Твердые формы нематоцидных сульфонамидов
Изобретение относится к области органической химии, а именно к полиморфной форме А и полиморфной форме TS 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединения 1). Технический результат: получены новые полиморфные формы соединения 1, отличающиеся устойчивостью в композициях. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 26 табл., 23 пр.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым формам 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазол[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида, к их получению, композициям и способам применения в качестве нематоцидов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. отсутствие дальнего порядка в положениях атомов) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Термин “полиморф” относится к кристаллической форме в виде частиц (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которые могут существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, способность суспендироваться, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.
Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как точка плавления или растворимость для кристаллической формы, в которой может существовать твердое состояние химического соединения. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли твердое состояние соединения присутствовать в более чем одной кристаллической форме.
В патентной публикации PCT WO 2010/129500 раскрываются нематоцидный сульфонамид 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]-пиридин-2-карбоксамид и способы его получения, а также применение этого соединения в качестве нематоцида. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции, способы их получения и их применение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым формам 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенному форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ 30,367, 29,131, 27,995, 27,611, 26,49, 25,973, 25,604, 24,285, 23,582 и 19,789 градусов.
Настоящее изобретение также относится к способам прямого получения различных твердых форм соединения 1 (т.e. не исходя из других твердых форм соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения желаемого полиморфа соединения 1, предусматривающему: образование реакционной смеси путем контактирования 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида и 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида в присутствии первого растворителя с образованием твердой формы соединения 1, а затем смешивание твердой формы соединения 1 со вторым растворителем для превращения твердой формы в полиморфную форму A. Настоящее изобретение также относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в другую. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения полиморфа соединения 1, обозначенного формой A, при этом способ предусматривает: образование взвеси с растворителем одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранного из группы форм B, C, D, сольватов, аморфных форм и их смесей с формой A, и поддержание взвеси, пока твердые формы соединения 1 превращаются в полиморфную форму A.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, применяемым в способе получения соединения 1 (т.e. 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида и 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида).
Настоящее изобретение также относится к нематоцидной композиции, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1; и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.
Настоящее изобретение также относится к нематоцидной композиции, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1; и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу защиты растения от нематод, предусматривающему нанесение на растение или на его часть или семя, или в ростовую среду растения нематоцидно эффективного количества соединения 1, содержащего полиморфную форму A.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 показаны Cu(Kα1)-порошковые дифракционные рентгенограммы полиморфных форм A, B, C, D и TS соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенных на график в зависимости от положений отражения 2θ в градусах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применяемые в данном документе термины «состоит», «состоящий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий», «содержит» или «содержащий» или любые другие варианты таких терминов подразумевают неисключительное включение. Например, композиция, процесс, способ, изделие или аппарат, который содержит перечень элементов, необязательно ограничен только этими элементами, но может включать другие элементы, не перечисленные специально или присущие таким композиции, процессу, способу, изделию или аппарату. Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяют любое из следующих условий: А истинно (или выполняется) и B ошибочно (или не выполняется), А ошибочно (или не выполняется) и B истинно (или выполняется), и А и B истинно (или выполняются).
Также, упоминание элемента или компонента изобретения в единственном числе не подразумевает ограничения в отношении числа примеров (то есть, случаев) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее что-то одно или по меньшей мере одно, а единственное число для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, исключая случаи, когда ясно подразумевается единственное число.
Термин "нематоцид” иногда в уровне техники приводится в альтернативном написании “нематицид”. Нематоцидом является соединение, применяемое для контроля (в том числе предотвращения, снижения или уничтожения) паразитических нематод.
Применяемый в настоящем описании и формуле изобретения термин “нематода” относится к живому организму типа Nematoda. Как обычно определяется, “паразит” живет или растет внутри или питается на другом живом организме (таком как растение), описываемом как “хозяин”. Применяемый в настоящем описании и формуле изобретения термин “паразитическая нематода”, в частности, означает нематоду, которая поражает или повреждает ткань или вызывает другие формы болезней растений.
«Заражение» относится к присутствию таких количеств нематод, которые подвергают опасности растения. Присутствие может относиться к окружающей среде, например, на сельскохозяйственной культуре или другому типу растения.
Применяемые в настоящем описании и формуле изобретения термины “паразитицидный” и “паразитицидно” относятся к наблюдаемым эффектам на паразитической нематоде с обеспечением защиты растения от нематоды. Паразитицидные эффекты обычно относятся к уменьшению распространенности или активности целевой паразитической нематоды. Такие эффекты на нематоду включают некроз, смерть, задержку роста, пониженную подвижность или способность находиться на или в растении-хозяине, ослабленное питание и торможение размножения. Эти эффекты на беспозвоночных вредителей-паразитов обеспечивают контроль (включая предотвращение, уменьшение или удаление) заражения паразитами растения. Поэтому “контроль” паразитической нематоды означает достижение паразитицидного эффекта на нематоду. Выражения “паразитицидно эффективное количество” и “биологически эффективное количество” в контексте внесения химического соединения для контроля паразитической нематоды относятся к количеству соединения, достаточному для контроля паразитической нематоды.
Термин “агрономический” относится к производству полевых культур, таких как продовольственные и волоконные, и включает выращивание сои и других бобовых, зерновых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, маиса/кукурузы), листовых овощей (например, салата-латук, капусты и других капустных культур), плодовых овощей (например, томатов, перца, баклажана, крестоцветных и тыквенных), картофеля, батата, винограда, хлопчатника, плодовых деревьев (например, яблоневых, косточковых и цитрусовых), мелкоплодных (ягодных, вишен) и других специализированных культур (например, канолы, подсолнечника, маслин).
Термин “отличный от агрономического” относится к культурам, отличным от полевых, таким как садовые культуры (например, тепличные, рассадниковые или декоративные растения, выращиваемые не в поле), газонные (например, дерновые, пастбищные, для площадок для гольфа, для лужаек, спортивных площадок и т.п.), агролесомелиоративные и для контроля растительности.
Как изложено в настоящем раскрытии и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Растения, в частности, семенные растения (Spermatopsida), на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, развивающиеся в проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания (например, почвы), такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, и также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелевые питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое или отдельно, или в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.
Термин “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (и вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.
Напротив, термин “не смешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “не смешивающимся с водой органическим соединением”, “не смешивающимся с водой жидким компонентом” или “не смешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (и вода не растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при приблизительно комнатной температуре). Как правило, не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, и вода обладает небольшой растворимостью в не смешивающихся с водой веществах. Зачастую не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в составе, являются растворимыми в воде в степени менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% или даже менее приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.
Выражение “непрерывная водная фаза” в контексте водных сформулированных композиций относится к жидкой фазе, составленной с помощью жидкого носителя. Непрерывная водная фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие составляющие компоненты растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные растворяющиеся в воде соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, составляют с помощью не смешивающегося с водой жидкого компонента.
Применяемый в настоящем раскрытии термин “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 26°C.
Термин “полиморф” относится к кристаллической форме в виде частиц (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которые могут существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.
Варианты осуществления данного изобретения включают:
Вариант осуществления 1. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой A в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.
| 2θ | 2θ |
| 30,367 | 25,973 |
| 29,131 | 25,604 |
| 27,995 | 24,285 |
| 27,611 | 23,582 |
| 26,49 | 19,789 |
Вариант осуществления 2. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой В в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.
| 2θ | 2θ |
| 28,242 | 20,999 |
| 25,978 | 18,981 |
| 25,06 | 18,12 |
| 24,583 | 17,219 |
| 23,082 | 7,998 |
Вариант осуществления 3. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой D в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.
| 2θ | 2θ |
| 27,323 | 18,398 |
| 25,581 | 17,821 |
| 23,958 | 14,558 |
| 22,459 | 12,182 |
| 20,68 | 5,943 |
Вариант осуществления 4. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1) обозначают формой TS в Кратком описании настоящего изобретения и характеризуют Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ.
| 2θ | 2θ |
| 28,913 | 22,429 |
| 26,942 | 20,325 |
| 25,672 | 19,053 |
| 24,451 | 18,603 |
| 23,316 | 12,871 |
Вариант осуществления 5 Описанный в Кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A варианта осуществления 1 предусматривает образование взвеси с растворителем одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранного из группы форм B, C, D, сольватов, аморфных форм и их смесей с формой A, и поддержание взвеси, пока твердые формы соединения 1 превращаются в полиморфную форму A.
Вариант осуществления 6. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму B.
Вариант осуществления 7. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму С.
Вариант осуществления 8. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму D.
Вариант осуществления 9. Способ варианта осуществления 5, при котором твердая форма соединения 1 предусматривает полиморфную форму TS.
Вариант осуществления 10. Способ варианта осуществления 5, при котором твердые формы соединения 1 предусматривает смесь полиморфных формы А и формы В.
Вариант осуществления 11. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-10, при котором взвесь нагревают до температуры от 30°C до точки кипения растворителя и перемешивают.
Вариант осуществления 11a. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-11, при котором взвесь нагревают до температуры от 55°C до 100°C и перемешивают.
Вариант осуществления 11b. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-11a, при котором взвесь нагревают до температуры от 65°C до 95°C и перемешивают.
Вариант осуществления 12. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-10, при котором взвесь перемешивают.
Вариант осуществления 13. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 5-12, при котором растворитель содержит воду, C5-C8алкан, C1-C4алканол или C3-C4кетон.
Вариант осуществления 14. Способ варианта осуществления 13, при котором растворитель содержит воду, н-гептан, метанол или ацетон.
Вариант осуществления 15. Способ варианта осуществления 14, при котором растворитель содержит воду, метанол или ацетон.
Вариант осуществления 16. Способ варианта осуществления 15, при котором растворитель содержит воду или метанол.
Вариант осуществления 17. Способ варианта осуществления 16, при котором растворитель содержит воду.
Вариант осуществления 18. Описанный в Кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1 предусматривает (A) контактирование 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида или его соли и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей промежуточную твердую форму соединения 1, (B) отделение промежуточной твердой формы соединения 1 и (C) контактирование промежуточной твердой формы соединения 1 со вторым растворителем, необязательно нагретым до температуры от 30°C до точки кипения второго растворителя с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму A соединения 1.
Вариант осуществления 19. Способ варианта осуществления 18, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид получают путем контактирования 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты с хлорирующим средством.
Вариант осуществления 20. Способ варианта осуществления 19, при котором хлорирующим средством является тионилхлорид, оксалилхлорид или фосген.
Вариант осуществления 21. Способ варианта осуществления 20, при котором хлорирующим средством является тионилхлорид.
Вариант осуществления 21a. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-21, при котором молярное отношение хлорирующего средства к 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоте находится в диапазоне от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 1,5:1.
Вариант осуществления 22. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-21a, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид получают путем хлорирования 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты в растворителе для хлорирования.
Вариант осуществления 23. Способ варианта осуществления 22, при котором растворителем для хлорирования является толуол, ксилол, хлорбензол, анизол, мезитилен или тетралин.
Вариант осуществления 24. Способ варианта осуществления 23, при котором растворителем для хлорирования является толуол, ксилол или анизол.
Вариант осуществления 25. Способ варианта осуществления 24, при котором растворителем для хлорирования является толуол.
Вариант осуществления 26. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-25, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контактирование с хлорирующим средством в присутствии N,N-диметилформамида или N-формилпиперидина.
Вариант осуществления 27. Способ варианта осуществления 26, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в присутствии N-формилпиперидина.
Вариант осуществления 27a. Способ варианта осуществления 26, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в присутствии N-диметилформамида.
Вариант осуществления 28. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-27a, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с хлорирующим средством в температурном диапазоне 0-85°C.
Вариант осуществления 29. Способ варианта осуществления 28, при котором 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту приводят в контакт с тионилхлоридом при температуре в диапазоне 75-85°C.
Вариант осуществления 30. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 19-29, при котором избыток хлорирующего средства удаляют из 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида перед приведением его в контактирование с 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамидом.
Вариант осуществления 31. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-30, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид на стадии (A) находится в форме соли HCl.
Вариант осуществления 32. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 22-31, при котором 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид на стадии (A) находится в форме взвеси в растворителе для хлорирования.
Вариант осуществления 33. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-32, при котором молярное соотношение 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида на стадии (A) находится в диапазоне от 1:1,1 до 1:1.
Вариант осуществления 34. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-33, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в присутствии основания.
Вариант осуществления 35. Способ варианта осуществления 34, при котором основанием является третичный амин.
Вариант осуществления 36. Способ варианта осуществления 35, при котором основанием является трибутиламин, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Вариант осуществления 37. Способ варианта осуществления 36, при котором основанием является трибутиламин.
Вариант осуществления 38. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 34-37, при котором молярное соотношение основания к 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамиду на стадии (A) находится в диапазоне от 2,8:1 до 3,5:1.
Вариант осуществления 39. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 22-38, при котором первый растворитель содержит смесь растворителя для хлорирования по меньшей мере
с одним растворителем, выбранным из этилацетата, тетрагидрофурана, дихлорметана и дихлорэтана с растворителем для хлорирования.
Вариант осуществления 40. Способ варианта осуществления 39, при котором первый растворитель содержит смесь растворителя для хлорирования с этилацетатом.
Вариант осуществления 40a. Способ варианта осуществления 40, при котором первый растворитель содержит смесь толуола с этилацетатом.
Вариант осуществления 41. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-40а, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в температурном диапазоне 0-25°C.
Вариант осуществления 42. Способ варианта осуществления 41, при котором на стадии (A) 8-хлор-6-трифторметил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорид и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид приводят в контакт в температурном диапазоне 15-25°C.
Вариант осуществления 43. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 39-42, при котором, если реакция на стадии (A) завершается, то добавляют максимум 1 эквивалент водного раствора кислоты на каждый эквивалент основания для нейтрализации реакционной смеси.
Вариант осуществления 44. Способ варианта осуществления 43, при котором водным раствором кислоты является хлористоводородная кислота.
Вариант осуществления 45. Способ вариантов осуществления 43 или 44, при котором после добавления водного раствора кислоты реакционную смесь нагревали в диапазоне 50-60°C в течение временного диапазона от одного до двух часов с образованием промежуточной твердой формы соединения 1.
Вариант осуществления 46. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 43-45, при котором после нагревания реакционной смеси в присутствии водного раствора кислоты реакционную смесь охлаждали до температуры в диапазоне от 5 до 15°C.
Вариант осуществления 47. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-46, при котором на стадии (B) реакционную смесь фильтруют для отделения промежуточной твердой формы соединения 1.
Вариант осуществления 48. Способ варианта осуществления 47, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является сольват.
Вариант осуществления 48a. Способ варианта осуществления 48, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является сольват толуола.
Вариант осуществления 48b. Способ варианта осуществления 47, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является несольватированный полиморф или смесь полиморфов.
Вариант осуществления 49. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-48b, при котором отделенную промежуточную твердую форму соединения 1 на стадии (B) приводят в контакт со вторым растворителем на стадии (C) с превращением промежуточной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму A.
Вариант осуществления 50. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-49, при котором температура на стадии (C) составляет от 30°C до точки кипения второго растворителя.
Вариант осуществления 51. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) составляет по меньшей мере 30°C.
Вариант осуществления 51a. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) составляет по меньшей мере 55°C.
Вариант осуществления 52. Способ варианта осуществления 50, при котором температура на стадии (C) равняется максимум точке кипения второго растворителя.
Вариант осуществления 53. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-52, при котором второй растворитель содержит воду, метанол, ацетон или н-гептан.
Вариант осуществления 54. Способ варианта осуществления 53, при котором второй растворитель содержит воду или метанол.
Вариант осуществления 55. Способ варианта осуществления 54, при котором второй растворитель содержит воду.
Вариант осуществления 56. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-55, при котором вторым растворителем является вода, а температура на этапе (C) находится в диапазоне 90-100°C.
Вариант осуществления 57. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-54, при котором вторым растворителем является метанол, а температура на этапе (C) находится в диапазоне 55-65°C.
Вариант осуществления 58. Способ согласно какому-либо из вариантов осуществления 18-57, при котором, если превращение на этапе (C) завершается, то второй растворитель охлаждают и полиморфную форму A отделяют от второго растворителя фильтрацией.
Варианты осуществления данного изобретения, включая описанные выше варианты 1-58, а также любые другие описанные в настоящем документе варианты осуществления, можно комбинировать любыми способами.
Соединение 1 представляет собой 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид и имеет следующую молекулярную структуру:
.
Было обнаружено, что твердое состояние соединения 1 получается в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекулы (например, пены и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся на все три пространственных измерения. Термин “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, типе решетки) в твердом состоянии. Термин “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относится к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, способность суспендироваться, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, применимость для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, точке плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составы, а также на эффективность контроля нематод. Было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.
Одна кристаллическая полиморфная форма соединения 1, обозначенная полиморфной формой TS, составляет 1:1 (молярное соотношение) по отношению к сольвату толуола. Полиморфную форму TS можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы TS соединения 1 показана на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ приведены в таблице 8 примера определения характеристик 5. Полиморфную форму TS соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).
| 2θ | 2θ |
| 28,913 | 22,429 |
| 26,942 | 20,325 |
| 25,672 | 19,053 |
| 24,451 | 18,603 |
| 23,316 | 12,871 |
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно использовать для характеристики полиморфной формы TS. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы TS представлено в примере определения характеристик 10. Кристаллы полиморфной формы TS имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют иглообразную морфологию.
Полиморфную форму TS соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы TS приблизительно 217°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11.
