предусматривается также, что могут быть использованы разнообразные пути введения (например, внутримышечно, перорально, трансдермально) для введения соединений по изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько предложенных соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Для приготовления фармацевтических композиций, содержащих предложенные соединения, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, каше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, твердый носитель представляет собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, связующие, консерванты, дезинтегранты таблеток или инкапсулирующий материал.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда композиция является порошком, носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество в смеси с тонко измельченным активным компонентом. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, когда композиция предназначена для изготовления таблеток, активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в подходящих пропорциях и формуют их с желаемым объемом и размером.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, предложенные порошки и таблетки содержат от 5% до 70% активного соединения. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкие воски, масло какао и тому подобное. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, композицию изготовляют для использования в каше или пастилках. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, таблетки, порошки, капсулы, пилюли, каше и/или пастилки используются в качестве твердых дозированных форм, подходящих для перорального введения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, для получения суппозиториев, низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют, и в ней диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают остыть и затвердеть.

Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы в смеси вода/пропиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, для парентеральной инъекции, жидкие препараты могут быть изготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.

Когда требуется или является желаемым парентеральное использование, особенно подходящими компонентами для смесей с соединениями по изобретению являются инъектируемые, стерильные растворы, предпочтительно, масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или импланты, включая суппозитории. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, физиологический раствор, чистую воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, полиоксиэтилен-блокполимеры и тому подобное. Удобной единичной дозированной формой являются ампулы. Соединения по изобретению могут быть также введены в липосомы или введены посредством трансдермальных насосов или пластырей. Фармацевтические смеси, подходящие для использования по настоящему изобретению, включают такие, которые описаны, например, в документах Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) и WO 96/05309, каждый из который включен здесь в виде ссылки.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, как желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения могут быть получены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные и синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также охватываются препараты в твердой форме, предназначенные для перевода в препарат в жидкой форме непосредственно перед пероральным введением. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Указанные препараты могут содержать, помимо активного компонента, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, придающие вязкость агенты, солюбилизаторы и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, предложенные фармацевтические композиции представлены в виде единичной дозированной формы. В такой форме композиция разделена на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичная дозированная форма может быть упакованным препаратом, где упаковка содержит дробные количества фармацевтической композиции, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в бутылочках или ампулах. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, единичная дозированная форма представляет собой капсулу, таблетку, каше или пастилку как таковые, или это соответствующее число любых из вышеуказанных в упаковке.

Количество активного компонента в единичной дозированной форме может быть изменяемым или установленным от 0,1 мг до 10000 мг, более обычно от 1,0 мг до 1000 мг, наиболее типично от 10 мг до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, предложенные композиции содержат другие совместимые терапевтические агенты.

В композиции некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде, и может потребоваться поверхностно-активное вещество или другой подходящий со-растворитель. Такие со-растворители включают: Полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic F-68, F-84 и P-103, циклодекстрин и полиоксил 35 касторовое масло. Указанные со-растворители обычно используются в количестве на уровне между около 0,01% и около 2% по массе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, может быть желательной вязкость выше, чем у простых водных растворов, для уменьшения нестабильности при разливе препаратов, для снижения физического разделения компонентов суспензии или эмульсии препарата и/или для иного способа улучшения качества препарата. Такие придающие вязкость агенты включают, например, поливиниловый спирт, поливинилирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, хондроитин сульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли, а также сочетание вышеуказанных веществ. Такие агенты обычно используются в количестве на уровне между около 0,01% и около 2% по массе.

Предложенные композиции могут, кроме того, включать компонент, обеспечивающий поддерживаемое высвобождение и/или удобство. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные полимеры мукомиметики, желирующие полисахариды и тонкоизмельченные вещества носителей для лекарственных средств. Эти компоненты обсуждаются более подробно в патентах США №№ 4911920; 5403841; 5212162; и 4861760. Полные содержания этих патентов включены здесь путем ссылок во всей их полноте для всех целей.

B. Эффективные дозы

Предложенные фармацевтические композиции включают композиции, где активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть, в количестве, эффективном для достижения цели, для которой он предназначен. Фактическое количество, действенное для конкретного применения, будет зависеть, среди прочего, от подвергаемого лечению состояния. В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда они назначены в способах лечения рака, предложенные композиции будут содержать такое количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого результата (например, уменьшение числа раковых клеток у субъекта).

Дозировка и частота (одна или множественная дозы) введения млекопитающему могут изменяться в зависимости от различных факторов, включая заболевание, которое приводит к снижению активности PDK1, того факта, страдает ли млекопитающее другим заболеванием, и пути их введения; размера, возраста, пола, состояния здоровья, массы тела, индекса массы тела и питания реципиента; природы и длительности симптомов заболевания, подвергаемого лечению (например, рак), вида проводимого лечения, осложнения заболевания, подвергаемого лечению, или других связанных со здоровьем проблем. Могут быть использованы другие режимы или средства терапии в сочетании со способами и соединениями по изобретению.

Для любого описанного здесь соединения терапевтически эффективное количество может быть определено сначала в анализе клеточных культур. Целевыми концентрациями будут такие концентрации активного(ых) соединения(ий), которые могут уменьшить степень каталитической активности PDK1, что определяется, например, используя описанные здесь методы.

Терапевтически эффективное количество для применения на людях может быть определено на животных моделях. Например, доза для человека может быть установлена для достижения такой концентрации, которая были определена как эффективная у животных. Доза для человека может быть установлена путем мониторинга ингибирования PDK1 и принята выше или ниже, как описано ранее.

Дозы могут быть изменены в зависимости от требований пациента и вида используемого соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, доза, вводимая пациенту, достаточна для достижения успешного терапевтического ответа у пациента в течение времени. Величина дозы также будет определяться наличием, природой и продолжительностью каких-либо побочных эффектов. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, лечение начинают с небольших доз, которые являются меньшими, чем оптимальная доза соединения. Впоследствии, дозу повышают небольшими добавками до достижения при данных обстоятельствах оптимального эффекта. В одном варианте осуществления изобретения, уровень доз составляет от 0,001% до 10% масса/объем. В другом варианте осуществления изобретения, уровень доз составляет от 0,1% до 5% масса/объем.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Следующие типичные примеры помогают иллюстрировать изобретение и не предназначены, и даже не подразумевается, для ограничения объема изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и различные дополнительные варианты его осуществления, помимо представленных и описанных в настоящем документе, станут очевидными для специалиста в данной области из полного содержания этого документа, включая следующие примеры, и ссылки на научную и патентную литературу, представленные здесь. Необходимо принять во внимание, что содержание этих представленных ссылок включено здесь посредством ссылки для облегчения иллюстрации уровня техники.

Следует принять во внимание, что для описанных здесь способов получения соединений, когда используется ВЭЖХ с обратной фазой для очистки соединения, соединение может существовать в виде соли моно-, ди- или трифторуксусной кислоты.

Также необходимо принять во внимание, что данное изобретение рассматривает индивидуальные описанные здесь соединения. Когда индивидуальные приведенные в качестве примера соединения выделены и/или характеризуются в виде соли, например, соли трифторуксусной кислоты, в настоящем изобретении рассматриваются свободное основание, а также другие фармацевтически приемлемые соли свободного основания.

Следующие примеры содержат важную дополнительную информацию, поснения примерами и указания, которые могут применяться при практическом осуществлении данного изобретения в его различных вариантах осуществления и его эквивалентах.

ПРИМЕРЫ

Как показано в примерах далее, в некоторых примерах вариантов осуществления изобретения, соединения получают в соответствии со следующими общими методами. Понятно, что, хотя способы синтеза и схемы иллюстрируют синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из указанных соединений могут быть применены следующие способы и другие способы, известные специалисту в данной области, как здесь описано.

Пример 1

Стадия 1: Синтез 3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензальдегида (прим. 1.2): Колбу с помещенным в ней 3-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (1.1, полученный способом, описанным в заявке WO2008005457) (3,0 г, 8,9 ммоль), бис(пинаколато)дибороном (9,0 г, 35,6 ммоль), KOAc (1,8 г, 17,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,23 г, 0,28 ммоль) и ДМСО (1 мл) продували азотом. Добавляли 1,4-диоксан (30 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 3-бромбензальдегид (5,5 г, 17,8 ммоль), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,23 г, 0,28 ммоль) и K3PO4 (10 мл, 2M, 0,02 ммоль) и нагревали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение еще 5 часов. Охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный эфирный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле с помощью 14%-ого этилацетата в гексане давала 2,43 г соединения 1.2 (58%). ESI-MS (M+H+): 363,1.

Синтез метил-2-аминоникотината: Суспензию 2-аминоникотиновой кислоты (13,8 г, 0,1 моль) и K2CO3 (27,6 г, 0,2 моль, 2,0 эквив.) в ДМСО кипятили с обратным холодильником, и затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли йодметан (14,2 г, 0,1 моль, 1,0 эквив.) и раствор перемешивали в течение 18 часов. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток фильтровали через слой из силикагеля, элюируя с помощью смеси 5/95 (EtOH/CH2Cl2), содержащей 0,1% NH4OH. Полученный раствор концентрировали и остаток суспендировали в Et2O, фильтровали и сушили с получением метил 2-аминоникотината (10,8 г, 71%). ESI-MS (M+H+): 153,1.

Стадия 2: Синтез метил 2-(3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотината (прим. 1.3): Раствор 3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензальдегида (1.2) (4,85 г, 13,4 ммоль), метил-2-аминоникотината (2,05 г, 13,4 ммоль) и катализатора моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (217 мг, 1,34 ммоль) кипятили в толуоле с удалением воды, используя насадку Дина-Старка, с помещенным в ней безводным Na2SO4 и молекулярными ситами 4Å. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем удаляли органический растворитель с получением сырого продукта (6,65 г, 13,4 ммоль), который растворяли в безводном метаноле, и при температуре 0°С медленно добавляли NaBH3CN (12,6 г, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Данные ТСХ показывали завершение реакции. Органический растворитель затем удаляли с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюировали смесью 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2-(3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотината (3,35 г), выход 51%. ESI-MS (M+H+): 499,1.

Стадия 3: Синтез 2-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотиновой кислоты (прим. 1.4): К раствору 2-(3-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотината (3,347 г, 6,72 ммоль) в смеси растворителей (ТГФ:MeOH:H2O=3:2:1) медленно добавляли LiOH (323 мг, 13,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Данные ТСХ показывали завершение реакции. Органический растворитель затем удаляли с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем (элюировали смесью 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотиновой кислоты (1,2 г), выход 52%. ESI-MS (M+H+): 345,1.

Примеры 1.5 – 443 приведены в таблице 1 (см. в конце описания).

Прим. 1.5: Синтез 2-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: К раствору 2-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотиновой кислоты (344 мг, 1 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляли по каплям DIPEA (265 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли 3,4-дифторбензиламин (286 мг, 2 ммоль) и HATU (760 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. После окончания реакции растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с получением желаемого продукта (100 мг), Выход 22%. ESI-MS (M+H+): 470,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,15-9,30 (м, 2H), 8,16-8,27 (м, 4H), 7,85 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,29-7,41 (м, 3H), 7,08-7,22 (м, 3H), 6,73-6,77 (м, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,42 (д, 2H), 2,16 (с, 1H).

Примеры 1.6-1.15 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 1.5.

Синтез гидрохлорида циклопентилметанамина, промежуточного продукта по прим. 1.8 и 1.19: К перемешиваемому раствору циклопентанкарбонитрила (4,56 г, 47,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) по каплям в течение 2 часов добавляли раствор борана (1M раствор в тетрагидрофуране, 52,7 мл, 52,7 ммоль, 1,1 эквив.). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно разбавляли небольшими порциями метанола (67 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, и в раствор в течение 0,5 часов барботировали газообразный хлористый водород. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, и летучие продукты удаляли в вакууме на роторном испарителе. К остатку добавляли метанол (50 мл), и смесь упаривали в вакууме на роторном испарителе. Такое добавление метанола повторяли дважды с получением твердого продукта белого цвета, который затем очищали с помощью осаждения из смеси этанол:этилацетат с получением 3,62 г (56%) гидрохлорида (циклопентилметил)амина. ESI-MS (M+H+): 136,0.

Примеры 1.16-1.19 осуществляли, следуя той же схеме синтеза, что и в прим. 1.5-1.15, исходя из 5-бромтиофен-2-карбальдегида.

Прим. 1.20 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 1.5.

Пример 2

Стадия 1. Синтез (S)-2-амино-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (прим. 2.1): К раствору 2-аминоникотиновой кислоты (3 г, 21,7 ммоль) в DCM (100 мл), добавляли HBTU (16,5 г, 43,4 ммоль, 2,0 эквив.), (S)-1-(4-фторфенила)этанамин (3,02 г, 21,7 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (10,97 г, 0,11 моль, 5,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель отфильтровывали и удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=2:1) с получением желаемого продукта, 4,2 г (выход: 74%). ESI-MS (M+H+): 260,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,03 (кв, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,02-7,08 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 5,16-5,21 (кв, 1H), 1,53 (д, 3H).

Стадия 2. Синтез (S)-2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида: К раствору (S)-2-амино-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (2,6 г, 10 ммоль) в 5 мл метанола при комнатной температуре добавляли 5-бромтиофен-2-карбальдегид (2,29 г, 12 ммоль 1,2 экв). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь при комнатной температуре добавляли 10 мл метанола и NaBH4 (380 мг, 10 ммоль, 1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA=2:1) с получением желаемого продукта, 2,48 г, (выход: 58%). ESI-MS (M+H+): 434,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,58 (дд, 1H), 5,06-5,12 (кв, 1H), 4,64 (с, 2H), 1,45 (д, 3H).

Стадия 3. (S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамид: Колбу с помещенным в ней (S)-2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамидом (0,58 г, 1,4 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (690 мг, 2,8 ммоль, 2,0 эквив.), KOAc (248 мг, 2,8 ммоль, 2,0 эквив.) и комплексом [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (1,2 г, 1,5 ммоль, 0,05 эквив.), продували азотом. Добавляли 1,4-диоксан (20 мл) и ДМСО (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EA=5:1) с получением 540 мг желаемого продукта (выход: 61%). ESI-MS (M+H+): 482,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,47 (д, 1H), 8,23 (дд, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,02-7,06 (м, 3H), 6,51-6,54 (кв, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,20 (кв, 1H), 4,89 (т, 2H), 1,55 (д, 3H), 1,30 (с, 12H).

Прим. 2.4: Синтез N-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-({[5-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)пиридин-3-карбоксамида: Колбу с помещенным в ней (S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамидом (58 мг, 1,2 ммоль), 6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридином (29 мг, 1,2 ммоль, получен в соответствии со способом, описанным в WO 2004/072033), 2M K2CO3 (1,20 мл) и комплексом [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (9,8 мг, 0,012 ммоль) продували азотом. Добавляли 1,4-диоксан (5 мл), и реакционную смесь нагревали до температуры 90°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (S)-2-(((5-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (прим. 2.4, 11 мг, 19,4%). ESI-MS (M+H+): 472,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,93 (шир, 1H), 8,35 (шир, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,01-8,03 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,28-7,31(м, 3H), 7,03 (д, 1H), 6,91-6,96 (м, 2H), 6,81-6,85 (м, 1H), 5,06-5,11 (кв, 1H), 4,77 (с, 2H), 1,44 (д, 3H).

Примеры 2.5-2.14 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 2.4.

Синтез 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин, промежуточного продукта по прим. 2.13.1:

Стадия 1: Раствор 5-амино-2-хлоризоникотиновой кислоты (1,3 г, 7,6 ммоль), формимидамида (0,66 г, 15,1 ммоль, 2,0 эквив.) в AcOH нагревали при температуре 120°C в течение 4 часов, и затем растворитель удаляли, добавляли воду и устанавливали pH, равным 8, с помощью NaHCO3, фильтровали с получением 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (1,1 г, выход 81,5%). ESI-MS (M+H+): 182,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 12,77 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,98 (с, 1H).

Стадия 2: Раствор SOCl2 (20 мл), 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (1,81 г, 10 ммоль) и ДМФ (каталитическое количество) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривали растворители, и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. ESI-MS (M+H+): 200,0.

Стадия 3: Вышеуказанный продукт (2 г, 10 ммоль) растворяли в аммиаке (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали с получением 6-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,56 г, 87%). ESI-MS (M+H+): 181,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8,93 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,28 (с, 2H).

Синтез 2-(6-йодхиназолин-4-иламино)этанола, промежуточного продукта по прим. 2.14:

К раствору 4-хлор-6-йодхиназолина (500 мг 1,72 ммоль) в изопропаноле (15 мл) добавляли 2-аминоэтанол (213 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 3 часов. Охлаждали до комнатной температуры, осадок из реакционной смеси собирали и промывали петролейным эфиром с получением желаемого продукта (326 мг, 60%). ESI-MS (M+H+): 316,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,35 (шир, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 3,66 (с, 4H).

Синтез (S)-2-(((5-(4-хлорхиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида, промежуточного продукта по прим. 2.15, следуя способу по прим. 2.4. ESI-MS (M+H+): 517,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ:6,27 (s 1H), 8,97 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,29-8,31(м, 2H), 8,15 (дд, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,02-7,06(м, 3H), 6,61 (дд, 1H), 5,24 (кв, 1H), 4,9 (дд, 2H), 1,58 (д, 3H).

Прим. 2.15: (S)-2-(((5-(4-(2-аминоэтиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид:

В колбу, с помещенным в ней 10 мл этан-1,2-диамина, добавляли (S)-2-(((5-(4-хлорхиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 2 часов. Охлаждали до комнатной температуры, выпаривали избыток этан-1,2-диамина и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (20 мг, 48%). ESI-MS (M+H+): 542,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,48 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,19 (дд, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,41-7,37 (м, 3H), 7,06-7,02 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 5,18 (кв, 1H), 4,83 (с, 2H), 3,93(т, 1H), 3,29 (т, 1H), 1,53 (д, 3H).

Примеры 2.16-2.39 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 2.4.

Синтез промежуточных продуктов для примеров 2.16-2.19:

Синтез 6-бром-N-метил-3-нитрохинолин-4-амина: К раствору 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (4,5 г, 15,65 ммоль, получен в соответствии со способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(3), 1027-1030; 2008) в Et2O (20 мл) медленно при комнатной температуре добавляли метанамин (0,58 г, 18,8 ммоль, 1,2 эквив.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов, после чего данные ТСХ показывали расходование исходного вещества. Раствор концентрировали в вакууме и очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта (4,1 г, 93%). ESI-MS (M+H+): 282,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,35 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,82-7,89 (м, 2H), 9,85 (шир, 1H), 3,64 (д, 3H).

Синтез 6-бром-N4-метилхинолин-3,4-диамина: Смесь 6-бром-N-метил-3-нитрохинолин-4-амина (2 г, 7,1 ммоль) и Ni Ренея (0,2 г) в смеси MeOH-ТГФ (1:1, 50 мл) перемешивали под давлением H2, равным 1,1 бар, в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (PE-EA 3:1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества зеленоватого цвета (1,78 г, 100%). ESI-MS: 252,0 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,47 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 3,82 (шир, 1H), 3,66 (шир, 1H), 2,98 (д, 3H).

Синтез 8-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она: К раствору 6-бром-N4-метилхинолин-3,4-диамина (1,78 г, 7,06 ммоль) в ТГФ при температуре 0°C добавляли CDI (2,28 г, 14,12 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 24 часов при комнатной температуре растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта (0,78 г, 39%). ESI-MS (M+H+): 278,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 3,77 (д, 3H), 7,73 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 11,65 (с, 1H).

Синтез 8-бром-1,3-диметил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она: К раствору 8-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она (400 мг, 1,4 ммоль) добавляли Cs2CO3 (420 мг, 2,2 ммоль) и CH3I (410 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтровали. Фильтраты концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, что давало продукт (330 мг, 78%). ESI-MS (M+H+): 292,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,73 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,63 (с, 3H).

Синтез 8-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]хинолина: К раствору 6-бром-N4-метилхинолин-3,4-диамина (1,35 г, 5,35 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли триэтоксиметан (1,6 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (510 мг, 36%). ESI-MS (M+H+): 262, 264; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,33 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,78 (дд, 1H), 4,30 (с, 3H).

8-бром-1,2-диметил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин получали подобным образом, исходя из триэтоксиэтана: ESI-MS (M+H+): 276,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,23 (с, 1H), 8,37(д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 4,15 (с, 3H), 2,72 (с, 3H).

Синтез промежуточных продуктов для прим. 2.20:

Стадия 1: Синтез 4-хлор-5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина: В суспензию 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (см. Young, et al. JMC (2008), 51(13), 3934-3945.)(2,5 г, 0,0089 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (3 мл, 0,02 моль), 4-диметиламинопиридина (0,01 г, 0,00009 моль) в метиленхлориде (50 мл, 0,8 моль) добавляли бензолсульфонил хлорид (1,4 мл, 0,011 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и раствор становился прозрачным. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции. Проводили обработку с помощью DMC и воды. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток затем очищали на короткой колонке с силкагелем с помощью DCM с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г, 80%). ES+/420,00.

Стадия 2: Синтез 5-йод-N-(4-метоксибензил)-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина: Смесь 4-хлор-5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (420 мг, 1 ммоль), K2CO3 (280 мг, 2 ммоль, 2 эквив.) и п-метоксибензиламина (280 мг, 2 ммоль) в диоксане (200 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого продукта (440 мг, 50%). ESI-MS (M+H+): 521.

Стадия 3: Синтез 5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина: Раствор 5-йод-N-(4-метоксибензил)-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (520 мг, 1 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпаривали растворитель, и остаток нейтрализовали с помощью NaHCO3 и очищали с помощью хроматографии на колонке с получением желаемого продукта (344 мг, 86%). ESI-MS (M+H+): 401; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,22 (с, 1H), 8,15-8,13 (д, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,69-7,65 (т, 2H), 7,0 (с, 2H).

Стадия 4: Синтез (S)-2-(((5-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида: Смесь (S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамида (400 мг, 0,83 ммоль), 5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (332 мг, 0,83 ммоль), 2M K2CO3 (230 мг, 1,66 ммоль) и комплекса с дихлорметаном (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (34 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=1/2) с получением желаемого продукта (84 мг, 16%). ESI-MS (M+H+): 628,1.

Прим. 2.20: (S)-2-(((5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид: Смесь (S)-2-(((5-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (144 мг, 0,23 ммоль) и K2CO3 (127 мг, 0,92 ммоль) в MeOH (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде твердого продукта светло-желтого цвета (40 мг, 35,6%). ESI-MS (M+H+): 488,2; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,19-8,17 (дд, 2H), 8,13 (шир, 1H), 7,89-7,75 (м, 2H), 7,34-7,31 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,99-6,97 (м, 3H), 6,89 (д, 1H), 6,62-6,58 (м, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,79 (кв, 2H), 1,52 (д, 3H).

Синтез промежуточных продуктов для прим. 2.23:

Стадия 1: Смесь 2,4-дибром-5-нитропиридина (700 мг, 2,5 ммоль), MeNH2 (155 мг, 5 ммоль) и K2CO3(690 мг, 5 ммоль) в DCM/H2O перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпаривали растворители, что давало продукт, 2-бром-N-метил-5-нитропиридин-4-амин, который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. ESI-MS (M+H+): 232,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,97(с, 1H), 6,93(с, 1H), 3,06(с, 3H).

Стадия 2: Смесь 2-бром-N-метил-5-нитропиридин-4-амина (519 мг, 2,2 ммоль), железа (440 мг, 7,9 ммоль) и NH4Cl (1,2 г, 22 ммоль) в ТГФ/H2O кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и ТГФ удаляли в вакууме, что давало продукт, 6-бром-N4-метилпиридин-3,4-диамин, который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. ESI-MS (M+H+): 202,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,18 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 2,66 (с, 3H).

Стадия 3: Смесь 6-бром-N4-метилпиридин-3,4-диамина (390 мг, 1,94 ммоль), H2O и CNBr (1 г, 9,7 ммоль) в ТГФ перемешивали при температуре кипения в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM:MeOH=20:1) с получением желаемого продукта, 6-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-амина. ESI-MS (M+H+): 227,0

Пример 3

Синтез этил 2-аминоникотината: Смесь 2-аминоникотиновой кислоты (5,01 г, 0,0363 моль), этанола (50 мл, 0,8 моль) и серной кислоты (6,0 мл, 0,11 моль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Для разбавления реакционного раствора добавляли воду и затем нейтрализовали с помощью водного раствора карбоната натрия. Раствор затем экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали. Собирали 5,05 г твердого вещества белого цвета (84%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,21 (дд, J=4,8; 1,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,1; 1,8 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,9; 4,9 Гц, 1H), 6,47 (ушир. с, 2H), 4,34 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Синтез этил 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)никотината: Этил 2-аминоникотинат (5,00 г, 30,1 ммоль) и 5-бромтиофен-2-карбальдегид (5,37 мл, 45,1 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (120 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (12,8 г, 60,2 ммоль) в виде тонко измельченного порошка. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 час. После завершения реакции реакционную смесь гасили путем добавления хлористоводородной кислоты и энергично перемешивали в течение 1 часа. Смесь нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органическую фазу промывали бикарбонатом натрия, водой и затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния и упаривали. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиентную смесь 10-30% этилацетат:гексан. Собирали 6,68 г масла желтого цвета (65%). ES (+) MS m/e=341,0 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,32 (дд, J=4,9; 1,9 Гц, 2H), 8,14 (дд, J=7,7; 1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,76 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=7,8; 4,8 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=5,7; 0,9 Гц, 2H), 4,32 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Синтез этил 2-(((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотината: Этил 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)никотинат, 3.2a (4,078 г, 0,01195 моль), (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]амин (6,057 г, 0,01438 моль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (400 мг, 0,0005 моль) перемешивали в 1,4-диоксане (70 мл, 0,9 моль) и 25,6 мл насыщенного карбоната натрия в воде. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа, убеждались в полноте протекания реакции с помощью ВЭЖХ-MS, и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 70-100% EtOAc:гексан, 220 г силикагель). ES (+) MS m/e=556,3 (M+1).

Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотиновой кислоты: В колбу, содержащую этил 2-(((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинат, 3.3a (5,614 г, 10,10 ммоль), добавляли ацетонитрил (30 мл, 500 ммоль). Добавляли трифторуксусную кислоту (44,4 мл, 576 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 6 час. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия и распределяли между 200 мл EtOAc и 200 мл воды. Органическую фазу отделяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния и упаривали. Собирали 3,93 г (96%) этил 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотината в виде сырого твердого вещества. ES (+) MS m/e=406,2 (M+1).

Этил 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинат (1,516 г, 3,739 ммоль) перемешивали в этаноле (24,5 мл, 4,20E2 ммоль). Добавляли 1,0M раствор гидроксида натрия в воде (11,2 мл, 11,2 ммоль) и перемешивали при температуре 40°C в течение 3 час. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1н HCl (~11,2 мл) и уменьшали в объеме путем упаривания на роторном испарителе. Полученную суспензию фильтровали, отделяли твердое вещество желто-коричневого цвета (1,33 г, 94%) и сушили в течение ночи. ES (+) MS m/e=378,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (т, J=5,67 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,33 (дд, J=2,27, 4,91 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=2,08, 7,74 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=2,08, 8,88 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,78 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,78 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 4,91 (д, J=6,04 Гц, 2H).

Синтез метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата: Метил 3-аминопиразин-2-карбоксилат (3,690 г, 24,10 ммоль), 5-бромтиофен-2-карбальдегид (13,302 г, 69,627 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (87,2 мл). Добавляли уксусную кислоту (2,60 мл, 45,7 ммоль) и сначала перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,53 г, 68,56 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно данным ВЭЖХ-MS, в реакционной смеси все еще присутствовало немного альдегида, добавляли 1 эквив. триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 24 час. Реакционную смесь гасили 30 мл 1M раствора HCl, энергично перемешивали в течение 30 минут и нейтрализовали с помощью бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния и упаривали. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% этилацетат:гексан). Собирали 1,612 г метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. ES (+) MS m/e=328,0 (M+1).

Синтез метил 3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилата, 3.3b: Метил 3-аминопиразин-2-карбоксилат, 3.2b (1,612 г, 4,912 ммоль), (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]амин (2,681 г, 6,363 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (320 мг, 0,39 ммоль), перемешивали в 1,4-диоксане (48,9 мл, 626 ммоль). Добавляли насыщенный карбонат натрия в воде (7,84 мл, 14,7 ммоль) и нагревали при температуре 100°C. Протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ-MS, и полное завершение ее отмечали через 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и упаривали. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% MeOH:DCM). Собирали 2,002 г аморфного твердого вещества коричневого цвета. ES (+) MS m/e=543,3 (M+1).

Синтез метил 3-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилата, 3.4b: В колбу, содержащую 3.3b (1,89 г, 3,49 ммоль), добавляли трифторуксусную кислоту (10,00 мл, 129,8 ммоль) и перемешивали при температуре 60°C в течение 40 минут. Согласно данным LCMS, реакция полностью завершалась, и ее гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Смесь распределяли между 100 мл EtOAc и 100 мл воды, и органическую фазу отделяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Твердый продукт выделяли из раствора и отделяли путем фильтрации обоих фаз. Оставшуюся органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. Согласно данным LCMS продукты были идентичны, и их объединяли с получением 1,28 г твердого вещества (94%). ES (+) MS m/e=393,2 (M+1).

Синтез 3-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоновой кислоты, 3.5b: 1,0M раствор гидроксида натрия в воде (7,25 мл, 7,25 ммоль) добавляли к 3.4b (949 мг, 2,42 ммоль) в метаноле (16,8 мл, 415 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 40°C в течение 2 часов, затем 60°C в течение одного часа. Нейтрализовали с помощью 1н раствора HCl (~7,25 мл). Метанол удаляли на роторном испарителе, и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество коричневого цвета отделяли и на ночь помещали в высокий вакуум. Собирали 801 мг сырого продукта. ES (+) MS m/e=379,2 (M+1).

Общий метод для библиотеки: 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотиновую кислоту, 3.5a (80,0 мг, 0,175 ммоль) и HATU (88,6 мг, 0,236 ммоль) растворяли в ДМФ (2,0 мл). Смесь быстро перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (92,3 мкл, 0,530 ммоль) и амин (0,318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ-MS. После завершения реакции добавляли 4 мл DCM, 2 мл воды и 2 мл насыщенного солевого раствора и хорошенько встряхивали. Органическую фазу собирали, дважды экстрагируя водную фазу 1 мл DCM. Органические экстракты объединяли и упаривали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с последующей лиофилизацией давали продукт в виде соли ТФУ. Стехиометрию ТФУ определяли с помощью 19F-ЯМР, когда это возможно. В некоторых случаях соединение вместо этого очищали с помощью хроматографии на силикагеле и выделяли как таковое.

Прим. 3.6: 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(2,5-дифторбензил)пиридин-3-карбоксамид (соль ТФУ): Пример 3.6 осуществляли исходя из 3.5a, используя методику библиотеки выше. ES (+) MS m/e=503,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (ушир. с, 1H), 9,75 (ушир. с, 1H), 9,11 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,65-8,75 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,26 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,06 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,27-7,11 (м, 5H), 6,69 (дд, J=3,0; 3,0 Гц, 1H), 4,85 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2H).

Примеры 3.7-3.87 осуществляли способом, аналогичным способу по примеру 3.6.

Пример 4

Синтез этил 2-(3-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)никотината: Этил 2-аминоникотинат (0,498 г, 3,00 ммоль), 3-формил-5-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,625 г, 3,00 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (44 мг, 0,23 ммоль) растворяли в этаноле (10,0 мл) и нагревали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и вновь растворяли в 1,2-дихлорэтане (12,0 мл). Порциями добавляли тонко измельченный триацетоксиборгидрид натрия (2,03 г, 9,58 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили, энергично перемешивая с водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Добавляли этилацетат (125 мл) и два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Сырую бороновую кислоту отделяли в виде масла коричневого цвета (1,18 г). Сырую бороновую кислоту (1,18 г, 3,29 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) и перемешивали с пинаколом (0,578 г, 4,89 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ, реакционную смесь упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали масло (537,7 мг, 41% за две стади).