Полиморфную форму TS можно получать непосредственно путем получения соединения 1 из его исходных материалов в присутствии растворителя на основе толуола, как описано в примере получения 1. Полиморфную форму TS также можно получать путем медленного выпаривания насыщенного раствора соединения 1 в толуоле. Полиморфную форму TS можно превращать в другие полиморфные формы или смеси форм, как описано в примерах получения 2-4.
Вторую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают полиморфной формой A. Твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ приведены в таблице 4 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).
| 2θ | 2θ |
| 30,367 | 25,973 |
| 29,131 | 25,604 |
| 27,995 | 24,285 |
| 27,611 | 23,582 |
| 26,49 | 19,789 |
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно использовать для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 6. Кристаллы полиморфной формы А имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют морфологию нерегулярных блоков.
Полиморфную форму А соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы А приблизительно 219°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11. Полиморфная форма A является физически и химически стабильной в ее чистой твердой форме (показанной в примере определения характеристик 13).
Чистую полиморфную форму A можно получать путем десольватации толуолового сольвата (формы TS) путем нагревания в растворителе, таком как вода или метанол, как описано в примерах получения 3 и 4. Полиморфную форму A соединения 1 также можно получать путем нагревания смеси полиморфных форм A и B до точки кипения растворителя или близко к ней, а затем охлаждения обратно до комнатной температуры или ниже, как описано в примере получения 5. Метанол, вода, ацетон или н-гептан являются особенно применимыми растворителями для этого способа.
Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфную форму B. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму В можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно использовать для определения характеристик полиморфной формы В. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы В представлено в примере определения характеристик 7. Кристаллы полиморфной формы TS имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют призматическую морфологию.
Модельную порошковую рентгенограмму рассчитывают по атомным координатам и параметры ячеек определяют из монокристаллической структуры для полиморфной формы B соединения 1, показано на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ порошковой дифракционной рентгенограммы полиморфной формы B приведены в таблице 5 примера определения характеристик 2. Полиморфную форму В соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).
| 2θ | 2θ |
| 28,242 | 20,999 |
| 25,978 | 18,981 |
| 25,06 | 18,12 |
| 24,583 | 17,219 |
| 23,082 | 7,998 |
Полиморфную форму В соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы В приблизительно 218°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11.
Полиморфную форму B можно получать в виде смеси с полиморфной формой A путем десольватации толуолового сольвата (формы TS), как описано в примере получения 2. Полиморфную форму B можно получать путем нагревания смеси полиморфных форм A и B в дихлорметане, как описано в примере получения 5. Полиморфную форму B соединения 1 также можно получать путем сублимации в термическом градиенте при 160°C.
Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфную форму С. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму С можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции и рентгеноструктурного анализа монокристаллов.
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно использовать для определения характеристик полиморфной формы С. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы С при -100°C представлено в примере определения характеристик 8, а при 23°C - в примере определения характеристик 14. Кристаллы полиморфной формы С имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют морфологию в виде треугольной пластины.
Модельную порошковую рентгенограмму рассчитывают по атомным координатам и параметры ячеек определяют из монокристаллической структуры для полиморфной формы C при -100°C соединения 1, показано на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при -100°C полиморфной формы С приведены в таблице 6 примера определения характеристик 3. Соответствующие значения 2θ модельной Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при комнатной температуре полиморфной формы С приведены в таблице 22 примера определения характеристик 15.
Полиморфную форму С соединения 1 можно получать путем сублимации в термическом градиенте при 160°C.
Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфную форму D. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму D можно характеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно использовать для определения характеристик полиморфной формы D. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы D представлено в примере определения характеристик 9. Кристаллы полиморфной формы D имеют триклинную элементарную ячейку и, как правило, демонстрируют морфологию нерегулярных блоков.
Модельную порошковую рентгенограмму рассчитывают по атомным координатам и параметры ячеек определяют из монокристаллической структуры для полиморфной формы D соединения 1, показано на фигуре 1. Соответствующие значения 2θ порошковой дифракционной рентгенограммы полиморфной формы D приведены в таблице 7 примера определения характеристик 4. Полиморфную форму D соединения 1 можно идентифицировать с помощью Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммы при -100°C, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ (в градусах).
| 2θ | 2θ |
| 27,323 | 18,398 |
| 25,581 | 17,821 |
| 23,958 | 14,558 |
| 22,459 | 12,182 |
| 20,68 | 5,943 |
Полиморфную форму D соединения 1 также можно характеризовать дифференциальной сканирующей калориметрией. DSC показывает точку плавления полиморфной формы D приблизительно 218°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 11.
Чистую полиморфную форму D можно получать путем нагревания смеси полиморфных форм A и B в ацетонитриле или уксусной кислоте, как описано в примерах получения 5 и 6.
Соединение 1 также может существовать как аморфное твердое вещество. Порошковая дифракционная рентгенограмма (pXRD) для аморфной формы соединения 1 показывает рентгенограмму с широким диапазоном отражения по углу два-тета, не имеющему отчетливых сигналов отражения и, таким образом, легко отличающуюся от рентгенограмм pXRD кристаллических форм соединения 1. Аморфную твердую форму можно получать стандартными способами, известными в уровне техники, такими как выпаривание досуха раствором, содержанием соединения 1, быстрым охлаждением расплавленного соединения 1, сушкой распылением раствора соединения 1 или сублимационной сушкой замороженного раствора, содержащего соединение 1.
Соединение 1 можно получать различными способами. Один способ предусматривает соединение исходной 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида с любым числом образующих амидную связь связывающих реагентов. В особенно применимом способе используют 1-(3-диметил-аминопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, как описано в примере синтеза 1 в международной патентной публикации WO 2010/129500. В другом способе применяют смешанный ангидрид исходной карбоновой кислоты, поскольку способ обеспечивает несложное образование амидной связи с сульфонамидом. Некоторыми из наиболее применимых реагентов, применяемых для получения смешанного ангидрида исходной карбоновой кислоты, являются этилхлорформиат и изобутилхлорформиат. Другой способ получения соединения 1 предусматривает образование сложного эфира исходной кислоты и реагирование его с натриевой солью сульфонамида. Применимыми сложными эфирами исходной кислоты является метиловый или этиловый сложный эфир. Натриевую соль сульфонамида можно получать реакцией с гидридом натрия. Соединение 1 также можно получать из хлорангидрида исходной карбоновой кислоты и соединение с сульфонамидом, как описано в примере получения 1.
Получение полиморфной формы A соединения 1 можно осуществлять способом, при котором соединение 1 получают из его исходных материалов (пример получения 1) с первоначальным выходом промежуточной твердой формы соединения 1. Изначально выделенная промежуточная твердая форма может быть смесью полиморфных форм, полиморфной формой, отличной от формы A, или сольватом соединения 1. Промежуточную твердую форму соединения 1 можно превращать в чистую полиморфную форму A с помощью ряда способов (пример получения 2-5 и пример определения характеристик 19).
Особенно применимым способом получения полиморфной формы A соединения 1 является способ, при котором промежуточной твердой формой соединения 1 является сольват толуола (полиморфная форма TS). Полиморфную форму TS получают непосредственно из предшествующих исходных материалов, как показано в схеме 1. Способ предусматривает обработку соединения формулы 2 (8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты) хлорирующим средством в присутствии растворителя для хлорирования (толуола) с получением хлорангидрида соединения 3. Хлорангидридное соединение 3 затем обрабатывают соединением формулы 4 (2-хлор-5-метоксибензолсульфонамидом) в присутствии основания с образованием соли соединения 1. После завершения реакции смесь обрабатывают водным раствором кислоты для нейтрализации какого-либо избытка основания и обеспечения образования нейтрального продукта ацилсульфонамида. Водную взвесь нагревают и взбалтывают для растворения солей и обеспечения выкристаллизации продукта из раствора. Продукт кристаллизуют как сольват толуола соединения 1 (форма TS), отделяют путем разделения на твердую и жидкую фазы (например, фильтрацией) и либо сушат с образованием чистого сольвата, либо дополнительно обрабатывают с образованием полиморфной формы A.
Реакцию, соответствующую первой части схемы 1, как правило, проводят с использованием 1-2 молярных эквивалентов хлорирующего средства относительно соединения 2. Чаще молярное соотношение хлорирующего средства к соединению формулы 2 находится в диапазоне от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 1,5:1. Большее соотношение хлорирующего средства к соединению 2 необходимо, если соединение 2 содержит некоторую остаточную воду. Хлорирующие средства, применяемые для такой трансформации, включают тионилхлорид, оксалилхлорид или фосген. Тионилхлорид является особенно применимым. Образование хлорангидрида обычно катализируют путем добавления формамида в диапазоне 1-10 весовых процентов относительно соединения 2. Применимые катализаторы для образования хлорангидрида включают N,N-диметилформамид и N-формилпиперидин. Растворителями, применяемыми для хлорирования в схеме 1 (растворитель для хлорирования), являются любые растворители, которые инертны по отношению к реагенту хлорирования. Особенно применимыми растворителями являются толуол, ксилолы, хлорбензол, анизол, мезитилен и тетралин. Особенно применимым растворителем является толуол. Образование хлорангидрида (соединения 3), как правило, выполняют в температурном диапазоне, подходящем для реагента хлорирования, обычно в диапазоне 0-85°C или близком к точке кипения реагента хлорирования. Более низкие температуры подходят для оксалилхлорида или фосгена. Температуру в диапазоне 75-85°C применяют для тионилхлорида. За протеканием реакции можно контролировать с помощью образования метилового сложного эфира соединения 2. Аликвоту реакционной смеси обрабатывают метанолом и анализируют с помощью HPLC для определения соотношения непрореагировавшего соединения 2 и сложного эфира из реакции соединения 3 с метанолом. Время реакции, как правило, варьирует от 2 до 3 часов. В заключение, для отделения хлорангидрида от хлорирующего средства реакционную смесь нагревают до точки кипения реакционной смеси с удалением избыточного хлорирующего средства (тионилхлорида) и уменьшением количества растворителя. Реакционную массу концентрируют до приблизительно половины объема и полученную в результате взвесь (соединения 3 в растворителе для хлорирования) охлаждают до комнатной температуры. Если тионилхлорид является хлорирующим средством, а толуол является растворителем для хлорирования, то полученной в результате взвесью является гидрохлоридная соль соединения 3 в толуоле.
Вторая часть схемы 1 предусматривает реакцию соединения формулы 3 и сульфонамида формулы 4 с образованием ацилсульфонамидного соединения 1. Молярное соотношение реактантов, как правило, находится в диапазоне от 1 до 1,1 эквивалентов соединения 4 к 1 эквиваленту соединения 2 с соотношением 1,05 эквивалента соединения 4 к 1 эквиваленту соединения 2, являющимся особенно применимым. Реакцию соединения проводят в присутствии основания для нейтрализации эквивалента высвобожденного хлороводорода. Количество применяемого основания, как правило, находится в диапазоне от 2,5 до 4 эквивалентов относительно сульфонамида, при этом диапазон от 2,8 до 3,5 является особенно применимым. Основание используют для нейтрализации эквивалента HCl из исходного материала хлорангидридной соли (содержащий азот гетероцикл в соединении 3 образует гидрoхлоридную соль в сильных кислотных условиях) и эквивалента HCl, образованного в реакции хлорангидрида и сульфонамида. Также основание удаляет протон из функциональной группы кислотного ацилсульфонамида в продукте с образованием соли продукта. Ряд третичных аминов можно использовать как основания для этой реакции соединения. Примерами являются трибутиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Растворителями, применяемыми для второй части схемы 1 являются полярные апротонные растворители, которые обеспечивают некоторую растворимость для сульфонамида и соединения 1. Применяемыми растворителями являются этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан и дихлорэтан. Этилацетат является особенно применимым. Взвесь хлорангидрида из части A обычно растворяют этилацетатом в соотношении приблизительно 1 объем взвеси толуола к 1-2 объемам этилацетата. “Первым растворителем” способа для получения полиморфной формы A соединения 1 (стадия (A)) является смесь растворителя для хлорирования и растворителя, добавляемого для растворимости в реакции соединения (например, этилацетат). Реакционную смесь (соединение 3 в смеси растворителей) охлаждают до температуры в диапазоне 0-15°C и нагревают с соединением 4. Затем каплями добавляют третичный амин и реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь взбалтывают в течение времени, варьирующего от 2 до 18 часов. Реакцию вновь контролировали обработкой аликвоты реакционной смеси метанолом и соблюдали удельные соотношения сложного метилового эфира соединения 2, соединения 4 и соединения 1.
По завершении реакции реакционную смесь, как правило, разбавляют водой для растворения солей и снижения растворимости продукта, таким образом, обеспечивая кристаллизацию продукта с высокой чистотой. Затем водный раствор кислоты добавляют к реакционной смеси для образования соли любого избыточного третичного амина, который уже не является формой гидрохлоридной соли. Такое подкисление необходимо для высвобождения продукта - соединения 1 в его нейтральной форме из соли третичного амина, превращающейся с функциональной группой кислотного ацилсульфонамида в продукт. Как правило, по меньшей мере приблизительно 1 молярный эквивалент кислоты добавляют на каждый эквивалент основания третичного амина с избыточным числом эквивалентов применяемого в реакции хлорангидрида. Более 1 эквивалента кислоты на каждый эквивалент основания третичного амина, применяемого в реакции, можно добавлять для обеспечения кислотной среды, хотя для минимизации стоимости и удаления отходов, как правило, добавляют не более приблизительно 0,5 эквивалента избыточной кислоты. Вместо хлористоводородной кислоты можно использовать другие растворимые в воде кислоты. Примером другой приемлемой растворимой в воде кислоты является серная кислота. Для содержащих несколько протонов кислот молярные эквиваленты кислот следует регулировать согласно числу доступных протонов. По завершении добавления кислоты реакционную смесь, как правило, нагревают в диапазоне 50-60°C и взбалтывают в течение 1-2 часов. Эта процедура обеспечивает образование кристаллов большего размера для облегчения фильтрации. Реакционную взвесь затем охлаждают до температуры в диапазоне 5-15°C и фильтруют. Влажное твердое вещество промывают несколько раз водой для удаления следов солей и избыточной кислоты. Затем влажное твердое вещество также промывают несколько раз толуолом для вытеснения какой-либо оставшейся воды и этилацетата из твердого продукта. Это неочищенное влажное твердое вещество представляет собой сольват соединения 1 и толуола (полиморфной формы TS) 1:1 (молярное соотношение).
Толуоловый сольват (форма TS) продукта образуется из растворителя на основе толуола, применяемого в первой части способа, который выполняли во второй части способа для получения соединения 1. Если хлорирование выполняют с растворителем, отличным от толуола, полученную в результате промежуточную твердую форму соединения 1 не нужно будет выделять как сольват толуола. Неочищенный продукт - соединение 1 можно выделять как сольват какого-либо растворителя, который является частью смеси “первого растворителя”, применяемой в способе соединения, если он образует сильный сольват. В качестве альтернативы, если растворители, применяемые в получении соединения 1, не склонны к образованию сольватов (например, o-ксилол), то промежуточную твердую форму продукта - соединения 1 можно выделять как несольватированный полиморф или смесь полиморфов.
Соединение 1 в форме сольвата, несольватированного полиморфа или смеси полиморфов сначала “отделяют” от реакционной смеси фильтрацией с получением влажного твердого вещества или влажного осадка. Отделенную твердую форму соединения 1 затем можно далее “выделять” путем сушки или удаления последних следов растворителя, прилипших к внешней поверхности твердого вещества. Отделенное влажное твердое вещество или выделенное сухое твердое вещество затем можно превратить в другие полиморфные формы. Выделенное твердое вещество также можно характеризовать с помощью ряда аналитических способов.
Неочищенную влажную твердую полиморфную форму TS можно использовать как есть для дальнейшего превращения, как описано в примере получения 3. Полиморфную форму TS можно десольватировать и превращать в полиморфную форму A путем образования взвеси в воде и дистилляции при приблизительно 95-96°C в аппарате, что обеспечивает удаление толуола в дистиллят путем азеотропной дистилляции, например, с использованием ловушки Дина-Старка. Смесь нагревают в течение 3-5 часов, а воду, собранную в ловушку Дина-Старка, возвращают в реакцию для поддержания постоянного реакционного объема при удалении толуола из взвеси. Реакционную смесь охлаждают до окружающей температуры, фильтруют и сушат под вакуумом (абсолютное давление 8-15 кПа) при 55°C в течение одного часа. Полученным в результате продуктом является чистая полиморфная форма A, как определено с помощью pXRD. Вариации этой процедуры, приводящие в результате к тому же превращению полиморфной формы TS в форму A, описаны в примере получения 4. Как вода, так и метанол, а также смеси воды и метанола могут действовать как растворитель для процедуры десольватации путем дистилляции, например, с аппаратом Дина-Старка. Реакцию десольватации/полиморфного превращения можно выполнять при температуре от приблизительно 30°C до точки кипения растворителя. Реакция десольватации/полиморфного превращения особенно эффективна при температуре от приблизительно 55°C до точки кипения растворителя (точка кипения растворителя варьирует в зависимости от применяемых растворителя или смеси растворителей), как показано в таблице 2 примера получения 4. Соответствующим результатом является чистая полиморфная форма A, показывающая, что она является наиболее стабильной полиморфной формой в диапазоне исследуемых реакционных условий.
Неочищенное влажное твердое вещество полиморфной формы TS также можно десольватировать путем сушки в вакуумной печи при приблизительно 90°C (абсолютное давление 8-15 кПа) в течение приблизительно 4 дней с получением смеси полиморфных форм A и B, как описано в примере получения 2. Смесь полиморфных форм A и B, которая является результатом десольватации полиморфной формы TS, затем можно далее превращать в другие полиморфные формы, как описано в примере получения 5. Образец полиморфных форм A и B, первоначально полученных десольватацией формы TS, суспендируют в растворителе, нагревают и взбалтывают в течение периода времени, а затем охлаждают и выделяют фильтрацией и сушат в вакуумной печи. Ряд растворителей можно использовать в этой процедуре превращения, и конкретная получающаяся в результате полиморфная форма зависит от применяемого растворителя. Результаты обобщены в таблице 3 примера получения 5. Ряд растворителей дает чистую полиморфную форму A. Нагревание при перемешивании при 95-100°C в течение 3 часов в воде или н-гептане дает в результате полиморфную форму A. Нагревание при перемешивании при 60°C в течение 3 часов в метаноле также дает в результате полиморфную форму A. Исходную смесь полиморфов десольватировали в некоторых из растворителей при нагревании, и поэтому растворы с этими растворителями охлаждали до окружающей температуры или ниже для обеспечения кристаллизации. Превращение кристаллической формы в этих растворителях дает в результате ряд полиморфных форм. Ацетон (также вода, метанол и н-гептан) дает в результате полиморфную форму A, дихлорметан дает в результате полиморфную форму B, а ацетонитрил и уксусная кислота дают в результате полиморфную форму D.
Относительную стабильность чистых полиморфов и смесей полиморфов соединения 1 исследуют в воде, нагретой до 95°C, или в метаноле, нагретом до 55°C, в примере определения характеристик 12. Во всех случаях исходный полиморф или смеси полиморфов превращены в форму A. Эти эксперименты показывают, что форма A является наиболее термодинамически стабильной полиморфной формой при исследуемых условиях. Данные примера определения характеристик 12 показывают, что полиморфная форма B и полиморфная форма D могут действовать как промежуточные соединения для получения полиморфной формы A. Также демонстрируется, что полиморфная форма TS является промежуточным соединением для получения полиморфной формы A в примерах получения 3 и 4.
Не используют затравочные кристаллы в вышеописанных превращениях полиморфов, однако, затравочные кристаллы можно использовать для обеспечения превращения и/или увеличения степени превращения одного полиморфа в другой. Реакционные смеси полиморфного превращения часто перемешивают рядом способов, даже если четко не указано. Формой перемешивания может быть встряхивание реакционного сосуда или взбалтывание с магнитной или механической мешалкой. Реакционные смеси полиморфного превращения также можно перемешивать вскипающим действием растворителя.
Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области с применением предшествующего описания может использовать настоящее изобретение. Следующие примеры, следовательно, расцениваются всего лишь как иллюстративные и неограничивающие никоим образом раскрытие. Сокращения, применяемые в примерах, обозначают следующее: rpm означает обороты в минуту, pXRD означает порошковую рентгеновскую дифракцию, вес.% обозначает процент по весу, измеренный с помощью HPLC (с использованием калибровочного стандарта), a% обозначает процент по площади, измеренный с помощью HPLC при длине волны 230 нм, DSC означает дифференциальную сканирующую калориметрию, TGA означает термический гравиметрический анализ, а KFT означает титрование по методу Карла Фишера.
Аналитические способы, применяемые в примерах получения, описаны ниже или в примерах определения характеристик.
Порошковая рентгеновская дифракция (p-XRD)
Порошковую рентгеновскую дифракцию использовали для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматизированного порошкового дифрактометра Philips X’PERT, модель 3040. Радиация, производимая источником рентгеновских лучей с медным анодом, включает Cu-K(альфа1), Cu-K(альфа2) и Cu-K(бета). Дифрактометр оснащали никелевым фильтром, который удаляет Cu-K(бета) радиацию, предоставляющую Cu-K(альфа1) и Cu-K(альфа2), в необработанных данных. Пики, происходящие из Cu-K(альфа2), удаляют в ходе рутинной процедуры поиска пиков с помощью программного обеспечения Jade (программного обеспечения MDI/Jade, версии 9.1), предоставляющего приведенный максимум из Cu-K(альфа1). Длина волны для радиации Cu-K(альфа1) или Cu(Kα1), приведенной в международных таблицах для рентгеновской кристаллографии, составляет 0,154056 нм. Рентгеновский максимум 2θ приведен для радиации Cu-K(альфа1), которая является самой сильной радиацией, образованной рентгеновским источником с медным анодом и для простоты иногда сокращается как Cu-K(альфа) или Cu-Kα.
Термо-гравиметрический анализ (TGA)
Термо-гравиметрический анализ выполняли на оборудовании Thermal Analysis Q5000 для определения потери относительной массы образца как функции температуры. Тестируемые образцы (2-6 мг) аккуратно взвешивали в кюветах для образцов (платина, 100 мкл). Образцы нагревали от начальной температуры (25°C) до конечной температуры (250 или 300°C) при скорости нагревания 10°C/минута в потоке азота 25 мл/минута. TGA-сканированные изображения анализировали и наносили на график с использованием программного обеспечения для термического анализа Thermal Analysis Advantage.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC)
HPLC использовали для определения чистоты соединения 1 и промежуточных соединений. Использовали систему Agilent 1100/1200 Series HPLC с детектором DAD/UV и колонку с обращенной фазой (Agilent Zorbax® SB C18 (4,6×150) мм, 3,5 мкм, часть № 863953-902). Скорость потока составляла 1 мл/минута, время прогона - 25 минут, впрыскиваемый объем - 3,0 мкл, а температура колоночного термостата составляла 40°C. Градиент подвижной фазы согласно таблице 1 использовали, если подвижная фаза A составляла 0,075% объема ортофосфорной кислоты, а подвижной фазой B был ацетонитрил (степень чистоты для HPLC). Подвижную фазу A получали путем тщательного смешивания 0,75 мл ортофосфорной кислоты (чистой для анализа) с 1000 мл деионизированной воды (степень чистоты для Milli-Q) и фильтрования сквозь мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Эталоны получали путем отвешивания 30,0 мг эталона в 100-мл стандартную мерную колбу с растворением и разбавлением разбавителем. Образцы получали путем отвешивания 30,0 мг образца в 100-мл стандартную мерную колбу с растворением и разбавлением разбавителем. Для анализа систему HPLC и колонку уравновешивали начальной подвижной фазой. Последовательно прогоняли контрольный образец, эталонный образец и тестируемый образец. Время удерживания для соединения 1 составляло приблизительно 14,8 минуты. Пики, появляющиеся в контрольном образце, были неинтегрированными, все другие пики были интегрированными, и а% чистота описана в хроматограмме образцов. Для определения вес.% концентрацию тестируемого образца калибровали по эталонному образцу.
| Таблица 1 Таблица градиента подвижной фазы |
||
| Время (минуты) | Объемное содержание подвижной фазы A (%) | Объемное содержание подвижной фазы B (%) |
| 0 | 80 | 20 |
| 15 | 30 | 70 |
| 19 | 10 | 90 |
| 25 | 10 | 90 |
Протонный ядерный магнитный резонанс (1H-ЯМР)
Анализ протонного ЯМР выполняли на устройстве Bruker Advance 300/400. Операционная частота составляла 400 MГц, диапазон спектральной частоты составлял 0-16 ppm, время выдержки - 2 секунды, ширина импульса - 12 мкс, минимальное число сканированных изображений составляло 8. Образцы получали путем отвешивания приблизительно 0,01 г образцов или эталонных стандартов, добавления 0,6 мл DMSO-d6 для растворения содержимого и перенесения в пробирки для ЯМР. Дейтерированный DMSO (DMSO-d6) получали из Cambridge Isotope Laboratory.
Содержание воды
Анализ содержания воды выполняли титрованием по методу Карла Фишера (KFT).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1
Синтез формы толуолового сольвата соединения 1 (формы TS)
Стадия A: Получение 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида
В 3000-мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, термогильзой, дополнительной воронкой и трубкой для азота, загружали толуол (1000 мл), N-формилпиперидин (3,54 г, 0,031 моль) и тионилхлорид (67 г, 0,559 моля) при 23°C в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную массу нагревали до 82°C и в нее партиями загружали 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту (100 г, 0,373 моль) (полученную как в WO 2010/129500) (5 партий) в течение периода 60 минут. Стенки реактора промывали 500 мл толуола. После добавления полученную в результате реакционную массу взбалтывали при 90°C в течение 75 минут и за ходом реакции наблюдали с помощью HPLC. Для этого 0,5 мл реакционной массы разбавляли 3 мл метанола и образование хлорангидрида анализировали непосредственно путем выявления его соответствующего сложного метилового эфира с помощью HPLC). Через 2 часа анализ HPLC указал на приблизительно 0,35 а% непрореагировавшей 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты и приблизительно 99,0 а% сложного метилового эфира 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты. Полученную в результате реакционную массу далее нагревали до 140°C (температуры масляной бани) и дистиллировали при приблизительно 109°C (температуры массы) и 105-107°C (температуры пара) при атмосферном давлении в течение периода 2,5 часов для удаления толуола (приблизительно 600 мл) и избыточного тионилхлорида, присутствующего в реакционной массе. После дистилляции реакционную массу постепенно охлаждали до 30°C в течение периода 60 минут. Концентрация 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты составляла приблизительно 0,07 а%, а концентрация сложного метилового эфира 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты составляла приблизительно 99,2 а%, как измерено с помощью HPLC при 230 нм.
Стадия B: Получение 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (соединение 1)
Полученный в результате раствор хлорангидрида из стадии A охлаждали до 0°C в течение периода 30 минут и в него загружали этилацетат (400 мл) в атмосфере азота при 0°C. Полученную в результате реакционную массу взбалтывали при 0°C в течение 5 минут и в нее загружали 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамид (90 г, 0,391 моль) (полученный как в WO 2010/129500). К полученной в результате реакционной массе трибутиламина (242 г, 1,305 моль) каплями добавляли в течение периода 60 минут с использованием капельной воронки. При добавлении наблюдали повышение температуры на 8°C. После добавления полученную в результате реакционную массу взбалтывали при 10°C в течение 30 минут и температуру постепенно повышали до 25°C. Ход реакции контролировали. Для этого 0,5 мл реакционной массы разбавляли 3 мл метанола и анализировали с помощью анализа HPLC при 230 нм. Через приблизительно 15 минут при 25°C концентрация сложного метилового эфира 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты составляла приблизительно 4,30 а%, 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты - приблизительно 1,81 а%, непрореагировавшего 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида - приблизительно 2,86 а%, а соединения 1 - приблизительно 86,5 а%. Полученную в результате реакционную массу взбалтывали в течение ночи при 25°C и за ходом реакции наблюдали с помощью HPLC при 230 нм. Через 15 часов при 25°C концентрация сложного метилового эфира 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты составляла приблизительно 0,84 а%, 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты - приблизительно 1,72 а%, непрореагировавшего 2-хлор-5-метоксибензолсульфонамида - приблизительно 2,20 а%, а соединения 1 - приблизительно 91,9 а%.
Реакционную массу взбалтывали при 25°C и в нее загружали воду (360 мл) при 25°C в течение периода 60 минут. К полученной в результате реакционной смеси добавляли раствор HCl (32 вес.%, 191 г) в 200 мл воды в течение периода 45 минут. В ходе добавления HCl реакционная масса сначала становилась прозрачным раствором, а потом постепенно становилась мутной жидкостью в конце добавления. При добавлении наблюдали повышение температуры на 9°C. После добавления полученную в результате реакционную массу нагревали до 55°C, взбалтывали в течение 60 минут, постепенно охлаждали до 5°C, затем взбалтывали при 5°C в течение 30 минут и фильтровали. Влажный осадок промывали водой (3 раза по 3100 мл) и сушили в вакууме на воронке Бюхнера. Высушенный в вакууме материал анализировали на содержание хлорида, что не показало присутствия значительного количества хлоридных солей. Влажный осадок промывали толуолом (2×400 мл) и сушили в вакууме на воронке Бюхнера в течение приблизительно 12 часов. Получали неочищенный продукт в виде 185 граммов грязно-белого твердого вещества. Содержание толуола и этилацетата в продукте составляло 17,3 вес.% и 0,855 вес.%, соответственно. Содержание воды составляло 0,84 вес.%. HPLC чистота неочищенного продукта (влажного образца) составляла 99,8 а% и 80,0 вес.%. Выход на основе HPLC анализа вес.% составлял 85%.
1H-ЯМР указывал на соединение 1 [(DMSO-d6) δ 3,86 (с, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,84 (с, 1H), 9,34 (д, 1H)], содержащее толуол. Молярное соотношение толуола и соединения 1 составляло приблизительно 1,06, что указывает на толуоловый сольват 1:1. pXRD-дифракционная рентгенограмма указывала на толуоловый сольват (форму TS) соединения 1. Неочищенное влажное твердое вещество использовали для исследований преобразования форм.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2
Получение смешанных форм A и B соединения 1
Толуоловый сольват соединения 1 получали, как описано в примере получения 1, и десольватировали путем сушки в вакуумной печи (абсолютное давление 8-15 кПа) при 90°C в течение 4 дней. Содержание толуола в продукте составляло 0,11 вес.%, а содержание воды составляло 0,09 вес.%.
1H-ЯМР указывал на соединение 1 [(DMSO-d6) δ 3,86 (с, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,84 (с, 1H), 9,34 (д, 1H)]. Чистота по HPLC составляла 99,9 а% и 99,0 вес.%. DSC-термограмма показывала две эндотермы с пиковыми температурами 211,1°C и 219,1°C. pXRD-рентгенограмма подтверждает, что материал был кристаллическим и соответствовал смеси кристаллов формы A и формы B.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3
Превращение толуолового сольвата соединения 1 в форму A
В 500-мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, масляной баней, аппаратом Дина-Старка и температурным зондом, загружали 25 г влажного осадка соединения 1, полученного согласно примеру получения 1 (содержание толуола = 17,3 вес.%), и воду (75 мл) при 25°C. Полученную в результате реакционную массу нагревали до 95°C (температуры реакционной массы) и выдерживали при 95-96°C в течение периода 5 часов взбалтывали при приблизительно 850 rpm. Воду, собранную из аппарата Дина-Старка, возвращали в поддерживаемый приблизительно постоянным реакционный объем при удалении толуола из реакционной массы. Через приблизительно 3 часа не наблюдали никакой дальнейшей дистилляции толуола. Отбирали образец взвеси из реакционной массы при перемешивании. Содержание толуола и этилацетата взвеси определяли с помощью анализа GC как 56 ppm и 17 ppm, соответственно. Отбирали приблизительно 10 мл образца из реакционной смеси, охлаждали до 25°C, фильтровали и сушили в вакууме на воронке Бюхнера в течение 15 минут. Влажный осадок показывал приблизительно 429 ppm толуола и 36 ppm этилацетата. Влажный осадок сушили в вакуумной печи при 55°C (абсолютное давление 8-15 кПа) в течение приблизительно 1 часа и анализировали с помощью DSC и pXRD. Данные как DSC, так и pXRD указывали на форму A соединения 1.
Поскольку часть образца из реакционной массы показывала превращение в форму A, всю реакционную массу фильтровали, сушили в вакуумной печи (абсолютное давление 8-15 кПа) при 55°C в течение 1 часа. Высушенный продукт анализировали с помощью pXRD и DSC. Данные как DSC, так и pXRD указывали на форму A соединения 1.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4
Дополнительные исследования превращения полиморфов толуолового сольвата (формы TS) соединения 1
Эксперименты по превращению форм согласно примеру получения 3 выполняли с водой, метанолом и их смесью в качестве суспензионной среды. Применяемые экспериментальные условия и аппарат описаны в примере получения 3, если не указано иное. В каждом эксперименте использовали 25 г влажного осадка соединения 1, полученного согласно примеру получения 1 (содержание толуола = 17,3 вес.%), в качестве исходного материала. Условия эксперимента приведены в таблице 2. Условия примера получения 3 включены для ссылки. Суспензии подвергали азеотропной дистилляции при условиях нагревания с обратным холодильником для удаления толуола с использованием аппарата Дина-Старка. Через 3-5 часов толуол уже заметно не удалялся, и полученные в результате взвеси фильтровали, сушили в вакуумной печи (абсолютное давление 8-15 кПа) при 55°C в течение 1 часа и анализировали с помощью DSC и pXRD. Данные DSC и pXRD всех примеров, приведенных в таблице 2, указывали на форму A соединения 1.
| Таблица 2 Условия эксперимента исследований полиморфных превращений и получившейся в результате формы |
||||||
| Пример | Количество соединения 1 (г) | Исходная полиморфная форма | Объем воды (мл) | Объем метанола (мл) | Темп. взвеси (°C) | Полученная полиморфная форма |
| 333 | 25 | TS | 75 | - | 95-96 | A |
| 4a | 25 | TS | 125 | - | 95-96 | A |
| 4b | 25 | TS | 175 | - | 95-96 | A |
| 4c | 25 | TS | 125 | - | 95-96 | A |
| 4d | 25 | TS | 100 | 25 | 95-96 | A |
| 4e | 25 | TS | - | 100 | 63 | A |
| 4f | 25 | TS | 125 | - | 85-87 | A |
| 4g | 25 | TS | 125 | - | 85-87 | A |
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5
Скрининг растворителей для получения различных кристаллических форм соединения 1
Ряд растворителей оценивали для получения различных кристаллических форм, в том числе сольватных форм соединения 1. Исходный материал соединения 1 получали согласно примеру получения 2. Аликвоты таким образом полученного соединения 1 либо растворяли, либо суспендировали в растворителе, выбранном из приведенных в таблице 3, и обрабатывали согласно следующим описаниям. Получившиеся в результате сухие материалы анализировали с помощью 1H-ЯМР, pXRD, DSC и TGA. Результаты эндометрической DSC и получившиеся в результате кристаллические формы также приведены в таблице 3.