Синтез этил 2-(3-(5-(циклопропилкарбамоил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотината: N-циклопропил-3-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (получение смотри ссылку: WO2008005457) (351,9 мг, 0,7531 ммоль), этил 2-(3-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)никотинат (365,1 мг, 0,8291 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном, (53,8 мг, 0,0659 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (5,00 мл, 64,6 ммоль). Добавляли 1,04M водный раствор бикарбоната натрия (2,17 мл, 2,25 ммоль) и подвергали микроволновому излучению при температуре 100 градусов Цельсия в течение 7,5 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 200 мл этилацетата и два раза промывали 150 мл водного раствора бикарбоната натрия, затем 150 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили с помощью сульфата магния, упаривали, очищали с помощью флэш-хроматографии (15-50% этилацетат:гексан, силикагель), и сушили в высоком вакууме. Собирали 327,0 мг пены светло-оранжевого цвета (66%).

Синтез 2-(3-(5-(циклопропилкарбамоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотиноил хлорида: Этил 2-(3-(5-(циклопропилкарбамоил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотинат (327,0 мг, 0,5002 ммоль) растворяли в этаноле (9,4 мл) и добавляли 1,00M водного раствора гидроксида натрия (2,35 мл, 2,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C, и протекание реакции отслеживали с помощью LCMS. Реакция полностью завершалась через 1,5 час, однако нагревали в течение в целом 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь подкисляли с помощью 2,35 мл 1н раствора соляной кислоты, и выпадал осадок белого цвета. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме. Собирали 222 мг карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (91%). Твердое вещество использовали на следующей стадии путем перемешивания в DCM (9,1 мл), добавляя тионил хлорид (334 мкл), затем триэтиламин (500 мкл), и перемешивая при комнатной температуре. Как только реакция завершалась, реакционную смесь упаривали досуха, и хлорангидрид кислоты использовали в виде сырого продукта.

Прим. 4.1.1: Синтез N-циклопропил-3-(3-((3-(3,4-дифторфенилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-5-изопропоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида: Раствор 2-(3-(5-(циклопропилкарбамоил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотиноил хлорида (23,0 мг, 0,0456 ммоль) в метиленхлориде (2,00 мл) добавляли в сосуд, содержащий 3,4-дифторанилина (34,4 мг, 0,266 ммоль), и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, вновь растворяли в 1 мл ДМСО, и фильтровали через слой фильтра. ДМСО раствор очищали с помощью препаративной Gilson Prep ВЭЖХ, и фракции лиофилизовали. Собирали порошок желтого цвета (8,1 мг, 30%). ES (+) MS m/e=593,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,13 (д, J=2,27 Гц, 1H), 10,45 (с, 1H), 8,71 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3,78 Гц, 1H), 8,44 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=1,89, 4,91 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,51, 7,55 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,64 Гц, 1H), 7,84 (ддд, J=1,70, 7,65, 13,31 Гц, 1H), 7,37-7,47 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 6,80-6,87 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 4,61-4,75 (м, 3H), 2,80-2,93 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,04 Гц, 6H), 0,66-0,76 (м, 2H), 0,53-0,62 (м, 2H).

Примеры 4.1.2-4.1.18 осуществляли способами, аналогичными способу по прим. 4.1.1.

Синтез 6-бром-N-(2,4-диметоксибензил)хиназолин-4-амина:

6-Бромхиназолин-4-он (0,800 г, 3,56 ммоль), тионилхлорид (10,0 мл, 137 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,100 мл, 1,29 ммоль) объединяли и кипятили с обратным холодильником в течение 2 час, затем упаривали досуха. Добавляли изопропиловый спирт (10,0 мл, 131 ммоль) и [B] 2,4-диметоксибензиламин (0,655 г, 3,92 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 час. Добавляли 150 мл этилацетата и промывали 2×75 мл водным раствором бикарбоната натрия и 1×75 мл насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% метанол:дихлорметан). Собирали 1,02 г порошка желтого цвета (77%). ES (+) MS m/e=374,1 (M+1).

Синтез N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина: 6-Бром-N-(2,4-диметоксибензил)хиназолин-4-амин (452,0 мг, 1,208 ммоль), бис(пинаколато)диборон (338 мг, 1,33 ммоль), ацетат калия (440. мг, 4,48 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (49,9 мг, 0,0611 ммоль) выдерживали в высоком вакууме в течение 15 минут, продували азотом и добавляли диметилсульфоксид (5,5 мл, 78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (30-100% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 438 мг масла желтого цвета (86%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,70 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,09 (дд, J=8,2; 1,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,3; 2,2 Гц, 1H), 6,24 (ушир. т, J=5,3 Гц, 1H), 4,79 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 1,37 (с, 12H).

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (4.2): 2-Амино-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (5,00 г, 19,0 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (80,0 мл). Добавляли 5-бромтиофен-2-карбальдегид (5,489 г, 28,73 ммоль), предварительно перемешивали в течение 60 минут и затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,04 г, 37,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1M водной соляной кислотой, энергично перемешивали, затем нейтрализовали с помощью водного раствора карбоната натрия. Добавляли 100 мл этилацетата, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (20-50% этилацетат:гексан, силикагель). После проведения хроматографии смесь дополнительно очищали с помощью осаждения из метиленхлорида и гексана с получением 3,09 г твердого вещества белого цвета. Вторая партия: 0,30 г порошка светло-желтого цвета (3,39 г, 41%). ES (+) MS m/e=438,1 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,46 (ушир. т, J=5,2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=4,7; 1,7 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,5; 1,8 Гц, 1H), 6,87-6,65 (м, 5H), 6,55 (дд, J=7,5; 4,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,52 (д, J=6,3 Гц, 2H).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамида (4.3): В сосуд для микроволнового воздействия добавляли 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (2,19 г, 5,00 ммоль), бис(пинаколато)диборон (5,085 г, 20,02 ммоль), ацетат калия (2,72 г, 27,7 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (438,0 мг, 0,5363 ммоль) и N,N-диметилформамид (21,9 мл, 283 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 70°C в течение 5 минут. Сырую реакционную смесь промывали H2O (дист.), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над MgSO4, и растворитель удаляли в вакууме. Для очистки сырого продукта использовали градиентное элюирование (0->50%) EtOAc (B) в гексане (A). Собирали 2,42 г относительно чистого соединения 13,1 (75%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,5 мин; ES (+) MS m/e 486,3 (M+1).

Прим. 4.4: Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: 2-(((5-Бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (4.2) (93,7 мг, 0,214 ммоль), 10.3 (111,5 мг, 0,2646 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,00 мл, 25,6 ммоль). Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,458 мл, 1,28 ммоль), затем комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (15,8 мг, 0,0193 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 2,5 час и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между 30 мл этилацетата и 30 мл воды, перемешивали и фильтровали. Органическую фазу отделяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (50-100% этилацетат:гексан, силикагель). Продукт затем очищали с помощью растирания в 10 мл этилацетата. Собирали порошок бежевого цвета (60,4 мг, 43%). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/ДМСО-d6): 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,24 (дд, J=3,4; 1,4 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=6,6; 1,5 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=5,8; 1,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=6,6; 1,5 Гц, 2H), 6,87 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=5,7; 3,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=6,2; 1,6 Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,77 (с, 3H).

Вышеуказанный продукт (293,3 мг, 0,4494 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5,00 мл) и трифторуксусной кислоте (2,50 мл, 32,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час, концентрировали и разбавляли этилацетатом. Органические фракции промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собирали 128,95 мг порошка ярко-желтого цвета (57%). ES (+) MS m/e=503,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9,88 (ушир. с, 1H), 9,78 (ушир. с, 1H), 9,18 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,83 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=12,7; 1,7 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,08 (дд, J=7,6; 1,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,17-6,99 (м, 4H), 6,70 (дд, J=7,8; 4,8 Гц, 1H), 4,86 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,46 (д, J=5,4 Гц, 2H).

Прим. 4.5: Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(хинолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамида: N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамид (4.3) (100 мг, 0,206 ммоль), 6-бромхинолин (49,5 мг, 0,238 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (20,2 мг, 0,0247 ммоль), 1,4-диоксан (2,00 мл, 25,6 ммоль) и 1,88M водного раствора карбоната натрия (0,329 мл, 0,618 ммоль) объединяли и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 100°C в течение 5 минут. Добавляли этилацетат и реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дополнительным количеством этилацетата и упаривали. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собирали 13,75 мг порошка ярко-желтого цвета (14%). ES (+) MS m/e=487,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 9,05 (дд, J=4,5; 1,5 Гц, 1H), 9,00 (ушир. с, 1H), 8,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=5,2; 1,7 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,15-8,13 (м, 1H), 7,81 (дд, J=8,3; 5,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,17-7,00 (м, 4H), 6,76 (дд, J=7,7; 4,9 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,47 (д, J=5,4 Гц, 2H).

Прим. 4.6 осуществляли способом, подобным способу по прим. 4.5, используя 6-йодхиназолин.

Прим. 4.7: 2-(((5-(7H-Пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид:

5-Бром-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (98,7 мг, 0,292 ммоль), бис(пинаколато)диборон (73,2 мг, 0,288 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (23,5 мг, 0,0288 ммоль) и ацетат калия (86,2 мг, 0,878 ммоль) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (2,00 мл, 19,2 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150 градусов в течение 10 минут. Добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (18 мг, 0,023 ммоль), 1,88M раствор карбоната натрия в воде (0,362 мл, 0,680 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130 градусов в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, сушили над сульфатом магния и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан). Собирали 80,0 мг масла коричневого цвета (55%) и использовали его на следующей стадии.

Вышеуказанный продукт (80,0 мг, 0,130 ммоль), карбонат калия (93,3 мг, 0,675 ммоль) и метанол (2,00 мл, 49,4 ммоль) нагревали при температуре 100°C в течение 1 часа. Добавляли 75 мл этилацетата и два раза промывали 75 мл водного раствора бикарбоната натрия, затем 75 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собирали 10,3 мг порошка желтого цвета (17%). ES (+) MS m/e=477,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 13,19 (ушир. с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,21 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,88 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8; 1,8 Гц, 1H), 8,14-8,08 (м, 2H), 7,40 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,14-6,99 (м, 4H), 6,72 (дд, J=7,5; 5,1 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,45 (д, J=5,7 Гц, 2H).

Прим. 4.8: 2-(((5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид

Стадия 1: Синтез 4-хлор-5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина: В суспензию 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (см. Young, et al. JMC (2008), 51(13), 3934-3945) (2,5 г, 0,0089 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (3 мл, 0,02 моль), 4-диметиламинопиридина (0,01 г, 0,00009 моль) в метиленхлориде (50 мл, 0,8 моль) добавляли бензолсульфонилхлорид (1,4 мл, 0,011 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и раствор становился прозрачным. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции. Проводили обработку с помощью DMC и воды. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток затем очищали на короткой колонке с силкагелем с помощью DCM с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г, 80%). LCMS: RT 1,72 мин, ES+/420,00.

Стадия 2: Синтез 5-йод-7-(фенилсульфонил)-N-(2,4,6-триметоксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина: Суспензию 4-хлор-5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (0,5 г, 0,001 моль), гидрохлорида 2,4,6-триметоксибензиламина (0,31 г, 0,0013 моль) и карбоната цезия (0,78 г, 0,0024 моль) в трифторметилбензоле (100 мл, 1 моль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции с образованием только желаемого продукта (1,81 мин, ES+/581,1). Выпаривали растворитель и осадок собирали и промывали MeOH, водой и затем сушили с получением желаемого продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,5 г, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1H), 8,17 (д, J=7,59 Гц, 2H), 7,39-7,68 (м, 5H), 6,60-6,72 (м, 1H), 6,15 (с, 2H), 4,79 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,85 (с, 6H), 3,82 (с, 3H).

Стадия 3: Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(7-(фенилсульфонил)-4-(2,4,6-триметоксибензиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамида: Смесь 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (200 мг, 0,4 ммоль), бис(пинаколато)диборона (100 мг, 0,4 ммоль), ацетата калия (170 мг, 1,8 ммоль) и комплекса (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (37 мг, 0,046 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,34 мл, 30,2 ммоль) дегазировали в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 150 ватт, 90°C в течение 10 минут, и данные LC-MS анализа показывали, что исходного продукта больше нет. В вышеуказанную реакционную смесь затем добавляли 5-йод-7-(фенилсульфонил)-N-(2,4,6-триметоксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (300 мг, 0,4 ммоль) и 1,2M раствор бикарбоната натрия в воде (0,7 мл, 0,8 ммоль) и подвергали микроволновому излучению при 150 ватт, 90°C в течение 10 минут, и данные LC-MS анализа показывали образование желаемого продукта (1,66 мин, ES+/812,3). Обрабатывали водой и DCM, сушили над MgSO4. Очищали на колонке с силикагелем с помощью 0-60% EtOAc в гексане с получением желаемого продукта (100 мг, 30%).

Синтез 2-(((5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (прим. 4.8): N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(7-(фенилсульфонил)-4-(2,4,6-триметоксибензиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамид (0,1 г, 0,0001 моль) и карбонат калия (0,08 г, 0,0006 моль) в метаноле (10 мл, 0,2 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, и данные LC-MS анализа показывали образование только желаемого продукта (1,23 мин, ES+/672,4). Выпаривали растворитель. Обрабатывали EtOAc и водой. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Вышеуказанный остаток растворяли в метиленхлориде (4 мл, 0,06 моль), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 0,01 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции (0,955 мин, ES+/492,20). Выпаривали растворители. Очищали с помощью Gilson ВЭЖХ с использованием 10-60%B с получением желаемого продукта в виде бис-соли с ТФУ (10 мг, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (с, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,16 (дд, J=1,66, 5,74 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,19 (дт, J=0,91, 3,51 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,58 Гц, 1H), 6,88-6,99 (м, 3H), 6,79-6,86 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,55 (с, 2H). MH+: 492,20.

Прим. 4.9: Синтез 2-(((5-(4-(азетидин-1-ил)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида:

4-(Азетидин-1-ил)-6-йодхиназолин (получен исходя из 4-хлор-6-йодхиназолина и азетидина, следуя тому же способу, что и для 2-(6-йодхиназолин-4-иламино)этанола в синтезе по прим. 2.14) (299,7 мг, 0,9633 ммоль), бис(пинаколато)диборон (270,2 мг, 1,064 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (39,3 мг, 0,0481 ммоль), ацетат калия (285,9 мг, 2,913 моль) объединяли в сосуде, вакуумировали в течение 15 минут и продували газообразным азотом. Добавляли диметилсульфоксид (4,38 мл, 0,0616 моль) и нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Протекание реакции контролировали по расходованию 4-(азетидин-1-ил)-6-йодхиназолина с помощью ВЭЖХ-MS и ТСХ. После завершения реакции добавляли 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (107,1 мг, 0,2444 ммоль) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,708 мл, 0,733 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу затем два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором. В заключение, органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан, силикагель). Собирали 121,3 мг порошка коричневого цвета (91%). ES (+) MS m/e=543,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,55 (с, 2H), 8,31 (дд, J=4,9; 1,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,9; 1,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,8; 1,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,88-6,80 (м, 2H), 6,72 (тт, J=8,9; 2,2 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,5; 4,8 Гц, 1H), 6,54 (ушир. с, 1H), 4,89 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,61 (т, J=7,6 Гц, 4H), 4,57 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,55 (квинтет, J=7,7 Гц, 2H).

Прим. 4.10: Синтез 2-(((5-(4-(циклопропиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: N-Циклопропил-6-йодхиназолин-4-амин (получен исходя из 4-хлор-6-йодхиназолина и циклопропиламина, следуя способу, подобному для 2-(6-йодхиназолин-4-иламино)этанола в синтезе по прим. 2.14) (252,1 мг, 0,8103 ммоль), бис(пинаколато)диборон (258,0 мг, 1,016 ммоль), ацетат калия (316,3 мг, 3,223 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (36,0 мг, 0,0441 ммоль) выдерживали в высоком вакууме в течение 15 минут и продували азотом. Добавляли диметилсульфоксид (4,0 мл, 56 ммоль) и нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью 60 мл этилацетата, фильтровали через целит и промывали 60 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты два раза промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Собирали 0,38 г сырого гетерогенного вещества.

Сырой продукт (252,2 мг, 0,8103 ммоль) объединяли с 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамидом (107,1 мг, 0,2444 ммоль) и комплексом (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (10,2 мг, 0,0125 ммоль) в сцинтилляционном сосуде и сушили в высоком вакууме. Добавляли 1,4-диоксан (2,00 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,52 мл, 1,5 ммоль), затем нагревали при температуре 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органический экстракт два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором. Затем сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан, силикагель). Продукт не был чистым, и его вновь очищали с помощью флэш-хроматографии (50-100% этилацетат; гексан, силикагель). Собирали 40,3 мг аморфного твердого продукта желтого цвета (30%). ES (+) MS m/e=543,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,69 (с, 1H), 8,43 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=5,1; 1,5 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,7; 1,5 Гц, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,67 (дд, J=7,6; 1,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,97-6,90 (м, 2H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,69 (тт, J=9,0; 2,3 Гц, 1H), 6,62 (ушир. с, 1H), 6,53 (дд, J=7,9; 5,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,54 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,06 (ушир. с, 1H), 1,01-0,93 (м, 2H), 0,78-0,71 (м, 2H).

Прим. 4.11: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(((5-(4-морфолинохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамид: Прим. 4.11 осуществляли тем же способом, что и примеры 4.9 и 4.10, исходя из N-циклопропил-6-йодхиназолин-4-амина (получен из 4-хлор-6-йодхиназолина и морфолина, следуя способу, подобному для 2-(6-йодхиназолин-4-иламино)этанола в синтезе по прим. 2.14). ES (+) MS m/e 573,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,20 (т, J=5,67 Гц, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,14-8,32 (м, 3H), 8,09 (д, J=6,80 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,40 Гц, 1H), 6,94-7,19 (м, 4H), 6,71 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 4,84 (ушир. с, 2H), 4,45 (д, J=5,67 Гц, 2H), 4,23 (ушир. с, 4H), 3,78 (ушир. с, 4H).

Прим. 4.12: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(((5-(4-(изопропиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамид

Синтез 2-(((5-(4-хлорхиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: В сосуд добавляли N-(3,4-дифторбензил)-2-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-илметил]амино}никотинамид (50,0 мг, 0,000103 моль), 4-хлор-6-йодхиназолин (36 мг, 0,00012 моль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (10,1 мг, 0,0000124 моль) и N,N-диметилформамид (0,6 мл, 0,007 моль). Реакционную смесь растворяли в атмосфере азота. Затем добавляли карбонат калия (43 мг, 0,00031 моль) и 1,2M раствор бикарбоната натрия в воде (300,0 мкл, 0,00036 моль). Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 60°C в течение 5 минут. Сырую реакционную смесь промывали (насыщенный солевой раствор), экстрагировали с помощью DCM, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Градиентное элюирование (0->50%) EtOAc (B) в гексане (A) использовали для очистки сырого продукта. Собирали 27,3 мг желаемого продукта (50%-ый выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,5 мин; ES (+) MS m/e 522,2 (M+1).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(((5-(4-(изопропиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)никотинамида: В сосуд добавляли 2-{[5-(4-хлор-хиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (36,00 мг, 0,06897 ммоль), 2-пропанамин (41 мкл, 0,48 ммоль), метиленхлорид (0,159 мл, 2,47 ммоль) и триэтиламин (0,0192 мл, 0,138 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 110°C в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали, промывали H2O (дист.), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистку осуществляли с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 17,8 мг твердого порошка желтого цвета (47%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин; ES (+) MS m/e 545,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,86 (д, J=7,55 Гц, 1H), 9,19 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,78-8,92 (м, 2H), 8,66 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,25 (дт, J=1,94, 6,70 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=1,70, 7,74 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3,78 Гц, 1H), 7,13 (д, J=3,40 Гц, 1H), 6,99-7,11 (м, 3H), 6,70 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 4,87 (д, J=5,29 Гц, 2H), 4,73 (дкв, J=6,72, 13,83 Гц, 1H), 4,46 (д, J=5,67 Гц, 2H), 1,35 (д, J=6,80 Гц, 6H).

Прим. 4.13 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из 1-пропанамина.

Прим. 4.14 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из гидрохлорида метоксиламина.

Прим. 4.15 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из диметиламина.

Прим. 4.16 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из этиламина.

Прим. 4.17 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из диэтиламина.

Прим. 4.18 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из н-пентиламина.

Прим. 4.19 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из пирролидина.

Прим. 4.20 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из 1-пирролидинэтанамина.

Прим. 4.21 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из N-метил-циклогексанамина.

Прим. 4.22 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из 2,2,2-трифторэтиламина.

Прим. 4.23 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из трет-бутиламина.

Прим. 4.24 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12, исходя из метиламина.

Прим. 4.25-32 осуществляли способом, соответствующим способу по прим. 4.12.

Пример 5

Синтез 3-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (5.1): Соединение 5.1 синтезировали способом, соответствующим способу получения соединения 3.3. Реакционную смесь гасили 1н HCl (водн.) и энергично перемешивали. Нейтрализовали с помощью Na2CO3 (водн.) и разбавляли H2O. Органический слой экстрагировали с помощью EtOAc, промывали NaHCO3 (водн.)/насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением относительно чистого продукта. Сырое вещество использовали дальше без дополнительной очистки. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин; ES (+) MS m/e 456,2 (M+1).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)никотинамида (5.2): 3-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-5-изопропоксифенилбороновую кислоту (5.1, 1,73 г, 3,80 ммоль), 2,3-диметил-2,3-бутандиол (1140 мг, 9,65 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,6 мл, 82 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Градиентное элюирование (0-60%) EtOAc (B) в гексане (A) использовали для очистки сырого продукта. Конечный продукт очищали путем высаживания из диэтилового эфира. Собирали 1,35 г твердого продукта белого цвета (66%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,6 мин; ES (+) MS m/e 538,4 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,68 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=1,89, 4,91 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,70, 7,74 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,94-7,15 (м, 5H), 6,63 (дд, J=4,72, 7,74 Гц, 1H), 4,49-4,63 (м, 3H), 4,45 (д, J=6,04 Гц, 2H), 1,27 (с, 11H), 1,21 (д, 6H).

Прим. 5.3 синтезировали способом, соответствующим способу по прим. 4.5. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 38,7 мг твердого порошка желтого цвета (77%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин.

Прим. 5.4 синтезировали способом, соответствующим способу по прим. 4.5. и прим. 5.4. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 21,4 мг твердого продукта не совсем белого цвета (42%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин.

Прим. 5.5 синтезировали способом, соответствующим способу по прим. 4.5. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 35,3 мг твердого продукта не совсем белого цвета (64%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин.

Прим. 5.6: N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотинамид синтезировали способом, соответствующим способу по прим. 4.5. ES (+) MS m/e 705,2 (M+1). Сырой продукт подвергали обработке для удаления защитных групп с помощью ТФУ способом, соответствующим способу по прим. 4.4. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 30,1 мг твердого продукта не совсем белого цвета (58%-ый выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин.

Прим. 5.7 осуществляли по способу, соответствующему способу по прим. 4.5, исходя из 3-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, затем осуществляли удаление фенилсульфонильной защитной группы с помощью карбоната калия в метаноле с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 30,6 мг твердого порошка желтого цвета (62%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин.

Прим. 5.8 синтезировали способом, соответствующим способу по прим. 4.5, исходя из 5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, затем осуществляли удаление фенилсульфонильной защитной группы с помощью карбоната калия в метаноле с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 24,5 мг твердого порошка желтого цвета (49%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,1 мин.

Пример 6

Прим. 6.1: Синтез 2-(3-(4-аминохиназолин-6-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида

Стадия 1: Синтез 2-(3-бромбензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: 2-Амино-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (1,00 г, 3,80 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (19,00 мл, 241,2 ммоль). Добавляли уксусную кислоту (кат.), 3-бромбензальдегид (664 мкл, 5,70 ммоль), предварительно перемешивали в течение 60 минут и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,61 г, 7,60 ммоль). Спустя 2 часа не наблюдалось протекание реакции, поэтому добавляли уксусную кислоту (216 мкл, 3,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1M HCl (водн.) и энергично перемешивали. Нейтрализовали с помощью Na2CO3 (водн.) и разбавляли H2O. Органический слой экстрагировали с помощью EtOAc, промывали NaHCO3(водн.)/насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Для очистки сырого продукта использовали градиентное элюирование (0->50%) EtOAc (B) в гексане (A). Конечный продукт осаждали из раствора DCM/гексан с получением желаемого промежуточного соединения. Собирали 1,34 г (80%-ный выход) порошка белого цвета. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,3 мин; ES (+) MS m/e 432,1 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,71 (т, J=6,04 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,89, 4,91 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,89, 7,55 Гц, 1H), 7,46-7,55 (м, 1H), 7,41 (дт, J=1,75, 7,46 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 2H), 6,99-7,16 (м, 3H), 6,64 (дд, J=4,72, 7,74 Гц, 1H), 4,63 (д, J=6,04 Гц, 2H), 4,47 (д, J=6,04 Гц, 2H).

Стадия 2: Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)бензиламино)никотинамида: В сосуд добавляли 2-(3-бромбензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (95,00 мг, 0,2198 ммоль), (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]амин (111 мг, 0,264 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (22 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере азота, затем добавляли N,N-диметилформамид (1,02 мл, 13,2 ммоль) и 1,2M раствор бикарбоната натрия в воде (0,549 мл, 0,659 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 85°C в течение 10 минут. Добавляли EtOAc и фильтровали через целит. Промывали NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и удаляли растворитель в вакууме с получением желаемого продукта без дополнительных очисток. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,26 мин; ES (+) MS m/e 647,4 (M+1).

Вышеуказанную сырую реакционную смесь растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл, 50 ммоль) и нагревали при температуре 40°С в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь растворяли EtOAc, промывали NaHCO3 (водн.) и экстрагировали EtOAc. Растворитель удаляли в вакууме. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта 2-(3-(4-аминохиназолин-6-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (прим. 6.1) в виде соли ТФУ. Собирали 86 мг твердого порошка белого цвета (78%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,0 мин; ES (+) MS m/e 497,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (д, J=17,00 Гц, 2H), 9,18 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,80-8,92 (м, 2H), 8,78 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=1,51, 8,69 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=1,51, 4,91 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=1,70, 7,74 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 1H), 6,97-7,15 (м, 3H), 6,67 (дд, J=4,91, 7,93 Гц, 1H), 4,75 (д, J=4,91 Гц, 2H), 4,45 (д, J=5,67 Гц, 2H).

Прим. 6.2: Синтез 2-(3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: В круглодонную колбу помещали 2-(3-бромбензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (50 мг, 0,1 ммоль), бис(пинаколато)диборон (32 мг, 0,13 ммоль), ацетат калия (34 мг, 0,35 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (14 мг, 0,017 ммоль) и диметилсульфоксид (0,8 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере азота (×3) и перемешивали в течение 1,5 час при температуре 90°C с получением относительно чистого сырого продукта без дополнительных очисток. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,5 мин; ES (+) MS m/e 480,3 (M+1).

В раствор вышеуказанной сырой реакционной смеси N-(3,4-дифторбензил)-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]никотинамида (60,0 мг, 0,125 ммоль) добавляли 5-бром-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (63 мг, 0,19 ммоль) и 2M раствор карбоната натрия в воде (0,31 мл, 0,62 ммоль) и дегазировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение ночи в атмосфере азота. Сырую реакционную смесь фильтровали, и объем растворителя уменьшали. Сырую реакционную смесь промывали (насыщенный солевой раствор), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта (прим. 6.2) в виде соли ТФУ. Собирали 10,2 мг твердого порошка желтого цвета (17%-ый выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,0 мин; ES (+) MS m/e 471,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,48 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,25 (дд, J=1,51, 7,55 Гц, 1H), 8,08-8,15 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,74 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 1H), 6,74-7,00 (м, 4H), 4,78 (с, 2H), 4,55 (с, 2H).

Прим. 6.3 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из (6-бромхиназолин-4-ил)циклопропиламина.

Прим. 6.4 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 2-бромбензальдегида и 1-(фенилсульфонил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.

Прим. 6.5 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-бромбензальдегида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 6.6 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-бромтиазол-5-карбальдегида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 6.7 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 4-бромтиазол-2-карбальдегида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 6.8 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-бромтиазол-4-карбальдегида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 6.9 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-бромтиазол-4-карбальдегида и N-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 6.10 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 2-бромтиазол-5-карбальдегида и 1-бензолсульфонил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.

Прим. 6.11 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 4-бромтиазол-2-карбальдегида и 1-бензолсульфонил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.

Прим. 6.12 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 2-бромтиазол-4-карбальдегида и 1-бензолсульфонил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.

Прим. 6.13 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 5-бром-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и 2-[(2-бромтиазол-4-илметил)амино]-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида.

Прим. 6.14 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 4-бромтиофен-2-карбальдегида и (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]амина.

Прим. 6.15 осуществляли, следуя способу по прим. 6.2, исходя из 4-бромтиофен-2-карбальдегида и 1-бензолсульфонил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.

Пример 7

Стадия 1. Синтез трет-бутил тиазол-2-илметилкарбамата: К раствору тиазол-2-илметанамина (1,14 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл), медленно добавляли NaHCO3 (920 мг, 11 ммоль, 1,1 эквив.) и (Boc)2O (2,18 г, 10 ммоль, 1,05 эквив.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через короткий слой из силикагеля и концентрировали с получением трет-бутил тиазол-2-илметилкарбамата (2,05 г, 96%). ESI-MS (M+H+): 215,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,47 (с, 9H), 4,64 (д, 2H), 5,39 (с, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,71 (д, 1H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил (5-бромтиазол-2-ил)метилкарбамата: Смесь трет-бутил тиазол-2-илметилкарбамата (2 г, 9,5 ммоль), NBS (1,78 г, 10 ммоль, 1,1 эквив.) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой три раза. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта (2,24 г, 80%). ESI-MS (M+H+): 293; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,57 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 4,55 (д, 2H), 1,47 (с, 9H).

Стадия 3. Синтез трет-бутил (5-(4-(ди-Boc-амино)хиназолин-6-ил)тиазол-2-ил)метилкарбамата: Колбу с помещенным в ней соединением ди-Boc-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амином (2,35 г, 5 ммоль), трет-бутил (5-бромтиазол-2-ил)метилкарбаматом (1,46 г, 5 ммоль, 1,0 эквив.), 2M K2CO3 (5,0 мл, 2,0 эквив.) и комплексом (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (210 мг, 0,25 ммоль, 0,05 эквив.), продували азотом. Добавляли 1,4-диоксан (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=4:1), что давало продукт (1,5 г, 55%). ESI-MS (M+H+): 558,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,25 (с, 1H), 8,15 (с, 2H), 8,01 (д, 2H), 5,39 (с, 1H), 4,68 (д, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,36 (с, 18H).

Стадия 4. Синтез 6-(2-(аминометил)тиазол-5-ил)хиназолин-4-амина (7.1a): Раствор трет-бутил (5-(4-(ди-Boc-амино)хиназолин-6-ил)тиазол-2-ил)метилкарбамата (1,5 г, 2,7 ммоль) в DCM/ТФУ (30 мл, 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель удаляли и остаток растворяли в воде. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, образовывался твердый продукт белого цвета, который фильтровали с получением желаемого продукта (690 мг, 100%). ESI-MS (M+H+): 258; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,89 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,37-8,40 (м, 1H), 7,88 (д, 1H), 4,56 (с, 2H).

Прим. 7.1. Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиазол-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: Смесь 6-(2-(аминометил)тиазол-5-ил)хиназолин-4-амина (258 мг, 1 ммоль), 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (210 мг, 0,75 ммоль, 0,75 эквив.) и NaHCO3 (160 мг, 2 ммоль, 2,0 эквив.) в 1-пентаноле (2 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение 18 часов, затем растворитель удаляли, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало продукт (35 мг, 8%). ESI-MS (M+H+): 504,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD/CDCl3) δ: 8,39 (с, 2H), 8,22 (дд, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,95-7,98 (м, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,14-7,25 (м, 3H), 6,69-6,71 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,52 (с, 2H).

Прим. 7.2 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 1-(тиофен-2-ил)этанамина.

6-(5-(Аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амин (7.1b) получали, следуя тому же способу, что и для получения 6-(2-(аминометил)тиазол-5-ил)хиназолин-4-амина (7.1a) по прим. 7.1.