В примере 5a 1 г соединения 1 растворяли в 6,5 мл ацетона при 56°C. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 5°C в течение 1 часа. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 5b 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл метанола, нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали, охлаждали до приблизительно 25°C, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 5с 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл деионизированной воды, нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 5d 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл н-гептана, нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 5е 1 г соединения 1 растворяли в 14 мл этилацетата при 65°C. Раствор охлаждали до 5°C в течение 1 часа. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую этилацетат.
В примере 5f 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл изо-пропанола, нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую изо-пропанол.
В примере 5g 1 г соединения 1 нагревали с обратным холодильником в 10 мл метил-трет-бутилового эфира в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую метил-трет-бутиловый эфир.
В примере 5h 1 г соединения 1 растворяли в 12 мл ацетонитрила при 65°C. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 5°C в течение 4 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму D.
В примере 5i 1 г соединения 1 растворяли в 12 мл тетрагидрофурана при 65°C. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C в течение 4 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую тетрагидрофуран.
В примере 5j 1 г соединения 1 суспендировали в 12 мл этанола, нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую этанол.
В примере 5k 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл декалина, нагревали при 120°C в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую декалин.
В примере 5l 1 г соединения 1 растворяли в 12,5 мл метил-изо-бутилкетона при 65°C. Раствор охлаждали до 25°C в течение 3 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую метил-изо-бутилкетон.
В примере 5m 1 г соединения 1 растворяли в 6 мл мезитилена при 120°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C в течение 4 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на смесь форм А и В.
В примере 5n 1 г соединения 1 растворяли в 17 мл толуола при 90°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C в течение 4 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую толуол. Остаточный толуол оставался в продукте даже после дополнительной 12-часовой сушки при вышеприведенных условиях сушки.
В примере 5о 1 г соединения 1 растворяли в 15 мл дихлорметана при 25°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 5°C в течение 1 часа. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму В.
В примере 5р 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл тетралина, нагревали при 120°C в течение 3 часов, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на смесь форм А и В.
В примере 5q 1 г соединения 1 растворяли в 9 мл 1,4-диоксана при 65°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C за 4 часа и выдерживали при 25°C в течение 12 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую 1,4-диоксан.
В примере 5r 1 г соединения 1 растворяли в 7 мл уксусной кислоты при 80°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C за 4 часа и выдерживали при 25°C в течение 12 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму D.
В примере 5s 1 г соединения 1 растворяли в 7 мл изо-пропилацетата при 70°C. Получившийся в результате раствор медленно охлаждали до приблизительно 25°C за 4 часа и выдерживали при 25°C в течение 12 часов. Получившиеся в результате кристаллы фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на сольватную форму, содержащую изо-пропилацетат.
В примере 5t 1 г соединения 1 суспендировали в 10 мл o-ксилола, нагревали при 100°C, охлаждали до приблизительно 25°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 90°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на смесь форм А и В.
| Таблица 3 Исследования превращения кристаллических форм с использованием различных растворителей |
||||
| Прим. № | Растворитель | Полученная полиморфная форма | Эндотерма DSC 1 (°C) | Эндотерма DSC 2 (°C) |
| 5a | ацетон | A | 210,9 | 218,9 |
| 5b | метанол | A | 209,9 | 218,7 |
| 5c | вода | A | 212,1 | 218,7 |
| 5d | н-гептан | A | 212,8 | 219,1 |
| 5e | этилацетат | Сольват | 210,8 | 218,6 |
| 5f | изо-пропанол | Сольват | 211,4 | 218,3 |
| 5g | метил-трет-бутиловый эфир | Сольват | 210,3 | 218,4 |
| 5h | ацетонитрил | D | 212,8 | 219,4 |
| 5i | Тетрагидрофуран | Сольват | 210,5 | 218,6 |
| 5j | этанол | Сольват | 208,2 | 218,7 |
| 5k | декалин | Сольват | 211,1 | 218,3 |
| 5l | метил-изо-бутилкетон | Сольват | 211,6 | 218,9 |
| 5m | мезитилен | A + B | 211,8 | 218,4 |
| 5n | толуол | Сольват | 210,6 | 218,8 |
| 5o | дихлорметан | B | 210,5 | 218,5 |
| 5p | тетралин | A+B | 212,9 | 219,0 |
| 5q | 1,4-диоксан | Сольват | 210,8 | 218,9 |
| 5r | уксусная кислота | D | 213,1 | 219,5 |
| 5s | изо-пропилацетат | Сольват | 211,6 | 218,9 |
| 5t | o-ксилол | A+B | 218,6218.6212,0 | 212,0212,0218,6 |
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6
Получение полиморфной формы D соединения 1
Полиморфную форму D соединения 1 получали путем нагревания соединения 1, полученного согласно примеру получения 2, с ацетонитрилом при 65°C в течение 5 минут. Полученный прозрачный раствор постепенно охлаждали до 5°C за 4 часа и поддерживали при этой температуре в течение 12 часов без взбалтывания. Образованные кристаллы фильтровали и сушили при 65°C в вакуумной печи (абсолютное давление 8 кПа) в течение 12 часов. Выяснили, что выделенное твердое вещество имело уникальную pXRD-дифракционную рентгенограмму, указывающей на четко выраженную кристаллическую форму (полиморфную форму D).
Также получали форму D согласно вышеупомянутой процедуре с использованием уксусной кислоты как растворителя, о чем свидетельствует отображение той же pXRD -рентгенограммы. Оба образца, кристаллизированных из ацетонитрила и уксусной кислоты, также анализировали XRD монокристаллов, как описано в примерах определения характеристик ниже.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7
Стабильность смеси кристаллических форм A и B в жидком составе
Смесь полиморфных формы A и формы B соединения 1 получали, как описано в примере получения 2. Присутствие обеих полиморфных форм подтверждали с помощью pXRD.
Получали суспензионный концентрированный состав X, содержащий соединение 1 смешанных полиморфных форм A и B. Композиция состава X приведена в таблице ниже. Все ингредиенты объединяли в порядке перечисленных в таблице ингредиентов для получения общего количества 6,5 граммов. Смесь объединенных ингредиентов измельчали в мельнице тонкого помола в 30-мл колбе, оснащенной верхнеприводной мешалкой с переменной скоростью, с использованием 14,3 грамма 0,8-1,0-мм стеклянных гранул. Содержимое колбы перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут при 4000 rpm, а затем 13 минут при 6000 rpm. Получившийся в результате состав оценивали под световым микроскопом (Leica, модель DM LS) при 400-1000-кратном увеличении для оценки однородности, размера и формы частиц соединения 1 в составе. Частицы оказались неправильной формы и в узком диапазоне от приблизительно 3 до 10 мкм. Образец оставляли отстаиваться в течение приблизительно 15 часов при комнатной температуре, а затем повторно проверяли под микроскопом; обнаруживали, что образовались более крупные кубические кристаллы в диапазоне размеров от приблизительно 5 до 30 мкм. Также образовались кластеры дендритных кристаллов длиной от приблизительно 50 до 200 мкм. Такие изменения в размере и морфологии кристаллов вызывают нежелательную нестабильность состава, что может приводить к нежелательным эффектам, таким как осаждение активного соединения или более крупные кристаллы, не обеспечивающие в полной мере должную биоэффективность из-за их уменьшенной удельной площади поверхности.
Образец состава после отстаивания в течение всего 18 часов при комнатной температуре повторно измельчали в течение 45 минут при 6000 rpm с использованием тех же оборудования и условий, как описано выше. Наблюдение под микроскопом показало, что частицы соединения 1 были хорошо распределены в диапазоне размеров от приблизительно 3 до 10 мкм. Образец разделяли и хранили в течение 14 дней при комнатной температуре и при 54°C, соответственно. Повторная проверка двух хранящихся образцов под микроскопом не показала признаков роста кристаллов или изменения морфологии при любой температуре хранения, что указывало на хорошую стабильность частиц данного размера в составе. Концентрацию соединения 1 в образцах, хранящихся при комнатной температуре и при 54°C, определяли с помощью HPLC как 49,7 вес.% и 51,2 вес.%, соответственно, что указывает на хорошую химическую стабильность в составе.
Для определения кристаллической формы соединения 1 в образце состава, который был повторно измельчен после выращивания кристаллов, соединение 1 отделяли от состава следующим образом. Аликвоту состава (0,72 грамма) центрифугировали в 1,5-мл центрифужной пробирке за 6 циклов по 30 минут каждый. После каждого центрифугирования супернатант удаляли, замещали деионизированной водой и содержимое пробирки тщательно смешивали. После конечного цикла центрифугирования супернатант отбрасывали и твердые вещества сушили при 40°C в течение приблизительно 70 часов. Анализ с помощью pXRD и DSC получившегося в результате материала указал на чистую полиморфную форму A.
Пример состава X
| Ингредиент | Концентрация (вес.%) |
| вода | 40,15 |
| кремнийсодержащие соединения | 0,3 |
| ксантановая камедь | 0,2 |
| аттапульгитовая глина | 0,5 |
| биоцид | 0,05 |
| пропилeнгликоль | 1,5 |
| глицерин | 3,0 |
| метилметакрилатэтоксилированный сополимер | 3,0 |
| блок-сополимер этиленоксида/пропиленоксида и этоксилированный спирт | 2,0 |
| полиморфные формы A и B соединения 1 | 49,3 |
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8
Получение и выделение 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбонилхлорида
В 250-мл четырехгорлую круглодонную колбу загружали толуол (50 мл), N-формилпиперидин (0,177 г, 1,6 ммоль) и тионилхлорид (3,37 г, 27,8 ммоль) при 23-25°C в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную массу нагревали до 82°C в течение периода 20 минут и к ней порциями добавляли 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту (5,0 г, 18,6 ммоль) в течение периода 25 минут. Также добавляли дополнительный толуол (25 мл). При добавлении кислоты реакционная масса изменялась от взвеси до бледно-зеленого раствора, высвобождающего газ HCl. Полученную в результате массу нагревали до 90°C и взбалтывали в течение 90 минут и за ходом реакции наблюдали с помощью HPLC (0,5 мл реакционной массы разбавляли 3 мл метанола и анализировали по образованию хлорангидрида в виде его соответствующего сложного метилового эфира). Через 90 минут анализ HPLC (230 нм) указал на непрореагировавшую кислоту 0,32 а% и сложный метиловый эфир 99,24 а%. Полученную в результате реакционную массу дистиллировали при ~109°C (температура массы) при атмосферном давлении в течение периода 30 минут для удаления смеси толуола и тионилхлорида (~50 мл). В ходе дистилляции реакционная масса становилась темно-коричневой. Реакционную массу постепенно охлаждали до 30°C в течение периода 30 минут и образец анализировали c помощью HPLC. Анализ HPLC (при 230 нм) указал на непрореагировавшую кислоту ~0,33% и образование метилового сложного эфира ~99,12%. Названный хлорангидрид полностью высушивали при 50°C в течение 30 минут в вакууме с потоком азота для удаления остаточного толуола и анализировали с помощью HPLC и 1H-ЯМР. Названный хлорангидрид выделяли в виде серого твердого вещества (6,5 г). HPLC чистота (230 нм) 95,60% AP (как сложного метилового эфира).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,57 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,56 (с, 1H).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 7,90 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 1
Рентгеновская порошковая дифракция полиморфной формы A соединения 1
Порошковую рентгеновскую дифракцию использовали для идентификации кристаллических фаз различных образцов соединения 1. Данные получали с помощью автоматизированного порошкового дифрактометра Philips X’PERT, модель 3040. Дифрактометр оснащали автоматическими изменяемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и Ni фильтром. Радиация представляла собой Cu-K(альфа) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 50 градусов 2-тета с использованием непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в тета-тета геометрии. Образцы измельчали с помощью агатовой ступки и пестика по мере необходимости и получали на держателях для образцов низкофонового аморфного диоксида кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Использовали программное обеспечение MDI/Jade, версию 9.1 с базой данных международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для фазовой идентификации. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы A соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 4.
| Таблица 4 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы A соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 11,651 | 21,026 | 25,973 | 30,652 | 36,967 | 42,451 | 47,813 |
| 12,854 | 21,543 | 26,490 | 31,905 | 37,703 | 42,935 | 48,167 |
| 13,705 | 23,097 | 27,308 | 32,657 | 37,956 | 43,538 | 48,648 |
| 14,056 | 23,582 | 27,611 | 33,042 | 38,607 | 44,089 | 49,118 |
| 15,426 | 24,285 | 27,995 | 34,629 | 38,992 | 44,740 | 49,502 |
| 18,286 | 24,584 | 29,131 | 35,028 | 39,875 | 45,926 | |
| 18,836 | 24,954 | 29,764 | 35,614 | 40,443 | 46,644 | |
| 19,789 | 25,604 | 30,367 | 35,982 | 41,632 | 47,279 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 2
Модельная порошковая дифракционная рентгенограмма для соединения 1 полиморфной формы B
Модельную порошковую рентгенограмму рассчитывали из атомных координат и параметров ячейки, определенных по монокристаллической структуре для полиморфной формы B соединения 1. Она основана на данных, собранных при –100°C. Рентгенограмму рассчитывали с использованием программы Cambridge Mercury с длиной волны Cu (0,154056 нм), 3-50 градусов 2-тета и размером шага 0,02 градуса. Положения пиков выбирали из рассчитанной рентгенограммы с использованием программного обеспечения MDI/Jade, версии 9. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы В соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 5.
| Таблица 5 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы В соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 7,998 | 15,259 | 20,999 | 27,283 | 32,382 | 37,442 | 43,139 |
| 8,362 | 15,778 | 21,880 | 27,581 | 32,758 | 37,903 | 43,478 |
| 9,460 | 16,038 | 22,718 | 28,242 | 32,961 | 38,340 | 44,259 |
| 10,417 | 16,341 | 23,082 | 28,642 | 33,342 | 38,537 | 45,199 |
| 10,938 | 16,603 | 23,341 | 29,139 | 33,943 | 39,340 | 45,438 |
| 11,997 | 17,219 | 23,979 | 29,657 | 34,400 | 39,742 | 46,102 |
| 12,339 | 18,120 | 24,583 | 30,177 | 34,683 | 39,942 | 46,399 |
| 12,738 | 18,683 | 24,822 | 30,520 | 35,161 | 40,241 | 47,100 |
| 13,083 | 18,981 | 25,060 | 30,921 | 35,358 | 41,001 | 48,120 |
| 14,020 | 19,502 | 25,978 | 31,479 | 36,040 | 42,559 | 49,097 |
| 14,443 | 20,320 | 26,519 | 31,958 | 36,463 | 42,782 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 3
Модельная порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы C соединения 1
Модельную порошковую дифракционную рентгенограмму рассчитывали из атомных координат и параметров ячейки, определенных по монокристаллической структуре для полиморфной формы С соединения 1. Она основана на данных, собранных при –100°C. Рентгенограмму рассчитывали с использованием программы Cambridge Mercury с длиной волны Cu (0,154056 нм), 3-50 градусов 2-тета и размером шага 0,02 градуса. Положения пиков выбирали из рассчитанной рентгенограммы с использованием программного обеспечения MDI/Jade, версии 9. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы С соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 6.
| Таблица 6 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы С соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 6,181 | 15,442 | 20,760 | 25,837 | 31,279 | 36,920 | 42,080 |
| 7,222 | 15,777 | 21,161 | 26,300 | 31,878 | 37,480 | 42,662 |
| 7,603 | 16,423 | 21,585 | 26,557 | 32,499 | 37,719 | 43,141 |
| 8,363 | 16,859 | 22,120 | 27,160 | 33,061 | 38,239 | 44,44 |
| 8,657 | 17,360 | 22,420 | 27,520 | 33,479 | 38,457 | 44,899 |
| 9,377 | 17,697 | 22,996 | 28,180 | 33,737 | 38,956 | 45,141 |
| 11,860 | 18,340 | 23,542 | 28,661 | 34,418 | 39,378 | 46,300 |
| 12,421 | 18,583 | 23,880 | 29,281 | 34,662 | 39,601 | 47,319 |
| 13,041 | 19,098 | 24,379 | 29,579 | 35,541 | 40,360 | 47,639 |
| 13,583 | 19,420 | 24,701 | 30,001 | 35,961 | 41,059 | 48,239 |
| 14,479 | 19,899 | 25,181 | 30,502 | 36,239 | 41,640 | 48,825 |
| 15,041 | 20,360 | 25,622 | 30,761 | 36,618 | 41,861 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 4
Модельная порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы D соединения 1
Модельную порошковую дифракционную рентгенограмму рассчитывали из атомных координат и параметров ячейки, определенных по монокристаллической структуре для полиморфной формы D соединения 1. Она основана на данных, собранных при –100°C. Рентгенограмму рассчитывали с использованием программы Cambridge Mercury с длиной волны Cu (0,154056 нм), 3-50 градусов 2-тета и размером шага 0,02 градуса. Положения пиков выбирали из рассчитанной рентгенограммы с использованием программного обеспечения MDI/Jade, версии 9. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы D соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 7.