Прим. 7.3.1 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-5-фторникотинамида.

Прим. 7.3.2 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.3.1.

Получение 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-метоксиникотинамида для использования в синтезе по прим. 7.4.

Смесь этил 2-хлор-4-йодникотината (1,1 г, 3,5 ммоль) и LiOH (255 мг, 10,5 ммоль, 3,0 эквив.) в смеси MeOH/вода (33 мл, 10:1) перемешивали при температуре 70°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры устанавливали pH раствора =6, затем концентрировали, растворяли в смеси MeOH/DCM (1:5), фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырой кислоты без дополнительных очисток. ESI-MS (M+H+): 284.

К раствору вышеуказанного продукта (890 мг, 3,2 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) одной порцией добавляли DIPEA (830 мг, 6,4 ммоль, 2,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли dFBnNH2 (456 мг, 3,2 ммоль, 1,0 эквив.), HATU (2,4 г, 6,4 ммоль, 2,0 эквив.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=4:1) с получением 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-йодникотинамида (1 г, 78%). ESI-MS (M+H+): 409,0.

Смесь 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-йодникотинамида (500 мг, 1,2 ммоль) и MeONa (65 мг, 1,2 ммоль, 1,0 эквив.) в MeOH (15 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение 18 часов. Затем растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=2:1) с получением желаемого продукта, 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-метоксиникотинамида (188 мг, 50%). ESI-MS (M+H+): 313,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,32 (т, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,13-7,17 (м, 3H), 4,51 (д, 2H).

2-Хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-этоксиникотинамид получали подобным образом. ESI-MS (M+H+): 327,1.

Прим. 7.4 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-метоксиникотинамида.

Прим. 7.5 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-этоксиникотинамида.

Прим. 7.6 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и (S)-2-хлор-N-(1-(4-фторфенил)этил)-4-метоксиникотинамида.

Прим. 7.7 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и (S)-2-хлор-N-(1-(4-фторфенил)этил)-4-этоксиникотинамида.

Получение 5-хлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она для использования в синтезе по прим. 7.8.

Смесь 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-йодникотинамида (1 г, 2,46 ммоль), п-метоксибензиламина (0,62 г, 3,7 ммоль), Cs2CO3 (1,6 г, 4,9 ммоль) в диоксане перемешивали при температуре 90°C в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке, что давало продукт, 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-(4-метоксибензиламино)никотинамид (690 мг, 67,5%). MS (M+H+): 418,1.

Раствор вышеуказанного продукта (690 мг, 1,65 ммоль) в ТФУ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли и остаток растворяли в воде, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, образовывался твердый продукт белого цвета, фильтровали с получением 4-амино-2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (290 мг, 59,2%). MS (M+H+): 298,1.

Раствор 4-амино-2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (290 мг, 0,974 ммоль) растворяли в ДМФ DMA/Ac2O (50 мл, 1:4), перемешивали при температуре 120°C в течение ночи, затем растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле, что давало продукт, 5-хлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он (150 мг, выход: 50%). MS (M+H+): 308,0.

Прим. 7.8 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 5-хлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она.

Прим. 7.9 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и (S)-5-хлор-3-(1-(4-фторфенил)этил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она.

Примеры 7.10-7.16 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.1.

Прим. 7.17 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 5,7-дихлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она.

5,7-Дихлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он осуществляли, следуя способу для 5-хлор-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она, исходя из 4-амино-2,6-дихлорникотиновой кислоты (см. ссылку: Jang, M., et. al, Tetrahedron Letters (2006), 47(50), 8917).

Синтез 8-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1(2H)-она:

К раствору метил 2-хлор-4-йодникотината (4 г, 12,87 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляли трет-бутил 2-цианоацетат (3,6 г, 25,75 ммоль, эквив.), K2CO3 (7,1 г, 51,5 ммоль, 4 эквив.) и CuI (13 мг, 0,1 ммоль, 0,01 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 50°С. Затем растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем, что давало продукт, метил 4-(2-трет-бутокси-1-циано-2-оксоэтил)-2-хлорникотинат (2,8 г, 66%). ESI-MS (M+H+): 311,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,56 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 5,13 (с, 1H), 3,99(с, 3H), 1,48 (с, 9H).

В колбу с помещенным в ней метил 4-(2-трет-бутокси-1-циано-2-оксоэтил)-2-хлорникотинатом (0,8 г, 2,6 ммоль) добавляли 5 мл DCM и 2 мл ТФУ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=3/1), что давало продукт, метил 2-хлор-4-(цианометил)никотинат (370 мг, 64%). ESI-MS (M+H+): 211,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,51 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,86 (с, 2H).

К раствору метил 2-хлор-4-(цианометил)никотината (0,35 г, 1,66 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли 5% Pt/C (0,07 г, 2 эквив.) и концентрированную HCl (0,2 мл). При комнатной температуре в течение 5 час вводили водород (1 атм). Когда данные ТСХ показывали, что исходный продукт был израсходован, катализатор фильтровали через целит и растворитель удаляли. Остаток растворяли в насыщенном растворе NaHCO3 (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Протекание реакции отслеживали с помощью LC-MS, после завершения реакции, раствор экстрагировали с помощью 150 мл DCM ×3. Органический слой концентрировали и очищали с помощью силикагеля с получением желаемого продукта, 8-хлор-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1(2H)-она (0,2 г, 67%). ESI-MS (M+H+): 183,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,46 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,55 (м, 2H), δ: 3,01 (т, 2H).

К раствору 8-хлор-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1(2H)-она (0,2 г, 1,1 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляли 50% NaH (100 мг, 2,2 ммоль, 2,0 эквив.) и перемешивание продолжали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (0,27 г, 1,3 ммоль, 1,2 эквив.). Когда по данным ТСХ определяли окончание реакции, смесь выливали в 100 мл ледяной воды и экстрагировали с помощью 200 мл DCM. Органический слой концентрировали и очищали с помощью силикагеля с получением чистого продукта, 8-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1(2H)-она (0,12 г, 35,5%). ESI-MS (M+H+): 309; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,93 (т, 2H), 3,52 (т, 2H), 4,71 (с, 2H), 7,08-7,19 (м, 4H), 6,79 (с, 1H), 8,37 (д, 1H).

Прим. 7.18 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 8-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1(2H)-она.

Синтез 4-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она:

Смесь метил 2-хлор-4-йодникотината (2,0 г, 6,7 ммоль), цианида меди (0,60 г, 6,7 ммоль) и NMP (1,0 мл) нагревали при температуре 130°C в течение 5 час, охлаждали и разбавляли EtOAc (50 мл). Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (25 мл) и промывали 2×10 мл гидроксида аммония, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EtOAc:петролейный эфир=3%~5%), с получением желаемого продукта, метил 2-хлор-4-цианоникотината, в виде твердого вещества белого цвета. (1,0 г, 5,1 мммоль, 56%). ESI-MS (M+H)+: 197,0; 1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,65 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 4,075 (с, 3H).

Метил 2-хлор-4-цианоникотинат (392 мг, 2 ммоль) гидрировали в присутствии катализатора 10% Pt/C (150 мг) при атмосферном давлении в абсолютном метаноле (25 мл) в течение 36 час. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением метил 4-(аминометил)-2-хлорникотината в виде твердого продукта светло-желтого цвета, (0,472 г, 100%). ESI-MS (M-35)+ : 201,0.

К раствору метил 4-(аминометил)-2-хлорникотината (420 мг, 1,78 ммоль) и 3,4-дифторбензальдегида (379 мг, 2,67 ммоль, 1,5 экв.) в DCE медленно добавляли NaBH(OAc)3 (751 мг, 3,56 ммоль, 2,0 экв). Затем добавляли HOAc (325 мг, 5,34 ммоль, 3,0 эквив.) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 час. Данные ТСХ показывали окончание реакции. Органический растворитель затем удаляли с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем с получением 4-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она (240 мг, 45,9%). ESI-MS (M+H)+: 294,9; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,53 (д, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 2H) 7,09 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,29 (с, 2H).

Прим. 7.19 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и 4-хлор-2-(3,4-дифторбензил)-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она.

Прим. 7.20: Синтез 4-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-2-(3,4-дифторбензил)-1-метилен-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она

В атмосфере азота к раствору 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-йодникотинамида (1,2 г, 2,9 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (51 мг, 0,073 ммоль) и CuI (55 мг, 0,29 ммоль) в DIPEA и ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли этинилтриметилсилан (426 мг, 4,4 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов. Выпавший осадок собирали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли в вакууме с получением 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-((триметилсилил)этинил)никотинамида (650 мг, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,07 (т, 1H) 8,26 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,06-7,07 (шир, 1H), 4,28-4,29 (д, 2H), 0,00 (с, 9H).

Смесь 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-4-((триметилсилил)этинил)никотинамида (650 мг, 1,7 ммоль), 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) (660 мг, 2,6 ммоль, 1,5 эквив.) и Cs2CO3 (1,1 г, 3,4 ммоль, 2 эквив.) в 1-пентаноле (1 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение 16 часов, затем растворитель удаляли, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O 0,05% CF3COOH) с получением 4-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-2-(3,4-дифторбензил)-1-метилен-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она (прим. 7.20) (70 мг, 6%). ESI-MS (M+H+): 527,14; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,86 (ушир. с, 1H), 9,76(ушир. с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 3H), 5,57 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,91 (шир, 4H).

Прим. 7.21.1 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (7.1b) и (S)-2-хлор-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-5-йодникотинамида. LCMS: RT 1,60 мин.

Прим. 7.21.2 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.21.1.

Прим. 7.22.1: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-5-(метилсульфонил)пиридин-3-карбоксамида: Раствор 2-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-5-йодникотинамида (прим. 7.14, 150,0 мг, 0,23 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) в в сухой колбе дегазировали в течение 10 мин. Затем добавляли смесь натриевой соли метансульфоновой кислоты (159 мг, 1,56 ммоль), натриевой соли L-пролина (21,34 мг, 0,16 ммоль, см. ссылку: W. Zhu; J. Org. Chem., 2005, 70 (7), pp 2696-2700) и йодида меди (I) (11,86 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем нагревали при температуре 95°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли 30 мл EtOAc и промывали водой (5 раз). Органический слой отделяли, сушили над MaSO4, обесцвечивали с помощью активированного угля и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением продукта, 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-5-(метилсульфонил)пиридин-3-карбоксамида (прим. 7.22.1), в виде порошка светло-желтого цвета (36,7 мг, соль ТФУ, 26%). LCMS: RT 1,45 мин; MH+ 595,30; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (ушир. с, 2H), 9,41 (т, J=6,15 Гц, 1H), 9,21 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,72-8,89 (м, 1H), 8,66 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=1,63, 8,66 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,28-7,50 (м, 2H), 7,23 (ддд, J=2,26, 4,27, 6,27 Гц, 1H), 7,13 (д, J=3,76 Гц, 1H), 5,11 (квин, J=7,03 Гц, 1H), 4,91 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,03 Гц, 3H).

Прим. 7.22.2 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.22.1.

Прим. 7.23.1: Синтез 6-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)никотиновой кислоты: Суспензию 2-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида (прим. 8.3) (1,00 г, 1,59 ммоль), триэтиламина (1,11 мл, 8,0 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (60 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (50 мл) и диметилсульфоксиде (20 мл, 0,2 моль) дегазировали в течение 10 мин азотом, продували монооксидом углерода (CO). Смесь перемешивали при нагревании при температуре 70°C в течение ночи при давлении газообразного CO 100 фунтов на квадратный дюйм. Охлаждали, разбавляли EtOAc (200 мл), промывали водой (5 раз). Органический слой сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью осаждения из смеси гексан/метиленхлорид с получением продукта, метил 6-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)никотината (0,66 г с ~10% примесью Ph3P=O, согласно данным ЯМР, на спектре LCMS пик примесей справа перекрывал продукт), который использовали напрямую без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,49 мин; MH+ 561,30.

К перемешиваемому раствору метилового эфира 6-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)никотиновой кислоты (1,0 г, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1,0M раствор гидроксида лития в воде (40 мл, 0,04 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C, подкисляли с помощью 2н HCl, концентрировали досуха. Сырой продукт вновь растворяли в смеси CH2Cl2/метанол и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 0,69 г (71%) указанного в заголовке соединения по прим. 7.23.1, которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. Небольшую часть твердого продукта очищали с помощью ВЭЖХ с получением порошка светло-желтого цвета, чистого вещества для исследований. LCMS: RT 1,35 мин, MH+ 547,20; ВЭЖХ; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (ушир. с, 1H), 9,79 (ушир. с, 2H), 9,24-9,55 (м, 2H), 8,69-8,91 (м, 2H), 8,57 (дд, J=1,88, 16,44 Гц, 2H), 8,27 (дд, J=2,01, 8,78 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,51 Гц, 1H), 7,27-7,48 (м, 2H), 7,04-7,27 (м, 2H), 4,93 (д, J=5,77 Гц, 2H), 4,41 (д, J=5,77 Гц, 2H).

Прим. 7.23.2 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.23.1.

Прим. 7.24.1: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N~3~-(3,4-дифторбензил)пиридин-3,5-дикарбоксамида: Перемешиваемый раствор 6-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)никотиновой кислоты (прим. 7.23.1, 100 мг, 0,18 ммоль), N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (118 мг, 0,31 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0956 мл, 0,549 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 0,5M раствор аммиака в диоксане (3,66 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли EtOAc, промывали водой (5 раз). Органический слой сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ (37 мг, 37%). LCMS: RT 1,25 мин; MH+ 546,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,68 (ушир. с, 2H), 9,27 (т, J=5,77 Гц, 1H), 9,13 (т, J=5,90 Гц, 1H), 8,69-8,87 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=1,76, 8,78 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,54 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,23-7,47 (м, 3H), 7,09-7,23 (м, 2H), 4,91 (д, J=5,77 Гц, 2H), 4,43 (д, J=5,52 Гц, 2H).

Прим. 7.24.2-7.24.6 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 7.24.1.

Прим. 7.25: (S)-5-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрил:

К раствору (S)-4-амино-2-хлор-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида (3,1 г, 10 ммоль) в AcOH добавляли бром (3,2 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до температуры 0°С, устанавливали pH равным 10 с помощью аммиака и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл) и промывали водой (200 мл×3). Выпаривали растворитель с получением (S)-4-амино-5-бром-2-хлор-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида в виде твердого вещества коричневого цвета (2,88 г, 74%). ESI-MS (M+H+): 392,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,16 (с, 1H), 7,26-7,13 (м, 3H), 6,64 (д, 1H), 6,07 (шир, 2H), 5,27-5,22 (м, 1H), 1,59 (д, 3H).

К раствору (S)-4-амино-5-бром-2-хлор-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида (1,3 г, 3,3 ммоль), тиофен-2-илметанамина (0,75 г, 6,6 ммоль) в амиловом спирте (10 мл) добавляли бикарбонат натрия (1,4 г, 16,45 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 130°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле (PE:EA=3:1) с получением (S)-4-амино-5-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-(тиофен-2-илметиламино)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г, 71%). ESI-MS (M+H+): 467,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,00 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,10-7,07 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 3H), 6,75 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,34-5,29 (м, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,69 (AB, 2H), 1,48 (д, 3H).

Раствор (S)-4-амино-5-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-(тиофен-2-илметиламино)никотинамида (1,1 г, 2,3 ммоль) в ДМФ/DMA (20 мл) нагревали при температуре 120°С в течение 30 мин, затем растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле (PE:EA=3:1) с получением (S)-8-бром-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-5-(тиофен-2-илметиламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 46%). ESI-MS (M+H+): 479; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,10 (м, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,21-7,14 (м, 3H), 7,06-7,05 (м, 2H), 6,98-6,95 (м, 1H), 6,12 (кв, 1H), 4,93-4,90 (м, 2H), 1,79 (д, 3H).

Смесь (S)-8-бром-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-5-(тиофен-2-илметиламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-4-(3H)-она (480 мг, 1 ммоль), CuCN (450 мг, 5 ммоль), TEA (200 мг, 2 ммоль) и комплекса (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (4 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при температуре 120°C в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (PE:EA=3:1) с получением (S)-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-4-оксо-5-(тиофен-2-илметиламино)-3,4-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 48%). ESI-MS (M+H+): 423,9; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,55 (м, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,12-7,11 (м, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,11 (кв, 1H), 5,01 (д, 2H), 1,81 (д, 3H).

К раствору (S)-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-4-оксо-5-(тиофен-2-илметиламино)-3,4-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрила (170 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли NBS (110 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и использовали напрямую на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+): 503,9.

Смесь вышеуказанного сырого продукта (120 мг, 0,24 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина (130 мг, 0,48 ммоль), 2M Na2CO3 (0,2 мл) и комплекса (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоль) в ДМФ (5 мл) продували азотом и перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,05% ТФУ/H2O:CH3OH= 3:1) с получением (S)-5-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-3-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-8-карбонитрила по прим. 7.25 в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 5%). ESI-MS (M+H+): 567,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/ДМСО-d6) δ: 9,78 (м, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,16 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,53-7,52 (м, 2H), 7,44-7,41 (м, 1H), 7,26-7,25 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 5,91 (кв, 1H), 4,99 (д, 2H), 1,83 (д, 3H).

Пример 8

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида: В сосуд добавляли 2-хлор-5-йодникотиновую кислоту (100,0 мг, 0,3528 ммоль) в метиленхлориде (2 мл, 30 ммоль), затем оксалил хлорид (89,6 мкл, 1,06 ммоль). К этому раствору добавляли N,N-диметилформамид (40 мкл, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме. К смеси сырого хлорангидрида кислоты добавляли пиридин (3,79 мл, 46,9 ммоль) и 3,4-дифторбензиламин (83,5 мкл, 0,706 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Сырую реакционную смесь промывали NaHCO3 (водн.), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт использовали далее без очистки. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,5 мин; ES (+) MS m/e 409 (M+1).

Смешивали вышеуказанный сырой 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамид (140 мг, 0,00034 моль), (5-бромтиофен-2-ил)метиламин (132 мг, 0,000685 моль), карбонат цезия (450 мг, 0,0014 моль) и 1,4-диоксан (2,00 мл, 0,0256 моль). Реакционную смесь нагревали при температуре 130°C и перемешивали в течение ночи. Сырую реакционную смесь промывали NaHCO3 (водн.), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Для очистки сырого продукта применяли градиентное элюирование (0->100%) EtOAc (B) в гексане (A). Собирали 82 мг очищенного 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида (42%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 2,2 мин; ES (+) MS m/e 564 (M+1).

Прим. 8.1.1 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,4 мин.

Прим. 8.1.2-8.1.3 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.1.1.

Прим. 8.2 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-нитроникотинамида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,3 мин.

Прим. 8.3 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина. LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,4 мин.

Прим. 8.4: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-аминопиридин-3-карбоксамида: В круглодонную колбу добавляли 2-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-(3,4-дифторбензил)-5-нитроникотинамид (100 мг, 0,0002 моль). К нему добавляли 10% палладий на углероде (1:9, палладий:чистый углерод, 40 мг, 0,00004 моль), метанол (2,0 мл, 0,049 моль), затем этилацетат (2,0 мл, 0,020 моль) (ввиду слабой растворимости). Сырую реакционную смесь дегазировали, затем опять продували водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 17,3 мг твердого порошка желтого цвета (18%-ый выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,0 мин; MS m/e 518,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,74 (ушир. с, 2H), 9,22 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,77-8,83 (м, 1H), 8,61 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 8,26 (дд, J=1,89, 8,69 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=3,40, 5,67 Гц, 2H), 7,51-7,57 (м, 1H), 7,26-7,47 (м, 2H), 7,09-7,20 (м, 2H), 4,81 (с, 2H), 4,42 (д, J=5,67 Гц, 2H).

Прим. 8.5.1: Синтез 5-(ацетиламино)-2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-карбоксамида: К раствору 5-амино-2-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (50,000 мг, 9,6608E-5 моль) в тетрагидрофуране (3,0 мл, 0,037 моль) при температуре 0°C добавляли ацетил хлорид (8,2429 мкл, 1,1593E-4 моль), затем по каплям при перемешивании добавляли триэтиламин (13,465 мкл, 9,6608E-5 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме, и сырую реакционную смесь растворяли в ДМСО. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 20,7 мг твердого порошка желтого цвета (38%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,10 мин; MS m/e 560,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (с, 3H), 9,14 (т, J=6,04 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,48 (ушир. с, 1H), 8,24-8,31 (м, 2H), 8,15 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,78 Гц, 1H), 7,28-7,45 (м, 2H), 7,07-7,20 (м, 2H), 4,83 (д, J=4,15 Гц, 2H), 4,40 (д, J=5,67 Гц, 2H), 2,03 (с, 3H).

Примеры 8.5.2-8.5.8 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.5.1.

Прим. 8.6.1: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-[(метилсульфонил)амино]пиридин-3-карбоксамида: К раствору 5-амино-2-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (60,0 мг, 0,000116 моль) в метиленхлориде (7,4310 мл, 0,11593 моль) при температуре 0°C добавляли метансульфонил хлорид (50,0 мкл, 0,000646 моль), затем добавляли по каплям при перемешивании N,N-диизопропилэтиламин (120 мкл, 0,00069 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 13,8 мг твердого порошка желтого цвета (20%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,2 мин; MS m/e 596,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (ушир. с, 1H), 9,72-9,83 (м, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,24 (т, J=5,85 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,76 (т, J=6,04 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=1,89, 8,69 Гц, 1H), 8,13 (д, J=2,64 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,30-7,47 (м, 2H), 7,08-7,22 (м, 2H), 4,85 (д, J=4,15 Гц, 2H), 4,43 (д, J=5,67 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H).

Примеры 8.6.2-8.6.19 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.6.1.

Синтез этил 2-хлор-5-(хлорсульфонил)никотината: В колбу помещали этиловый эфир 2-оксо-5-сульфо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (3,18 г, 12,9 ммоль) и перемешивали в тионилхлориде (18,77 мл, 257,3 ммоль) и N,N-диметилформамиде (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения (90°C) в течение 2 часов. SOCl2 удаляли в вакууме. Остаток SOCl2 удаляли путем одновременного упаривания с толуолом (3 раза) и получали сырой продукта в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT: 1,60 мин; MH+ 284,00.

Синтез этил 2-хлор-5-(N-метилсульфамоил)никотината: К раствору этилового эфира 2-хлор-5-хлорсульфонилникотиновой кислоты (0,50 г, 1,76 ммоль) в этилацетате (10 мл) при температуре 0°C медленно добавляли 2,0M раствор метиламина в тетрагидрофуране (0,79 мл, 1,58 ммоль) и триэтиламине (0,66 мл, 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью ISCO с получением продукта в виде твердого продукта белого цвета указанного в заголовке соединениЯ (0,29 г, 66%). LCMS: RT 1,19 мин; MH+ 279,10. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07 (д, J=2,51 Гц, 1H); 7,73 (д, J=2,51 Гц, 1H); 3,64 (кв, J=7,03 Гц, 2H); 1,80 (с, 3H); 0,61 (т, 3H).

Синтез этил 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)никотината: К раствору этилового эфира 2-хлор-5-метилсульфамоилникотиновой кислоты (0,28 г, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли раствор гидробромида (5-бромтиофен-2-ил)метиламина (0,41 г, 1,51 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Охлаждали, добавляли EtOAc и раствор промывали насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт (0,22 г, 50%, ~90%-ной чистоты по данным ВЭЖХ и LCMS) использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,76 мин; MH+ 434,10.

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)никотиновой кислоты: К раствору этилового эфира 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-5-метилсульфамоилникотиновой кислоты (0,22 г, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,0M раствор гидроксида лития в воде (1,52 мл, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток охлаждали до температуры 0°C, затем подкисляли с помощью HCl до установления pH=1. Полученный осадок фильтровали и промывали ледяной водой. Сырой продукт растворяли в CH2Cl2 и промывали подкисленным насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (153 мг, 74%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. ВЭЖХ (ACN/вода от 10/90 до 90/10): 1,417 мин.

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(N-метилсульфамоил)никотинамида: Раствор 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-5-метилсульфамоилникотиновой кислоты (0,12 г, 0,30 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,22 мл, 1,26 ммоль) и N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (206,8 мг, 0,54 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 3,4-дифторбензиламин (0,06 мл, 0,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором 2×, воду 3×, органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали путем осаждения из смеси CH2Cl2/гексан с получением 54 мг (34%) желаемого продукта в виде порошка светло-желтого цвета. LCMS: RT 1,86 мин; MH+ 531,10. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55-8,65 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,09-7,32 (м, 3H), 6,88-6,96 (м, 1H), 6,84 (д, J=3,76 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,56 (с, 3H).

Прим. 8.7.1: Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(N-метилсульфамоил)никотинамида: К раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-иламина (38 мг, 0,14 ммоль) и 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-N-(3,4-дифторбензил)-5-метилсульфамоилникотинамида (50 мг, 0,09 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (9 мг, 0,01 моль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,24 мл, 0,28 ммоль). Дегазировали азотом в течение 5 мин, запаивали пробирку и нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 90°C в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc и водным NaHCO3. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ (15,5 мг, 30%). LCMS: RT 1,25 мин; MH+ 596,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (ушир. с, 2H), 9,48 (т, J=5,77 Гц, 1H), 9,35 (т, J=6,02 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2,01, 8,78 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,32-7,45 (м, 2H), 7,29 (кв, J=4,94 Гц, 1H), 7,10-7,22 (м, 2H), 4,92 (д, J=6,02 Гц, 2H), 4,43 (д, J=5,77 Гц, 2H).

Примеры 8.7.2-8.7.13 осуществляли способом, аналогичным способу по 8.7.1.

Прим. 8.8.1: Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-циано-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: В сосуд добавляли 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамид (90,0 мг, 0,143 ммоль), цианид цинка (28 мг, 0,24 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (24,4 мг, 0,0299 ммоль) и N-метилпирролидинон (5 мл, 50 ммоль). Сырую реакционную смесь продували в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 140°C в течение 30 минут. Сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали (насыщенный солевой раствор), экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистку проводили с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Собирали 43,0 мг твердого порошка желтого цвета (56%-ный выход). LC-MS (Agilent 460, кислотный способ): RT: 1,3 мин; MS m/e 528,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (с, 2H), 9,40-9,48 (м, 1H), 9,24-9,34 (м, J=5,29 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,78 Гц, 1H), 7,31-7,49 (м, 2H), 7,09-7,24 (м, 2H), 4,92 (д, J=5,29 Гц, 2H), 4,43 (д, J=5,29 Гц, 2H).

Примеры 8.8.2 и 8.8.3 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.8.1.

Прим. 8.8.4 Синтез 2-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(оксетан-3-ил)никотинамида

Смесь 2-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-йодникотинамида (400 мг, 0,6 ммоль), бис(пинаколато)диборона (180 мг, 0,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (52 мг, 0,064 ммоль) и ацетат калия (187 мг, 1,91 ммоль). Дегазировали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 90°C в течение 20 мин. Данные LCMS показывали, что исходного продукта не оставалось. Сырой продукт разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MaSO4, фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ISCO (EtOAC/гексан, градиент) с получением 125 мг промежуточного соединения. LCMS: RT 0,98 мин; MH+ не видим, только 547,20 (бороновая кислота). Брали 60 мг (0,1 ммоль) указанного промежуточного соединения, растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), дегазировали в течение 10 мин. В атмосфере азота добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (8 мг, 0,01 ммоль), затем добавляли 3-йодоксетан (176 мг, 0,955 ммоль). Смесь затем нагревали при температуре 120°C в микроволновом аппарате в течение 20 мин. Разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(оксетан-3-ил)никотинамида в виде порошка светло-желтого цвета (5,5 мг с чистотой ~90%). LCMS: RT 1,06 мин; MH+ 559,20. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,27 (т, J=5,77 Гц, 1H) 8,80 (с, 2H) 8,59 (с, 1H) 8,21-8,32 (м, 2H) 8,18 (д, J=2,26 Гц, 1H) 7,76 (д, J=8,78 Гц, 1H) 7,53 (д, J=3,51 Гц, 1H) 7,30-7,46 (м, 2H) 7,06-7,23 (м, 2H) 4,79-4,94 (м, 4H) 4,68 (т, J=6,53 Гц, 2H) 4,36-4,50 (м, 2H) 4,22 (д, J=8,03 Гц, 1H).

Прим. 8.9 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-бромникотинамида и N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Прим. 8.10: Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-этинилникотинамида: 2-({[5-(4-Аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-бромпиридин-3-карбоксамид (101,3 мг, 0,1742 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (39,3 мг, 0,0340 ммоль) и йодид меди(I) (16,4 мг, 0,0861 ммоль) помещали в сосуд и продували азотом. Добавляли ацетонитрил (3,8 мл), (триметилсилил)ацетилен (98,5 мкл, 0,697 ммоль) и триэтиламин (72,8 мкл, 0,523 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 20 минут. Добавляли бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (24 мг) и еще (триметилсилил)ацетилен (24 мкл) и реакционную смесь опять нагревали в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Наконец, органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан) с получением 68,2 мг 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-((триметилсилил)этинил)никотинамида в виде твердого вещества коричневого цвета (65%). ES (+) MS m/e=599,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,72 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,90 (с, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,19 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,03 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,88-6,78 (м, 2H), 6,69 (тт, J=9,0; 2,2 Гц, 1H), 6,26 (ушир. с, 2H), 4,85 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,53 (д, J=5,4 Гц, 2H), 0,23 (с, 9H).

2-(((5-(4-Аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-((триметилсилил)этинил)никотинамид (68,2 мг, 0,114 ммоль) растворяли в метаноле (1,00 мл). Добавляли карбонат калия (46,8 мг, 0,339 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан) с получением желаемого продукта. Собирали 40,3 мг порошка бежевого цвета. ES (+) MS m/e=527,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ: 8,35-8,31 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 8,03 (дд, J=9,6; 2,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,98-6,89 (м, 2H), 6,80 (тт, J=9,1; 2,3 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,49 (с, 1H).

Прим. 8.11: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-этилпиридин-3-карбоксамида: 2-(((5-(4-Аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-этинилникотинамид (40,3 мг, 0,0765 ммоль), 10% влажный палладий на углероде (16 мг, 0,0076 ммоль) объединяли, вакуумировали и продували газообразным водородом. Добавляли метанол (1,50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще влажный палладий на углероде (25 мг) и реакционную смесь нагревали при температуре 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом, фильтровали через целит, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собирали 13,1 мг порошка желтого цвета (32%). ES (+) MS m/e=529,3 (M+1).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,86 (ушир. с, 1H), 9,77 (ушир. с, 1H), 9,16 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,68 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,7; 1,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,16-7,06 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 4,84 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,46 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H). (Потеря 2H, закрытых пиком ДМСО).

Прим. 8.12.1: Синтез 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(трифторметил)никотинамида: Раствор 2-амино-5-трифторметилникотиновой кислоты (300,0 мг, 1,46 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,5 мл, 2,92 ммоль) и N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (608,7 мг, 1,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 3,4-дифторбензиламин (0,1722 мл, 1,46 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой (5 раз). Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью осаждения из смеси CH2Cl2/гексан с получением 365 мг (75%) порошка белого цвета. LCMS: RT 1,36 мин; MH+ 332,10. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (т, J=5,52 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,79 (ушир. с, 2H), 7,28-7,45 (м, 2H), 7,18 (ддд, J=2,26, 3,83, 5,96 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,77 Гц, 2H).

В суспензию 2-амино-N-(3,4-дифторбензил)-5-трифторметилникотинамида (200,00 мг, 0,60 ммоль) в трифторметилбензоле (7 мл) добавляли 2-бром-5-бромметилтиофен (232 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 135°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водным раствором Na2CO3, затем водой. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, затем нейтрализовали с помощью водного раствора NaHCO3 с получением желаемого продукта в виде твердого продукта светло-желтого цвета (113 мг, 37%). LCMS: RT 2,15 мин; MH+ 506,10. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (т, J=5,77 Гц, 7H), 9,23 (т, J=5,90 Гц, 1H), 8,50-8,61 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,30-7,45 (м, 2H), 7,11-7,23 (м, 1H), 7,03 (д, J=3,77 Гц, 1H), 6,88 (д, J=3,76 Гц, 1H), 4,77 (д, J=6,02 Гц, 2H), 4,43 (д, J=5,77 Гц, 2H).

К раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-иламина (64 мг, 0,24 ммоль) и 2-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]-N-(3,4-дифторбензил)-5-трифторметилникотинамида (100,00 мг, 0,20 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл, 0,03 моль) добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (20 мг, 0,02 ммоль) и 1,2M насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,3 мл, 0,0004 моль). Дегазировали азотом в течение 5 минут, запаивали пробирку и нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 90°C в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc и водным раствором NaHCO3. Органические слои объединяли и сушили над MgSO4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением продукта в виде соли ТФУ (48,6 мг, 43%). LCMS: RT 1,44 мин; MH+ 571,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,70 (ушир. с, 2H), 9,23-9,46 (м, 2H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (дд, J=1,51, 7,03 Гц, 2H), 8,38 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2,01, 8,78 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,29-7,47 (м, 2H), 7,07-7,24 (м, 2H), 4,92 (д, J=5,77 Гц, 2H), 4,44 (д, J=5,52 Гц, 2H).

Примеры 8.12.2-8.12.8 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.12.1.

Прим. 8.13: Синтез 2-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-карбоксамида: 2-({[5-(4-Аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-бромпиридин-3-карбоксамид (48,3 мг, 0,0831 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (93,7 мкл, 0,498 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (10,1 мг, 0,0124 ммоль) перемешивали в триэтиламине (34,7 мкл, 0,249 ммоль) и ацетонитриле (0,65 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 5 минут, затем 150°C в течение 10 минут. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом и дихлорметаном. Фильтрат упаривали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизовали. Собирали 2,3 мг порошка желтого цвета (5,1%). ES (+) MS m/e=543,2 (M+1).

Синтез 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)хинолин-3-карбоксамида, промежуточного соединения для примера 8.14.1: К раствору 2-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 0,0048 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,7 мл, 0,0096 моль) в N,N-диметилформамиде (20 мл, 0,2 моль) добавляли гексафторфосфат N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,7 г, 0,0072 моль) и перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 3,4-дифторбензиламин (630 мкл, 0,0053 моль) и перемешивали в течение 1 часа. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции. Обрабатывали EtOAc и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO4. Очищали на колонке с силикагелем с помощью смеси 0-100%EtOAc/DCM с получением желаемого продукта (0,4 г, 20%).

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)хинолин-3-карбоксамида, промежуточного соединения для примера 8.14.1: Смесь 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)хинолин-3-карбоксамида (0,25 г, 0,00075 моль), (5-бромтиофен-2-ил)метиламина (0,29 г, 0,0015 моль) и карбоната цезия (500 мг, 0,002 моль) в N,N-диметилформамиде (10 мл, 0,2 моль) подвергали микроволновому воздействию при 250 ватт, 120°C в течение 1 час, и данные LC-MS анализа показывали доминирующее образование желаемого продукта (1,53 мин, ES+/488,09 и 490,09). Обрабатывали EtOAc и водой. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем с помощью 0-75% EtOAc в гексане с получением желаемого продукта в виде твердого продукта желто-зеленоватого цвета (0,18 г, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,14 (м, 1H), 7,97 (д, J=5,02 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=6,90, 8,34 Гц, 1H), 7,47-7,60 (м, 2H), 6,98-7,17 (м, 4H), 6,80 (д, J=3,70 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,64 Гц, 1H), 6,42-6,56 (м, 1H), 4,80 (д, J=5,40 Гц, 2H), 4,50 (д, J=5,84 Гц, 2H).

Прим. 8.14.1 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)хинолин-3-карбоксамида и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-иламина.

Примеры 8.14.2-8.14.4 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.14.1.

Синтез 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)-6,7-дигидро-5H-циклопента-[b]пиридин-3-карбоксамида, промежуточного соединения для примера 8.15.1: 1 г Молекулярных сит 5Å (Aldrich) нагревали в течение 3 мин, продували азотом и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли безводный метиленхлорид (20 мл, 0,4 моль) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (0,844 мл, 0,00636 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока данные LC-MS не показывали завершение реакции (LC-MS: 0,32 мин, ES+/252,18). Реакционную смесь затем концентрировали и очищали на короткой колонке с силкагелем с помощью DCM с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета, который затем опять растворяли в метиленхлориде (20 мл), и добавляли 3,4-дифторбензиламин (1200 мкл, 0,010 моль), затем добавляли раствор тетрахлорида циркония (0,5 г, 0,002 моль) в ацетонитриле (5 мл, 0,1 моль) и перемешивали в течение 1 часа. Данные LC-MS анализа показывали чистую конверсию в желаемый продукт (1,58 мин, ES+/323,25). Затем смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой силикагеля и промывали EtOAc. Концентрировали для получения желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,9 г, 50%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (с, 1H), 7,26 (с, 0H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,01-7,09 (м, 1H), 6,84-7,01 (м, 2H), 4,69 (д, J=5,90 Гц, 2H), 3,04 (т, J=7,78 Гц, 2H), 2,96 (т, J=7,59 Гц, 2H); Смотри A. Myers, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16406.

Синтез 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-карбоксамида, промежуточного соединения для примера 8.15.1: Получали тем же способом, что и 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)хинолин-3-карбоксамид. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) d 8,16 (с, 1H), 7,06-7,15 (м, 2H), 6,96 (д, J=3,76 Гц, 1H), 6,94-7,05 (м, 1H), 6,88 (дт, J=1,00, 3,72 Гц, 1H), 4,88 (с, 4H), 4,72-4,84 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 3,32-3,36 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,05 (т, J=7,72 Гц, 2H), 2,85-2,92 (м, 2H), 2,15-2,28 (м, 2H), 0,00 (с, 1H); MH+: 478,1/480,1.

Прим. 8.15.1 осуществляли, следуя способу по прим. 6.1, исходя из 2-(((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-карбоксамида и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-иламина.

Прим. 8.15.2 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 8.15.1.

Пример 9

Синтез N-(2,4-диметоксибензил)-6-нитрохиназолин-4-амина: (E)-N’-(2-Циано-4-нитрофенил)-N,N-диметилформимидамид (4,745 г, 0,02174 моль) и 2,4-диметоксибензиламин (4,00 г, 0,0239 моль) перемешивали с уксусной кислотой (21,8 мл, 0,383 моль) и нагревали при температуре кипения в течение одного часа. Реакционная смесь становилась более гомогенной, затем медленно образовывался осадок. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат промывали уксусной кислотой и диэтиловым эфиром, затем сушили в высоком вакууме. Собирали 3,745 г порошка желтого цвета (20%). ES (+) MS m/e=341,1 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,47 (д, J=2,64 Гц, 1H), 9,26 (т, J=5,29 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,48 (дд, J=2,45, 9,25 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,31 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,27 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,27, 8,31 Гц, 1H), 4,67 (д, J=5,29 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,74 (с, 3H).

Синтез N4-(2,4-диметоксибензил)хиназолин-4,6-диамина: N-(2,4-Диметоксибензил)-6-нитрохиназолин-4-амин (102,3 мг, 0,3006 ммоль), дихлорид олова (285 мг, 1,49 ммоль) и этанол (3,00 мл, 51,4 ммоль) объединяли в запаянной пробирке и нагревали при температуре 80°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 5 мл раствора 1н KOH. Добавляли 3 мл дихлорметана, 2 мл воды и энергично перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 30 мл воды, экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан, силикагель). Собирали 57,1 мг остатка оранжевого цвета (61%). ES (+) MS m/e=311,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,47 (с, 1H), 7,45 (д, J=95,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=61,5 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,9; 2,6 Гц, 1H), 6,65 (д, J=99,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=8,3; 2,2 Гц, 1H), 6,32 (ушир. с, 1H), 4,45 (д, J=177,6 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 2,86 (ушир. с, 2H)

Синтез 6-азидо-N-(2,4-диметоксибензил)хиназолин-4-амина: N4-(2,4-Диметоксибензил)хиназолин-4,6-диамин (144,9 мг, 0,4669 ммоль) перемешивали с метанолом (567 мкл, 14,0 ммоль), затем 1,0M водным раствором соляной кислоты (7,4 мл, 7,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 минут, затем добавляли по каплям 1,8M водный раствор нитрита натрия (1,3 мл, 2,3 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. В заключение двумя порциями добавляли 1,3M водный раствор азида натрия (3,59 мл, 4,67 ммоль). Реакционный раствор становился вязким, и добавляли 0,3 мл ацетонитрила, и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Сразу после этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа и гасили водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали с помощью 3×75 мл этилацетата, сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан). Собирали 126,7 мг порошка желтого цвета (81%). ES (+) MS m/e=337,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,61 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,8; 2,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55 (ушир. т, J=6 Гц, 1H), 6,48-6,40 (м, 2H), 4,78 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,78 (с, 3H).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(проп-2-иниламино)никотинамида: 2-Хлор-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (199,8 мг, 0,7068 ммоль) и карбонат цезия (0,46 г, 1,4 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (2,8 мл, 36 ммоль). Добавляли пропаргиламин (193,9 мкл, 2,827 ммоль) и перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. После этого добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан). Собирали 92,3 мг твердого продукта желтого цвета (43%). ES (+) MS m/e=302,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 10,79 (ушир. с, 1H), 8,20 (дд, J=7,2; 0,9 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=6,9; 1,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 7,01 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,51 (д, J=0,9 Гц, 3H).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-((1-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метиламино)никотинамида: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(проп-2-иниламино)никотинамид (45,9 мг, 0,152 ммоль), 6-азидо-N-(2,4-диметоксибензил)хиназолин-4-амин (52,2 мг, 0,155 ммоль) перемешивали в воде (1,00 мл, 55,5 ммоль) и трет-бутиловом спирте (1,00 мл, 10,4 ммоль). Добавляли аскорбат натрия (13,8 мг, 0,0696 ммоль), затем 0,2M водный раствор сульфата меди(II) (38,1 мкл, 0,00762 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли 4 мл смеси 1:1 вода:трет-бутанол и нагревали при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 175 мл этилацетата и промывали 75 мл смеси 1:1 хлорид аммония (насыщенный, водный)/NaOH(1н, водный), 75 мл водного раствора бикарбоната натрия и 75 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали с получением порошка. Порошок растирали в метиленхлориде, затем этилацетате с получением порошка не совсем белого цвета (67,2 мг). ES (+) MS m/e=638,4 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9,11 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,79 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,69 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,29 (дд, J=9,0; 2,1 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=5,1; 1,5 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=7,9; 1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,16 (ушир. с, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=7,8; 4,8 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,2; 2,3 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,7 Гц, 2H), 4,67 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,41 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,73 (с, 3H).

Прим. 9.1: Синтез 2-((1-(4-аминохиназолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: N-(3,4-Дифторбензил)-2-((1-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метиламино)никотинамид (67,3 мг, 0,106 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3,00 мл) и нагревали при температуре 60°C в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали медленным добавлением насыщенного водного ратвора карбоната натрия, сопровождая процесс энергичным перемешиванием. К смеси добавляли этилацетат (75 мл) и два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собирали 36,9 мг порошка белого цвета. ES (+) MS m/e=488,3 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 9,90 (ушир. с, 1H), 9,83 (ушир. с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,88 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,23 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46-7,29 (м, 2H), 7,17 (ушир. с, 1H), 6,69 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,42 (д, J=4,5 Гц, 2H).

Пример 9.2 синтезировали способом, аналогичным способу по прим. 9.1.

Пример 10

Синтез метил 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилата: Метил 3-аминопиразин-2-карбоксилат (3,690 г, 24,10 ммоль), 5-бромтиофен-2-карбальдегид (13,302 г, 69,627 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (87,2 мл). Добавляли уксусную кислоту (2,60 мл, 45,7 ммоль), и сначала перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,53 г, 68,56 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Немного альдегида все еще присутствовало, согласно данным ВЭЖХ-MS, и добавляли 1 эквив. триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 24 час. Реакционную смесь гасили 30 мл 1M HCl, энергично перемешивали в течение 30 минут и нейтрализовали с помощью бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния и упаривали. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% этилацетат:гексан). Собирали 1,612 г твердого вещества белого цвета. ES (+) MS m/e=328,0 (M+1).

Синтез метил 3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилата: Метил 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилат (1,612 г, 4,912 ммоль), (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-амин (2,681 г, 6,363 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (320 мг, 0,39 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (48,9 мл, 626 ммоль). Добавляли насыщенный раствор карбоната натрия в воде (7,84 мл, 14,7 ммоль) и нагревали при температуре 100°C. Протекание реакции отслеживали с помощью ВЭЖХ-MS, и полное завершение ее отмечали через 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и упаривали. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% MeOH:DCM). Собирали 2,002 г аморфного твердого продукта коричневого цвета. ES (+) MS m/e=543,3 (M+1).

Синтез 3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоновой кислоты: Метил 3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксилат (270 мг, 0,498 ммоль) перемешивали в метаноле (3,00 мл) и добавляли 1,0M водного гидроксида натрия (1,49 мл, 1,49 ммоль). Соединение совсем не растворялось, но перемешивание еще продолжали при температуре 40°C в течение 2 часов. С течением времени реакционная смесь затвердевала. Для облегчения растворимости добавляли метанол (3 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1 часа. Добавляли соляную кислоту для подкисления, и подщелачивали избытком бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью этилацетата, нейтрализовали и добавляли EtOAc (немного твердого вещества все еще не растворялось). Попробовали подкислить смесью вода/HCl, однако большая часть вещества перешла в водную фазу. Нейтрализовали с помощью избытка водного раствора бикарбоната натрия и добавляли 300 мл воды и 300 мл этилацетата. Две фазы энергично встряхивали и фильтровали, собирая 138,5 мг твердого продукта светло-желтого цвета (53%). ES (+) MS m/e=529,3 (M+1).

Прим. 10.1: Синтез 3-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамида: 3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоновой кислоты (88,6 мг, 0,168 ммоль), N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (83,8 мг, 0,220 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,7 мл). Добавляли 3,4-дифторбензиламин (39,6 мкл, 0,335 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (58,4 мкл, 0,335 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 75 мл этилацетата и промывали 2×50 мл водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-8% метанол:дихлорметан). Собирали 120,9 мг N-(3,4-дифторбензил)-3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксамида в виде порошка желтого цвета (110%, сырого). ES (+) MS m/e=654,3 (M+1).

N-(3,4-дифторбензил)-3-((5-(4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)пиразин-2-карбоксамид (120,9 мг, 0,1849 ммоль) перемешивали в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) при температуре 40°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляли с помощью 2 мл дихлорметана и медленно гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Добавляли 75 мл этилацетата и два раза промывали 50 мл водного раствора бикарбоната натрия, затем 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-8% метанол:дихлорметан). Собирали 41,2 мг порошка желтого цвета (44%). ES (+) MS m/e=504,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 9,49 (т, J=6,1 Гц, 1H), 9,12 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,98 (дд, J=8,7; 1,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (ушир. с, 2H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 1H), 7,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,42 (д, J=6,0 Гц, 2H).

Синтез 3-амино-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (1,51 г, 6,93 ммоль), N,N-диметилформамид (30 мл), 3,4-дифторбензиламин (1,23 мл, 10,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,40 мл, 13,8 ммоль) объединяли и перемешивали, затем по частям добавляли N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (2,89 г, 7,60 ммоль) и перемешивали в течение 2 час. Добавляли этилацетат (250 мл) и воду (150 мл), фильтровали и органическую фазу промывали еще 150 мл водного раствора бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат:гексан). Собирали 0,899 г твердого продукта желтого цвета (38%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,25 (с, 1H), 8,04 (ушир. с, 1H), 7,24-7,00 (м, 3H), 4,56 (д, J=6,4 Гц, 2H).

Синтез 6-бром-N-(3,4-дифторбензил)-3-фторпиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамид (505 мг, 1,47 ммоль) отмеривали в полипропиленовый реакционный сосуд и растворяли в гидрофториде пиридина (65-70%, 4,5 мл, 160 ммоль). Охлаждали на ледяной бане и добавляли нитрит натрия (113,7 мг, 1,648 ммоль). Реакционная смесь начинала выделять газ, и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение еще часа реакция завершалась, согласно данным ВЭЖХ-MS, и ее гасили на льду. Добавляли этилацетат (75 мл) и два раза промывали водой (50 мл), затем насыщенным солевым раствором (50 мл). Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-30% этилацетат:гексан). ES (+) MS m/e=346,0 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,94 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,03-7,24 (м, 3H), 4,60 (д, J=6,3 Гц, 2H).

Прим. 10.2: Синтез 3-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамида: 6-Бром-N-(3,4-дифторбензил)-3-фторпиразин-2-карбоксамид (99,7 мг, 0,288 ммоль), 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амин (90,5 мг, 0,353 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (3,00 мл) и триэтиламине (80,3 мкл, 0,576 ммоль). Нагревали при температуре 50°C в течение 1 часа, и протекание реакции контролировали с помощью ВЭЖХ-MS. Добавляли 75 мл этилацетата, промывали 2×50 мл воды и 1×50 мл насыщенного солевого раствора. Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан). Собирали порошок желтого цвета (139,3 мг, 83%). ES (+) MS m/e=582,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9,35 (т, J=6,3 Гц, 1H), 9,16 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,98 (дд, J=2,0, 8,7 Гц, 1H), 7,83 (ушир. с, 1H), 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 2H), 7,22-7,13 (м, 1H), 7,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,84 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,42 (д, J=6,3 Гц, 2H).

Синтез по прим. 10.3 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из 3-амино-N-(3,4-дифторбензил)-6-фенилпиразин-2-карбоксамида.

Синтез 3-амино-N-(3,4-дифторбензил)-6-фенилпиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамид (98,8 мг, 0,288 ммоль), фенилбороновую кислоту (72,5 мг, 0,595 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (23,5 мг, 0,0288 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (2,96 мл). Добавляли 1,04M водного раствора бикарбоната натрия (0,834 мл, 0,864 ммоль) и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу два раза промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-30% этилацетат:гексан). Собирали 92,7 мг порошка белого цвета (95%). ES (+) MS m/e=341,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,68 (с, 1H), 8,41 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,19 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,90-7,79 (м, 2H), 7,61-7,34 (м, 4H), 7,26-7,03 (м, 3H), 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2H).

Синтез по прим. 10.4 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из 3,4-дифторбензиламида 3-амино-6-изопропилпиразин-2-карбоновой кислоты.

Синтез 3,4-дифторбензиламида 3-амино-6-изопропилпиразин-2-карбоновой кислоты: 3,4-Дифторбензиламид 3-амино-6-изопропенил-пиразин-2-карбоновой кислоты (106,4 мг, 0,3497 ммоль), влажный 10% палладий на углероде (57,7 мг, 0,0271 ммоль) отмеривали в сосуд, который вакуумировали и три раза продували газообразным водородом. Добавляли метанол (3,00 мл) и нагревали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Упаривали. LCMS (Agilent 460, 254 нм): M+1=307,2@1,59 мин. Необработанный продукт являлся чистым. Переносили в следующую реакцию. Собирали 110,8 мг твердого продукта желтого цвета. ES (+) MS m/e=307,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,32 (ушир. с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,23-7,03 (м, 3H), 4,59 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Синтез по прим. 10.5 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из 3-амино-N-(3,4-дифторбензил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-карбоксамида.

Синтез 3-амино-N-(3,4-дифторбензил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамид (299,5 мг, 0,8728 ммоль), пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (329 мкл, 1,75 ммоль) и комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (36,2 мг, 0,0443 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (4,5 мл, 58 ммоль). Добавляли 1,04M водного раствора бикарбоната натрия (2,528 мл, 2,618 ммоль) и нагревали при температуре 100°C в течение 2,5 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу два раза промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-30% этилацетат:гексан). Собирали 246 мг порошка желтого цвета (93%).

Синтез по прим. 10.6 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из 3,4-дифторбензиламида 3-фтор-6-((E)-пропенил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Синтез 3,4-дифторбензиламида 3-фтор-6-((E)-пропенил)пиразин-2-карбоновой кислоты: 3-Амино-6-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиразин-2-карбоксамид (107,0 мг, 0,3092 ммоль), транс-1-пропен-1-илбороновую кислоту (48,4 мг, 0,563 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (13,3 мг, 0,0163 ммоль), 1,4-диоксан (3,00 мл, 38,4 ммоль) и триэтиламин (129,3 мкл, 0,9275 ммоль) объединяли и нагревали при температуре 65°C в течение 1,5 час. Добавляли 75 мл этилацетата и промывали 75 мл воды, 75 мл водного раствора бикарбоната натрия и 75 мл насыщенного солевого раствора. Сушили над MgSO4, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-30% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 90,3 мг твердого продукта не совсем белого цвета (95%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,18-7,92 (м, 1H), 7,26-7,05 (м, 3H), 6,81 (дкв, J=6,8, 15,7 Гц, 1H), 6,52 (дкв, J=1,7, 15,7 Гц, 1H), 4,62 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,98 (дд, J=1,7, 6,8 Гц, 3H).

Синтез по прим. 10.7: 3-({[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил]метил}амино)-N-(3,4-дифторбензил)-6-пропилпиразин-2-карбоксамид: Соединение по прим. 10.6 (102,3 мг, 0,1882 ммоль), 10% палладий на углероде (влажный, 24,4 мг, 0,0115 ммоль) объединяли в сосуде, вакуумировали и продували водородом. Добавляли метанол (2,00 мл), метиленхлорид (1,00 мл) и нагревали в атмосфере водорода при температуре 60°C в течение 4 час. Добавляли вторую часть 10% палладия на углероде (влажный, 40 мг) и нагревали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-6% метанол:метиленхлорид). Собирали 49,2 мг твердого вещества белого цвета (48%). ES (+) MS m/e=546,3 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,83 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,96 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,88-7,79 (м, 2H), 7,24-6,97 (м, 5H), 5,98 (ушир. с, 2H), 4,87 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,56 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,69-2,58 (м, 2H), 1,70 (секстет, J=7,5 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Синтез по прим. 10.8 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 3-фтор-6-(3-метоксипроп-1-инил)пиразин-2-карбоновой кислоты.

Синтез [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 3-фтор-6-(3-метоксипроп-1-инил)пиразин-2-карбоновой кислоты: (S)-6-Бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-фторпиразин-2-карбоксамид (59,6 мг, 0,165 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (13,6 мг, 0,0166 ммоль) и йодид меди(I) (4,8 мг, 0,025 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (3,30 мл, 63,2 ммоль), триэтиламине (69,2 мкл, 0,496 ммоль) и метилпропаргиловом эфире (55,9 мкл, 0,662 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 38,3 мг масла красноватого цвета (66%). ES (+) MS m/e=350,2 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,10 (м, 3H), 5,25 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 1,61 (д, J=7,2 Гц, 3H).

Синтез по прим. 10.9 осуществляли, следуя аналогичной последовательности стадий, что и по прим. 10.2, исходя из [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 3-амино-6-цианопиразин-2-карбоновой кислоты.

Синтез [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 3-амино-6-цианопиразин-2-карбоновой кислоты: (S)-3-Амино-6-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид (200,5 мг, 0,5614 ммоль), цианид цинка (136,6 мг, 1,163 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (47,9 мг, 0,0586 ммоль) и N-метилпирролидинон (4,0 мл, 42 ммоль) объединяли и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 125°C в течение 15 минут. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и фильтровали через целит. Органические промывки промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% этилацетат:гексан, силикагель). Упаривание фракций давало 106,3 мг порошка белого цвета (62%). ES (+) MS m/e=304,1 (M+1); 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,78 (ушир. с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,18 Гц, 1H), 7,04-7,25 (м, 3H), 5,80 (ушир. с, 1H), 5,15 (квин, J=7,18 Гц, 1H), 1,61 (д, J=6,80 Гц, 3H).

Прим. 10.10 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 10.2.

Пример 11

Синтез (Z)трет-бутил 2-циано-3-этоксиакрилата: К раствору 2-цианоуксусной кислоты (5 г, 0,059 моль) и трет-бутанола (5,2 г, 0,07 ммоль, 1,2 эквив.) в MeCN/MeOH (1:1) добавляли по частям при температуре 0°C DCC (12 г, 0,059 ммоль, 1 эквив.) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и органический слой концентрировали путем упаривания в вакууме. Полученное масло желтого цвета очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EA=10/1) с получением 5,4 г трет-бутил 2-цианоацетата (выход: 65%). К раствору трет-бутил 2-цианоацетата (13,5 г, 0,0957 моль) в 200 мл Ac2O добавляли триэтоксиметан (17 г, 0,115 моль, 1,2 эквив.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов, и затем удаляли растворитель в вакууме с получением (Z)-трет-бутил 2-циано-3-этоксиакрилата в виде масла красного цвета (16 г, 85%).

Синтез трет-бутил 3-амино-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата: Соединение (Z)-трет-бутил 2-циано-3-этоксиакрилат (15 г, 76,14 ммоль) и (E)-1-бензилиден-2-метилгидразин (ссылка: Y. Xia, JMC, 1997, 40, 4372) (12,3 г, 91,8 ммоль, 1,2 эквив.) растворяли в 200 мл метанола и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов, затем добавляли 5 мл концентрированной соляной кислоты. В конце смесь очищали с помощью силикагеля с получением 5 г продукта (выход: 33%) MS (M+H+): 198,1.

Синтез трет-бутил 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата: В раствор трет-бутил 3-амино-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,4 г, 7,0 ммоль) в 5 мл метанола при комнатной температуре добавляли 5-бромтиофен-2-карбальдегид (1,6 г, 8,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 часов. Затем в реакционную смесь при комнатной температуре добавляли 10 мл метанола и NaBH4 (266 мг, 7,0 ммоль, 1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем упаривания на роторе, и остаток очищали на силикагеле с получением продукта (1,3 г, 49,4%). MS (M+H+): 372,0.

Синтез 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида: К раствору трет-бутил 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,3 г сырого) в метаноле и тетрагидрофуране (40 мл, 1/1) при перемешивании добавляли гидроксид натрия (4,0 г, 0,1 моль) и 0,5 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли путем упаривания на роторе, и при перемешивании добавляли 30 мл воды. Побочный продукт, (5-бромтиофен-2-ил), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (20 мл×3). pH водного раствора устанавливали равным 5, и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3), концентрировали с получением 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты без дополнительных очисток (0,3 г, 27%). ESI-MS (M+H+): 316,0.

К раствору вышеуказанный сырого (110 мг, 0,35 ммоль) в 1,0 мл ДМФ, добавляли при перемешивании HATU (265 мг, 0,70 ммоль, 2,0 эквив.) и DIPEA (250 мг, 1,75 ммоль, 5,0 эквив.). Затем добавляли (3,4-дифторфенил)метанамин (50 мг, 0,35 ммоль, 1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, концентрировали и остаток очищали на силикагеле, что давало продукт (80 мг, 52,6%). ESI-MS (M+H+): 441,0.

Прим. 11.1: Синтез 3-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида: Колбу с помещенным в ней 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амином (45 мг, 0,16 ммоль), 3-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамидом (73 мг, 0,16 ммоль, 1,0 эквив.), 2M K2CO3 (45,6 мг, 0,32 ммоль, 2,0 эквив.) и комплексом (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (13,4 мг, 1,6 ммоль, 0,10 эквив.) продували азотом. Добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало продукт (38 мг, 45,4%). ESI-MS (M+H+): 506,1; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ:8,65 (с, 1H) 8,58 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).

Прим. 11.2 осуществляли тем же способом, что и по прим. 11.1, исходя из фенилгидразина.

Прим. 11.3 осуществляли тем же способом, что и по прим. 11.1, исходя из 2-гидразинилпиридина.

Прим. 11.4-11.5 осуществляли тем же способом, что и по прим. 11.1.

Пример 12

Синтез метил 4-аминотиазол-5-карбоксилата: Метиловый эфир 4-амино-2-метилсульфанилтиазол-5-карбоновой кислоты (2,00 г, 9,79 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) (возможно, потребуется нагревание). Затем к раствору добавляли порошок цинка (3,84 г, 58,8 ммоль). Далее по каплям добавляли в реакционную смесь 3M раствор хлористого водорода в MeOH (20 мл) в течение 10 мин. В процессе добавления происходило быстрое выделение газа, который поступал из реакционного сосуда в известковый барботер для улавливания выделяющегося метантиола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли еще цинк (1 г). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в перемешиваемую смесь целита в 200 мл насыщенного водного раствора Na2CO3. Полученную смесь фильтровали, и твердый продукт промывали минимальным количеством MeOH. К фильтрату добавляли воду (100 мл) и экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью осаждения из эфира с получением желаемого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,80 г, 52%). LCMS: RT 0,60 мин. MH+ 159,00. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (с, 1H), 6,99 (ушир. с, 2H), 3,73 (с, 3H).

Синтез метил 4-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)тиазол-5-карбоксилата: К раствору метилового эфира 4-аминотиазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 3,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли 5-бромтиофен-2-карбальдегид (906 мг, 4,74 ммоль) и уксусную кислоту (0,180 мл, 3,16 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,34 г, 6,32 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли EtOAc, промывали водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и очищали с помощью ВЭЖХ с получением продукта в виде порошка белого цвета (0,346 г). LCMS: RT 1,76 мин; MH+ 333,00. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (с, 1H), 7,55 (т, J=6,27 Гц, 1H), 7,03 (д, J=3,77 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,51 Гц, 1H), 4,66-4,84 (м, 2H), 3,74 (с, 3H).

Синтез метил 4-((5-бромтиофен-2-ил)метил)амино)тиазол-5-карбоксилата: К раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-иламина (163 мг, 0,000600 моль) и метилового эфира 4-[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]тиазол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,0006 моль) в ДМСО (3 мл) добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (49,0 мг, 0,0600 ммоль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл, 2,0 ммоль). После дегазирования в течение 5 мин реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 90°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (5 раз). Органический слой затем сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением продукта 9.3 (91 мг, 40%). LCMS: RT 1,05 мин; MH+ 398,20. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=1,88, 8,66 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,64 (т, 1H), 7,54 (д, J=3,76 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,51 Гц, 1H), 4,85-4,96 (м, 2H), 3,76 (с, 3H).

Синтез 4-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)тиазол-5-карбоновой кислоты: К раствору метилового эфира 4-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}тиазол-5-карбоновой кислоты (90 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,0M раствор гидроксида лития в воде (0,7 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Удаляли органический растворитель в вакууме, остаток охлаждали до температуры 0°C, затем подкисляли с помощью HCl до pH=1. Сырой продукт обрабатывали EtOAc и промывали подкисленным насыщенным солевым раствором. Органический слой затем отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением продукта (84 мг, 97%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток.

Прим. 12.1: Синтез 4-((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)тиазол-5-карбоксамида: Раствор 4-{[5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-илметил]амино}тиазол-5-карбоновой кислоты (80 мг, 0,17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,07 мл, 0,4 ммоль) и гексафторфосфата N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (87,26 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 3,4-дифторбензиламин (0,02468 мл, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением продукта в виде порошка светло-желтого цвета (18 мг, 21%). LCMS: RT 1,21 мин; MH+ 509,10; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,71 (ушир. с, 2H), 8,90-9,01 (м, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,44 (т, J=6,02 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2,01, 8,78 Гц, 1H), 7,91 (т, J=6,40 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,47-7,61 (м, 1H), 7,22-7,44 (м, 2H), 6,98-7,19 (м, 2H), 4,73-4,95 (м, 2H), 4,34 (д, J=5,27 Гц, 2H).

Пример 13. Синтез 2-(4-(4-аминохиназолин-6-ил)тиазол-2-иламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида

В смесь 2-амино-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (0,500 г, 1,90 ммоль), 2,4-дибромтиазола (0,508 г, 2,09 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл, 190 ммоль) добавляли фосфат калия (605 мг, 2,85 ммоль) и смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (90 мг, 0,09 ммоль) и ксантфоса (130 мг, 0,23 ммоль). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 10 мин. Реакционную смесь затем нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водным раствором NaHCO3, затем водой. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке (EtOAc/DCM градиент) с получением желаемого продукта 2-(4-бромтиазол-2-иламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида в виде порошка светло-желтого цвета (380 мг, 47%), LCMS: 1,88 мин; MH+ 425,10. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ12,29 (с, 1H), 9,57 (т, J=5,77 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=1,63, 4,89 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=1,76, 7,78 Гц, 1H), 6,98-7,28 (м, 5H), 4,55 (д, J=6,02 Гц, 2H).