| Таблица 7 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы D соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 5,981 | 16,160 | 24,099 | 28,717 | 32,343 | 37,858 | 46,103 |
| 10,342 | 17,821 | 24,679 | 28,921 | 32,658 | 39,200 | 46,420 |
| 11,641 | 18,001 | 25,121 | 29,162 | 33,060 | 39,521 | 47,980 |
| 12,263 | 18,478 | 25,279 | 29,516 | 33,442 | 40,160 | 48,797 |
| 12,520 | 19,320 | 25,682 | 29,801 | 34,420 | 40,461 | |
| 14,598 | 20,778 | 26,120 | 29,943 | 35,421 | 41,160 | |
| 14,840 | 21,281 | 26,922 | 30,143 | 36,683 | 41,556 | |
| 15,378 | 22,583 | 27,497 | 31,219 | 37,023 | 42,641 | |
| 15,620 | 23,320 | 28,460 | 31,600 | 37,383 | 43,620 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 5
Модельная порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы TS соединения 1
Порошковую рентгеновскую дифракцию использовали для определения характеристик толуоловой сольватной полиморфной формы (полиморфной формы TS) соединения 1. Данные получали с помощью автоматизированного порошкового дифрактометра Philips X’PERT, модель 3040. Дифрактометр оснащали автоматическими изменяемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и Ni фильтром. Радиация представляла собой Cu-K(альфа) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 50 градусов 2-тета с использованием непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в тета-тета геометрии. Образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика по мере необходимости и получали на держателях для образцов низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Использовали программное обеспечение MDI/Jade, версию 9.1 с базой данных международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для фазовой идентификации. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы TS соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 8.
| Таблица 8 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы TS соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 6,889 | 14,508 | 18,603 | 24,451 | 32,222 | 36,906 | 42,015 |
| 8,608 | 14,908 | 19,053 | 25,672 | 32,671 | 37,452 | 43,869 |
| 9,997 | 15,728 | 20,325 | 26,942 | 33,561 | 38,323 | 45,173 |
| 11,433 | 16,481 | 21,643 | 27,945 | 33,994 | 39,057 | 46,092 |
| 12,871 | 16,998 | 22,429 | 28,913 | 34,528 | 40,711 | 47,514 |
| 13,606 | 17,433 | 23,316 | 30,951 | 36,114 | 41,548 | 48,148 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 6
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы A соединения 1
Приемлемые монокристаллы для полиморфной формы A выращивали путем медленного выпаривания метанола. Бесцветный нерегулярный блок с приблизительными размерами 0,10×0,10×0,04 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы охлаждали в –100°C потоке азота в ходе сбора данных.
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=8,483(3) Å, b=10,004(3) Å, c=11,638(4) Å, альфа=86,690(5)°, бета=87,984(5)°, гамма=65,114(4)°, объем=894,4(5) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 468,23 г/моль с рассчитанной плотностью 1,739 г/см3 и µ(Mo)=0,54 мм-1 для Z=2. Обработка данных привела к 3684 уникальным данным в диапазоне два-тета=3,50-53,12°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 13,90, критерий адекватности по F2=1,02, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,0506, wR2=0,0977, индексы R (все данные) R1=0,0951, wR2=0,1141, максимальные различимые пик и впадина = 0,310 и -0,379 e/Å3. Атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений приведены в таблицах 9 и 10. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 9 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| Cl(1) | -561(1) | -1094(1) | 6924(1) | 43(1) |
| Cl(2) | 2856(2) | 1915(1) | 10437(1) | 62(1) |
| S(1) | 4552(1) | 2760(1) | 8088(1) | 32(1) |
| F(1) | -6506(2) | 2428(2) | 4590(2) | 44(1) |
| F(2) | -5576(3) | 3508(2) | 3277(2) | 49(1) |
| F(3) | -4749(3) | 1156(2) | 3306(2) | 54(1) |
| O(1) | 1474(3) | 4766(2) | 6746(2) | 37(1) |
| O(2) | 5691(3) | 1379(3) | 8579(2) | 49(1) |
| O(3) | 5180(3) | 3493(3) | 7231(2) | 45(1) |
| N(1) | 2988(3) | 2445(3) | 7517(2) | 30(1) |
| N(2) | 403(3) | 1635(3) | 6768(2) | 30(1) |
| N(4) | -1720(3) | 2916(3) | 5502(2) | 26(1) |
| C(1) | 1618(4) | 3510(4) | 6917(3) | 29(1) |
| C(2) | 373(4) | 2995(3) | 6476(3) | 27(1) |
| C(3) | -911(4) | 3799(4) | 5719(3) | 28(1) |
| C(5) | -891(4) | 1609(3) | 6177(3) | 27(1) |
| C(6) | -1524(4) | 513(3) | 6103(3) | 30(1) |
| C(7) | -2841(4) | 743(4) | 5388(3) | 32(1) |
| C(8) | -3613(4) | 2086(4) | 4711(3) | 29(1) |
| C(9) | -3054(4) | 3157(4) | 4776(3) | 30(1) |
| C(10) | -5083(4) | 2298(4) | 3966(3) | 36(1) |
| C(11) | 3454(4) | 4034(3) | 9144(3) | 26(1) |
| C(12) | 2725(4) | 3667(4) | 10134(3) | 36(1) |
| C(13) | 1858(5) | 4738(5) | 10897(3) | 51(1) |
| C(14) | 1684(5) | 6159(5) | 10692(4) | 56(1) |
| C(15) | 2388(4) | 6525(4) | 9708(4) | 44(1) |
| C(16) | 3282(4) | 5461(3) | 8930(3) | 33(1) |
| O(4) | 2424(7) | 7917(6) | 9159(6) | 46(2) |
| C(17) | 1161(9) | 9199(8) | 9661(7) | 50(2) |
| O(4') | 2039(6) | 7914(5) | 9778(5) | 39(2) |
| C(17') | 2858(9) | 8429(8) | 8874(6) | 40(2) |
| Таблица 10 Водородные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы A соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(3A) | -1180 | 4749 | 5415 | 34 |
| H(7A) | -3248 | 18 | 5337 | 38 |
| H(9A) | -3563 | 4037 | 4338 | 36 |
| H(13A) | 1379 | 4498 | 11565 | 61 |
| H(14A) | 1090 | 6873 | 11219 | 67 |
| H(16A) | 3765 | 5705 | 8266 | 39 |
| H(1) | 3010(40) | 1620(40) | 7630(30) | 26(9) |
| H(17A) | 1226 | 10061 | 9297 | 75 |
| H(17B) | 1380 | 9161 | 10469 | 75 |
| H(17C) | 23 | 9242 | 9556 | 75 |
| H(17D) | 2567 | 9456 | 8956 | 61 |
| H(17E) | 2461 | 8300 | 8144 | 61 |
| H(17F) | 4095 | 7877 | 8916 | 61 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 7
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы В соединения 1
Приемлемые монокристаллы полиморфной формы B соединения 1 выращивали с сублимацией в термическом градиенте при 160°C. Бесцветную призму с приблизительными размерами 0,40×0,26×0,13 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы охлаждали в –100°C потоке азота в ходе сбора данных.
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=11,6429(17) Å, b=12,0937(17) Å, c=14,859(2) Å, альфа=109,171(2)°, бета=92,359(2)°, гамма=106,342(2)°, объем=1875,6(5) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 468,23 г/моль с рассчитанной плотностью 1,658 г/см3 и µ(Mo)=0,52 мм-1 для Z=4. Обработка данных привела к 8320 уникальным данным в диапазоне два-тета = 2,94-54,50°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 13,80, критерий адекватности по F2=1,06, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,0446, wR2=0,1012, индексы R (все данные) R1=0,0732, wR2=0,1120, максимальные различимые пик и впадина = 0,354 и -0,453 e/Å3. Атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений приведены в таблицах 11 и 12. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 11 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| Cl(1) | 9215(1) | 2511(1) | 5201(1) | 40(1) |
| Cl(2) | 12637(1) | 398(1) | 6790(1) | 43(1) |
| Cl(21) | 9857(1) | 8175(1) | 2427(1) | 56(1) |
| Cl(22) | 7769(1) | 1721(1) | 1632(1) | 46(1) |
| S(1) | 14843(1) | 2991(1) | 7570(1) | 27(1) |
| S(21) | 5885(1) | 3011(1) | 2823(1) | 29(1) |
| F(1) | 11222(2) | 5634(2) | 2620(1) | 51(1) |
| F(2) | 9386(2) | 5058(2) | 2883(1) | 47(1) |
| F(3) | 10074(2) | 3794(2) | 1859(1) | 50(1) |
| F(21) | 9708(2) | 8703(2) | -1033(2) | 50(1) |
| F(22) | 8228(2) | 9345(2) | -592(1) | 51(1) |
| F(23) | 7908(2) | 7651(2) | -1780(1) | 50(1) |
| O(1) | 15222(2) | 3594(2) | 5823(1) | 32(1) |
| O(2) | 15978(2) | 3936(2) | 7792(1) | 33(1) |
| O(3) | 14209(2) | 2833(2) | 8341(1) | 35(1) |
| O(4) | 17604(2) | 649(2) | 6058(2) | 40(1) |
| O(21) | 4965(2) | 3179(2) | 983(1) | 33(1) |
| O(22) | 4817(2) | 3289(2) | 3094(2) | 37(1) |
| O(23) | 6841(2) | 3215(2) | 3546(1) | 36(1) |
| O(24) | 2664(2) | -1058(2) | 1334(2) | 41(1) |
| N(1) | 13905(3) | 3245(2) | 6861(2) | 28(1) |
| N(2) | 12055(2) | 3283(2) | 5595(2) | 27(1) |
| N(4) | 12302(2) | 4104(2) | 4441(2) | 26(1) |
| N(21) | 6521(3) | 3877(2) | 2211(2) | 30(1) |
| N(22) | 7666(2) | 5770(2) | 1618(2) | 29(1) |
| N(24) | 7309(2) | 5998(2) | 203(2) | 26(1) |
| C(1) | 14219(3) | 3510(2) | 6049(2) | 25(1) |
| C(2) | 13250(3) | 3662(2) | 5486(2) | 25(1) |
| C(3) | 13421(3) | 4156(3) | 4779(2) | 27(1) |
| C(5) | 11482(3) | 3544(2) | 4942(2) | 26(1) |
| C(6) | 10240(3) | 3303(3) | 4650(2) | 29(1) |
| C(7) | 9881(3) | 3673(3) | 3946(2) | 32(1) |
| C(8) | 10766(3) | 4306(3) | 3503(2) | 30(1) |
| C(9) | 11950(3) | 4518(3) | 3741(2) | 29(1) |
| C(10) | 10365(3) | 4704(3) | 2724(2) | 35(1) |
| C(11) | 15046(3) | 1589(2) | 6871(2) | 26(1) |
| C(12) | 14097(3) | 475(3) | 6557(2) | 32(1) |
| C(13) | 14335(3) | -598(3) | 6047(2) | 34(1) |
| C(14) | 15493(3) | -580(3) | 5873(2) | 34(1) |
| C(15) | 16435(3) | 522(3) | 6182(2) | 30(1) |
| C(16) | 16193(3) | 1609(3) | 6679(2) | 29(1) |
| C(17) | 17922(4) | -453(3) | 5647(3) | 46(1) |
| C(21) | 5955(3) | 3886(2) | 1383(2) | 28(1) |
| C(22) | 6678(3) | 4840(2) | 1042(2) | 26(1) |
| C(23) | 6447(3) | 4944(3) | 175(2) | 28(1) |
| C(25) | 8026(3) | 6471(3) | 1101(2) | 28(1) |
| C(26) | 8967(3) | 7601(3) | 1327(2) | 34(1) |
| C(27) | 9146(3) | 8181(3) | 676(2) | 36(1) |
| C(28) | 8374(3) | 7646(3) | -225(2) | 31(1) |
| C(29) | 7485(3) | 6573(3) | -461(2) | 28(1) |
| C(30) | 8560(3) | 8321(3) | -914(2) | 36(1) |
| C(31) | 5448(3) | 1474(2) | 2009(2) | 26(1) |
| C(32) | 6258(3) | 918(3) | 1535(2) | 30(1) |
| C(33) | 5848(3) | -318(3) | 975(2) | 36(1) |
| C(34) | 4655(3) | -1007(3) | 883(2) | 34(1) |
| C(35) | 3848(3) | -459(3) | 1359(2) | 30(1) |
| C(36) | 4245(3) | 794(3) | 1904(2) | 29(1) |
| C(37) | 2241(4) | -2352(3) | 810(3) | 52(1) |
| Таблица 12 Водородные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы В соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(1) | 13230(30) | 3160(20) | 6978(18) | 10(7) |
| H(3) | 14080(30) | 4460(30) | 4550(20) | 24(8) |
| H(7) | 9040(30) | 3560(30) | 3780(20) | 44(10) |
| H(9) | 12600(20) | 4960(20) | 3477(18) | 16(7) |
| H(13) | 13680(30) | -1300(30) | 5870(20) | 28(8) |
| H(14) | 15620(30) | -1310(30) | 5560(20) | 50(10) |
| H(16) | 16810(30) | 2340(30) | 6860(20) | 29(8) |
| H(17) | 18850(40) | -150(30) | 5690(20) | 47(10) |
| H(17A) | 17470(30) | -980(30) | 5000(30) | 47(10) |
| H(17B) | 17690(30) | -990(30) | 6000(30) | 49(10) |
| H(21) | 7250(30) | 4290(30) | 2360(30) | 50(11) |
| H(23) | 5860(30) | 4480(20) | -310(20) | 21(7) |
| H(27) | 9760(30) | 8870(30) | 810(20) | 45(10) |
| H(29) | 6950(30) | 6140(30) | -1030(20) | 36(9) |
| H(33) | 6400(30) | -650(30) | 670(20) | 43(10) |
| H(34) | 4340(30) | -1920(30) | 500(20) | 46(9) |
| H(36) | 3700(30) | 1180(30) | 2210(20) | 32(8) |
| H(37) | 1360(40) | -2660(30) | 890(30) | 60(12) |
| H(37A) | 2670(30) | -2750(30) | 1070(30) | 50(11) |
| H(37B) | 2260(40) | -2520(40) | 100(30) | 75(13) |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 8
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы С соединения 1
Приемлемые монокристаллы полиморфной формы С соединения 1 выращивали с сублимацией в термическом градиенте при 160°C. Бесцветную треугольную пластинку с приблизительными размерами 0,13×0,13×0,06 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы охлаждали в -100°C потоке азота в ходе сбора данных.