В суспензию 2-(4-бромтиазол-2-иламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (3.1, 100 мг, 0,0002 моль), (2,4-диметоксибензил)-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]амина (198 мг, 0,000470 моль) в 1,4-диоксане (4,00 мл, 0,0512 моль) добавляли раствор карбонат калия (97,5 мг, 0,000705 моль) в воде (1,00 мл, 0,0555 моль). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (41 мг, 0,000035 моль). Дегазировали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 130°C в микроволновом реакторе (высокая мощность) в течение 1 часа. Затем охлаждали, реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водным раствором NaHCO3 и затем водой. Органическую фазу затем сушили, концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 35 мг желаемого продукта 3.2 (с чистотой около 80%, согласно данным LCMS), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,55 мин; MH+ 640,30.

Суспензию N-(3,4-дифторбензил)-2-{4-[4-(2,4-диметоксибензиламино)хиназолин-6-ил]тиазол-2-иламино}никотинамида (3.2, 25 мг, 0,039 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл, 19 ммоль) и метиленхлориде (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 4 часов. Затем охлаждали, реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой. Органическую фазу затем сушили, концентрировали. Сырой продукт очищали путем ВЭЖХ с получением 2-(4-(4-аминохиназолин-6-ил)тиазол-2-иламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (прим. 13) в виде порошка светло-желтого цвета (2,9 мг, 15%). LCMS: RT 1,25 мин; MH+ 490,20. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,33 (с, 1H), 9,63 (т, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,57 (дд, J=4,89, 1,63 Гц, 2H), 8,43 (дд, J=8,03, 1,76 Гц, 1H), 7,64-7,91 (м, 2H), 7,01-7,26 (м, 4H), 4,57 (д, 2H).

Пример 14

Синтез 5-йод-1-метил-1H-индазол-3-амина: Смесь 2-фтор-5-йодбензонитрила (2,00 г, 8,097 ммоль) и N-метилгидразина (4,308 мл, 80,97 ммоль) в 1-бутаноле (50,0 мл) перемешивали при температуре от 100°C до 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, затем водным NaHCO3, затем водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Сырой продукт очищали путем осаждения из смеси эфир/гексан с получением продукта в виде порошка не совсем белого цвета (1,66 г, 75%). LCMS: RT 1,05 мин; MH+ 274,00. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=1,00 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,51, 8,78 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,78 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 3,70 (с, 3H) (Ссылка, JMC, 2007, 50, 1584-97).

Синтез 1-метил-5-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амина: Смесь 1-бензолсульфонил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (600,0 мг, 1,56 ммоль) и 5-йод-1-метил-1H-индазол-3-иламина (26,4 мг, 1,561 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,00 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,00 мл). Дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (128 мг, 0,156 ммоль). Реакционный сосуд затем герметически закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 90°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (5 раз). Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ISCO (DCM + 1%-5% 2M NH3 в MeOH) с получением продукта в виде порошка светло-желтого цвета (350 мг, 56%). LCMS: RT 1,31 мин; MH+ 404,20. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39-8,52 (м, 2H), 8,02-8,26 (м, 4H), 7,68-7,80 (м, 2H), 7,56-7,68 (м, 2H), 7,34-7,50 (м, 2H), 5,34-5,72 (м, 2H), 3,76 (с, 3H).

Синтез N-(3,4-дифторбензил)-2-(1-метил-5-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)никотинамида: В смесь 2-хлор-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида (100,0 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (32,4 мг, 0,035 ммоль) и ксантфос (49,1 мг, 0,085 ммоль). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 15 мин, затем нагревали при температуре 150°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4 и очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM + 5% 2M NH3 в MeOH) с получением 117 мг (51%) продукта. LC-MS: RT 1,55 мин; MH+ 650,30. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 9,37 (т, J=5,90 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=1,51, 4,77 Гц, 1H), 8,13-8,30 (м, 6H), 8,03 (с, 1H), 7,75-7,84 (м, 1H), 7,66-7,75 (м, 2H), 7,58-7,66 (м, 2H), 7,34-7,48 (м, 3H), 7,22 (ддд, J=2,38, 4,27, 6,40 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=4,89, 7,65 Гц, 1H), 4,50 (д, J=5,77 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H).

Прим. 14.1 осуществляли, используя тот же способ, что описан для прим. 5.7, используя карбонат калия в метаноле (40%).

Прим. 14.2 осуществляли, используя тот же способ, что описан для прим. 14.1, исходя из N-(2,4-диметоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амина.

Пример 15

Синтез (E)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(2-оксоиндолин-6-ил)аллиламино)никотинамида: Смесь (E)-6-(3-аминопроп-1-енил)индолин-2-она (ссылка, Lind, K.E., WO2008005457) (1,0 г, 0,0053 моль), N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамида (1,4 г, 0,0053 моль) и карбоната цезия (2,6 г, 0,0080 моль) в диметилсульфоксиде (50 мл, 0,7 моль) нагревали при температуре 130°C. Данные LC-MS анализа показывали образование желаемого продукта (1,09 мин, ES+/435,20). Охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали EtOAc и водой. Сушили над MgSO4. Очищали на колонке с силикагелем с помощью смеси 0-100% EtOAc в DCM и затем 0-20% метанол в DCM с получением желаемого продукта (1,1 г, 48%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,32 (с, 1H), 9,08 (т, J=5,67 Гц, 1H), 8,46 (т, J=5,29 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=1,89, 4,91 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=1,89, 7,93 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 2H), 7,09-7,22 (м, 2H), 6,94 (дд, J=1,51, 7,93 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,62 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 6,51 (д, J=15,86 Гц, 1H), 6,26-6,39 (м, 1H), 4,42 (д, J=6,04 Гц, 2H), 4,19 (т, J=5,67 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H)

Прим. 15.1: Синтез 2-((E)-3-((Z)-3-((1H-имидазол-5-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-ил)аллиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида: Смесь (E)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(2-оксоиндолин-6-ил)аллиламино)никотинамида (1,1 г, 0,0025 моль), пиперидина (0,50 мл, 0,0051 моль) и этанола (10 мл, 0,2 моль) нагревали до растворения и затем добавляли 1H-имидазол-5-карбальдегид (290 мг, 0,0030 моль), и нагревали при температуре 80°C в герметически закрытой пробирке в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, и твердые продукты собирали и очищали на колонке с силикагелем с помощью 0-20% MeOH в EtOAc с получением желаемого продукта в виде твердого продукта оранжевого цвета (0,51 мг, 39%). MH+: 513,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 13,69 (с, 1H), 9,10 (т, J=5,83 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=1,76, 4,83 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=1,82, 7,78 Гц, 2H), 7,80 (ушир. с, 1H), 7,61 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,29-7,46 (м, 2H), 7,13-7,23 (м, 1H), 7,01-7,11 (м, 1H), 6,89 (ушир. с, 1H), 6,63 (дд, J=4,77, 7,65 Гц, 1H), 6,55 (д, J=15,94 Гц, 1H), 6,33-6,47 (м, 1H), 4,43 (д, J=6,09 Гц, 2H), 4,22 (т, J=5,21 Гц, 1H).

Синтез (S)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-фтор-5-(трифторметил)никотинамида: 2-Амино-N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-5-трифторметилникотинамид (330 мг, 0,96 ммоль) перемешивали в 30M растворе фтористоводородной кислоты в пиридине (3 мл, 90 ммоль) в сосуде PTFE. Охлаждали на ледяной бане и добавляли нитрит натрия (76 мг, 1,1 ммоль). Перемешивали на ледяной бане в течение 15 мин. Данные LC-MS анализа показывали полную конверсию (1,65 мин, ES+/349,2). Гасили водой при охлаждении и экстрагировали с помощью 50 мл EtOAc. Сушили над MgSO4 и упаривали. Очищали на короткой колонке с силикагелем с помощью EtOAc с получением желаемого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (дд, J=2,64, 8,69 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 6,89-7,17 (м, 4H), 5,18 (дт, 1H), 1,52 (д, J=6,80 Гц, 3H).

Синтез (S,E)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-(3-(2-оксоиндолин-6-ил)аллиламино)-5-(трифторметил)никотинамида: Получали тем же способом, что и (E)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(2-оксоиндолин-6-ил)аллиламино)никотинамид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (с, 1H), 9,07 (д, J=7,47 Гц, 1H), 8,94 (т, J=5,65 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=0,88, 2,26 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,07 Гц, 1H), 7,33-7,50 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,65 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=1,38, 7,65 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,00 Гц, 1H), 6,48 (д, J=15,94 Гц, 1H), 6,32 (дт, J=5,77, 15,94 Гц, 1H), 5,06-5,16 (м, 1H), 4,20-4,27 (м, 2H), 3,43 (с, 2H); MH+: 517,3.

Прим. 15.2-15.22 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 15.1.

Пример 16.1: (R)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)-1-фенилэтиламино)никотинамид:

Смесь 2-фенилглицинола (1,0 грамм, 7,29 ммоль), N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамида (1,94 грамм, 7,29 ммоль), 2-бутанола (20 мл) и DIEA (3,81 мл, 21,87 ммоль) нагревали при перемешивании при температуре 110°C в течение 24 час. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дополнительное время этилацетатом, и органические фракции объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH 98:2) с получением (R)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)никотинамида в виде 1,5 грамм (69,89%) масла оранжевого цвета. E/S MS m/e=384,14 (M + 1).

В 250-мл круглодонную колбу помещали (R)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)никотинамид (2,79 грамм, 7,29 ммоль) и ДМФ (25 мл). В перемешиваемый раствор затем добавляли гидрид натрия (321 мг, 8,02 ммоль) и 5-фтор-2-нитроанилин (1,78 грамм, 11,49 ммоль). Реакционную колбу закрывали и помещали в атмосферу азота, затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 час. После завершения реакции реакционную смесь переносили в делительную воронку с этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM, 100%) с получением (R)-2-(2-(3-амино-4-нитрофенокси)-1-фенилэтиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида в виде 1,13 грамм (29,8%) масла желтого цвета. E/S MS m/e=520,17 (M + 1).

В 250-мл круглодонную колбу помещали (R)-2-(2-(3-амино-4-нитрофенокси)-1-фенилэтиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (1,13 грамм, 21,7 ммоль), изопропиловый спирт (40 мл), метанол (20 мл) и 1н раствор соляной кислоты (21,7 мл, 21,7 ммоль). В перемешиваемый раствор затем по частям добавляли порошок цинка (2,83 грамм, 43,53 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 час. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетатом (160 мл) и смесь энергично перемешивали. Полученный осадок фильтровали через слой из целита, обильно промывали этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Органическую фазу фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (R)-2-(2-(3,4-диаминофенокси)-1-фенилэтиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида в виде 840 миллиграмм (79%) масла желтого цвета. E/S MS m/e=490,20 (M + 1).

В 50-мл круглодонную колбу помещали (R)-2-(2-(3,4-диаминофенокси)-1-фенилэтиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид (840 мг, 1,72 ммоль), 1,1’-карбонилдиимидазол (309 мг, 1,91 ммоль) и ДМФ (6 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 12 час. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH 98:2) с получением (R)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)-1-фенилэтиламино)никотинамида (прим. 16.1, 32 мг, 3,6%), твердого продукта не совсем белого цвета. E/S MS m/e=516,18 (M + 1); 1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d-4) δ 4,18 (д, 2H), 4,43 (д, 2H), 5,48 (с, 1H), 6,61 (м, 3H), 6,79 (д, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,23 (т, 3H), 7,36 (д, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,99 (д, 1H).

Прим. 16.2 осуществляли, следуя способу, подобному для прим. 16.1, исходя из аминоэтанола.

Прим. 16.3-16.12 осуществляли, используя способ, аналогичный способу по прим. 16.1.

Прим. 16.13. N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-((R)-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)-1-фенилэтиламино)никотинамид:

5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}-2-фенилэтокси)-2-нитробензойная кислота: N-[(S)-1-(3,4-Дифторфенил)этил]-2-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)никотинамид (205 мг, 0,515 ммоль) и 5-фтор-2-нитробензойную кислоту (166 мг, 0,894 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,1 мл). Добавляли 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (108 мг, 2,70 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционная смесь пузырилась, становилась мутной, затем становилась красной и прозрачной. Протекание реакции отслеживали с помощью LCMS. Через 1 час для продолжения реакции потребовалось добавление второй части гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь, последовательно, гасили водой, подкисляли с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировали с помощью 75 мл этилацетата. Органическую фазу промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 258 мг твердого продукта желтого цвета (89%). ES (+) MS m/e=563,2 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) сдвиг 8,94 (д, J=7,55 Гц, 1H), 8,85 (д, J=7,55 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,51, 4,91 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=1,70, 7,74 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,16-7,51 (м, 10H), 6,67 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 5,56-5,68 (м, 1H), 5,14 (квин, J=7,18 Гц, 1H), 4,39-4,60 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,18 Гц, 3H).

N-[(S)-1-(3,4-Дифторфенил)этил]-2-[(R)-2-(2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-6-илокси)-1-фенилэтиламино]никотинамид: 5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-Дифторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}-2-фенилэтокси)-2-нитробензойную кислоту (258 мг, 0,459 ммоль), порошок цинка (307 мг, 4,69 ммоль) и уксусную кислоту (4,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат тщательно промывали этилацетатом, и объединенные органические промывки упаривали досуха. Собирали 0,246 г твердого продукта желтого цвета. Сырой продукт, 2-амино-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}-2-фенилэтокси)бензойную кислоту, использовали без дополнительной очистки. ES (+) MS m/e=533,2 (M+1).

2-Амино-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}-2-фенилэтокси)бензойную кислоту (246 мг, 0,463 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли N,N-карбонилдиимидазол (90,0 мг, 0,555 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Протекание реакции отслеживали с помощью LCMS и подтверждали ее неполное завершение. Поэтому добавляли еще N,N-карбонилдиимидазол (38 мг), и реакция завершалась. Добавляли 75 мл этилацетата и промывали 75 мл раствора насыщенного бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-70% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 155 мг порошка желтого цвета (60%). ES (+) MS m/e=559,2 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (д, J=7,18 Гц, 1H), 8,32 (д, J=4,53 Гц, 1H), 7,73 (ушир. с, 1H), 7,63 (дд, J=1,32, 7,74 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,18 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,36 Гц, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,04-7,22 (м, 3H), 6,97 (д, J=9,06 Гц, 1H), 6,52-6,63 (м, 1H), 6,27 (ушир. с, 1H), 5,70 (кв, J=6,04 Гц, 1H), 5,23 (квин, J=6,99 Гц, 1H), 4,40-4,51 (м, 1H), 4,25-4,40 (м, 1H), 3,00 (с, 1H), 1,57 (д, J=6,80 Гц, 3H).

N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-((R)-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)-1-фенилэтиламино)никотинамид: N-[(S)-1-(3,4-Дифторфенил)этил]-2-[(R)-2-(2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-6-илокси)-1-фенилэтиламино]никотинамид (155 мг, 0,278 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (7,0 мл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (193 мкл, 1,11 ммоль), затем метилйодид (69,1 мкл, 1,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого добавляли еще метилйодид (10 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (28 мкл) и перемешивали в течение 24 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали 75 мл воды и 75 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. Собирали 170 мг пены желтого цвета, идентифицированной как N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-[(R)-2-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-6-илокси)-1-фенилэтиламино]никотинамид, и сырой продукт использовали на следующей стадии.

N-[(S)-1-(3,4-Дифторфенил)этил]-2-[(R)-2-(1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-6-илокси)-1-фенилэтиламино]никотинамид (170 мг, 0,297 ммоль) и азид натрия (116 мг, 1,78 ммоль) перемешивали в воде (4,0 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 15 минут. Добавляли этилацетат и промывали раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью Gilson ВЭЖХ. Собирали 3,0 мг N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-((R)-2-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-илокси)-1-фенилэтиламино)никотинамида в виде порошка белого цвета как бис-соль ТФУ. ES (+) MS m/e=544,2 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) сдвиг 10,67 (с, 1H), 8,91 (д, J=7,55 Гц, 1H), 8,78 (д, J=7,55 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,89, 7,55 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=1,89, 4,91 Гц, 1H), 7,39 (ддд, J=2,64, 7,55, 11,71 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 3H), 7,11-7,29 (м, 4H), 6,86 (д, J=9,06 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=4,91, 7,55 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,52 (дд, J=2,40, 7,30 Гц, 1H), 5,42-5,54 (м, 1H), 5,09 (квин, J=7,27 Гц, 1H), 4,17 (тт, J=5,15, 9,96 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 1,38 (д, J=7,18 Гц, 3H).

Пример 17.1: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(3-(1-оксоизоиндолин-4-ил)фениламино)никотинамид

К раствору 3-йод-2-метилбензойной кислоты (10 грамм, 38,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (5 мл) добавляли по каплям TMS-диазометан 2,0M в гексане (38,16 мл, 76,32 ммоль). Реакция заканчивалась, когда устанавливался интенсивный желтый цвет, и все растворители удаляли с получением 3-йод-2-метилбензоата в виде масла желтого цвета (10,53 г, 100%) без дополнительной очистки. E/S MS m/e=277 (M + 1).

Раствор метил 3-йод-2-метилбензоата (10,53 грамм, 38,16 ммоль) в тетрахлориде углерода (100 мл) перемешивали при комнатной температуре до гомогенизации. К этой смеси затем добавляли пероксид бензоила (184,8 мг, 0,763 ммоль) и N-бромсукцинамид (6,79 грамм, 38,16 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 час. После завершения реакции N-бромсукцинамид фильтровали от раствора через среднюю фильтровальную фритту. Все растворители удаляли при пониженном давлении с получением метил 2-(бромметил)-3-йодбензоата (9,45 г, 70%), твердого продукта желтовато-коричневого цвета. E/S MS m/e=354,88 (M + 1).

К раствору полученного метил 2-(бромметил)-3-йодбензоата (9,45 грамм, 26,71 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 7н раствор аммиака в метаноле (100 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре до видимого образования осадка. Осадки собирали и промывали дихлорметаном, получая 4-йодизоиндолин-1-он (2,99 г, 43,2%) в виде твердого вещества белого цвета. E/S MS m/e=260 (M + 1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,74 (с, 2H), 7,29 (т, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,77 (с, 1H).

Смесь 4-йодизоиндолин-1-она (500 мг, 1,93 ммоль), бис(пинаколато)диборона (538 мг, 2,12 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (157,6 мг, 0,193 ммоль), ацетата калия (663 мг, 6,76 ммоль) и N,N-диметилформамида (20 мл) нагревали при температуре 90°С в атмосфере азота в течение 4 час. Реакционную смесь использовали на следующей реакции Сузуки без дополнительной обработки. E/S MS m/e=260 (M + 1).

Смесь вышеуказанного продукта (181,3 мг, 0,700 ммоль), N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-йодфениламино)никотинамида (295 мг, 0,634 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (52 мг, 0,0634 ммоль), 1,2M раствора бикарбоната натрия (1,58 мл, 1,90 ммоль) и N,N-диметилформамида (15 мл) нагревали при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 1,5 час. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и промывали этилацетатом. Промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворители удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(1-оксоизоиндолин-4-ил)фениламино)никотинамида (прим. 17.1) (20 мг, 6%) в виде твердого продукта не совсем белого цвета. E/S MS m/e=471,47 (M + 1); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,48 (д, 1H), 4,53 (с, 2H), 6,90 (т, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,41 (т, 3H), 7,59 (д, 3H), 7,68 (д, 2H), 8,04 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 9,37 (т, 1H), 10,95 (с, 1H).

Прим. 17.2 осуществляли, следуя способу по прим. 17.1, исходя из N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-йод-4-метилфениламино)никотинамида и 4-йодизоиндолин-1-она.

Прим. 17.3 осуществляли, следуя способу по прим. 17.1, исходя из N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-йодфениламино)никотинамида и 8-йод-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-она (получен, следуя способу, описанному в ссылке: Sun, Q., et al., WO 2006138695).

Пример 18.1: 2-((4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид

Смесь 4-бромпиридин-2-карбонитрила (4,0 грамм, 21,85 ммоль), бис(пинаколато)диборона (6,11 грамм, 24,04 ммоль), дихлор(бис-дифенилфосфин)палладия(II) (1,78 грамм, 2,185 ммоль), ацетата калия (7,51 грамм, 76,47 ммоль) и N,N-диметилформамида (60 мл) нагревали в атмосфере азота при температуре 80°C в течение 4 час. После завершения реакции смесь фильтровали через слой из целита и промывали этилацетатом. Смесь затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния. Органическую фазу фильтровали и упаривали с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (4,5 г, 89%) в виде твердого вещества коричневого цвета. E/S MS m/e=231,07 (M + 1).

Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (2,51 грамм, 5,91 ммоль), йодазаиндола (3,49 грамм, 9,09 ммоль), дихлор(бис-дифенилфосфин)палладия(II) (742 мг, 0,909 ммоль), 1,2M раствора бикарбоната натрия (22,72 мл, 27,27 ммоль) и N,N-диметилформамида (45,5 мл) нагревали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой из целита и промывали этилацетатом. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 97:3) с получением 1,77 грамма (55,3%) твердого продукта персикового цвета. E/S MS m/e =361 (M + 1).

В колбу аппарата Парра помещали 4-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиколинонитрил (1,10 грамм, 2,805 ммоль), метанол (30 мл), конц. HCl (3 мл) и 10% палладий на углероде (ложечку). Помещали на аппарат Парра и оставляли взаимодействовать при давлении 35 фунтов на квадратный дюйм в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и промывали метанолом. Органические фракции упаривали при пониженном давлении и использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. Получали (4-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метанамин (820 мг, 73,2%) в виде твердого вещества белого цвета. E/S MS m/e=365 (M + 1).

Прим. 18.1 осуществляли, следуя способу по прим. 7.1, исходя из (4-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метанамина и N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамида.

Пример 19

Прим. 19.1: (S)-2-(2-(1H-индол-6-илокси)этиламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамид: В смесь 6-гидроксииндола (1,0 г, 0,0075 моль) и трет-бутилового эфира (2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (2, 1,453 г, 0,009012 моль) в ТГФ (20 мл, 0,2 моль) добавляли трифенилфосфин (2,955 г, 0,01126 моль) и диизопропил азодикарбоксилат (2,218 мл, 0,01126 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ISCO хроматографии на колонке (EtOAC/гексан, градиент) с получением 0,55 г желаемого продукта, трет-бутилового эфира [2-(1H-индол-6-илокси)этил]карбаминовой кислоты. LCMS: RT 1,51 мин; MH+ 277,10. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,84 (ушир. с, 1H), 7,39 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,13-7,21 (м, 1H), 6,99 (т, J=5,40 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,26 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,26, 8,53 Гц, 1H), 6,31 (т, J=2,01 Гц, 1H), 3,94 (т, J=6,02 Гц, 2H), 3,27-3,32 (м, 2H), 1,39 (с, 9H).

В смесь трет-бутилового эфира [2-(1H-индол-6-илокси)этил]карбаминовой кислоты (500 мг, 0,002 моль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 мл, 0,004 моль), нагревали при температуре 40°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт (370 мг) использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 0,71 мин; MH+ 177,20.

В смесь сырого гидрохлорида 2-(1H-индол-6-илокси)этиламина (4, 100,0 мг, 0,4702 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл, 0,05 моль) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,2457 мл, 1,410 ммоль). Перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-фторникотинамид (5, 131,8 мг, 0,4702 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 125°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, затем препаративной ТСХ (DCM + 2% 2M NH3/MeOH) с получением желаемого продукта, (S)-2-(2-(1H-индол-6-илокси)этиламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида, в виде порошка белого цвета (110 мг, 54%). LCMS: RT 1,49 мин; MH+ 437,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,84 (ушир. с, 1H), 8,79 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,46 (т, J=5,52 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=1,76, 4,77 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=1,88, 7,66 Гц, 1H), 7,29-7,49 (м, 3H), 7,22 (ддд, J=2,38, 4,33, 6,34 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 6,93 (д, J=2,26 Гц, 1H), 6,57-6,67 (м, 2H), 6,31 (т, J=2,13 Гц, 1H), 5,12 (квин, J=7,15 Гц, 1H), 4,10 (т, J=5,77 Гц, 2H), 3,63-3,85 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,03 Гц, 3H).

Прим. 19.2: (S,Z)-2-(2-(3-((1H-имидазол-5-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илокси)этиламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамид: К раствору N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-[2-(1H-индол-6-илокси)этиламино]никотинамида (100 мг, 0,20 моль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли уксусную кислоту (0,3 мл) и Bu4N-оксон (0,18 г, 2,2 экв., FW 355,53). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 24 мг (20%) желаемого продукта, N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-илокси)этиламино]никотинамида. LCMS: RT 1,11 мин; MH+ 453,20.

Раствор N-[(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]-2-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-илокси)этиламино]никотинамида (7, 20 мг, 0,00004 моль), 1H-имидазол-5-карбальдегида (5,1 мг, 0,053 ммоль) и пиперидина (0,0087 мл, 0,088 ммоль) в этаноле (1 мл, 0,02 моль) кипятили с обратным холодильником при температуре 80°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта, (S,Z)-2-(2-(3-((1H-имидазол-5-ил)метилен)-2-оксоиндолин-6-илокси)этиламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида (3,7 мг, 15%). LCMS: RT 0,98 мин; MH+ 531,20; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,81 (с, 2H), 8,47 (ушир. с, 1H), 8,22 (дд, J=1,76, 4,77 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=1,76, 7,78 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,27-7,51 (м, 2H), 7,21 (ушир. с, 1H), 6,66 (тд, J=3,14, 4,58 Гц, 2H), 6,52 (д, J=2,26 Гц, 1H), 5,11 (с, 1H), 4,08-4,20 (м, 2H), 3,76 (ушир. с, 2H), 1,44 (д, J=7,28 Гц, 3H).

Пример 20

Прим. 20.1: 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамид: К охлажденному раствору хлорсульфоновой кислоты (58 мл) при энергичном перемешивании порциями добавляли 5-бром-2-пиридинамин (4,3 г, 25 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед (100 г) при энергичном перемешивании. Полученный остаток желтого цвета собирали фильтрованием c отсасыванием, промывали холодной водой и петролейным эфиром с получением 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида, твердого вещества светло-желтого цвета (5,0 г, выход: 74%). ESI-MS (M+H+): 272,8; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,12 (шир, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,11 (д, 1H).

К раствору 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (4,08 г, 15,0 ммоль) в сухом CH2Cl2 (100 мл) медленно добавляли (3,4-дифторфенил)метанамин (2,15 г, 15,0 ммоль) и триэтиламин (5,8 мл, 45,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и сырой смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EA=10/1) с получением 2-амино-5-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамида в виде твердого вещества розового цвета (2,32 г, выход: 40%). ESI-MS (M+H+): 377,8; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,21 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,93-6,90 (м, 1H), 5,71 (шир, 2H), 5,38 (т, 1H), 4,09 (д, 2H).

Нитрит натрия (464 мг, 6,7 ммоль) добавляли небольшими порциями к раствору 2-амино-5-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамида (2,10 г, 5,6 ммоль) в смеси HF/пиридин (40 мл) в этиленовом реакционном сосуде, охлаждали до 0°C. Полученный раствор перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа, затем нагревали при температуре 40-50°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали на колотый лед (20 г), нейтрализовали с помощью бикарбоната натрия (pH=5) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили с помощью безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме, что давало продукт, 5-бром-N-(3,4-дифторбензил)-2-фторпиридин-3-сульфонамид, в виде твердого вещества коричневого цвета (1,2 г, выход: 60%). ESI-MS (M+H+): 382,8; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,42 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H), 7,12-7,05 (м, 2H), 6,99-6,96 (м, 1H), 5,42 (т, 1H), 4,26 (д, 2H).

Смесь 5-бром-N-(3,4-дифторбензил)-2-фторпиридин-3-сульфонамида (1,20 г, 3,16 ммоль), 6-(5-(аминометил)тиофен-2-ил)хиназолин-4-амина (1,61 г, 6,32 ммоль, 2,0 эквив.) и NaHCO3 (531 мг, 6,32 ммоль, 2 эквив.) в н-пентаноле (5 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение 3 часов, затем растворитель удаляли, остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE/EA=2:1), что давало продукт, 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамид, твердое вещества светло-желтого цвета (680 мг, выход: 36%). ESI-MS (M+H+): 618,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,64 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,34 (д, 2H) 7,98 (дд, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,83 (шир, 2H), 7,65 (дд, 1H), 7,48 (д,1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,12-7,09 (м, 2H), 7,03-7,00 (шир, 1H), 4,80 (д, 2H), 4,12 (д, 2H).

Прим. 20.2: 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамид: 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-5-бром-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамид (50 мг, 0,16 ммоль) гидрировали в присутствии катализатора Pd/C (25 мг) при давлении водорода в 1 атмосферу в метаноле (100 мл) в течение 24 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель упаривали, из метанола выпадал осадок 2-(((5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)амино)-N-(3,4-дифторбензил)пиридин-3-сульфонамида в виде твердого продукта светло-желтого цвета (20 мг, выход: 47,0%). ESI-MS (M+H+): 538,8.; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,38 (шир, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,48 (т, 1H), 8,2 (дд, 1H), 8,18 (дд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,27-7,13 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,05-7,03 (м, 2H), 6,73-6,69 (м, 1H), 4,83 (д, 2H), 4,07 (д, 2H).

Синтез 2-(9H-пиридо[2,3-b]индол-7-илокси)этанамина, промежуточного продукта для прим. 21:

Смесь 2,3-дибромпиридина (1,01 г, 4,27 ммоль), 3-(бензилокси)анилина (0,93 г, 4,69 ммоль, 1,1 экв.), Pd(OAc)2 (0,05 г, 0,22 ммоль, 0,05 экв.), PPh3 (0,17 г, 0,43 ммоль, 0,1 экв.) и tBuONa (0,49 г, 5,12 ммоль, 1,2 экв.) в о-ксилоле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 5 мин. Затем смесь нагревали при температуре 120°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и в реакционный сосуд добавляли Pd(OAc)2 (0,05 г, 0,22 ммоль, 0,05 экв.), PCy3.HBF4 (0,16 г, 0,43 ммоль, 0,1 экв.), DBU (1,30 г, 8,53 ммоль, 2,0 экв.) и DMA (10 мл). Реакционную смесь дегазировали, опять нагревали при температуре 145°С в течение 30 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем растворяли в этилацетате (60 мл × 4), нагревая при температуре 40°С-50°С. Смесь промывали водой (10 мл × 3), насыщенным солевым раствором (5 мл × 1) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя PE/EA (1/1) с получением 7-(бензилокси)-9H-пиридо[2,3-b]индола в виде твердого вещества желтого цвета (440 мг, выход: 38%). LCMS (M+1+): 275,1. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,68 (с, 1H), 8,37-8,30 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,63-7,34 (м, 5H), 7,15 (т, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,05-6,91 (м, 1H), 5,22 (с, 2H).

7-(Бензилокси)-9H-пиридо[2,3-b] (1,12 г, 4,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (30 мл) и MeOH (30 мл), затем добавляли Pd/C (10%, содержащий 70% H2O) (1,73 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 20 час при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением 9H-пиридо[2,3-b]индол-7-ола в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,47 г, выход: 63%). ESI-MS (M+1+): 185,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,46 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,28-8,24 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H).

К раствору 9H-пиридо[2,3-b]индол-7-ола (211 мг, 1,15 ммоль, 1,0 экв.) в 2-бутаноне (6 мл) добавляли BrCH2CN (206 мг, 1,72 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (318 мг, 2,30 ммоль, 2,0 экв.) и KI (20 мг, 0,12 ммоль, 0,1 экв). Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 часов. Затем добавляли H2O (5 мл). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в EtOAc (30 мл), промывали H2O (5 мл × 2), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке, используя смесь петролейный эфир/этилацетат (2/1) с получением 2-(9H-пиридо[2,3-b]индол-7-илокси)ацетонитрила в виде твердого вещества белого цвета (110 мг, выход: 45%). LCMS (M+H+): 224,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,84 (с, 1H), 8,41-8,34 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,94 (дд, 1H), 5,28 (с, 2H).

К раствору 2-(9H-пиридо[2,3-b]индол-7-илокси)ацетонитрила (70 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли Pd/C (10%, содержащий 70% H2O) (200 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 25 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 2-(9H-пиридо[2,3-b]индол-7-илокси)этанамина в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (M+1+): 228,1

Прим. 21-24 осуществляли способом, соответствующим способу конечной стадии по прим. 19.2.

Синтез никотинамидных промежуточных соединений:

5-Циано-2-фтор-N-(4-фторбензил)никотинамид:

Раствор 2-амино-5-бромникотиновой кислоты (25 г, 0,12 моль), DIPEA (38 мл, 0,24 моль, 2,0 экв.) и HBTU (48 г, 0,13 моль, 1,1 экв.) в ДМФ (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли (4-фторфенил)метанамин [140-75-0] (13 мл, 0,12 моль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой и сушили. Органический слой концентрировали с получением 2-амино-5-циано-N-(4-фторбензил)никотинамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета. (32,5 г, выход: 87%). ESI-MS: 325,9 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,16 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 4,55 (д, 2H).

Смесь 2-амино-5-бром-N-(4-фторбензил)никотинамида (25 г, 77,4 ммоль), CuCN (10,3 г, 120 ммоль, 1,5 экв.), TEA (32,5 мл, 230 ммоль, 3,0 экв.) и PdCl2(dppf) (6,3 г, 7,7 ммоль, 0,1 экв.) в ДМФ (400 мл) нагревали при температуре 130°С 15 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc и воды. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью смеси PE/EA=2/1 с получением 2-фтор-5-циано-N-(4-фторбензил)никотинамида в виде твердого вещества желтого цвета. (12,3 г, выход: 53%). ESI-MS: 271,0 (M+H)+.

2-Амино-5-циано-N-(4-фторбензил)никотинамид (12 г, 44,4 ммоль) перемешивали в 70%-ом растворе HF в пиридине (140 мл, 4 ммоль, 90 экв.) в сосуде PTFE, охлаждали на ледяной бане и добавляли NaNO2 (7,66 г, 111,2 ммоль, 2,5 экв.), перемешивали на ледяной бане в течение 4 часов. Затем смесь гасили льдом и водой, выпавший осадок собирали и промывали водой и сушили, очищали на колонке с силикагелем с помощью смеси PE/EA=5/1 с получением 5-циано-2-фтор-N-(4-фторбензил)никотинамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета. (5,1 г, выход: 42%). ESI-MS: 273,9 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,90-8,87 (м, 1H), 8,64-8,63 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,09-7,04 (м, 3H), 4,65 (д, 2H).

Следующие промежуточные соединения получали аналогично, исходя из соответствующих исходных продуктов:

(S)-5-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-2-фторникотинамид - исходя из (S)-1-(3,4-дифторфенил)этанамина. ESI-MS: 306,0 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,84-8,81 (м, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,20-7,08 (м, 3H), 6,94 (шир, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 1,59 (д, 3H);

(S)-5-циано-2-фтор-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид - исходя из (S)-1-(4-фторфенил)этанамина. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,85-8,82 (м, 1H), 8,63-8,62 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 2H), 7,06-7,04 (м, 3H), 5,32-5,29 (м, 1H), 1,61 (д, 3H). ESI-MS (M+H+): 288,0;

5-циано-N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамид - исходя из (3,4-дифторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,23 (т, 1H), 8,92 (д, 1H), 8,78 (дд, 1H), 7,45-7,34 (м, 2H), 7,22-7,19 (м, 1H), 4,48 (д, 2H). ESI-MS (M+H+): 292,0.

Синтез 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида:

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (9 г, 40 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (30 мл) и ДМФ (15 мл) добавляли по каплям оксалил хлорид (4,7 г, 48 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли TEA (16,9 мл, 120 ммоль, 3 экв.) и 4-фторанилин (4,89 г, 44 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=10:1) с получением 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (10 г, выход: 79%). ESI-MS (M+H+): 318,7; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,78 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,11 (шир, 1H), 7,63-7,60 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 2H).

Синтез пиразиновых промежуточных соединений:

(S)-6-Циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-фторпиразин-2-карбоксамид: Раствор 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты (10,1 г, 72,54 ммоль), Et3N (41 мл, 290,1 ммоль, 4,0 экв.) и HBTU (33,1 г, 87,05 ммоль, 1,2 экв.) в DCM (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли гидрохлорид (S)-1-(3,4-дифторфенил)этанамина (14 г, 72,54 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли EtOAc (300 мл) и смесь промывали водой (300 мл×3). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=5:1) с получением (S)-3-амино-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида в качестве масла красного цвета. (26 г, выход: 93%). ESI-MS (M+H)+: 279,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,14-8,11 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,26-7,09 (м, 3H), 5,17-5,13 (м, 1H), 1,57-1,56 (д, 3H).

К раствору (S)-3-амино-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида (26 г, 93,5 ммоль) в ДМФ (250 мл) добавляли NBS (25 г, 140,3 ммоль, 1,5 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали водой (300 мл×3). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=5:1) с получением (S)-3-амино-6-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (28 г, выход: 84%). ESI-MS (M+H)+: 357,0; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,87 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,48 (шир, 2H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,23 (шир, 1H), 5,10-5,06 (м, 1H), 1,48 (д, 3H).

Смесь (S)-3-амино-6-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида (10 г, 28,1 ммоль), CuCN (3 г, 33,7 ммоль, 1,2 экв.), TEA (11,7 мл, 84,3 ммоль, 3,0 экв.) и PdCl2(dppf)DCM (2,3 г, 2,8 ммоль, 0,1 экв.) в безводном DMA (30 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 2 часов в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (250 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали NH3.H2O (250 мл×3) и сушили. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=4:1) с получением (S)-3-амино-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (3,83 г, выход: 45%). ESI-MS (M+H)+: 304,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,18 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,50-7,21 (м, 3H), 5,11-5,07 (м, 1H), 1,48 (д, 3H).

(S)-3-Амино-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид (10 г, 33 ммоль) растворяли в 70%-ом растворе HF в пиридине (40 мл, 45 экв.) в сосуде PTFE и охлаждали на ледяной бане, затем медленно добавляли NaNO2 (9,1 г, 132 ммоль, 4,0 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин на ледяной бане. Затем смесь гасили льдом и водой, выпавший осадок собирали и промывали водой (50 мл), остаток очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=4:1) с получением (S)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-фторпиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (5,86 г, выход: 58%). ESI-MS (M+H)+: 307,1. ВЭЖХ: 214 нм: 98,69%; 254 нм: 91,23%; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,46-9,44 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,52-7,27 (м, 3H), 5,18-5,14 (м, 1H), 1,50 (д, 3H).

Следующие промежуточные соединения получали аналогично, исходя из соответствующих исходных продуктов:

(S)-6-циано-3-фтор-N-(1-(4-фторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид - исходя из (S)-1-(4-фторфенил)этанамина. ESI-MS: 289,1 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,74 (с, 1H), 7,68-7,66 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,08-7,03 (м, 2H), 5,30-5,27 (м, 1H), 1,64 (д, 3H);

6-циано-3-фтор-N-(4-фторбензил)пиразин-2-карбоксамид - исходя из (4-фторфенил)метанамина. ESI-MS: 275,1 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,74 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,06-7,01 (м, 2H), 4,64 (д, 2H);

(6-циано-N-(3,4-дифторбензил)-3-фторпиразин-2-карбоксамид - исходя из (3,4-дифторфенил)метанамина. ESI-MS: 293,1(M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,60 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,22-7,18(шир, 1), 4,85 (д, 2H);

6-циано-3-фтор-N-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоксамид - исходя из 4-фторанилина. ESI-MS: 260,9 (M+H)+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 9,25 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,74-7,70 (м, 2H), 7,14-7,10 (м, 2H);

5-циано-2-фтор-N-((5-фторпиридин-3-ил)метил)никотинамид - исходя из (5-фторпиридин-3-ил)метанамина. ESI-MS (M+1)+: 275,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,88 (дд, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,47 (с, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,73 (д, 2H).

Синтез 3-фтор-N-(4-фторфенил)-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида:

Синтез 3-амино-6-бром-N-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (2,53 г, 11,6 ммоль) и п-фторанилин (1270 мкл, 13,3 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (57,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (6060 мкл, 34,8 ммоль). Добавляли гексафторфосфат N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (4,85 г, 12,8 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали разбавлением этилацетатом (250 мл) и два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и 150 мл насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Сырой твердый продукт помещали в 40 мл смеси дихлорметан:гексан (1:2) и собирали путем фильтрации и промывали 20 мл смеси дихлорметан:гексан (1:2). Собирали 2,49 г порошка желтого цвета (69%). ES (+) MS m/e=310,8 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,44 (ушир. с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,59-7,72 (м, 2H), 7,00-7,17 (м, 2H).

Синтез 6-бром-3-фтор-N-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоксамида: 3-Амино-6-бром-N-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоксамид (0,35 г, 1,1 ммоль) растворяли в 30M растворе фтористоводородной кислоты в пиридине (2,2 мл, 66 ммоль). Охлаждали на ледяной бане и добавляли нитрит натрия (85,4 мг, 1,24 ммоль). Реакционная смесь пузырилась, и твердый продукт измельчался. Реакционную смесь разбавляли с помощью пиридина (2 мл) и еще перемешивали. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (15 мл), затем этилацетата (75 мл). Органическую фазу два раза промывали водой (75 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 0,234 г твердого вещества оранжевого цвета (66%). ES (+) MS m/e=313,8 (M+1).

Синтез 3-фтор-N-(4-фторфенил)-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида: 6-Бром-3-фтор-N-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоксамид (234 мг, 0,745 ммоль) и йодид меди(I) (284 мг, 1,49 ммоль) объединяли с N,N-диметилформамидом (3,9 мл, 51 ммоль), гексаметилфосфорамидом (648 мкл, 3,72 ммоль), затем метил фторсульфонилдифторацетатом (474 мкл, 3,72 ммоль). Сосуд нагревали при температуре 80°C в течение 3 час, и протекание реакции контролировали с помощью LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (57 мл), затем фильтровали через целит. Органическую фазу два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), затем один раз водой (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии (5-25% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 55,9 мг порошка ярко-желтого цвета, который, преимущественно, состоял из целевого продукта, согласно данным LCMS. ES (+) MS m/e=303,9 (M+1).

Получение (S)-5-циано-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида и (S)-5-циано-2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида:

4-Бром-2-фторбензонитрил (2 г, 10,05 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в BH3 (2M в ТГФ, 8 мл), затем смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 85°C в течение 2 часов. Данные ТСХ показывали исчезновение 27-01SM, добавляли MeOH для того, чтобы погасить реакцию, затем реакционную смесь концентрировали с получением (4-бром-2-фторфенил)метанамина в виде твердого вещества желтого цвета (сырое: 1,83 г, выход: 90%). ESI-MS (M+3+): 205,9; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,42 (шир, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 4,06 (с, 2H).

(4-Бром-2-фторфенил)метанамин (1,77 г, 8,71 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (15 мл), затем добавляли Et3N (6,49 г, 36,50 ммоль, 4,0 экв.) и перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли (S)-5-циано-2-фтор-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид (2,5 г, 8,71 ммоль, 1,0 экв). Всю смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 85°C в течение 2 часов, затем ТГФ упаривали и смесь очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=5:1) с получением (S)-2-(4-бром-2-фторбензиламино)-5-циано-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (1,64 г, выход: 40%). ESI-MS (M+3+): 472,9. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,18 (т, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 3H), 7,06 (т, 2H), 6,64 (д, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,79-4,67 (м, 2H), 1,58 (д, 3H).

К раствору (S)-2-(4-бром-2-фторбензиламино)-5-циано-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (1,64 г, 3,49 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (13 мл), постепенно добавляли KOAc (0,684 г, 6,98 ммоль, 2 экв.), ДМСО (1 мл), и 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,66 г, 10,47 ммоль, 3 экв.), затем добавляли PdCl2(dppf) (0,142 г, 0,175 ммоль, 0,05 экв.), реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 4 час в атмосфере N2, затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=5:1) с получением (S)-5-циано-2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (1,40 г, выход: 77%). ESI-MS (M+H+): 519,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,19 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,51-7,45 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 3H), 7,04 (т, 2H), 6,59 (д, 1H), 5,22-5,17 (м, 1H), 4,86-4,74 (m 2H), 1,57 (д, 3H), 1,32 (с, 12H).

(S)-5-Циано-2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид получали подобным образом, используя в качестве исходного продукта 4-бром-3-фторбензонитрил. ESI-MS (M+H+): 519,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,26 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,09-7,03 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 6,46-6,42 (м, 1H), 5,19-5,14 (м, 1H), 4,76-4,70 (м, 2H), 1,58 (д, 3H), 1,35 (с, 12H).

Пример 25: (S)-3-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид:

трет-Бутил 4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензилкарбамат: 5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (11,5 г, 54 ммоль, 1,0 эквив.) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамат (21,6 г, 65 ммоль, 1,25 эквив.) растворяли в диоксане (240 мл). Добавляли раствор бикарбоната натрия (11,3 г, 135 ммоль, 2,5 эквив.) в воде (120 мл) и смесь дегазировали с помощью тока азота в течение 10 минут. Добавляли Pd(циклогексил3P)2 (1,8 г, 2,7 ммоль, 0,05 эквив.), и смесь дегазировали с помощью тока азота в течение дополнительных 10 минут. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 час, до расходования исходного бромидного соединения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (600 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в MTBE (100 мл) и собирали с получением трет-бутил 4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензилкарбамата (15,9 г, 87%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

5-(4-(Аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин: трет-Бутил 4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензилкарбамат (5,0 г, 14,8 ммоль, 1,0 эквив.) растворяли в диоксане (100 мл). В течение 2 минут добавляли 4M раствор HCl в диоксане (18,4 мл, 73,7 ммоль, 5,0 эквив.). Реакционная смесь становилась густой суспензией оранжевого цвета, которую перемешивали в течение 4 час, за это время данные LC/MS показывали, что реакция завершается. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали в MTBE (250 мл) и фильтровали. Твердое вещество оранжевого цвета сушили в вакуумной печи при температуре 40°С в течение 4 час с получением 5-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина (4,6 г, 95%-ный выход) в виде HCl соли.

5-(4-(Аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (102 мг, 0,176 ммоль), [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амид 6-циано-3-фтор-пиразин-2-карбоновой кислоты (45,0 мг, 0,147 ммоль) объединяли и растворяли в диметилсульфоксиде (2,00 мл). Добавляли триэтиламин (81,8 мкл, 0,587 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (50-90% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 43,0 мг порошка желтого цвета. ES (+) MS m/e=525,9 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,55 (ушир. с, 1H), 9,62 (т, J=5,67 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,55 Гц, 1H), 7,41-7,53 (м, 2H), 7,31-7,40 (м, 2H), 6,94-7,16 (м, 3H), 5,04 (квин, J=7,18 Гц, 1H), 4,55-4,82 (м, 2H), 4,23 (ушир. с, 2H), 1,52 (д, J=7,18 Гц, 3H).

Примеры 26-35 осуществляли способом в соответствии с примером 25.

Пример 36: (S)-этил 5-(4-((5-циано-3-(1-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил)пиразин-2-иламино)метил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илкарбамат: (S)-3-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид (100 мг, 0,190 ммоль) растворяли в пиридине (1,00 мл), затем обрабатывали этилхлорформиатом (21,8 мкл, 0,228 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 62,8 мг порошка (55%). ES (+) MS m/e=597,9 (M+1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (ушир. с, 1H), 10,12 (ушир. с, 1H), 9,76 (т, J=5,85 Гц, 1H), 9,31 (д, J=8,31 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,46 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,47-7,56 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,37 (тд, J=8,50, 10,58 Гц, 1H), 7,21-7,30 (м, 1H), 5,12 (квин, J=7,27 Гц, 1H), 4,65-4,82 (м, 2H), 4,16 (кв, J=7,18 Гц, 2H), 1,52 (д, J=7,18 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,99 Гц, 3H).

Пример 37 осуществляли способом, аналогичным способу по примеру 36, используя бензоилхлорид.

Пример 38: 2-[4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино]-N-(4-фторфенил)-5-трифторметилникотинамид. 2-Хлор-N-(4-фторфенил)-5-трифторметилникотинамид (70,0 мг, 0,220 ммоль), гидрохлорид 5-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина (57,7 мг, 0,209 ммоль), триэтиламин (0,088 мл, 0,63 ммоль) и диметилсульфоксид (1,0 мл, 14 ммоль) объединяли и нагревали при температуре 45°C в течение 48 час. Добавляли EtOAc (75 мл), затем промывали NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Сырое соединение растворяли (DCM) и очищали с помощью градиентного элюирования (колонка 24 г) (0->10%) B (MeOH) в A (DCM). Собирали 41,1 мг твердого порошка не совсем белого цвета (38%-ный выход). ESI-MS (M+H+): 522,2. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 8,93 (т, J=5,67 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,56 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=2,27, 4,91 Гц, 2H), 7,67-7,76 (м, 2H), 7,42-7,66 (м, 4H), 7,17-7,28 (м, 2H), 5,61 (с, 2H), 4,77 (д, J=5,67 Гц, 2H).

Пример 39: 3-(4-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-N-(4-фторфенил)-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид. Сырой 3-фтор-N-(4-фторфенил)-6-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид (55,9 мг, 0,184 ммоль) и бис-соль с ТФУ 5-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина (85,4 мг, 0,183 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1,00 мл). Добавляли триэтиламин (77,1 мкл, 0,553 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), водой (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол:дихлорметан). Данные LCMS определяли смесь двух соединений, поэтому вещество растирали в метаноле, затем сушили в вакууме. Собирали 65,9 мг порошка желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,00 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 9,44 (т, J=6,04 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,75-7,86 (м, 2H), 7,60-7,69 (м, J=8,31 Гц, 2H), 7,44-7,53 (м, 2H), 7,18-7,28 (м, 2H), 5,61 (ушир. с, 2H), 4,80 (д, J=5,67 Гц, 2H). ES (+) MS m/e=522,9 (M+1).

Пример 40: 5-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-3-(3,4-дифторбензил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он. Объединяли 5-хлор-3-(3,4-дифторбензил)-3H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-он (200,0 мг, 0,6500 ммоль), дигидрохлорид 5-(4-(аминометил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина (155 мг, 0,496 ммоль), диметилсульфоксид (2,5 мл, 35 ммоль) и триэтиламин (345,4 мкл, 2,478 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°C в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта. Собирали 106,2 мг чистого соединения (42%-ный выход). ESI-MS (M+H+):510,9; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (ушир. с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,14 (д, J=6,04 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,26-7,53 (м, 4H), 7,20 (ушир. с, 1H), 6,70 (д, J=5,67 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,72 (д, J=5,29 Гц, 2H), 2,00 (с, 2H).

Синтез N-(4-фторфенил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-5-(трифторметил)никотинамида:

К раствору (4-бромфенил)метанамина (6,4 г, 35 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (25 мл) добавляли Et3N (12,9 г, 140 ммоль, 4,0 экв.), после перемешивания в течение 10 мин добавляли 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамид (10 г, 32 ммоль, 1,0 экв). Смесь нагревали при температуре 80°С в течение 2 часов и затем концентрировали с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=10:1) с получением 2-(4-бромбензиламино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (9,5 г, выход: 64%). ESI-MS (M+2)+: 469,7; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,74 (шир, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,67 (шир, 1H), 7,51-7,43 (м, 5H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,08 (т, 2H), 4,71 (д, 2H).

К раствору 2-(4-бромбензиламино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида (4,5 г, 9,61 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (35 мл) и ДМСО (2,5 мл) добавляли KOAc (1,87 г, 19 ммоль, 2 экв.) и 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (7,32 г, 28,83 ммоль, 3 экв.), затем добавляли PdCl2(dppf)DCM (784 мг, 0,96 ммоль, 0,1 экв.), реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 часов в атмосфере N2, затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=20:1) с получением N-(4-фторфенил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-5-(трифторметил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета (3,66 г, выход: 74%). ESI-MS (M+H+): 515,7. ВЭЖХ: 4,45% (бороновой кислоты) +95,54% (эфир бороновой кислоты). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,75 (шир, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,69 (шир, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (т, 2H), 4,77 (д, 2H), 1,32 (с, 12H).

Пример 41: 2-[4-(4-Амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино]-5-циано-N-[(S)- 1-(4-фторфенил)этил]никотинамид.

Объединяли 5-циано-2-фтор-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид (4,46 г, 15,5 ммоль), гидрохлорид 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламина (3,99 г, 14,8 ммоль), диметилсульфоксид (40 мл, 600 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,73 мл, 44,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Данные LCMS указывали на завершение реакции. Добавляли 100 мл этилацетата и промывали раствором бикарбоната натрия, затем водой, далее насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали без очистки. m/z= 501,28 [M+1].

В сосуд добавляли 5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]никотинамид (60,3 мг, 0,000120 моль), 7-бензолсульфонил-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (72,34 мг, 0,0001808 моль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (11,81 мг, 1,446E-5 моль), N,N-диметилформамид (0,6 мл, 0,008 моль) и 1,2M раствор бикарбоната натрия в воде (0,3 мл, 0,0004 моль). Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300 ватт, 65°C в течение 20 минут. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с получением желаемого продукта. ESI-MS (M+H+): 646,9.

Выделенное промежуточное соединение (S)-2-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-5-циано-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид растворяли в метаноле (14,645 мл, 0,36153 моль), затем добавляли карбонат калия (83,28 мг, 0,0006026 моль), кипятили с обратным холодильником (80°C) в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с получением желаемого продукта. Собирали 26,9 мг чистого соединения (44%-ный выход). ESI-MS (M+H+): 507,0; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,78 (ушир. с, 1H), 9,36 (т, J=5,48 Гц, 1H), 8,99 (д, J=7,18 Гц, 1H), 8,42-8,67 (м, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,31-7,59 (м, 6H), 7,00-7,30 (м, 3H), 5,77-6,18 (м, 1H), 5,10 (т, J=7,18 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,29 Гц, 2H), 1,46 (д, J=7,18 Гц, 3H).

Пример 42: 3-((R)-1-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)фенил)этиламино)-6-циано-N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамид.

(S)-6-Циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-фторпиразин-2-карбоксамид (500 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) и (R)-1-(4-бромфенил)этанамин (358 мг, 1,80 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл), затем добавляли Et3N (330 мг, 3,26 ммоль, 2,0 экв.), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Данные ТСХ показывали исчезновение AAG-4, затем реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью силикагеля (PE:EA=4:1) с получением 3-((R)-1-(4-бромфенил)этиламино)-6-циано-N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (610 мг, выход: 77%). ESI-MS (M+H+): 486,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,68 (д, 1H), 9,34 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,48-7,44 (м, 3H), 7,34-7,21 (м, 4H), 5,16-5,08 (м, 2H), 1,46-1,42 (м, 6H).

К раствору 3-((R)-1-(4-бромфенил)этиламино)-6-циано-N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида (600 мг, 1,24 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) и ДМСО (1 мл) добавляли 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (472 мг, 1,86 ммоль, 1,5 экв.) и KOAc (244 мг, 2,48 ммоль, 2 экв.), затем добавляли PdCl2(dppf)DCM (101 мг, 0,124 ммоль, 0,1 экв.), реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 часов в атмосфере N2, далее смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=6:1) с получением желаемого боронатного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (550 мг, выход: 82%). ESI-MS (M+H+): 534,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,67 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19-7,10 (м, 3H), 5,31-5,26 (м, 1H), 5,15-5,10 (м, 1H), 1,61-1,56 (м, 6H), 1,33 (с, 12H).

5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (60 мг, 0,28 ммоль), 6-циано-N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-((R)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этиламино)пиразин-2-карбоксамид (176 мг, 0,312 ммоль), Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,028 ммоль, 0,1 экв.) и K3PO4 (120 мг, 0,56 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в H2O (10 мл) и диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (CH2Cl2/CH3OH=20/1) с получением 3-((R)-1-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)фенил)этиламино)-6-циано-N-((S)-1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, выход: 53%). ESI-MS (M+H+): 540,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,03 (с, 1H), 9,81 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,57-7,49 (м, 3H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,27 (шир, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,33-5,25 (м, 1H), 5,18-5,13 (м, 1H), 1,57-1,51 (м, 6H).

Синтез 2-(2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазола.

2-Хлор-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (450 мг, 2 ммоль), 4-фторбензол-1,2-диамин (408 мг, 4 ммоль, 2 экв.), DCC (824 мг, 4 ммоль, 2 экв.) и DMAP (24 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта). Затем реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=4:1) с получением N-(2-амино-5-фторфенил)-2-хлор-5-(трифторметил)никотинамида в виде твердого вещества желтого цвета (350 мг, выход: 53%). ESI-MS (M+H)+: 334,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,84 (шир, 2H), 8,80 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 6,95-6,85 (м, 2H), 6,45 (с, 1H).

N-(2-амино-5-фторфенил)-2-хлор-5-(трифторметил)никотинамид (350 мг, 1,05 ммоль) растворяли в HOAc (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 часов (данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта). Затем реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=4:1) с получением 2-(2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазола в виде твердого вещества желтого цвета (200 мг, выход: 60%). ESI-MS (M+H+): 316,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,18 (дт, 1H).

Синтез 5-фтор-2-(2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]оксазола.

К раствору 5-(трифторметил)пиридин-2-амина (9 г, 55,6 ммоль) в AcOH (75 мл) при комнатной температуре добавляли Br2 (5,8 мл, 113,2 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем на ледяной бане добавляли NaOH (10н) до установления pH=8. Смесь фильтровали и остаток растворяли в Et2O (60 мл), раствор промывали насыщенным раствором Na2CO3 (10 мл), насыщенным раствором Na2SO3 (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали, остаток диспергировали в гексане (60 мл) и фильтровали с получением 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (5,5 г, выход: 42%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,27 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).

Смесь 4-фтор-2-нитрофенола (785 мг, 5 ммоль), HC(OMe)3 (2,12 г, 20 ммоль, 4 экв.), AcOH (3,0 г, 50 ммоль, 10 экв.) и In (2,29 г, 20 ммоль, 4 экв.) в бензоле (20 мл) нагревали при температуре 90°С в течение 12 часов. Смесь затем фильтровали, промывали насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл×2). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=10:1) с получением 5-фторбензо[d]оксазола (400 мг, выход: 58%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,14 (дт, 1H).

К раствору 3-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (300 мг, 2,2 ммоль) и 5-фторбензо[d]оксазола (528 мг, 2,2 ммоль, 1 экв.) в DMA (3 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (254 мг, 0,22 ммоль, 0,1 экв.) и KOAc (431 мг, 4,4 ммоль, 2 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали при температуре 170°С в течение 4 час и затем концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=10:1) с получением 3-(5-фторбензо[d]оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (550 мг, выход: 83%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (M+H)+: 298,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,16 (дт, 1H), 2,45 (шир, 2H).

3-(5-Фторбензо[d]оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (90 мг, 0,3 ммоль) на ледяной бане растворяли в HF·Py (385 мг, 13,5 ммоль, 45 экв). После перемешивания в течение 10 мин добавляли NaNO2 (52 мг, 0,75 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение 3 часов. Добавляли лед для гашения реакции, и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл×2). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=10:1) с получением 5-фтор-2-(2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[d]оксазола (40 мг, выход: 45%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (M+H)+: 301. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,90 (дд, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H).

Синтез 6-фтор-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила.

К раствору оксазола (331 мг, 4,8 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли н-BuLi (2,5M в гексане, 2,2 мл, 5,6 ммоль) при температуре -60°C. После перемешивания в течение 10 мин по частям добавляли твердый ZnCl2 (1,6 г, 12 ммоль), затем смесь нагревали до комнатной температуры. При комнатной температуре одновременно добавляли Pd(PPh3)4 (462 мг, 0,4 ммоль) и 6-амино-5-бромникотинонитрил (800 мг, 4 ммоль), и смесь нагревали при температуре 60°C в течение 4 часов. Для гашения реакции добавляли NH4Cl (4 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Объединенные органические фазы концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке (PE:EA=6:1) с получением 6-амино-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, выход: 50%). LCMS: (M+H)+ 187,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,41 (д, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,29 (с, 1H).

В смесь 6-амино-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила (450 мг, 2,4 ммоль) в HF·Py (3,1 г, 108 ммоль) на ледяной бане добавляли NaNO2 (500 мг, 7,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Для гашения реакции добавляли лед, и смесь экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Объединенные органические фазы концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (PE:EA=10:1) с получением 6-фтор-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, выход: 10%). ESI-MS (M+H+): 190,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,77 (д, 1H), 8,61 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,40 (с, 1H).

Пример 43: Синтез 6-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила.

К раствору 4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенилбороновой кислоты (750 мг, 3 ммоль) и 5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (1,2 г, 3 ммоль) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) добавляли PdCl2(dppf) (240 мг, 0,3 ммоль) и K2CO3 (828 мг, 6 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали при температуре 100°С в течение 2 часов и затем концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=2:1) с получением трет-бутил 4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензилкарбамата (979 мг, Y: 68%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS (M+H+): 519,0. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,32 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,70 (т, 1H), 7,62-7,56 (м, 4H), 7,45-7,37 (м, 5H), 4,98 (шир, 1H), 4,39 (д, 2H), 1,48 (с, 9H). К раствору трет-бутил 4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензилкарбамата (380 мг, 0,79 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУ (384 мг, 3,94 ммоль, 5 экв). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час и затем концентрировали с получением 5-(4-(аминометил)фенил)-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (280 мг, выход: 93%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS (M+H+): 380,0.

К раствору 5-(4-(аминометил)фенил)-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,52 ммоль, 2 экв.) и 6-фтор-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила (50 мг, 0,26 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли Et3N (132 мг, 1,3 ммоль, 5 экв). Смесь нагревали при температуре 110°С в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EA (10 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:EA=1:1) с получением 6-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила (130 мг, выход: 91%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 548,9; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,56 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,26-8,22 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,67-7,41 (м, 8H), 7,28 (д, 1H), 5,36 (шир, 2H), 4,95 (д, 2H).

К раствору 6-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила (130 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли K2CO3 (131 мг, 0,96 ммоль, 4 экв). Смесь нагревали при температуре 75°С в течение 3 часов и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH=20:1) с получением 6-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-5-(оксазол-2-ил)никотинонитрила (15 мг, выход: 15%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (M+H+): 409,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD/CDCl3) δ: 9,67 (т, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,53-7,44 (м, 4H), 7,34 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,96 (д, 2H).

Пример 44: (R)-Метил 3-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропаноат.

К раствору (R)-3-амино-3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (3 г, 12 ммоль) в MeOH (100 мл) медленно добавляли SOCl2 (1 мл). Затем реакционный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением (R)-метил-3-амино-3-(4-бромфенил)пропаноата (3,4 г, выход: 100%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 258,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,73 (шир, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 4,60 (шир, 1H), 3,55 (с, 3H) 3,18 (д, 1H), 3,00 (д, 1H).

Смесь (R)-метил-3-амино-3-(4-бромфенил)пропаноата (3,4 г, 13 ммоль), Boc2O (3,5 г, 16 ммоль, 1,2 экв.) и NaHCO3 (6,0 г, 18,6 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (R)-метил 3-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (4,0 г, выход: 94%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 358,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 5,59 (д, 1H), 5,05 (шир, 1H), 3,62 (с, 3H), 2,83-2,81 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).

Колбу с помещенным в ней (R)-метил 3-(4-бромфенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноатом (7 г, 19,6 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (10 г, 40 ммоль, 2,0 экв.), KOAc (4 г, 40 ммоль, 2,0 экв.) и комплексом (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,8 г, 1 ммоль, 0,05 экв.) продували азотом. Затем добавляли диоксан (200 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и остаток очищали на колонке с силикагелем (EA:PE=1:10), что давало продукт (R)-метил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (7 г, выход: 89%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 406,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,77 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 5,50 (шир, 1H), 5,11 (шир, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,84-2,82 (м, 2H), 1,33 (с, 12H), 1,24 (с, 9H).