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=11,816(4) Å, b=15,036(5) Å, c=21,625(8) Å, альфа=92,255(6)°, бета=92,597(5)°, гамма=107,947(5)°, объем=3646(2) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 468,23 г/моль с рассчитанной плотностью 1,706 г/см3 и µ(Mo)=0,53 мм-1 для Z=8. Обработка данных привела к 11680 уникальным данным в диапазоне два-тета = 3,62-48,48°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 11,13, критерий адекватности по F2=0,97, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,0595, wR2=0,1201, индексы R (все данные) R1=0,1454, wR2=0,1546, максимальные различимые пик и впадина = 0,890 и -0,357 e/Å3. Атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений приведены в таблицах 13 и 14. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 13 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы С соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| Cl(1) | 6400(1) | 6726(1) | 286(1) | 44(1) |
| Cl(2) | 8884(2) | 9826(1) | 2927(1) | 60(1) |
| Cl(21) | 4766(2) | 4474(1) | 1777(1) | 64(1) |
| Cl(22) | 3672(1) | 5663(1) | -310(1) | 47(1) |
| Cl(41) | -1571(2) | 8384(1) | 4287(1) | 51(1) |
| Cl(42) | -2104(1) | 5101(1) | 2310(1) | 50(1) |
| Cl(61) | -2362(1) | 7296(1) | 2514(1) | 44(1) |
| Cl(62) | 1367(1) | 9154(1) | 5072(1) | 44(1) |
| S(1) | 6067(1) | 9674(1) | 2720(1) | 36(1) |
| S(21) | 2573(2) | 7356(1) | 33(1) | 40(1) |
| S(41) | 750(1) | 5488(1) | 2654(1) | 35(1) |
| S(61) | 2152(1) | 7311(1) | 4686(1) | 36(1) |
| F(1) | 6635(4) | 9361(3) | -1935(2) | 67(1) |
| F(2) | 7359(4) | 8227(4) | -1897(2) | 94(2) |
| F(3) | 5493(4) | 7950(3) | -2006(2) | 76(1) |
| F(21) | 5541(3) | 6625(3) | 4390(2) | 62(1) |
| F(22) | 4429(4) | 5213(3) | 4307(2) | 70(1) |
| F(23) | 6251(3) | 5541(3) | 4114(2) | 62(1) |
| F(41) | -2215(4) | 7759(3) | 6688(2) | 74(1) |
| F(42) | -3901(4) | 6885(3) | 6346(2) | 69(1) |
| F(43) | -2665(3) | 6280(3) | 6762(2) | 59(1) |
| F(61) | -721(3) | 8196(3) | 192(2) | 66(1) |
| F(62) | 749(3) | 9422(3) | 416(2) | 56(1) |
| F(63) | -1022(3) | 9418(3) | 586(2) | 64(1) |
| O(1) | 6083(4) | 10736(3) | 1590(2) | 42(1) |
| O(2) | 6210(3) | 8915(3) | 3055(2) | 38(1) |
| O(3) | 4969(4) | 9858(3) | 2708(2) | 45(1) |
| O(4) | 7499(5) | 13124(3) | 3513(2) | 67(2) |
| O(21) | 3416(4) | 8404(3) | 1265(2) | 42(1) |
| O(22) | 1805(4) | 7893(3) | 142(2) | 48(1) |
| O(23) | 3604(4) | 7755(3) | -300(2) | 50(1) |
| O(24) | -1363(4) | 5143(3) | -928(2) | 44(1) |
| O(41) | 56(3) | 4553(3) | 3832(2) | 35(1) |
| O(42) | 780(4) | 6183(3) | 2224(2) | 40(1) |
| O(43) | 1826(3) | 5342(3) | 2871(2) | 41(1) |
| O(44) | 186(4) | 2227(3) | 1824(2) | 57(1) |
| O(61) | 3329(4) | 8208(3) | 3584(2) | 36(1) |
| O(62) | 2817(4) | 6711(3) | 4507(2) | 42(1) |
| O(63) | 1163(4) | 6960(3) | 5056(2) | 43(1) |
| O(64) | 6113(3) | 8915(3) | 5767(2) | 39(1) |
| N(1) | 6349(4) | 9441(3) | 2002(2) | 34(1) |
| N(2) | 6290(4) | 8632(3) | 838(2) | 30(1) |
| N(4) | 6322(4) | 9259(3) | -80(2) | 32(1) |
| N(21) | 2965(5) | 7016(4) | 698(2) | 44(1) |
| N(22) | 4007(4) | 6278(3) | 1604(2) | 32(1) |
| N(24) | 4376(4) | 6743(3) | 2608(2) | 31(1) |
| N(41) | 77(4) | 5774(3) | 3242(2) | 31(1) |
| N(42) | -936(4) | 6537(3) | 4124(2) | 30(1) |
| N(44) | -1560(4) | 6033(3) | 5037(2) | 30(1) |
| N(61) | 1602(4) | 7655(3) | 4062(2) | 31(1) |
| N(62) | 310(4) | 7796(3) | 2988(2) | 31(1) |
| N(64) | 1005(4) | 8472(3) | 2118(2) | 31(1) |
| C(1) | 6214(5) | 9972(4) | 1521(3) | 32(2) |
| C(2) | 6259(5) | 9528(4) | 907(3) | 32(2) |
| C(3) | 6282(5) | 9940(4) | 356(3) | 32(2) |
| C(5) | 6318(5) | 8484(4) | 238(3) | 27(1) |
| C(6) | 6379(5) | 7676(4) | -107(3) | 33(2) |
| C(7) | 6438(5) | 7708(5) | -735(3) | 39(2) |
| C(8) | 6424(5) | 8527(4) | -1034(3) | 33(2) |
| C(9) | 6356(5) | 9295(5) | -712(3) | 37(2) |
| C(10) | 6495(6) | 8534(6) | -1718(3) | 49(2) |
| C(11) | 7193(6) | 10723(4) | 2970(3) | 37(2) |
| C(12) | 8367(6) | 10756(5) | 3083(3) | 43(2) |
| C(13) | 9183(7) | 11568(5) | 3341(3) | 57(2) |
| C(14) | 8865(7) | 12324(6) | 3481(3) | 57(2) |
| C(15) | 7713(8) | 12321(4) | 3363(3) | 50(2) |
| C(16) | 6822(6) | 11500(5) | 3092(3) | 43(2) |
| C(17) | 6329(6) | 13094(5) | 3426(3) | 53(2) |
| C(21) | 3414(5) | 7600(5) | 1228(3) | 36(2) |
| C(22) | 3792(5) | 7111(4) | 1715(3) | 29(1) |
| C(23) | 4033(5) | 7411(4) | 2331(3) | 32(2) |
| C(25) | 4359(5) | 6064(4) | 2150(3) | 31(2) |
| C(26) | 4720(5) | 5308(4) | 2339(3) | 37(2) |
| C(27) | 5029(5) | 5238(4) | 2929(3) | 41(2) |
| C(28) | 5002(5) | 5950(4) | 3385(3) | 36(2) |
| C(29) | 4684(5) | 6676(4) | 3223(3) | 33(2) |
| C(30) | 5306(6) | 5831(5) | 4046(3) | 47(2) |
| C(31) | 1724(5) | 6269(4) | -327(2) | 31(2) |
| C(32) | 2190(5) | 5557(4) | -485(3) | 32(2) |
| C(33) | 1468(5) | 4728(4) | -763(3) | 35(2) |
| C(34) | 287(6) | 4623(5) | -906(3) | 39(2) |
| C(35) | -183(5) | 5331(4) | -768(3) | 32(2) |
| C(36) | 520(5) | 6151(4) | -474(3) | 35(2) |
| C(37) | -1866(5) | 5879(5) | -836(3) | 46(2) |
| C(41) | -203(5) | 5260(5) | 3757(3) | 30(1) |
| C(42) | -807(5) | 5681(4) | 4205(3) | 28(1) |
| C(43) | -1190(5) | 5346(4) | 4760(3) | 29(1) |
| C(45) | -1403(5) | 6733(4) | 4634(3) | 28(1) |
| C(46) | -1717(5) | 7546(4) | 4813(3) | 34(2) |
| C(47) | -2170(5) | 7599(4) | 5372(3) | 35(2) |
| C(48) | -2279(5) | 6860(4) | 5776(3) | 33(2) |
| C(49) | -1989(5) | 6085(5) | 5617(3) | 37(2) |
| C(50) | -2770(6) | 6933(5) | 6392(3) | 46(2) |
| C(51) | -230(5) | 4393(4) | 2346(2) | 30(2) |
| C(52) | -1440(5) | 4251(4) | 2185(3) | 34(2) |
| C(53) | -2098(6) | 3397(5) | 1914(3) | 41(2) |
| C(54) | -1611(6) | 2699(5) | 1789(3) | 45(2) |
| C(55) | -419(6) | 2850(4) | 1936(3) | 40(2) |
| C(56) | 264(5) | 3695(4) | 2224(3) | 35(2) |
| C(57) | -450(7) | 1370(5) | 1493(4) | 73(2) |
| C(61) | 2255(6) | 8011(4) | 3571(3) | 28(1) |
| C(62) | 1538(5) | 8145(4) | 3029(3) | 31(2) |
| C(63) | 1978(5) | 8563(4) | 2509(3) | 31(2) |
| C(65) | 10(5) | 8010(4) | 2430(3) | 25(1) |
| C(66) | -1125(5) | 7837(4) | 2120(3) | 28(1) |
| C(67) | -1205(5) | 8116(4) | 1546(3) | 32(2) |
| C(68) | -167(5) | 8584(4) | 1243(3) | 36(2) |
| C(69) | 919(5) | 8758(5) | 1529(3) | 37(2) |
| C(70) | -276(6) | 8904(5) | 615(3) | 45(2) |
| C(71) | 3137(5) | 8336(4) | 5069(2) | 28(1) |
| C(72) | 2789(5) | 9102(4) | 5244(3) | 30(2) |
| C(73) | 3582(5) | 9836(4) | 5586(2) | 31(2) |
| C(74) | 4710(5) | 9801(4) | 5765(2) | 32(2) |
| C(75) | 5043(5) | 9037(4) | 5603(3) | 29(1) |
| C(76) | 4259(5) | 8300(4) | 5236(2) | 29(1) |
| C(77) | 6895(5) | 9597(4) | 6204(3) | 42(2) |
| Таблица 14 Водородные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы С соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(1A) | 6596 | 8954 | 1925 | 41 |
| H(21A) | 2885 | 6417 | 723 | 53 |
| H(41A) | -119 | 6292 | 3227 | 38 |
| H(61A) | 840 | 7608 | 4042 | 37 |
| H(3A) | 6273 | 10558 | 288 | 38 |
| H(7A) | 6489 | 7179 | -972 | 47 |
| H(9A) | 6332 | 9839 | -915 | 44 |
| H(13A) | 9988 | 11587 | 3421 | 69 |
| H(14A) | 9441 | 12871 | 3665 | 68 |
| H(16A) | 6023 | 11489 | 3001 | 52 |
| H(17A) | 6235 | 13679 | 3596 | 80 |
| H(17B) | 5822 | 12566 | 3637 | 80 |
| H(17C) | 6096 | 13018 | 2981 | 80 |
| H(23A) | 3970 | 7974 | 2520 | 39 |
| H(27A) | 5268 | 4718 | 3049 | 49 |
| H(29A) | 4668 | 7148 | 3524 | 40 |
| H(33A) | 1782 | 4231 | -856 | 42 |
| H(34A) | -212 | 4052 | -1102 | 47 |
| H(36A) | 192 | 6637 | -370 | 42 |
| H(37A) | -2714 | 5656 | -970 | 69 |
| H(37B) | -1455 | 6407 | -1078 | 69 |
| H(37C) | -1777 | 6081 | -395 | 69 |
| H(43A) | -1198 | 4764 | 4919 | 35 |
| H(47A) | -2412 | 8124 | 5492 | 42 |
| H(49A) | -2076 | 5595 | 5893 | 44 |
| H(53A) | -2921 | 3286 | 1809 | 49 |
| H(54A) | -2092 | 2115 | 1602 | 54 |
| H(56A) | 1081 | 3793 | 2337 | 42 |
| H(57A) | 87 | 996 | 1427 | 110 |
| H(57B) | -764 | 1502 | 1091 | 110 |
| H(57C) | -1112 | 1021 | 1732 | 110 |
| H(63A) | 2791 | 8857 | 2433 | 37 |
| H(67A) | -1967 | 7999 | 1338 | 39 |
| H(69A) | 1615 | 9074 | 1327 | 45 |
| H(73A) | 3359 | 10372 | 5700 | 37 |
| H(74A) | 5253 | 10312 | 6002 | 38 |
| H(76A) | 4497 | 7778 | 5103 | 35 |
| H(77A) | 7548 | 9370 | 6350 | 64 |
| H(77B) | 6449 | 9698 | 6557 | 64 |
| H(77C) | 7222 | 10188 | 6004 | 64 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 9
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы D соединения 1
Приемлемые монокристаллы полиморфной формы D соединения 1 выращивали путем медленного выпаривания насыщенного раствора соединения 1 в ацетонитриле. Бесцветный нерегулярный блок с приблизительными размерами 0,50×0,50×0,33 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы охлаждали в –100°C потоке азота в ходе сбора данных.
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=7,223(3) Å, b=8,676(4) Å, c=14,905(6) Å, альфа=92,207(6)°, бета=97,182(7)°, гамма=99,385(6)°, объем=912,6(7) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 468,23 г/моль с рассчитанной плотностью 1,704 г/см3 и µ(Mo)=0,53 мм-1 для Z=2. Обработка данных привела к 4449 уникальным данным в диапазоне два-тета = 4,76-56,88°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 16,66, критерий адекватности по F2=1,00, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,0466, wR2=0,1221, индексы R (все данные) R1=0,0718, wR2=0,1362, максимальные различимые пик и впадина = 0,379 и -0,394 e/Å3. Атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений приведены в таблицах 15 и 16. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 15 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы D |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| O(4) | 1339(3) | -2648(2) | 3615(1) | 49(1) |
| S(1) | 4949(1) | 2693(1) | 3312(1) | 36(1) |
| Cl(1) | 12928(1) | 5241(1) | 1308(1) | 43(1) |
| F(1) | 13968(2) | 1644(2) | -1576(1) | 48(1) |
| O(1) | 4162(2) | 1171(2) | 1398(1) | 41(1) |
| N(1) | 6173(3) | 2856(3) | 2440(2) | 36(1) |
| C(1) | 5682(3) | 2018(3) | 1619(2) | 32(1) |
| Cl(2) | 8842(1) | 1369(1) | 4055(1) | 48(1) |
| F(2) | 12443(2) | 3251(2) | -2282(1) | 51(1) |
| O(2) | 6042(3) | 3790(2) | 3997(1) | 46(1) |
| C(2) | 7200(3) | 2233(3) | 1034(2) | 32(1) |
| N(2) | 8877(3) | 3242(2) | 1299(1) | 32(1) |
| F(3) | 11181(2) | 816(2) | -2290(1) | 52(1) |
| O(3) | 3039(3) | 2824(2) | 2997(1) | 44(1) |
| C(3) | 7183(4) | 1454(3) | 216(2) | 39(1) |
| N(4) | 8915(3) | 1993(2) | -47(1) | 33(1) |
| C(5) | 9893(3) | 3085(3) | 634(2) | 31(1) |
| C(6) | 11726(3) | 3857(3) | 493(2) | 32(1) |
| C(7) | 12457(3) | 3499(3) | -271(2) | 34(1) |
| C(8) | 11386(3) | 2355(3) | -936(2) | 33(1) |
| C(9) | 9639(4) | 1613(3) | -825(2) | 37(1) |
| C(10) | 12227(4) | 2016(3) | -1778(2) | 39(1) |
| C(11) | 4973(3) | 739(3) | 3610(2) | 32(1) |
| C(12) | 6625(3) | 176(3) | 3922(2) | 35(1) |
| C(13) | 6522(4) | -1388(3) | 4108(2) | 39(1) |
| C(14) | 4776(4) | -2387(3) | 4004(2) | 40(1) |
| C(15) | 3129(4) | -1807(3) | 3719(2) | 36(1) |
| C(16) | 3234(3) | -244(3) | 3513(2) | 34(1) |
| C(17) | 1087(5) | -4247(3) | 3840(2) | 52(1) |
| Таблица 16 Водородные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы D соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(1) | 7050(40) | 3210(30) | 2544(18) | 24(8) |
| H(3A) | 6187 | 704 | -101 | 47 |
| H(7A) | 13680 | 4010 | -364 | 41 |
| H(9A) | 8933 | 854 | -1269 | 44 |
| H(13A) | 7646 | -1781 | 4308 | 47 |
| H(14A) | 4714 | -3459 | 4128 | 48 |
| H(16A) | 2113 | 148 | 3306 | 41 |
| H(17A) | -266 | -4648 | 3827 | 79 |
| H(17B) | 1746 | -4324 | 4449 | 79 |
| H(17C) | 1608 | -4866 | 3401 | 79 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 10
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы TS соединения 1
Приемлемые монокристаллы для толуолового сольвата соединения 1 (обозначенного полиморфной формой TS) выращивали путем медленного выпаривания насыщенного раствора соединения 1 в толуоле. Бесцветную иглу с приблизительными размерами 0,48×0,13×0,04 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы охлаждали в -100°C потоке азота в ходе сбора данных.