Смесь (R)-метил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (1,8 г, 4,4 ммоль), 5-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (1,8 г, 4,4 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (1,2 г, 8,8 ммоль, 2,0 экв.) и комплекса (1:1) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (180 мг, 0,22 ммоль, 0,05 экв.) продували азотом, и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (PE:EA=1:4) с получением соединения, (R)-метил-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (870 мг, выход: 35,6%). ESI-MS (M+H+): 552,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,25 (с, 1H), 8,18-8,16 (м, 2H), 7,77-7,75 (м, 2H), 7,67-7,65 (м, 4H), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 5,00 (шир, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,79-2,75 (м, 2H), 1,37 (с, 9H).

Раствор (R)-метил-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (1,5 г, 2,7 ммоль), конц. HCl (0,25 мл, 2,7 ммоль, 5 экв.) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель удаляли, что давало продукт, (R)-метил 3-амино-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (1,1 г, выход: 89,4%), в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS (M+H+): 452,1.

Раствор (R)-метил 3-амино-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноата (1,5 г, 3,3 ммоль), (S)-5-циано-2-фтор-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида (0,95 г, 3,3 ммоль, 1 экв.) и TEA (671 мг, 6,6 ммоль, 2 экв.) в ДМФ (20 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 1 часа (данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта, и главными продуктами были желаемый продукт и соответствующая кислота. Затем добавляли EA (60 мл). Органическую фазу промывали H2O (20 мл×3) и сушили. Органические фазы концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (EA:PE=2:1) с получением (R)-метил 3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропаноата (520 мг, выход: 21,8%) в виде твердого вещества желтого цвета (ESI-MS (M+H+): 719,2) и (R)-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропановой кислоты (1 г, выход: 42%) в виде твердого вещества желтого цвета (ESI-MS (M+H+): 705,2).

Смесь (R)-метил 3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропаноата (520 мг, 0,72 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1,45 ммоль, 2,0 экв.) в MeOH (15 мл) перемешивали при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH=20:1) с получением желаемого продукта, (R)-метил 3-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропаноата, в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход: 71,6%). ESI-MS (M+H+): 579,0, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,82 (с, 1H), 9,66 (д, 1H), 9,01 (д, 1H), 8,56 (дд, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,45-7,44 (м, 6H), 7,25-7,17 (м, 3H), 5,99 (шир, 2H), 5,78-5,72 (м, 1H), 5,15-5,11 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,06-2,96 (м, 2H), 1,46 (д, 3H).

Пример 45: (R)-3-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропановая кислота. Смесь (R)-метил 3-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропаноата (200 мг, 0,35 ммоль) и K2CO3 (2M, 190 мг, 1,40 ммоль, 4,0 экв.) в MeOH (15 мл) перемешивали при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH=10:1) с получением желаемого продукта, (R)-3-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропановой кислоты, в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход: 35,9%). ESI-MS (M+H+): 565,2, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,78 (с, 1H), 12,32 (шир, 1H), 9,67 (д, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,56 (дд, 2H), 8,36 (с, 1H), 7,49-7,44 (м, 9H), 7,17 (т, 2H), 5,77-5,75 (м, 1H), 5,14-5,12 (м, 1H), 2,92-2,90 (м, 2H), 1,47 (д, 3H).

Пример 46: 2-((R)-3-Амино-1-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-оксопропиламино)-5-циано-N-((S)-1-(4-фторфенил)этил)никотинамид. К раствору (R)-3-(4-(4-амино-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-(5-циано-3-((S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пропановой кислоты (500 мг, 0,71 ммоль) в DCM (50 мл), добавляли HBTU (538 мг, 1,42 ммоль, 2,0 экв.), NH4Cl (120 мг 2,13 ммоль, 3,0 экв.) и TEA (360 мг 3,6 ммоль, 5,0 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=1:5) с получением соответствующего амида в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, выход: 60%). ESI-MS (M+H+): 704,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,69-9,67 (м, 1H), 9,04-9,02 (м, 1H), 8,54-8,53 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,15-8,14 (м, 1H), 7,90-7,88 (м, 2H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,67-7,62 (м, 4H), 7,49-7,40 (м, 6H), 7,34-7,31 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 2H), 5,76-5,71 (м, 1H), 5,16-5,11 (м, 1H), 3,06-3,00 (м, 2H), 1,46 (д, 3H). Фенилсульфонил удаляли в стандартных условиях с получением 2-((R)-3-амино-1-(4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)-3-оксопропиламино)-5-циано-N-((S)-1-(4-фторфенил)этил)никотинамида в виде твердого вещества белого цвета, выход: 29,2%. ESI-MS (M+H+): 564,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,87 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32-8,23 (м, 2H), 7,58-7,40 (м, 4H), 7,44-7,41 (м, 3H), 7,11-7,07 (м, 2H), 5,83 (т, 1H), 5,23-5,19 (м, 1H), 2,97-2,91 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H), 1,56 (д, 3H).

Примеры 47 и 48 осуществляли способом в соответствии с примером 46.

Синтез 4-(4-(аминометил)фенокси)пиридин-2-амина:

Смесь 2-амино-4-бромпиридина (200,0 мг, 1,156 ммоль), нитрила 4-гидроксибензойной кислоты (275 мг, 2,31 ммоль), карбоната калия (319 мг, 2,31 ммоль), оксида меди(I) (33,0 мг, 0,231 ммоль) в пиридине (1,90 мл, 23,5 ммоль) нагревали при температуре 120°C в течение 18 час. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с получением 4-(2-аминопиридин-4-илокси)бензонитрила (59,0 мг, 22%-ный выход). ESI-MS (M+H+): 212,1.

К раствору 4-(2-аминопиридин-4-илокси)бензонитрила (59,0 мг, 0,279 ммоль) в тетрагидрофуране (2,9 мл, 36 ммоль) добавляли 1,00M гидрида бора в тетрагидрофуране (0,8380 мл, 0,8380 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 1,00M гидрида бора в тетрагидрофуране (0,8380 мл, 0,8380 ммоль), затем кипятили с обратным холодильником в течение еще 4 часов. В эту реакционную смесь добавляли 1,25M раствор хлористого водорода в метаноле (2,682 мл, 3,352 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой 4-(4-(аминометил)фенокси)пиридин-2-амин использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+): 216,1.

Синтез 6-(4-(аминометил)фенокси)пиридин-4-амина:

Смесь 6-хлорпиридин-4-амина (1,29 г, 10 ммоль), 4-гидроксибензонитрила (1,5 г, 15 ммоль, 1,2 экв.), Cu2O (0,5 г, 2 ммоль, 0,2 экв.), K2CO3 (2,76 г, 20 ммоль, 2 экв.) и пиридина (40 мл) кипятили с обратным холодильником при температуре 125°С в течение 18 часов. Пиридин удаляли в вакууме и добавляли H2O (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой промывали 2н NaOH (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), соответственно, затем сушили и концентрировали с получением сырого 4-(6-аминопиридин-4-илокси)бензонитрила в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета (1,2 г, выход: 55%). ESI-MS (M+H+): 213,1. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,16 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,01 (с, 1H), 5,95 (с, 2H).

В круглодонной колбе в течение 16 часов перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 смесь 4-(6-аминопиримидин-4-ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,23 ммоль), Ni Ренея (15 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), MeOH (20 мл) и 2-х капель концентрированной HCl. Затем Ni Ренея удаляли путем фильтрации, фильтрат концентрировали с получением сырого 6-(4-(аминометил)фенокси)пиримидин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, выход: 70%). ESI-MS (M+H+): 217,1.

Синтез трет-бутил (5-(7-циклобутил-4-(4-метоксибензиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метилкарбамата:

К смеси 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (5,8 г, 20,8 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (33,9 г, 103,9 ммоль, 5,0 экв.) в безводном DMA добавляли бромциклобутан (3,4 г, 25,0 ммоль, 1,2 экв). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=0~50%) с получением продукта, 4-хлор-7-циклобутил-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, выход: 29%). ESI-MS (M+H+): 331,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,61 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 5,30-5,26 (м, 1H), 2,60-2,54 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 2H).

К раствору 4-хлор-7-циклобутил-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (400 мг, 1,20 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (465 мг, 3,60 ммоль, 3,0 экв.) в ДМСО добавляли PMBNH2 (165 мг, 1,20 ммоль, 1,0 экв). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Затем смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью EA (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=0~10%) с получением 7-циклобутил-5-йод-N-(4-метоксибензил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде твердого вещества белого цвета. (286 мг, выход: 55%). ESI-MS (M+H+): 435,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,35 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,91-6,88 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,24-5,20 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,56-2,49 (м, 2H), 2,44-2,37 (м, 2H), 1,92-1,86 (м, 2H).

В смесь трет-бутил (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метилкарбамата (200 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (127 мг, 0,92 ммоль, 2,0 экв.) и PdCl2(dppf)DCM (19 мг, 0,023 ммоль, 0,05 экв.) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) добавляли трет-бутил (5-бромтиофен-2-ил)метилкарбамат (156 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревали при температуре 90°С в течение 2 часов и затем разбавляли водой (30 мл), экстрагировали с помощью EA (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=0~60%) с получением трет-бутил (5-(7-циклобутил-4-(4-метоксибензиламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил)метилкарбамата в виде твердого продукта светло-серого цвета (86 мг, выход: 36%). ESI-MS (M+H+): 520,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,39 (с, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,87-6,82 (м, 3H), 6,81(с, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,56-2,52 (м, 2H), 2,46-2,41 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).

Синтез 9-йод-3-метил-имидазо[1,2-c]хиназолина:

(6-Йод-хиназолин-4-ил)проп-2-иниламин: 4-Хлор-6-йод-хиназолин (434 мг, 1,49 ммоль) перемешивали в трет-бутиловом спирте (7,5 мл). Добавляли пропаргиламин (150 мкл, 2,19 ммоль), затем триэтиламин (312 мкл, 2,24 ммоль) и нагревали при температуре 40°C в течение трех дней. В реакционную смесь добавляли этилацетат (75 мл) и промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и упаривали. Собирали порошок желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=1,89, 8,69 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,69 Гц, 1H), 5,78 (т, J=4,91 Гц, 1H), 4,48 (дд, J=2,64, 5,29 Гц, 2H), 2,35 (т, J=2,64 Гц, 1H) ES (+) MS m/e=310,0 (M+1).

9-Йод-3-метил-имидазо[1,2-c]хиназолин: (6-Йод-хиназолин-4-ил)проп-2-иниламин (207 мг, 0,670 ммоль) и йодид меди(I) (19 мг, 0,099 ммоль) объединяли с ацетонитрилом (6,7 мл, 130 ммоль) и триэтиламином (187 мкл, 1,34 ммоль) и нагревали при температуре 90°C в течение 16 час. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (75 мл) и промывали 1M раствором гидроксида аммония, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилацетат:гексан, силикагель). Собирали 126,1 мг порошка светло-желтого цвета (61%) с незначительным количеством нежелаемого изомера положения, как определено с помощью ЯМР. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,96 (дд, J=2,08, 8,50 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,35-7,40 (м, 1H), 2,62 (д, J=1,13 Гц, 3H).

Пример 49 осуществляли способом, аналогичным способу по прим. 2.4, исходя из 9-йод-3-метил-имидазо[1,2-c]хиназолина.

Пример 50: 2-(3-карбамоил-4-(1H-имидазол-1-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид

Метил 5-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоат. К раствору 5-циано-2-фторбензойной кислоты (2,61 г, 16 ммоль) в MeOH (40 мл) при комнатной температуре добавляли SOCl2 (0,92 г, 8 ммоль, 0,5 экв.), затем перемешивали в течение 2 часов при температуре 85°С. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта метил 5-циано-2-фторбензоата в виде твердого вещества белого цвета (2,87 г, выход: 100%). ESI-MS (M+H)+: 180,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (дд, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 3,92 (с, 3H).

К раствору метил 5-циано-2-фторбензоата (3,77 г, 21 ммоль) в ДМФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли имидазол (2 г, 29 ммоль, 1,4 экв.), затем перемешивали в течение 3 часов при температуре 110°С до завершения реакции. Смесь разбавляли насыщенным NH4Cl (40 мл), экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением остатков, которые очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь петролейный эфир/этилацетат (2/1) в качестве элюента с получением метил 5-циано-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата в виде твердого продукта слегка желтого цвета (3,95 г, выход: 83%). ESI-MS (M+H)+: 228,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,25 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,10 (т, 1H), 3,78 (с, 3H).

К раствору метил 5-циано-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата (3,82 г, 16 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли водн. NH3 (30%, 8 мл) при комнатной температуре, затем к смеси в атмосфере N2 добавляли Ni Ренея (~1 г). Затем смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали с получением сырого продукта, метил 5-(аминометил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата, в виде масла слегка желтого цвета (3,47 г, выход: 63%). ESI-MS (M+H)+: 232,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,91-7,58 (м, 3H), 7,46-7,25 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 3,80 (с, 2H), 3,64 (с, 3H).

К раствору метил 5-(аминометил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата (3,27 г, 14 ммоль) в ДМФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамид (3,76 г, 14 ммоль, 1 экв.) и Et3N (3,56 г, 35 ммоль, 2,5 экв.), затем перемешивали в течение 3 часов при температуре 110°С. Реакционную смесь разбавляли H2O (40 мл), экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке с иликагелем, используя смесь DCM/MeOH (20/1) в качестве элюента с получением метил 5-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата в виде масла желтого цвета (3,47 г, выход: 51%). ESI-MS (M+H)+: 478,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,14 (т, 1H), 8,83 (т, 1H), 8,18-8,14 (м, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,85-7,82 (м, 1H), 7,78-7,74 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,46-7,34 (м, 4H), 7,20-7,14 (м, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 6,67-6,62 (м, 1H), 4,73 (д, 2H), 4,44 (д, 2H), 3,63 (с, 3H).

5-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензойная кислота. К раствору метил 5-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензоата (1,00 г, 2 ммоль) в EtOH (40 мл) при комнатной температуре добавляли NaOH (419 мг, 10 ммоль, 5 экв.) и H2O (4 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа до завершения реакции. pH смеси устанавливали равным 6 с помощью 5% раствора HCl, затем концентрировали. Остатки диспергировали в смеси DCM/EtOH (4:1, 400 мл), фильтровали и концентрировали с получением сырой 5-((3-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензойной кислоты.

2-(3-Карбамоил-4-(1H-имидазол-1-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид. 5-((3-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-иламино)метил)-2-(1H-имидазол-1-ил)бензойную кислоту преобразовывали в 2-(3-карбамоил-4-(1H-имидазол-1-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид с помощью NH4Cl и HATU и выделяли в виде твердого вещества слегка желтого цвета (58 мг, выход: 29%). (Подвижная фаза: MeOH/H2O=0-65%). ESI-MS (M+H+): 463,2. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,13-8,09 (м, 1H), 7,94-7,89 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,31-7,04 (м, 5H), 6,66-6,58 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,49 (с, 2H).

Пример 51: (S)-2-(5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-иламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамид:

2-Бром-5-нитротиофен (500 мг, 2,42 ммоль), N,N-ди-Boc-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-амин (1,37 г, 2,90 ммоль, 1,2 экв.) и K2CO3 (668 мг, 4,84 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в диоксане (10 мл). Добавляли PdCl2 (dppf)CH2Cl2 (99 мг, 0,12 ммоль, 0,05 экв). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=5/1) с получением 6-(5-нитротиофен-2-ил)-N,N-ди-Boc-хиназолин-4-амина в виде твердого вещества желтого цвета (650 мг, выход: 57%). ESI-MS (M+H+): 473,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,33 (с, 1H), 8,54 (дд, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,27-8,22 (м, 2H), 8,02 (д, 1H), 1,31 (с, 18H).

6-(5-Нитротиофен-2-ил)-N,N-ди-Boc-хиназолин-4-амин (350 мг, 0,74 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), затем добавляли Pd/C (35 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(5-аминотиофен-2-ил)-N,N-ди-Boc-хиназолин-4-амина в виде твердого продукта коричневого цвета (300 мг, выход: 91%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+): 443,1.

6-(5-Аминотиофен-2-ил)-N,N-ди-Boc-хиназолин-4-амин (300 мг, 0,68 ммоль), (S)-2-бром-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамид (277 мг, 0,81 ммоль, 1,2 экв.) и Cs2CO3 (443 мг, 1,36 ммоль, 2 экв.) и диоксан (1 мл) помещали в герметически закрытую пробирку. Затем к смеси в защитной атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (62 мг, 0,07 ммоль, 0,1 экв.) и ксантфос (40 мг, 0,07 ммоль, 0,1 экв). Реакционную смесь нагревали при температуре 160°С в условиях воздействия микроволнового излучения в течение 70 мин. Затем реакционную смесь охлаждали, упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,05% ТФУ/100%-50%H2O/0-50% MeOH) с получением (S)-2-(5-(4-аминохиназолин-6-ил)тиофен-2-иламино)-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)никотинамида в виде твердого продукта красного цвета (13 мг, выход: 3,8%). ESI-MS: (M+H+): 503,0. ВЭЖХ: 95,87%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,49 (с, 1H), 8,40-8,37 (м, 2H), 8,21 (дд, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,19-7,16 (м, 2H), 6,87-6,84 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 5,19 (кв, 1H), 1,52 (д, 3H).

Пример 52: Синтез (S)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-(4-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)пиразин-2-карбоксамида:

Синтез 5-бром-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина. В смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (0,2 г, 0,9 ммоль) и формальдегида (0,07 мл, 0,9 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл, 90 ммоль) добавляли раствор цианборгидрида натрия (185 мг, 2,95 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью препаративной ТСХ с получением желаемого продукта (38 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 0,82 мин, MH+ 227,6.

Синтез (S)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-(4-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)пиразин-2-карбоксамида. Раствор [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 6-циано-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]пиразин-2-карбоновой кислоты (103 мг, 0,2 ммоль) и (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метиламина (30 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали в течение 10 мин, добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (8,8 мг, 0,01 ммоль) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,3 мл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (5×). Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением 38 мг желаемого продукта. LCMS: RT 1,66 мин; MH+ 540,6: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,05 (ушир. с, 1H) 9,76 (т, J=5,77 Гц, 1H) 9,34 (д, J=8,28 Гц, 1H) 8,75 (с, 1H) 8,64 (д, J=2,01 Гц, 1H) 8,33 (д, J=2,26 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,48-7,56 (м, 1H) 7,33-7,46 (м, 3H) 7,27 (ушир. с, 1H) 6,23 (д, J=5,02 Гц, 1H) 4,99-5,22 (м, 1H) 4,73 (т, J=5,65 Гц, 2H) 2,87 (д, J=5,02 Гц, 3H) 1,52 (д, J=7,03 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -139,01--138,68 (м, 1F), -141,62--141,28 (м, 1F).

Пример 53: 2-(3-(5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид:

Раствор 3-формил-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (2,5 г, 12 ммоль) и этил 2-аминоникотината (3,0 г, 18 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали при температуре 120°С в течение 16 часов. Затем растворитель удаляли и медленно добавляли раствор NaBH4 (2,05 г, 54 ммоль, 3 экв.) в MeOH (20 мл), остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и с помощью HCl устанавливали pH=3-4. Затем экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл×3) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл×3) и сушили. Органическую фазу концентрировали с получением 3-((3-(этоксикарбонил)пиридин-2-иламино)метил)-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (3,3 г, выход: 76%) в виде твердого вещества желтого цвета. Данное сырое соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+): 359,2.

Смесь 3-((3-(этоксикарбонил)пиридин-2-иламино)метил)-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (3,3 г, 9,2 ммоль), 5-бром-3-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5,1 г, 11,1 ммоль, 1,2 экв.), Pd(dppf)Cl2DCM (380 мг, 0,46 ммоль, 0,05 экв.), K2CO3 (2,6 г, 18,5 ммоль, 2 экв.) и H2O (2 мл) в диоксане (100 мл) перемешивали при температуре 90°С в течение 3 часов в атмосфере N2. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле (PE/EA=4:1) с получением этил 2-(3-(5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотината (3,2 г, выход: 53%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS (M+H+): 651,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,19-8,13 (м, 5H), 7,89-7,86 (м, 3H), 6,92-6,90 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,62-6,59 (м, 3H), 6,42 (с, 1H), 4,58-4,54 (м, 1H), 4,36-4,31 (м, 4H), 1,39-1,35 (м, 9H).

Смесь этил 2-(3-(5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)никотината (1 г, 1,54 ммоль), 1H-пиразол-5-илбороновой кислоты (0,26 г, 2,3 ммоль, 1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2DCM (60 мг, 0,12 ммоль, 0,05 экв.), Na2CO3 (330 мг, 3,1 ммоль, 2 экв.) и H2O (1 мл) в ДМФ (20 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток очищали на силикагеле (PE/EA=1:5) с получением этил 2-(3-изопропокси-5-(1-(фенилсульфонил)-5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотината (200 мг, выход: 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS (M+H+): 637,2.

К раствору этил 2-(3-изопропокси-5-(1-(фенилсульфонил)-5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензиламино)никотината (200 мг, 0,314 ммоль) в MeOH-H2O (1:1, 20 мл) добавляли NaOH (50 мг, 1,26 ммоль, 4 экв.), затем реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до pH=3-4, смесь фильтровали с получением соответствующей кислоты с также удаленной фенилсульфонильной группой, которую преобразовывали в 2-(3-(5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-изопропоксибензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 594,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD) δ: 8,62 (шир, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,21-8,19 (м, 1H), 7,82-7,79 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,06-7,02 (м, 4H), 6,88 (с, 1H), 6,62 (шир, 1H), 6,59-6,56 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,67-4,64 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 1,38 (д, 6H).

Пример 54: Синтез 2-((4-(5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида:

К раствору 4-бромпиколиновой кислоты (5 г, 24,8 ммоль) и NH4Cl (6,7 г, 124 ммоль, 5 экв.) в ДМФ (200 мл) добавляли K2CO3 (34 г, 240 ммоль, 10 экв.), одной порцией. И затем добавляли HBTU (18,8 г, 240 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (EA) с получением 4-бромпиколинамида (2,5 г, выход: 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 201,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,21 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,12 (шир, 2H).

Раствор 4-бромпиколинамида (1,85 г, 9,2 ммоль) в BH3 (2M в ТГФ, 100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли с помощью конц. HCl (20 мл) до pH=6. Растворитель удаляли в вакууме и растворяли в EtOAc (200 мл), промывали насыщ. NaHCO3 (100 мл×3) и сушили над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением (4-бромпиридин-2-ил)метанамина (540 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS (M+H+): 201,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,53-8,51 (м, 1H), 8,33 (шир, 2H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,72-7,70 (м, 1H), 4,23-4,20 (м, 2H).

N-(3,4-дифторбензил)-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метиламино)никотинамид, полученный исходя из (4-бромпиридин-2-ил)метанамина и N-(3,4-дифторбензил)-2-фторникотинамида в 2 стадии путем, подобным описанному ранее (ESI-MS (M+H+): 481,1), и 5-бром-3-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин давали 2-((4-(5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид. ESI-MS (M+H+): 691,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,62 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,75-7,62 (м, 4H), 7,61-7,55 (м, 3H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,15 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,83 (д, 2H), 4,58 (д, 2H).

2-((4-(5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамид получали, исходя из 2-((4-(5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метиламино)-N-(3,4-дифторбензил)никотинамида и 1H-пиразол-5-илбороновой кислоты в стандартных условиях реакции Сузуки, и затем подвергали обработке для удаления защитных групп с помощью карбоната калия в метаноле. ESI-MS (M+H+): 537,2; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,75 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,17-7,07 (м, 3H), 6,74 (с, 1H), 6,66-6,62 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,44 (с, 2H).

Синтез 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина:

К раствору 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидина (500,0 мг, 3,700 ммоль) в N,N-диметилформамиде (17,0 мл, 2,20E2 ммоль) добавляли N-йодсукцинимид (915,7 мг, 4,070 ммоль) и перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с получением 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (865 мг, 89%-ный выход). ESI-MS (M+H+): 261,8.

К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (671,0 мг, 2,571 ммоль) в N,N-диметилформамиде (17 мл, 220 ммоль) добавляли карбонат калия (1660 мг, 12,0 ммоль). Раствор дегазировали с помощью N2, сосуд герметически закрывали и затем добавляли метилйодид (1,2 мл, 2,0E1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина. (120 мг, 17%-ный выход). ESI-MS (M+H+):275,8.

Синтез 6-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она:

Смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (10 г, 44 ммоль) и пиридина (8,8 г, 88 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (80 мл) перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли EtOCOCl (5,8 г, 44 ммоль, 1,0 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали, и сырой твердый продукт промывали CH3OH/EtOAc (1:9, 100 мл) с получением этил 2-амино-5-бромпиридин-3-илкарбамата в виде твердого вещества желтого цвета (7,2 г, выход: 53%). ESI-MS (M+H+): 261,9; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,84 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,11 (кв, 2H), 1,22 (т, 3H).

В круглодонной колбе к раствору этил 2-амино-5-бромпиридин-3-илкарбамата (5,2 г, 20 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°C медленно добавляли NaH (1,92 г, 80 ммоль, 60%, 4 экв). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин в атмосфере N2. В вышеуказанный раствор медленно добавляли MeI (2,84 г, 20 ммоль) в ТГФ (5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Осадок фильтровали и твердый продукт собирали, затем его растворяли в H2O (50 мл) и фильтровали, у фильтрата устанавливали pH=6 с помощью разбавленной HCl (1н), образовывался осадок, который фильтровали с получением 6-бром-1-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-(3H)-она в виде твердого вещества желтого цвета (2,3 г, выход: 50%). ESI-MS (M+2): 228,9. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11,71 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 3,25 (с, 3H).

Синтез (3-амино-6-бромпиразин-2-ил)метанола:

В смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,3 ммоль) в DME (15 мл) добавляли NMM (221 мг, 2,19 ммоль, 0,95 экв.) и изобутил карбонохлоридат (298 мг, 2,19 ммоль, 0,95 экв). Смесь перемешивали при температуре -20°С в течение 1 часа. Затем твердый продукт фильтровали и к раствору добавляли MeOH (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли, и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EA=5/1) с получением метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (377 мг, выход: 71%). ESI-MS (M+3): 233,9. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,43 (с, 1H), 7,56 (шир, 2H), 3,85 (с, 3H).

1,0M раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (1,43 мл, 1,43 ммоль) добавляли к раствору метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (300 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 часов. Последовательно добавляли воду (2 мл), 2M гидроксид натрия (0,05 мл) и воду (4 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин, затем фильтровали через целит. Раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×3) и сушили. Органические фазы концентрировали с получением (3-амино-6-бромпиразин-2-ил)метанола в виде твердого вещества коричневого цвета (180 мг, выход: 59%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS (M+3): 205,9. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 6,44 (шир, 2H), 5,39 (т, 1H), 4,43 (д, 2H).

Пример 55: Синтез 2-(4-(4-амино-7-(3-(диметиламино)пропил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)-N-(3,4-дифторбензил)-5-(трифторметил)никотинамида:

К раствору 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (40,0 мг, 0,000143 моль), 3-(диметиламино)-1-пропанола (29,53 мкл, 0,0002863 моль), и связанным со смолой трифенилфосфином (загрузка 1,00 ммоль/г; 214,7 мг, 0,0002147 моль) в тетрагидрофуране (10,45 мл, 0,1288 моль) добавляли диизопропил азодикарбоксилат (42,27 мкл, 0,0002147 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали, органический слой собирали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт использовали далее без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+):364,7.

В сосуд добавляли [3-(4-хлор-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пропил]диметиламин (52,20 мг, 0,1432 ммоль) и 0,5M раствор аммиака в 1,4-диоксане (2,00 мл, 1,00 ммоль). Добавляли гидроксид амония (1,00 г, 28,5 ммоль) и перемешивали при температуре 105°C в течение ночи. Продукт разбавляли MeOH, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт использовали далее без дополнительной очистки. ESI-MS (M+H+): 345,9.

В сосуд добавляли N-(3,4-дифторбензил)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]-5-трифторметилникотинамид (86,20 мг, 0,1575 ммоль), 7-(3-диметиламинопропил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (49,42 мг, 0,1432 ммоль), комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (14,03 мг, 0,01718 ммоль), N,N-диметилформамид (1,330 мл, 17,18 ммоль) и 1,2M раствор бикарбоната натрия (водн.) (596,5 мкл, 0,7158 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому воздействию при 300W в течение 30 мин при температуре 110°С. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта. Собирали 21,3 мг чистого соединения (23%-ый выход). ESI-MS (M+H+):638,9; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (тд, J=5,52, 22,09 Гц, 2H), 8,53 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,29-7,46 (м, 7H), 7,20 (ушир. с, 1H), 4,75 (д, J=5,77 Гц, 2H), 4,45 (д, J=5,52 Гц, 2H), 4,18 (т, J=7,03 Гц, 2H), 2,35 (ушир. с, 2H), 2,23 (ушир. с, 6H), 1,95 (квин, J=6,96 Гц, 2H).

Пример 56: Синтез 2-(((6-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида:

Синтез 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида. Оксалилхлорид (2,4 г, 19 ммоль) добавляли по каплям в суспензию 2-хлор-5-трифторметилникотиновой кислоты (1,7 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) и метиленхлориде (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривали растворители и вновь растворяли в дихлорметане и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (13 мл, 75 ммоль) и п-фторанилин (0,72 мл, 7,5 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции (1,53 мин, ES+/318,8). Выпаривали растворители и обрабатывали EtOAc и водой, сушили над MgSO4 с получением 2,4 г 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида.

Синтез 2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)амино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида. К раствору (6-хлорпиридин-3-ил)метиламина (1,00 г, 7,01 ммоль) и 2-хлор-N-(4-фторфенил)-5-трифторметилникотинамида (2,23 г, 7,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл, 0,2 моль) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,66 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан с получением желаемого продукта в виде порошка не совсем белого цвета (2,84 г), который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,70 мин, MH+ 424,80; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,50 (с, 1H) 8,89 (т, J=6,02 Гц, 1H) 8,52 (д, J=1,00 Гц, 1H) 8,38 (дд, J=16,94, 2,13 Гц, 2H) 7,81 (дд, J=8,28, 2,51 Гц, 1H) 7,62-7,75 (м, 2H) 7,45 (д, J=8,03 Гц, 1H) 7,15-7,28 (м, 2H) 4,71 (д, J=6,02 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -59,05 (с, 3F), -118,20 (с, 1F).

Синтез 2-(((6-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида. Смесь 5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (50 мг, 0,18 ммоль), бис(пинаколато)диборона (56 мг, 0,22 ммоль), ацетата калия (72 мг, 0,72 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (12,2 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение субботы-воскресенья. Данные LCMS показывали желаемое промежуточное соединение (боронат, RT 1,05 мин, MH+ 275,00). Затем добавляли 2-((6-хлорпиридин-3-ил)метиламино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамид (116,2 мг, 0,27 моль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия в воде (0,45 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (3×). Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ (23 мг). LCMS: RT 1,41 мин; MH+ 536,90; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,70 (ушир. с, 1H) 10,52 (с, 1H) 8,96 (т, J=5,90 Гц, 1H) 8,56 (д, J=11,29 Гц, 3H) 8,39 (д, J=10,04 Гц, 3H) 7,96-8,05 (м, 1H) 7,87-7,95 (м, 1H) 7,71 (дд, J=8,78, 5,02 Гц, 2H) 7,23 (т, J=8,91 Гц, 2H) 4,77 (д, J=5,77 Гц, 2H) 3,84 (с, 3H).

Пример 57: 2-(((6-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамид.

Синтез трет-бутилового эфира (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)карбаминовой кислоты. 5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламин (0,500 г, 2,35 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,598 г, 2,74 ммоль) перемешивали в пиридине (10,0 мл, 124 ммоль). В перемешиваемую смесь добавляли 4-диметиламинопиридин (26 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь упаривали досуха. Остаток помещали в DCM, ДМФ. Добавляли силикагель, и растворитель удаляли путем упаривания. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-100% этилацетат в гексане в качестве элюента, что давало продукт при 1,27. LCMS m/z 312,80, 314,80 (M+1).