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=12,547(6) Å, b=15,165(7) Å, c=15,311(7) Å, альфа=100,594(9)°, бета=109,609(8)°, гамма=110,924(8)°, объем=2405,8(19) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 560,36 г/моль с рассчитанной плотностью 1,547 г/см3 и µ(Mo)=0,42 мм-1 для Z=4. Обработка данных привела к 10653 уникальным данным в диапазоне два-тета = 3,48-54,44°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 16,31, критерий адекватности по F2=1,02, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,0727, wR2=0,1676, индексы R (все данные) R1=0,1546, wR2=0,2053, максимальные различимые пик и впадина = 0,641 и -0,637 e/Å3. Атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений приведены в таблицах 17 и 18. U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 17 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы TS |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| Cl(1) | 4975(1) | 1411(1) | 2566(1) | 53(1) |
| Cl(2) | 114(1) | 2917(1) | 505(1) | 58(1) |
| Cl(21) | 1524(1) | 1282(1) | -13(1) | 50(1) |
| Cl(22) | 7874(1) | 3395(1) | 3083(1) | 58(1) |
| S(1) | 2877(1) | 4894(1) | 1388(1) | 36(1) |
| S(21) | 7216(1) | 5258(1) | 3748(1) | 34(1) |
| F(1) | 5308(3) | 2050(2) | 6851(2) | 60(1) |
| F(2) | 4357(3) | 588(2) | 5748(2) | 63(1) |
| F(3) | 6348(3) | 1455(3) | 6287(3) | 76(1) |
| F(21) | 845(3) | 1366(3) | -3764(2) | 65(1) |
| F(22) | 1629(3) | 350(2) | -3557(2) | 66(1) |
| F(23) | 2696(3) | 1749(2) | -3651(2) | 62(1) |
| O(1) | 3274(3) | 5092(2) | 3429(2) | 40(1) |
| O(2) | 2613(3) | 4373(3) | 407(2) | 47(1) |
| O(3) | 3920(3) | 5885(2) | 1903(3) | 43(1) |
| O(4) | 816(3) | 7018(2) | 2121(3) | 48(1) |
| O(21) | 7020(3) | 5485(2) | 1840(2) | 39(1) |
| O(22) | 6914(3) | 4706(2) | 4361(2) | 44(1) |
| O(23) | 7210(3) | 6215(2) | 3903(2) | 44(1) |
| O(24) | 11876(3) | 7562(3) | 4794(3) | 55(1) |
| N(1) | 3126(3) | 4153(3) | 2015(3) | 32(1) |
| N(2) | 4142(3) | 3090(3) | 3025(3) | 29(1) |
| N(4) | 4399(3) | 3041(3) | 4535(3) | 29(1) |
| N(21) | 6163(3) | 4503(3) | 2618(3) | 31(1) |
| N(22) | 4119(3) | 3178(3) | 791(3) | 30(1) |
| N(24) | 4031(3) | 3083(3) | -711(3) | 29(1) |
| C(1) | 3403(4) | 4405(3) | 3013(3) | 32(1) |
| C(2) | 3831(4) | 3765(3) | 3480(3) | 26(1) |
| C(3) | 3987(4) | 3756(3) | 4406(3) | 32(1) |
| C(5) | 4478(4) | 2654(3) | 3673(3) | 31(1) |
| C(6) | 4878(4) | 1896(3) | 3625(4) | 35(1) |
| C(7) | 5145(4) | 1551(3) | 4389(4) | 37(1) |
| C(8) | 5029(4) | 1963(3) | 5241(4) | 36(1) |
| C(9) | 4669(4) | 2709(3) | 5319(3) | 33(1) |
| C(10) | 5267(5) | 1535(4) | 6039(4) | 44(1) |
| C(11) | 1509(4) | 4968(3) | 1392(3) | 33(1) |
| C(12) | 332(4) | 4134(3) | 990(4) | 38(1) |
| C(13) | -702(4) | 4273(4) | 971(4) | 43(1) |
| C(14) | -582(4) | 5230(4) | 1334(4) | 42(1) |
| C(15) | 579(4) | 6052(4) | 1731(4) | 36(1) |
| C(16) | 1633(4) | 5922(3) | 1773(4) | 36(1) |
| C(17) | -250(5) | 7204(4) | 2029(4) | 51(1) |
| C(21) | 6202(4) | 4726(3) | 1797(3) | 29(1) |
| C(22) | 5168(4) | 3956(3) | 854(3) | 29(1) |
| C(23) | 5127(4) | 3920(3) | -56(3) | 31(1) |
| C(25) | 3447(4) | 2664(3) | -157(3) | 28(1) |
| C(26) | 2271(4) | 1776(3) | -689(3) | 33(1) |
| C(27) | 1791(4) | 1348(3) | -1674(3) | 34(1) |
| C(28) | 2456(4) | 1803(3) | -2195(3) | 31(1) |
| C(29) | 3547(4) | 2656(3) | -1715(3) | 32(1) |
| C(30) | 1912(5) | 1324(4) | -3276(4) | 42(1) |
| C(31) | 8710(4) | 5430(3) | 3815(3) | 31(1) |
| C(32) | 8999(4) | 4644(4) | 3571(4) | 39(1) |
| C(33) | 10224(5) | 4854(4) | 3700(4) | 45(1) |
| C(34) | 11158(5) | 5834(4) | 4098(4) | 45(1) |
| C(35) | 10883(4) | 6621(4) | 4372(4) | 42(1) |
| C(36) | 9649(4) | 6417(4) | 4213(3) | 35(1) |
| C(37) | 11653(5) | 8372(4) | 5147(6) | 77(2) |
| C(40) | 582(7) | 2435(6) | 3159(6) | 104(3) |
| C(41) | 1006(5) | 1600(5) | 3079(5) | 72(2) |
| C(42) | 1132(6) | 1203(5) | 2253(5) | 66(2) |
| C(43) | 1515(6) | 476(6) | 2168(6) | 76(2) |
| C(44) | 1832(6) | 105(5) | 2992(8) | 104(3) |
| C(45) | 1677(6) | 548(6) | 3814(6) | 78(2) |
| C(46) | 1282(6) | 1266(6) | 3819(5) | 80(2) |
| C(50) | 6001(8) | 1857(6) | -648(9) | 144(5) |
| C(51) | 4910(12) | 1078(9) | -849(11) | 159(5) |
| C(52) | 4059(10) | 307(7) | -1675(6) | 98(3) |
| C(53) | 2955(10) | -523(8) | -1811(8) | 124(3) |
| C(54) | 2697(11) | -556(9) | -1003(8) | 125(4) |
| C(55) | 3450(17) | 147(14) | -140(10) | 181(7) |
| C(56) | 4560(12) | 994(9) | -24(8) | 116(4) |
| Таблица 18 Водородные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы TS соединения 1 |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(1A) | 3082 | 3582 | 1708 | 39 |
| H(21A) | 5550 | 3933 | 2537 | 37 |
| H(3A) | 3841 | 4158 | 4862 | 39 |
| H(7A) | 5409 | 1037 | 4353 | 45 |
| H(9A) | 4608 | 2992 | 5897 | 40 |
| H(13A) | -1508 | 3706 | 706 | 52 |
| H(14A) | -1306 | 5314 | 1308 | 50 |
| H(16A) | 2444 | 6489 | 2065 | 44 |
| H(17A) | 37 | 7930 | 2289 | 76 |
| H(17B) | -658 | 6875 | 2403 | 76 |
| H(17C) | -858 | 6935 | 1331 | 76 |
| H(23A) | 5731 | 4379 | -201 | 37 |
| H(27A) | 1015 | 747 | -2022 | 41 |
| H(29A) | 3977 | 2960 | -2066 | 38 |
| H(33A) | 10419 | 4320 | 3513 | 54 |
| H(34A) | 11995 | 5973 | 4185 | 54 |
| H(36A) | 9448 | 6954 | 4376 | 42 |
| H(37A) | 12456 | 8992 | 5482 | 115 |
| H(37B) | 11291 | 8243 | 5613 | 115 |
| H(37C) | 11059 | 8445 | 4591 | 115 |
| H(40A) | 39 | 2329 | 3502 | 156 |
| H(40B) | 106 | 2417 | 2495 | 156 |
| H(40C) | 1329 | 3091 | 3529 | 156 |
| H(42A) | 942 | 1450 | 1723 | 79 |
| H(43A) | 1577 | 210 | 1585 | 92 |
| H(44A) | 2119 | -395 | 2977 | 125 |
| H(45A) | 1856 | 335 | 4370 | 94 |
| H(46A) | 1197 | 1545 | 4386 | 96 |
| H(50A) | 5833 | 2242 | -1081 | 215 |
| H(50B) | 6582 | 1608 | -760 | 215 |
| H(50C) | 6388 | 2292 | 43 | 215 |
| H(52A) | 4208 | 312 | -2243 | 117 |
| H(53A) | 2410 | -1040 | -2438 | 149 |
| H(54A) | 1958 | -1102 | -1079 | 150 |
| H(55A) | 3271 | 104 | 410 | 217 |
| H(56A) | 5082 | 1514 | 603 | 140 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 11
Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии
Рассматривали кривую DSC чистой полиморфной формы A соединения 1 для выявления острой эндотермы с температурой начала перехода при 212°C (сигнальный максимум при 212,6°C), непосредственно сопровождаемой или перекрываемой экзотермой с сигнальным максимумом при 213°C. За этими эндотермическими-экзотермическими событиями следовала основная эндотерма плавления при температуре начала перехода 218°C (сигнальный максимум при 219°C, конечная точка 225°C, теплота перехода 63 Дж/г).
Рассматривали кривую DSC для полиморфной формы B соединения 1 для выявления минорной эндотермы с температурой начала перехода 205°C (сигнальный максимум при 208°C, теплота перехода 4 Дж/г) и острой главной эндотермы с температурой начала перехода при 217,9°C (сигнальный максимум при 218°C, теплота перехода 56 Дж/г).
Рассматривали кривую DSC для полиморфной формы D соединения 1 для выявления минорной эндотермы с температурой начала перехода 211°C (максимум при 212°C, теплота перехода 10 Дж/г) и острой главной эндотермы с температурой начала перехода при 218°C (максимум при 219°C, теплота перехода 626 Дж/г).
Рассматривали кривую DSC для полиморфной формы TS соединения 1 (толуолового сольвата) для выявления четырех эндотерм. Эндотерма 1 была широкой эндотермой с температурой начала перехода 118°C (сигнальный максимум при 137°C, теплота перехода 74 Дж/г). Эндотерма 2 имела температуру начала перехода 200°C (сигнальный максимум при 202°C, теплота перехода 6 Дж/г). Эндотерма 3 имела температуру начала перехода 207°C (сигнальный максимум при 208°C, теплота перехода 3 Дж/г). Эндотерма 4 имела температуру начала перехода 216°C (сигнальный максимум при 217°C, теплота перехода 42 Дж/г).
Рассматривали кривую DSC смеси полиморфных форм A и B соединения 1, полученные из полиморфной формы TS согласно примеру получения 2, для выявления минорной эндотермы с температурой начала перехода при 208°C (сигнальный максимум при 211°C, теплота перехода 4,6 Дж/г) и острой главной эндотермы с температурой начала перехода при 218°C (сигнальный максимум при 219°C, теплота перехода 58 Дж/г).
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 12
Эксперименты по относительной стабильности
Проводили неконкурентные и конкурентные эксперименты взаимопревращения по относительной стабильности различных кристаллических форм соединения 1. Для неконкурентных экспериментов только одну исходную кристаллическую форму использовали для исследования потенциального превращения в другую более стабильную форму. Для конкурентных экспериментов две или более кристаллических форм смешивали вместе и исследовали для потенциального превращения в более стабильную форму. Условия эксперимента описаны ниже и приведены в таблице 19.
В примере 12a форму A соединения 1 (0,4 г), полученную согласно примеру получения 5c, нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (4 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на то, что кристаллическая форма оставалась неизменной, т.e. формой A.
В примере 12b форму В соединения 1 (0,4 г), полученную согласно примеру получения 5f, нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (4 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12c форму D соединения 1 (0,4 г), полученную согласно примеру получения 5g, нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (4 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 70°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12d форму TS соединения 1 (1 г), полученную согласно примеру получения 1, нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (10 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12e форму A (0,6 г) и форму В (0,6 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5c и 5f, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (12 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC, TGA и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12f форму B (0,6 г) и форму D (0,6 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5f и 5g, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (12 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12g форму A (0,6 г) и форму D (0,6 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5с и 5g, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (12 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12h форму A (0,25 г), форму B (0,25 г), форму D (0,25 г) и форму TS (0,25 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5c, 5f, 5g и 1, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (10 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12i форму A (0,25 г), форму B (0,25 г), форму D (0,25 г) и форму TS (0,25 г) и смешанные формы A и B (0,25 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5c, 5f, 5g и 2, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали с обратным холодильником в деионизированной воде (10 мл) при приблизительно 95°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12j форму A (0,25 г), форму B (0,25 г), форму D (0,25 г) и форму TS (0,25 г) и смешанные формы A и B (0,25 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5c, 5f, 5g и 2, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали в метаноле (10 мл) при приблизительно 55°C в течение 3 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 55°C и абсолютном давлении 1,3 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12k форму A (0,9 г), форму В (0,9 г) и форму D (0,6 г) соединения 1, полученные согласно примерам получения 5с, 5f и 5g, соответственно, смешивали как твердые вещества и нагревали в деионизированной воде (27 мл) при приблизительно 55°C в течение 168 часов. Взвесь охлаждали до 25-30°C, фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
В примере 12l смешанные формы A и B (2,0 г) соединения 1, полученные согласно примеру получения 2, добавляли в 100-мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и температурным зондом. Добавляли деионизированную воду (40 мл) и получившуюся в результате взвесь взбалтывали при 25°C в течение приблизительно 168 часов. Взвесь фильтровали, сушили в вытяжном шкафу в течение 1 часа и сушили в вакуумной печи при 65°C и абсолютном давлении 8 кПа в течение 12 часов. Анализ с помощью pXRD, DSC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на форму A.
| Таблица 19 Эксперименты по относительной стабильности различных кристаллических форм соединения 1 |
||||
| Пример | Исходная кристаллическая форма | Растворитель | Температура (°C); время (час) | Полученная кристаллическая форма |
| 12a | A | вода | 95; 3 | A |
| 12b | B | вода | 95; 3 | A |
| 12c | D | вода | 95; 3 | A |
| 12d | TS | вода | 95; 3 | A |
| 12e | A, B | вода | 95; 3 | A |
| 12f | B, D | вода | 95; 3 | A |
| 12g | A, D | вода | 95; 3 | A |
| 12h | A, B, D, TS | вода | 95; 3 | A |
| 12i | A, B, D, A+B | вода | 95; 3 | A |
| 12j | A, B, D, A+B | метанол | 55; 3 | A |
| 12k | A, B, D | вода | 55; 168 | A |
| 12l | A+B | вода | 25; 168 | A |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 13
Эксперимент по стабильности полиморфной формы A соединения 1
Физическую стабильность формы A соединения 1 определяли следующим образом. Соединение 1, полученное согласно примеру получения 3, анализировали с помощью pXRD, DSC, HPLC и 1H-ЯМР и выявляли чистую кристаллическую форму A с 99,9% чистотой (с помощью площади пика HPLC при длине волны выявления 230 нм). Аликвоту образца (3,0 г) помещали в первичные полиэтиленовые пакеты, первичные пакеты заполняли газообразным азотом и запечатывали. Затем первичный полиэтиленовый пакет помещали во второй полиэтиленовый пакет, который снова заполняли газообразным азотом и силикагелевый пакетик помещали между внутренним и внешним пакетом. Затем помещенный в двойной пакет материал помещали в трехслойный алюминиевый мешок и помещали в камеру для изучения стабильности при 40°C на 30 дней. Анализ с помощью HPLC и 1H-ЯМР получившегося в результате материала указал на чистую форму A соединения 1 с чистотой 99,9% (с помощью площади пика HPLC при 230 нм). Анализ с помощью pXRD и DSC указал на чистую полиморфную форму A. Результаты подтверждают химическую стабильность соединения 1, а также стабильность полиморфной формы A при исследуемых условиях.
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 14
Рентгеновская дифракция монокристаллов для полиморфной формы С соединения 1
Приемлемые монокристаллы для полиморфной формы C соединения 1 выращивали с сублимацией в термическом градиенте при 250°C. Бесцветную неправильную пластинку с приблизительными размерами ~0,320×0,230×0,060 мм выбирали для сбора данных и заключали в полимерную петлю. Данные монокристаллов собирали с использованием гониометра Bruker Platform с детектором Apex-II. Дифрактометр оснащали монохроматором падающего луча с использованием радиации Mo-Kα (λ=0,71073 Å) и одночашечным коллиматором. Кристаллы прогоняли при комнатной температуре (23°C).
Данные индексировали и интегрировали с использованием комплекта программ Apex-II, включающего Sainplus и SADABS. Определяли параметры триклинной ячейки как: a=14,835(7) Å, b=15,216(8) Å, c=18,790(10) Å, альфа=90,306(7)°, бета=93,619(7)°, гамма=113,045(7)°, объем=3893(3) Å3. Определяли пространственную группу как P-1. Молекулярная масса составляла 468,23 с рассчитанной плотностью 1,598 г/см3 и µ(Mo)=0,50 мм-1 для Z=8. Обработка данных привела к 12368 уникальным данным в диапазоне два-тета = 2,18-48,66°. Структурное решение и уточнения выполняли с использованием комплекта программ Shelxtl с уточнением на основе F2 с коэффициентами рассеяния из Int. Tab. Vol C таблиц 4.2.6.8 и 6.1.1.4. Конечные уточненные статистические характеристики предусматривают соотношение данные/параметр = 11,78, критерий адекватности по F2=1,29, индексы R [I>4sigma(I)] R1=0,1124, wR2=0,2544, индексы R (все данные) R1=0,2440, wR2=0,2969, максимальные различимые пик и впадина=0,656 и -0,435 e/Å3. Асимметричные блоки содержат четыре молекулы. Форму подвергали изменению кристаллографической фазы при охлаждении кристаллов. Тот же кристаллит охлаждали до -100°C, и получившиеся в результате параметры элементарной ячейки были триклинными, P-1, a=11,816(4) Å, b=15,036(5) Å, c=21,625(8) Å, альфа=92,255(6)°, бета=92,597(5)°, гамма=107,947(5)°, Vol=3646(2) Å3, Z=8. Приведены атомные нецелочисленные координаты (×104) и параметры эквивалентного изотропного замещения, и U(экв.) определяли как одну третью следа ортогонализированного тензора Uij. Предполагаемые стандартные отклонения показаны в круглых скобках.