Синтез трет-бутилового эфира [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты. В сосуд (микроволновое воздействие) добавляли трет-бутиловый эфир (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (0,126 г, 0,402 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,128 г, 0,505 ммоль), ацетат калия (0,164 г, 1,68 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (1,54 мл, 14,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,768 мл, 9,92 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали, затем продували Ar (аргоном) (×5). Реакционную смесь герметически закрывали в атмосфере Ar и подвергали воздействию микроволнового излучения при 110°C в течение 10 минут. Данные LCMS показывали хорошую конверсию, характеризуемую новым пиком, соответствующим эфиру бороновой кислоты (79%, RT=0,72 мин, m/z=179,00). Примечание, видимая масса была массой бороновой кислоты, -Boc. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Данные LCMS показывали, что продукт все еще остается основным, хотя второй пик и стал больше. Остаток использовали как таковой в следующей реакции. LCMS m/z 179,00.

Синтез 2-(((6-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)-N-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)никотинамида. Раствор 2-((6-хлорпиридин-3-ил)метиламино)-5-циано-N-(4-фторфенил)никотинамида (0,146 г, 0,383 ммоль) и трет-бутилового эфира [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты (0,145 г, 0,402 ммоль) [сырой из предыдущей реакции] в 1,4-диоксане (1,9 мл, 25 ммоль). Затем добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (32 мг, 0,048 ммоль), затем 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия в воде(1,06 мл, 1,27 ммоль). Сосуд герметизировали в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали и нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 20 мин. Примечание, эфир бороновой кислоты SM является сырым из предыдущей реакции, и он подобен бороновой кислоте с отсутствием Boc. Данные LCMS показывают главный пик при комнатной температуре=1,36 мин (48%, m/z=522,80). Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ GILSON (×4), что давало продукт. Примечание: на продукте нет группы Boc, поскольку эта группа отсоединилась в данной реакции (или, более вероятно, в предыдущей реакции). LCMS m/z 522,80 (M+1) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,89 (ушир. с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,85-8,00 (м, 2H), 7,64-7,76 (м, 2H), 7,22 (т, J=8,91 Гц, 2H), 4,78 (д, J=5,27 Гц, 2H).

Пример 58 осуществляли способом в соответствии с примером 57.

Синтез трет-бутил 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил) пропилкарбамата

5-Бром-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин. Раствор 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (10,0 г, 50,5 ммоль) и N-йодсукцинимида (11,9 г, 53,0 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (300 мл) нагревали при температуре кипения в течение 6 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТГФ (300 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором Na2S2SO4, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растирали в смеси 1:1 DCM/эфир, и затем в эфире с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (12,4 г), который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,35 мин; MH+ 323,60. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,30 (ушир. с, 1H) 8,64 (д, J=2,26 Гц, 1H) 8,20 (д, J=2,26 Гц, 1H).

3-(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амин. В смесь 5-бром-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (1,0 г, 3,1 ммоль) и йодида меди(I) (29 мг, 0,154 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,76 мл, 21,6 ммоль), дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли пропаргил(диметиламин) (0,57 мл, 5,3 ммоль), потом комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,126 г, 0,154 ммоль), продолжали дегазирование в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу далее сушили (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт разбавляли небольшим количеством MeOH и промывали метанолом, затем гексаном с получением 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилпроп-2-ин-1-амина (355 мг). LCMS: RT 0,69 мин; MH+ 278,90. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,18 (ушир. с, 1H) 8,66 (д, J=2,26 Гц, 1H) 8,41 (д, J=2,01 Гц, 1H) 3,58 (с, 2H) 2,29 (с, 6H).

3-(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилпропан-1-амин. В смесь 5% Pd/C (7,6 мг, 0,072 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли несколько капель триэтиламина и суспензию [3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)проп-2-инил]диметиламина (100 мг, 0,36 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь дегазировали азотом (3×), затем водородом (3×). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, очищали с помощью препаративной ТСХ (5% NH3/MeOH в DCM) с получением 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилпропан-1-амина (22 мг). MH+ 282,90.

5-Бром-3-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин. В смесь платины (20 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и этилацетате (5,0 мл) добавляли [3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)проп-2-инил]диметиламин (50 мг, 0,0002 моль). Смесь дегазировали с помощью водорода (3×). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 5-бром-3-бутил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (30 мг). MH+ 239,90; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,18-13,58 (м, 1H) 8,35-8,71 (м, 2H) 2,87 (т, J=7,53 Гц, 2H) 1,63-1,80 (м, 2H) 0,93 (т, J=7,28 Гц, 3H).

трет-Бутил 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)проп-2-инилкарбамат. В смесь 5-бром-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (0,50 г, 1,5 ммоль) и йодида меди(I) (29,4 мг, 0,154 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,50 мл, 6,4 ммоль) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,88 мл, 10,8 ммоль), дегазированный в течение 10 мин. Затем добавляли трет-бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты (0,41 г, 2,6 ммоль), потом комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (63 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь далее нагревали при температуре 50°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным раствором водным NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу далее сушили (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением трет-бутил 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)проп-2-инилкарбамата (261 мг). LCMS: RT 1,50 мин; MH+ 350,80; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,19 (с, 1H) 8,66 (д, J=2,01 Гц, 1H) 8,44 (д, J=1,51 Гц, 1H) 7,36-7,55 (м, 1H) 4,08 (д, J=5,52 Гц, 2H) 1,42 (с, 9 H).

трет-Бутил 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)пропилкарбамат. В колбу помещали 5% Pd/C (7,6 мг, 0,071 ммоль). Добавляли метанол (10 мл). Смесь дегазировали и наполняли азотом (3×). Дегазировали и опять наполняли водородом (3×). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона. Спустя 1 час реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, очищали с помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2+ 5% 2M NH3/MeOH) с получением трет-бутил 3-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)пропилкарбамата (125 мг). LCMS: RT 1,39 мин; MH+ 354,80.

Синтез 2-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетонитрила

(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метанамин. К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-бромметилпиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл, 0,04 моль) добавляли азид натрия (18 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта. Затем в атмосфере азота добавляли трифенилфосфин (141 мг, 0,54 ммоль), тетрагидрофуран (3 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, получая 51 мг (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метанамина. LCMS: RT 0,96 мин, MH+ 226,90.

1-(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин. К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-бромметилпиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (25 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого 1-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина, который использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 0,28 мин; MH+ 354,90.

2-(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил. К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-бромметилпиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли раствор цианида калия (18 мг, 0,28 ммоль) в воде (0,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, получая 26 мг 2-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетонитрила. LCMS: RT 0,92 мин; MH+ 236,80; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,94 (ушир. с, 1H) 8,63 (дд, J=11,67, 2,13 Гц, 2H) 4,40 (с, 2H).

2-(5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил. Смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (1,0 г, 4,7 ммоль), трет-бутилового эфира (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (1,12 г, 7,0 ммоль) и уксусной кислоты (0,27 мл, 4,69 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,0 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ISCO (EtOAc/гексан градиент), что давало 2-(5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил (0,74 г). LCMS: RT 1,28 мин; MH+ 355,80; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,15-12,34 (м, 1H) 8,40 (д, J=2,26 Гц, 1H) 8,36 (д, J=2,26 Гц, 1H) 6,85 (ушир. с, 2H) 3,23-3,33 (м, 2H) 3,18 (д, J=5,77 Гц, 2H) 1,37 (с, 9 H).

Пример 59: Синтез 2-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамида:

Синтез 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты. В смесь 2-хлор-5-трифторметилникотиновой кислоты (0,5 г, 2,0 ммоль) и гидрохлорида 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламина (0,60 г, 2,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл, 6,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты. Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали гексаном с получением 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,46 г). MH+ 422,90; небольшую часть очищали с помощью ВЭЖХ: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,71 (ушир. с, 1H) 8,97 (т, J=5,90 Гц, 1H) 8,56 (д, J=1,76 Гц, 1H) 8,26 (д, J=2,26 Гц, 1H) 7,62 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,03 Гц, 2H) 4,78 (д, J=6,02 Гц, 2H) 1,28 (с, 12 H).

Синтез N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)-5-(трифторметил)никотинамида. Раствор 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]-5-трифторметилникотиновой кислоты (100 мг, 0,24 ммоль), гексафторфосфата N,N,N’,N’-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,14 г, 0,38 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 5-фтор-пиридин-2-иламин (53 мг, 0,47 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение ночи. Разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой (3×). Органический слой затем отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии напрямую, без дополнительных очисток (119 мг). LCMS: RT 2,00 мин; MH+ 516,90; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,25 (с, 1H) 8,87 (т, J=5,77 Гц, 1H) 8,37-8,57 (м, 3H) 8,11 (дд, J=9,16, 4,14 Гц, 1H) 7,80 (тд, J=8,66, 3,01 Гц, 1H) 7,62 (д, J=7,78 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,03 Гц, 2H) 4,74 (д, J=5,77 Гц, 2H) 1,28 (с, 12 H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -59,16 (с, 3F) -132,49 (с, 1F).

Синтез 2-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамида. Раствор N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]-5-трифторметилникотинамида (100 мг, 0,2 ммоль) и 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (49 мг, 0,23 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) дегазировали в течение 10 мин, добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (13 мг, 0,019 ммоль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (5×). Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-(4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (42 мг). MH+ 522,90: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,26 (с, 1H) 8,90 (т, J=5,90 Гц, 1H) 8,68 (д, J=2,01 Гц, 1H) 8,34-8,58 (м, 4H) 8,12 (дд, J=9,16, 4,14 Гц, 1H) 7,81 (тд, J=8,72, 3,14 Гц, 1H) 7,63 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,47 (д, J=8,03 Гц, 2H) 4,77 (д, J=5,77 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -62,99 (с, 3F) -78,50 (ТФУ, с, 4F) -136,34 (с, 1F).

Пример 60: Синтез (S)-3-((4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексил)метиламино)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида:

Синтез трет-бутил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енил)метилкарбамата. 1,0M Раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (9,2 мл, 9,24 ммоль) и 5 мл сухого ТГФ охлаждали до температуры -78°C. Добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира (4-оксо-циклогексилметил)карбаминовой кислоты (1,0 г, 4,4 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре -78°C в течение 1,5 час. При температуре -78°C медленно добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (1,57 г, 4,4 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре от -78 до 5°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 2M водным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью эфира, промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением трифлата промежуточного соединения в виде масла светло-желтого цвета, которое затем растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл). К нему добавляли бис(пинаколато)диборон (1,12 г, 4,4 ммоль). Реакционный раствор затем дегазировали аргоном. Далее добавляли комплекс (1:1) [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,36 г, 0,44 ммоль), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,24 г, 0,44 ммоль) и ацетат калия (1,73 г, 17,6 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Охлаждали, реакционную смесь фильтровали через слой из силикагеля, промывали с избытком EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, затем водой, сушили и концентрировали. Потом сырой продукт затем помещали на небольшую колонку с силикагелем, элюировали смесью 25/75 EtOAc/гексан, концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением трет-бутил (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енил)метилкарбамата в виде масла светло-желтого цвета (0,66 г). LCMS: RT 1,94 мин; MH+ 238,00 (Продукт-Boc) и 360,00 (P+Na). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,76-6,88 (м, 1H) 6,40 (ушир. с, 1H) 2,82 (т, J=6,02 Гц, 2H) 2,02-2,18 (м, 2H) 1,85-1,99 (м, 1H) 1,63 (д, J=4,77 Гц, 3H) 1,37 (с, 9 H) 1,18 (с, 13 H).

Синтез трет-бутил (4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогекс-3-енил)метилкарбамата. Смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (140 мг, 0,68 ммоль), трет-бутилового эфира [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енилметил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,59 ммоль) и 1,4-диоксана (4,0 мл) дегазировали в течение 10 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (69 мг, 0,06 ммоль) и раствор фосфата калия (504 мг, 2,4 ммоль) в воде (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (2×). Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, получая трет-бутил (4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогекс-3-енил)метилкарбамат (76 мг). LCMS: RT 1,15 мин; MH+ 344,00.

Синтез трет-бутил (4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексил)метилкарбамата. Смесь трет-бутилового эфира [4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогекс-3-енилметил]карбаминовой кислоты (70 мг, 0,2 ммоль) и диоксида платины (5 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (5 мл) дегазировали с помощью аргона, затем заполняли водородом (3×). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение ночи. Твердый продукт затем отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Сырой трет-бутил (4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексил)метилкарбамат (45 мг) использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,07 мин (10_90_2m метод); MH+ 246,00 (P-Boc).

Синтез 5-(4-(аминометил)циклогексил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина. Смесь трет-бутилового эфира [4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (45 мг, 0,13 ммоль), метиленхлорида (2,0 мл, 0,031 моль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл, 2,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 2M раствора NH3 в метаноле, растворитель затем удаляли. Сырой продукт (30 мг) использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,45 мин; MH+ 246,00.

Синтез (S)-3-((4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексил)метиламино)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида. К раствору 5-(4-аминометилциклогексил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (30 мг, 0,1 ммоль) и [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 6-циано-3-фторпиразин-2-карбоновой кислоты (87 мг, 0,28 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 г, 0,43 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, затем водой. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением (S)-3-((4-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)циклогексил)метиламино)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)пиразин-2-карбоксамида (15 мг). LCMS: RT 1,29 мин; MH+ 532,00;). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,59-12,25 (м, 1H) 9,39-9,57 (м, 1H) 9,31 (дд, J=8,28, 3,51 Гц, 1H) 8,73 (с, 1H) 8,29 (дд, J=14,81, 1,51 Гц, 1H) 7,90-8,08 (м, 1H) 7,45-7,57 (м, 1H) 7,32-7,44 (м, 1H) 7,27 (ушир. с, 1H) 5,03-5,21 (м, 1H) 3,61 (дд, J=16,56, 7,53 Гц, 2H) 2,64-2,79 (м, 1H) 2,05 (ушир. с, 1H) 1,57-1,93 (м, 8 H) 1,36-1,55 (м, 5H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) d м.д. -139,01--138,71 (м, 1F), -141,60--141,30 (м, 1F).

Пример 61: (S)-2-(((1-(5-аминопиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)амино)-5-циано-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамид:

Твердую смесь 5-бромпиразин-2-иламина (0,25 г, 1,4 ммоль), трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты (0,46 г, 2,2 ммоль), йодида меди(I) (0,0055 г, 0,029 ммоль), карбоната цезия (0,94 г, 2,9 ммоль) дегазировали и продували азотом при перемешивании магнитной мешалкой. С помощью шприца добавляли N,N-диметилформамид (2 мл, 20 ммоль) и затем 2-изобутирил-циклогексанон (0,048 г, 0,29 ммоль). Нагревали при температуре 90°C в течение ночи, и данные LCMS показывали отсутствие исходного продукта и образование в основном желаемого продукта (0,81 мин, ES+/308,20). Охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали EtOAc и водой. Сушили над MgSO4 и очищали на колонке с силикагелем с помощью 0-100% EtOAc в DCM с получением желаемого продукта в виде сиропа светло-коричневого цвета. (Внимание: Наличие исходного продукта, выявленного на колонке с силикагелем, может быть вызвано его некоторой ограниченной растворимостью в реакционной смеси, и поэтому данные LC-MS супернатанта не позволяли опредилить его как оставшийся твердый исходный продукт.) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,25-1,35 (м, 2H) 1,43 (с, 9 H) 1,61 (д, J=18,32 Гц, 1H) 1,77 (д, J=14,05 Гц, 2H) 2,70 (тд, J=12,30, 2,51 Гц, 2H) 3,03 (т, J=6,27 Гц, 2H) 3,99 (д, J=12,55 Гц, 2H) 4,05-4,15 (м, 2H) 4,73 (ушир. с, 1H) 7,65 (дд, J=8,03, 1,51 Гц, 2H) 7,80-8,08 (м, 1H).

Раствор трет-бутилового эфира [1-(5-аминопиразин-2-ил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты (0,10 г, 0,00032 моль) в трифторуксусной кислоте (1 мл, 0,02 моль) и метиленхлориде (0,9 мл, 0,01 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и данные LC-MS анализа показывали завершение реакции (0,12 мин, ES+/20,8,0). Концентрировали с получением сырого продукта в виде соли ТФУ без дополнительных очисток.

К раствору соли ТФУ 5-(4-аминометилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламина (50,0 мг, 0,000241 моль) в диметилсульфоксиде (0,6 мл, 0,009 моль) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,126 мл, 0,000724 моль), затем 5-циано-2-фтор-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид (69,3 мг, 0,000241 моль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 30 мин. Данные LC-MS анализа показывали завершение реакции (1,24 мин, ES+/475,2). Охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали EtOAc и водой, сушили над MgSO4. Очищали на колонке с силикагелем с помощью 0-100% EtOAc в DCM с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. (4 мг, 3%). MS: ES+/475,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,31-1,49 (м, 2H) 1,60 (д, J=6,78 Гц, 3H) 1,86 (д, J=12,30 Гц, 3H) 2,73 (т, J=12,05 Гц, 2H) 3,33-3,56 (м, 2H) 3,98-4,07 (м, 4H) 5,12-5,27 (м, 1H) 6,61 (д, J=7,53 Гц, 1H) 7,04 (т, J=8,78 Гц, 1H) 7,35 (дд, J=7,91, 5,65 Гц, 2H) 7,67 (д, J=7,53 Гц, 2H) 7,62-7,73 (м, 1H) 7,89 (д, J=1,51 Гц, 1H) 8,43 (с, 1H) 8,88-9,09 (м, 1H) 9,00 (т, J=1,00 Гц, 1H) 9,25-9,26 (м, 1H).

Пример 62: Синтез (S)-6-циано-N-(1-(3,4-дифторфенил)этил)-3-(4-(3-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)бензиламино)пиразин-2-карбоксамида:

Синтез 5-бром-N,N-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина. В смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламина (200 мг, 0,9 ммоль) и формальдегида (2,0 мл, 27 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл, 180 ммоль) добавляли раствор цианборгидрида натрия (195 мг, 3,10 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь затем перемешивали при температуре 0°C в течение ночи. Гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали водой (2×), насыщенным солевым раствором и затем насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт (153 мг, чистота ~60%) использовали напрямую на следующей стадии без дополнительных очисток. LCMS: RT 1,09 мин, MH+ 241,5.

Раствор [(S)-1-(3,4-дифторфенил)этил]амида 6-циано-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]пиразин-2-карбоновой кислоты (181 мг, 0,348 ммоль) и (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)диметиламина (140 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) дегазировали в течение 10 мин, добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (19,4 мг, 0,029 ммоль) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,73 мл, 0,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (5×). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением 37 мг желаемого продукта. LCMS: RT 1,82 мин; MH+ 554,2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,45 (с, 1H) 9,75 (т, J=5,90 Гц, 1H) 9,33 (д, J=8,28 Гц, 1H) 8,75 (с, 1H) 8,66 (д, J=2,01 Гц, 1H) 8,40 (д, J=1,76 Гц, 1H) 7,69 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,52 (ддд, J=11,92, 7,91, 2,01 Гц, 1H) 7,43 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,33-7,40 (м, 1H) 7,26 (ушир. с, 1H) 5,12 (квин, J=7,22 Гц, 1H) 4,62-4,84 (м, 2H) 3,05 (с, 6H) 1,52 (д, J=7,03 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -138,99--138,73 (м, 1F), -141,59--141,31 (м, 1F).

Пример 63: 5-Циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиразин-2-илметил]амино}никотинамид:

5-(1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиразин-2-карбонитрил: Раствор 5-бромпиразин-2-карбонитрила (0,078 г, 0,00042 моль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (102 мг, 0,000416 моль) в 1,4-диоксане (1,70 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин. Затем добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,000033 моль), далее 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,90 мл, 0,0011 моль). Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% метанол в метиленхлориде. Было выделено 23 мг (25%) продукта (Rf=0,46 в 10% метаноле в метиленхлориде). ESI-MS (M+H+): 222,92.

5-Циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиразин-2-илметил]амино}никотинамид. Катализатор никель Ренея (прибл. 50 мг) промывали 5× метанолом. Добавляли раствор 5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиразин-2-карбонитрила (0,0144 г, 0,0648 ммоль) в 2,0M аммиака в метаноле (2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь быстро вакуумировали, затем перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 90 мин. Смесь разбавляли метанолом, затем фильтровали через фильтр PTFE. Затем фильтр промывали ACN, далее ACN-MeOH, и фильтрат концентрировали в вакууме. Образец разбавляли метанолом и упаривали (двукратно). Остаток помещали в диметилсульфоксид (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (57 мкл, 0,33 ммоль), и добавляли 5-циано-2-фтор-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид (22 мг, 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1,4 мг продукта в виде соли ТФУ (3,6%). ESI-MS (M+H+): 493,90; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,84 (ушир. с, 1H), 9,61 (т, J=5,40 Гц, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,24 (д, J=1,76 Гц, 1H), 9,01 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,44 (дд, J=5,65, 8,41 Гц, 2H), 7,16 (т, J=8,91 Гц, 2H), 5,13 (квин, J=6,96 Гц, 1H), 4,88 (д, J=5,27 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,03 Гц, 3H). 0,2 ТФУ на молекулу.

Пример 64 осуществляли способом в соответствии с примером 63.

Пример 65: 5-Циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-илметил]амино}никотинамид:

2-[(6-Хлорпиридин-3-илметил)амино]-5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид. К перемешиваемому раствору 5-циано-2-фтор-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамида (0,400 г, 0,00139 моль) в диметилсульфоксиде (8,5 мл) добавляли (6-хлорпиридин-3-ил)метиламин (401 мг, 0,00281 моль), затем N,N-диизопропилэтиламин (1,3 мл, 0,0075 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали, упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-50% этилацетат в гексане в качестве элюента. Выделяли 492 мг (86%) продукт (Rf=0,79 в смеси 1:1 гексан/этилацетат). ESI-MS (M+H+): 409,90.

5-Циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[6-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-илметил]амино}никотинамид. Раствор 2-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]-5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамида и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (43 мг, 0,00018 моль) в 1,4-диоксане (1,00 мл) дегазировали аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,00001 моль), далее 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,305 мл). Сосуд вакуумировали и перемешивали в атмосфере Ar. Реакционную смесь герметически закрывали, перемешивали и нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (+добавленный насыщенный раствор NaCl для снижения эмульгирования), затем насыщенным раствором хлорида натрия. Каждую водную промывку экстрагировали с помощью метиленхлорида, и органические фракции объединяли. Органические фракции упаривали. Остаток помещали в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Выделяли 45 мг (60%) продукта в виде ТФУ соли. ESI-MS(M+H+): 492,90. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (т, J=5,90 Гц, 1H), 9,20 (д, J=2,01 Гц, 1H), 9,00 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,26 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=1,76, 8,28 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=5,65, 8,41 Гц, 2H), 7,14 (т, J=8,78 Гц, 2H), 5,10 (квин, J=6,96 Гц, 1H), 4,66-4,81 (м, 2H), 1,46 (д, J=7,03 Гц, 3H). 0,9 ТФУ на молекулу.

Пример 66: 2-{[6-(3-Амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-илметил]амино}-5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид:

5-Бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-иламин (0,500 г, 2,35 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,598 г, 2,74 ммоль) перемешивали в пиридине (10,0 мл). В перемешиваемую смесь добавляли 4-диметиламинопиридин (26 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-100% этилацетат в гексане в качестве элюента, что давало продукт (Rf=0,27 в смеси 1:1 гексан/этилацетат) в 328 мг выход (45%). ESI-MS(M-Boc+H): 212,90/214,80.

3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илбороновая кислота. В сосуд добавляли трет-бутиловый эфир (5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (0,212 г, 0,677 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,216 г, 0,850 ммоль), ацетат калия (0,277 г, 2,82 ммоль), комплекс [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (53 мг, 0,065 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2,58 мл) и N,N-диметилформамид (1,29 мл). Реакционную смесь вакуумировали, затем продували Ar (×5). Реакционную смесь герметически закрывали в атмосфере Ar и подвергали микроволновому излучению при 110°C в течение прибл. 2 час (с 30 минутными интервалами). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток использовали как таковой на следующей реакции. ESI-MS(M+H+): 179,00.

Примеры 67-68 синтезировали способом в соответствии с примером 66.

Пример 69: Синтез 5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-5-илметил]амино}никотинамида:

трет-Бутиловый эфир (2-хлорпиримидин-5-илметил)карбаминовой кислоты. Гидрохлоридную соль (2-хлорпиримидин-5-ил)метанамина (0,501 г, 2,78 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,675 г, 3,09 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (38 мг, 0,31 ммоль) перемешивали в метиленхлориде (12,0 мл). Добавляли триэтиламин (1940 мкл, 13,9 ммоль, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМФ для облегчения растворимости и добавляли силикагель. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-50% метанол в метиленхлориде в качестве элюента. Выделяли 212 мг (31%). ESI-MS(M+H+): 243,9.

[2-(1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиримидин-5-илметил]карбаминовая кислота. Раствор трет-бутилового эфира хлор-пиримидин-5-илметил)карбаминовой кислоты (0,212 г, 0,000870 моль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (236 мг, 0,000961 моль) в 1,4-диоксане (3,5 мл, 0,045 моль) дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин. Затем добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (60,0 мг, 0,0000899 моль), далее 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,00 мл, 0,00240 моль). Сосуд вновь дегазировали и герметично закрывали в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали и нагревали под воздействием микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-100% этилацетат в гексане в качестве элюента. Выделяли 177 мг (62%) продукта (Rf=0,45 в этилацетате). ESI-MS(M+H+): 327,00.

5-Циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-{[2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиримидин-5-илметил]амино}никотинамид. В суспензию трет-бутилового эфира 2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиримидин-5-илметил]карбаминовой кислоты (0,078 г, 0,24 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали DCM и упаривали. Повторяли 2×. Остаток обрабатывали диметилсульфоксидом (2,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламином (176 мкл, 1,01 ммоль) и добавляли 5-циано-2-фтор-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид (53 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли трифторуксусную кислоту (150 мкл, 1,9 ммоль), и реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции объединяли и растворитель упаривали. Остаток далее очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-100% этилацетат в гексане, что давало продукт с выходом 46,7 мг (51%). ESI-MS(M+H+): 493,90. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,84 (ушир. с, 1H), 9,46 (д, J=1,51 Гц, 1H), 9,38 (т, J=5,77 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,99 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,86 (с, 2H), 8,59 (д, J=1,51 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,42 (дд, J=5,65, 8,41 Гц, 2H), 7,14 (т, J=8,78 Гц, 2H), 5,10 (квин, J=6,90 Гц, 1H), 4,64-4,79 (м, 2H), 1,46 (д, J=7,03 Гц, 3H). 0,3 ТФУ на молекулу.

Пример 70: Синтез 2-{4-[5-амино-6-(3-аминопропил)пиразин-2-ил]бензиламино}-5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамида:

трет-Бутиловый эфир [3-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)проп-2-инил]карбаминовой кислоты. 3,5-Дибромпиразин-2-амин (1,002 г, 3,962 ммоль), трет-бутиловый эфир проп-2-инилкарбаминовой кислоты (0,743 г, 4,79 ммоль) и йодид меди(I) (0,099 г, 0,52 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (14 мл) и триэтиламине (5,6 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и наполняли Ar. Повторяли 5×. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,250 г, 0,216 ммоль) и реакционную смесь герметически закрывали и перемешивали в атмосфере Ar и нагревали при температуре 120°C в течение 15 минут (воздействие мироволнового излучения). Реакционную смесь разбавляли с помощью ДМФ и фильтровали. Растворитель упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-10% метанол в метиленхлориде в качестве элюента (Rf=0,19 в 5% метанол/метиленхлорид). Выделяли 717 мг (55%) продукта. ESI-MS(M+H+): 326,90,3.

трет-Бутиловый эфир [3-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты. трет-Бутиловый эфир [3-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)проп-2-инил]карбаминовой кислоты (0,107 г, 0,327 ммоль) растворяли в этаноле (2,0 мл), и реакционный сосуд вакуумировали, затем заполняли азотом. Добавляли диоксид платины (5 мг, расчетное количество) и реакционный сосуд вакуумировали, затем заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через шприцевый фильтр PTFE и упаривали, что давало продукт с выходом 118 мг (>100%, сырой). ESI-MS(M+H+): 332,90.

трет-Бутиловый эфир 3-{3-амино-6-[4-({5-циано-3-[(S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}-метил)фенил]пиразин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты. Раствор 5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]никотинамида (163,2 мг, 0,0003261 моль) и трет-бутилового эфира [3-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (0,108 г, 0,000326 моль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали в течение 10 мин, добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,000033 моль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,80 мл, 0,00096 моль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-10% метанол в метиленхлориде в качестве элюента с получением желаемого продукта с выходом 56 мг (27%). ESI-MS(M+H+): 625,00.

2-{4-[5-Амино-6-(3-аминопропил)пиразин-2-ил]бензиламино}-5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]никотинамид. трет-Бутиловый эфир (3-{3-амино-6-[4-({5-циано-3-[(S)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]пиридин-2-иламино}метил)фенил]пиразин-2-ил}пропил)карбаминовой кислоты (0,056 г, 0,090 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоте (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало продукт с выходом 28 мг соли с ТФУ. ESI-MS(M+H+): 525,00); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,32 (т, J=5,52 Гц, 1H), 9,00 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,78 Гц, 2H), 7,68 (ушир. с, 2H), 7,37-7,45 (м, 2H), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 2H), 7,15 (т, J=8,53 Гц, 2H), 5,08 (квин, J=6,78 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,52 Гц, 2H), 2,86-2,99 (м, 2H), 2,72 (т, J=7,03 Гц, 2H), 2,01 (квин, J=7,22 Гц, 2H), 1,46 (д, J=6,78 Гц, 3H). 1,6 ТФУ на молекулу.

Примеры 71-95 синтезировали способом в соответствии с примером 70, используя соответствующий алкин и эфир бороновой кислоты. Стадию удаления защитных групп (последняя) опускали, когда продукт конденсации по Сузуки не являлся трет-Bu карбаматом.

Примеры 96-157 синтезировали способом в соответствии с примером 41.

Пример 158: Синтез (S)-2-(4-(5-амино-6-(3-(диметиламино)пропил)пиразин-2-ил)бензиламино)-5-циано-N-(1-(4-фторфенил)этил)никотинамида:

трет-Бутиловый эфир [3-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты (100 мг, 0,302 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоте (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали досуха (азеотропно с метиленхлоридом 3×) и растворяли в метаноле (2,00 мл) и уксусной кислоте (0,200 мл) и добавляли параформальдегид (27 мг, 0,90 ммоль), затем цианборгидрид натрия (101 мг, 1,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 часа растворитель упаривали, и остаток обрабатывали этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли с 5-циано-N-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино]никотинамидом (141 мг, 0,000282 моль) в 1,4-диоксане (1,5 мл). Реакционную смесь дегазировали упариванием, затем наполняли Ar (×5). Добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (28 мг, 0,000042 моль) и 1,2M насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,60 мл, 0,00073 моль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали, затем помещали в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта с выходом 49 мг в виде бис-соли с ТФУ (25%). ESI-MS(M+H+): 553,00; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,43 (ушир. с, 1H), 9,33 (т, J=5,77 Гц, 1H), 9,01 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,49 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=5,65, 8,41 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,03 Гц, 2H), 7,15 (т, J=8,78 Гц, 2H), 5,09 (квин, J=7,03 Гц, 1H), 4,69 (д, J=5,52 Гц, 2H), 3,10-3,21 (м, 2H), 2,81 (д, J=4,77 Гц, 6H), 2,70 (т, J=7,03 Гц, 2H), 2,03-2,19 (м, 2H), 1,46 (д, J=7,03 Гц, 3H). 2,2 ТФУ на молекулу.

Пример 159: Синтез 2-{4-[5-амино-6-((R)пирролидин-3-илокси)пиразин-2-ил]бензиламино}-N-(4-фторфенил)-5-трифторметилникотинамида:

трет-Бутиловый эфир (R)-3-(3-амино-6-бромпиразин-2-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты. Гидрид натрия/минеральное масло (60:40, гидрид натрия:минеральное масло, 0,105 г, 2,62 ммоль) промывали 2× гексаном, затем обрабатывали тетрагидрофураном (2,0 мл). Добавляли трет-бутиловый эфир (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,350 г, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, в течение которых реакционный раствор превращался в гель. Добавляли раствор 3,5-дибромпиразин-2-амина (0,235 г, 0,929 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 2,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Всю смесь затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, ф