| Таблица 20 Атомные координаты (×104) и параметры эквивалентных изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы С соединения 1 при комнатной температуре |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| Cl(1) | 4670(3) | 13564(3) | 3673(3) | 108(1) |
| S(1) | 1417(2) | 8900(2) | 3990(2) | 65(1) |
| F(1) | 8439(7) | 14244(9) | 4765(8) | 181(6) |
| O(1) | 3384(5) | 8914(6) | 4286(4) | 63(2) |
| N(1) | 2497(6) | 9779(6) | 3957(5) | 63(3) |
| C(1) | 3379(8) | 9633(10) | 4162(6) | 59(3) |
| Cl(2) | 1838(3) | 9382(3) | 2330(2) | 107(1) |
| F(2) | 8467(7) | 14127(8) | 3653(8) | 171(5) |
| O(2) | 1334(6) | 8480(6) | 4678(5) | 79(3) |
| N(2) | 4144(6) | 11407(7) | 3965(5) | 53(2) |
| C(2) | 4247(7) | 10565(8) | 4112(5) | 50(3) |
| F(3) | 8678(5) | 13101(7) | 4328(6) | 141(4) |
| O(3) | 740(5) | 9310(5) | 3776(5) | 81(3) |
| C(3) | 5184(8) | 10643(8) | 4262(6) | 56(3) |
| O(4) | 690(7) | 5473(7) | 3345(6) | 100(3) |
| N(4) | 5739(6) | 11615(7) | 4166(5) | 55(2) |
| C(5) | 5081(8) | 12039(8) | 4010(6) | 52(3) |
| C(6) | 5483(9) | 13038(9) | 3902(7) | 68(3) |
| C(7) | 6491(9) | 13545(9) | 3980(6) | 68(3) |
| C(8) | 7099(8) | 13062(10) | 4151(7) | 66(3) |
| C(9) | 6737(8) | 12148(9) | 4241(6) | 66(3) |
| C(10) | 8165(11) | 13633(14) | 4262(13) | 116(6) |
| C(11) | 1374(8) | 8024(9) | 3354(7) | 60(3) |
| C(12) | 1529(8) | 8254(9) | 2653(8) | 71(4) |
| C(13) | 1416(10) | 7550(13) | 2146(8) | 87(4) |
| C(14) | 1127(9) | 6643(13) | 2348(9) | 94(5) |
| C(15) | 987(8) | 6381(10) | 3064(8) | 71(4) |
| C(16) | 1098(7) | 7116(9) | 3557(7) | 65(4) |
| C(17) | 429(12) | 4715(11) | 2852(10) | 142(7) |
| Cl(21) | -386(3) | 768(3) | 557(2) | 113(1) |
| S(21) | 3458(3) | 4973(3) | 1524(2) | 84(1) |
| F(21) | -3470(7) | 1165(10) | -889(6) | 194(6) |
| O(21) | 1767(6) | 5507(7) | 1015(5) | 91(3) |
| N(21) | 2265(7) | 4326(8) | 1364(6) | 84(3) |
| C(21) | 1586(9) | 4665(12) | 1078(7) | 69(4) |
| Cl(22) | 2787(3) | 4447(3) | 3157(2) | 114(1) |
| F(22) | -3951(8) | 871(11) | 145(8) | 209(7) |
| O(22) | 3845(6) | 4303(6) | 1803(5) | 98(3) |
| N(22) | 514(8) | 2977(8) | 837(5) | 68(3) |
| C(22) | 634(9) | 3935(9) | 860(6) | 63(3) |
| F(23) | -3741(8) | 2247(9) | -295(7) | 177(5) |
| O(23) | 3798(7) | 5471(6) | 903(5) | 109(4) |
| C(23) | -188(11) | 4043(10) | 647(7) | 73(4) |
| O(24) | 4400(8) | 8393(8) | 2211(6) | 110(3) |
| N(24) | -892(8) | 3151(8) | 464(5) | 72(3) |
| C(25) | -401(9) | 2512(10) | 583(6) | 65(3) |
| C(26) | -967(11) | 1527(10) | 415(7) | 73(4) |
| C(27) | -1900(11) | 1273(11) | 160(7) | 91(5) |
| C(28) | -2371(11) | 1913(12) | 29(7) | 79(4) |
| C(29) | -1858(10) | 2823(12) | 186(7) | 76(4) |
| C(30) | -3393(14) | 1514(19) | -229(11) | 134(8) |
| C(31) | 3518(9) | 5823(10) | 2194(8) | 74(4) |
| C(32) | 3231(9) | 5579(9) | 2877(8) | 75(4) |
| C(33) | 3283(9) | 6314(12) | 3353(8) | 89(5) |
| C(34) | 3658(9) | 7281(12) | 3122(9) | 85(5) |
| C(35) | 3979(10) | 7468(12) | 2464(10) | 86(4) |
| C(36) | 3868(9) | 6762(11) | 1969(8) | 84(4) |
| C(37) | 4462(11) | 9140(11) | 2628(9) | 117(6) |
| Cl(41) | 12222(2) | 12142(3) | 2485(2) | 92(1) |
| S(41) | 13696(2) | 11329(3) | 5916(2) | 72(1) |
| F(41) | 8722(7) | 12391(8) | 2197(6) | 141(4) |
| O(41) | 11559(6) | 10827(6) | 5869(4) | 69(2) |
| N(41) | 12934(6) | 11401(6) | 5260(4) | 61(3) |
| C(41) | 11946(8) | 11132(8) | 5315(7) | 54(3) |
| Cl(42) | 14434(3) | 13607(3) | 5610(2) | 105(1) |
| F(42) | 8192(7) | 10930(8) | 2016(6) | 160(4) |
| O(42) | 13290(6) | 10410(6) | 6221(5) | 83(3) |
| N(42) | 11841(6) | 11547(6) | 4061(5) | 56(3) |
| C(42) | 11402(8) | 11256(7) | 4692(6) | 44(3) |
| F(43) | 7846(7) | 11502(9) | 2938(5) | 149(4) |
| O(43) | 14622(6) | 11639(7) | 5610(4) | 94(3) |
| C(43) | 10451(8) | 11113(7) | 4625(6) | 55(3) |
| O(44) | 13303(7) | 12294(8) | 8454(5) | 92(3) |
| N(44) | 10263(6) | 11316(6) | 3941(5) | 58(3) |
| C(45) | 11128(8) | 11594(8) | 3586(7) | 53(3) |
| C(46) | 11154(8) | 11825(8) | 2881(7) | 57(3) |
| C(47) | 10330(10) | 11825(9) | 2555(7) | 84(4) |
| C(48) | 9429(9) | 11571(9) | 2898(7) | 70(4) |
| C(49) | 9411(8) | 11318(8) | 3592(7) | 64(3) |
| C(50) | 8555(12) | 11585(14) | 2526(10) | 99(5) |
| C(51) | 13735(7) | 12186(9) | 6559(7) | 56(3) |
| C(52) | 14059(8) | 13152(10) | 6413(7) | 70(4) |
| C(53) | 14149(9) | 13814(9) | 6983(8) | 84(4) |
| C(54) | 13868(9) | 13451(11) | 7640(8) | 86(5) |
| C(55) | 13543(9) | 12513(12) | 7787(8) | 77(4) |
| C(56) | 13458(8) | 11865(9) | 7232(7) | 69(4) |
| C(57) | 12973(14) | 11357(13) | 8624(9) | 135(7) |
| Cl(61) | 2116(3) | 798(3) | 973(2) | 107(1) |
| S(61) | 1366(3) | 4063(3) | -1109(2) | 73(1) |
| F(61) | 5652(9) | 1888(11) | 2485(6) | 182(6) |
| O(61) | 3563(6) | 4694(6) | -937(5) | 75(3) |
| N(61) | 2059(7) | 3768(7) | -523(5) | 64(3) |
| C(61) | 3074(10) | 4077(10) | -558(7) | 68(4) |
| Cl(62) | 619(3) | 1748(3) | -1210(2) | 102(1) |
| F(62) | 6661(11) | 2798(12) | 1845(12) | 288(11) |
| O(62) | 1807(7) | 5075(6) | -1209(4) | 85(3) |
| N(62) | 2901(7) | 2719(8) | 234(5) | 62(3) |
| C(62) | 3502(10) | 3547(8) | -65(6) | 55(3) |
| F(63) | 6029(13) | 1417(15) | 1633(7) | 249(10) |
| O(63) | 414(6) | 3643(7) | -838(5) | 98(3) |
| C(63) | 4436(9) | 3767(9) | 128(7) | 59(3) |
| O(64) | 1969(7) | 4070(6) | -3699(5) | 90(3) |
| N(64) | 4456(7) | 3084(8) | 586(5) | 66(3) |
| C(65) | 3485(11) | 2471(10) | 625(7) | 69(4) |
| C(66) | 3312(10) | 1619(9) | 1020(7) | 74(4) |
| C(67) | 4065(12) | 1504(11) | 1415(7) | 83(4) |
| C(68) | 5007(12) | 2198(13) | 1416(8) | 88(4) |
| C(69) | 5229(10) | 2981(11) | 995(8) | 81(4) |
| C(70) | 5785(14) | 2080(20) | 1862(13) | 127(7) |
| C(71) | 1361(8) | 3412(10) | -1888(7) | 62(3) |
| C(72) | 1026(8) | 2440(9) | -1937(7) | 66(3) |
| C(73) | 977(9) | 1965(10) | -2579(8) | 77(4) |
| C(74) | 1292(8) | 2507(10) | -3180(8) | 69(4) |
| C(75) | 1620(9) | 3487(10) | -3138(7) | 67(4) |
| C(76) | 1667(8) | 3952(9) | -2495(8) | 69(4) |
| C(77) | 1778(12) | 3604(11) | -4407(7) | 116(6) |
| Таблица 21 Водородные координаты (×104) и параметры изотопных замещений (A2×103) для полиморфной формы С соединения 1 при комнатной температуре |
||||
| Атом | x | y | z | U(экв.) |
| H(1A) | 2536 | 10329 | 3817 | 75 |
| H(3A) | 5404 | 10169 | 4395 | 67 |
| H(7A) | 6759 | 14202 | 3919 | 82 |
| H(9A) | 7160 | 11845 | 4358 | 79 |
| H(13A) | 1538 | 7703 | 1673 | 105 |
| H(14A) | 1014 | 6166 | 2001 | 113 |
| H(16A) | 980 | 6973 | 4031 | 78 |
| H(17A) | 193 | 4123 | 3096 | 213 |
| H(17B) | 991 | 4765 | 2603 | 213 |
| H(17C) | -79 | 4732 | 2517 | 213 |
| H(21A) | 2053 | 3732 | 1467 | 101 |
| H(23A) | -272 | 4617 | 627 | 88 |
| H(27A) | -2268 | 627 | 61 | 110 |
| H(29A) | -2151 | 3258 | 109 | 91 |
| H(33A) | 3077 | 6176 | 3812 | 107 |
| H(34A) | 3678 | 7775 | 3425 | 102 |
| H(36A) | 4020 | 6904 | 1500 | 101 |
| H(37A) | 4909 | 9722 | 2440 | 175 |
| H(37B) | 4697 | 9070 | 3103 | 175 |
| H(37C) | 3825 | 9162 | 2638 | 175 |
| H(41A) | 13172 | 11620 | 4862 | 73 |
| H(43A) | 10006 | 10913 | 4977 | 66 |
| H(47A) | 10339 | 11997 | 2080 | 100 |
| H(49A) | 8838 | 11150 | 3829 | 76 |
| H(53A) | 14389 | 14468 | 6912 | 101 |
| H(54A) | 13903 | 13879 | 8007 | 103 |
| H(56A) | 13213 | 11214 | 7315 | 83 |
| H(57A) | 12855 | 11299 | 9122 | 203 |
| H(57B) | 13458 | 11109 | 8527 | 203 |
| H(57C) | 12373 | 11002 | 8344 | 203 |
| H(61A) | 1786 | 3408 | -181 | 77 |
| H(63A) | 4972 | 4282 | -18 | 70 |
| H(67A) | 3943 | 961 | 1682 | 100 |
| H(69A) | 5871 | 3427 | 982 | 98 |
| H(73A) | 741 | 1302 | -2608 | 93 |
| H(74A) | 1280 | 2202 | -3613 | 83 |
| H(76A) | 1899 | 4615 | -2466 | 83 |
| H(77A) | 1957 | 4081 | -4763 | 173 |
| H(77B) | 1093 | 3203 | -4482 | 173 |
| H(77C) | 2159 | 3223 | -4439 | 173 |
ПРИМЕР ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРИСТИК 15
Модельная порошковая дифракционная рентгенограмма для полиморфной формы С соединения 1
Порошковую рентгеновскую дифракцию использовали для определения характеристик полиморфной формы C соединения 1. Данные получали с помощью автоматизированного порошкового дифрактометра Philips X’PERT, модель 3040. Дифрактометр оснащали автоматическими изменяемыми противорассеивающими щелями и щелями расходимости, детектором X’Celerator RTMS и Ni фильтром. Радиация представляла собой Cu-K(альфа) (45 кВ, 40 мА). Данные собирали при комнатной температуре от 3 до 50 градусов 2-тета с использованием непрерывного сканирования с эквивалентным размером шага 0,02 градуса и временем счета 320 секунд на шаг в тета-тета геометрии. Образцы слегка измельчали с помощью агатовой ступки и пестика по мере необходимости и получали на держателях для образцов низкофонового кремния в виде тонкого слоя порошкового материала. Использовали программное обеспечение MDI/Jade, версию 9.1 с базой данных международного комитета по дифракционным данным PDF4+ 2008 для фазовой идентификации. Максимум рентгеновской дифракции Cu-K(альфа1) для формы С соединения 1 рассчитывали с использованием программы MDI/Jade “Find Peaks” и показали в таблице 22.
| Таблица 22 Максимум рентгеновских лучей 2θ (в градусах) для полиморфной формы С соединения 1 |
||||||
| 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ | 2θ |
| 7,691 | 17,198 | 20,909 | 25,371 | 30,149 | 36,6 | 42,498 |
| 7,991 | 18,035 | 21,797 | 25,674 | 30,634 | 37,389 | 45,142 |
| 11,133 | 18,636 | 22,214 | 25,956 | 31,272 | 38,054 | 45,99 |
| 12,587 | 18,939 | 23,299 | 26,409 | 31,619 | 38,442 | 46,229 |
| 13,305 | 19,389 | 23,547 | 27,395 | 32,056 | 38,651 | 48,188 |
| 13,757 | 19,889 | 24,103 | 28,498 | 32,898 | 40,661 | 49,561 |
| 15,463 | 20,312 | 24,269 | 28,728 | 33,594 | 40,86 | |
| 16,683 | 20,476 | 24,438 | 29,808 | 33,813 | 41,721 |
Состав/применимость
Твердую форму соединения 1, как правило, будут использовать в качестве активного ингредиента для контроля паразитической нематоды в композиции, т.e. в составе, по меньшей мере с одним дополнительным компонентом, выбранным из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей (т.e. жидких сред, которые несут активные и, возможно, другие ингредиенты; также называемых жидкими разбавителями). Ингредиенты состава или композиции выбирают, чтобы соответствовали физическим свойствам активного ингредиента, способу применения и факторам среды обитания, таким как тип почвы, влажность и температура.
Применимые составы нематоцидных активных ингредиентов, как правило, включают в себя как жидкие, так и твердые композиции. Жидкие композиции включают в себя растворы (например, эмульгируемые концентраты), эмульсии (в том числе микроэмульсии), дисперсии, суспензии и комбинации этих форм (например, суспоэмульсии). Термин “суспензия”, в частности, относится к дисперсии частиц, которые были стабилизированы путем добавления химической добавки для минимизации или остановки осаждения активного ингредиента. В дисперсии или суспензии частиц (например, в водном суспензионном концентрате и составах масляной дисперсии) жидкий носитель образует непрерывную водную фазу, в которой диспергируются или суспендируются частицы (например, твердой формы соединения 1). В композиции, которая объединяет суспензию или дисперсию частиц с эмульсией, содержащей вторую (не смешиваемую) жидкость (например, суспоэмульсионный состав), жидкий носитель образует непрерывную водную фазу, в которой суспендируются не только частицы, но также эмульгируются другие капли (т.e. прерывная водная фаза) второй жидкости.
Дисперсии и суспензии могут быть водными (т.e. содержащими в основном воду в качестве жидкого носителя) или неводными (т.e. содержащими не смешивающиеся с водой органические соединения, обычно называемые “масло”, в качестве жидкого носителя) в соответствии с природой жидкого носителя, образующего непрерывную водную фазу. Основные типы водных жидких композиций включают растворимые концентраты, суспензионные концентраты, капсульные суспензии, концентрированные эмульсии, микроэмульсии и суспоэмульсии. Таким образом, в суспоэмульсиях жидкий носитель, образующий непрерывную водную фазу, является водным (т.e. содержит воду в качестве ее основной составляющей), а не смешивающийся с водой жидкий компонент эмульгируется в водном жидком носителе. Основные типы неводных жидких композиций включают эмульгируемые концентраты, микроэмульгируемые концентраты, диспергируемые концентраты и масляные дисперсии. Суспензионные концентраты содержат частицы, диспергируемые в непрерывной водной фазе, и существуют как дисперсии частиц при добавлении в воду. Суспоэмульсии и масляные дисперсии образуют и дисперсии, и эмульсии частиц, которые совместно существуют при добавлении в воду, при этом одна или несколько из этих фаз могут содержать активный ингредиент. (В настоящих композициях дисперсии частиц содержат твердую форму соединения 1.)
Основные типы твердых композиций включают пылевидные препараты, порошки, гранулы, пеллеты, дробинки, пастилки, таблетки, наполненные пленки (включая покрытия для семян) и т.п., которые могут быть вододиспергируемыми (“смачиваемыми”) или водорастворимыми. Пленки и покрытия, образованные из образующих пленку жидкостей, являются особенно применимыми для обработки семян, в дополнение к имеющимся в целом применениям как жидких, так и твердых типов составов. Активные ингредиенты можно инкапсулировать (в том числе микроинкапсулировать) и далее составлять в жидкую суспензию или дисперсию или в твердый состав для защиты активного ингредиента или для регулируемого или замедленного высвобождения активного ингредиента при нанесении на цель. В качестве альтернативы, можно инкапсулировать (или “покрывать”) весь состав, включающий активный ингредиент. Инкапсулирование также может регулировать или замедлять высвобождение активного ингредиента. Высококонцентрированные композиции можно получать и использовать в качестве промежуточных для последующего применения в получении менее концентрированных жидких и твердых составов.
Распыляемые составы обычно разбавляют в подходящей среде перед опрыскиванием. Такие жидкие и твердые составы составляют легко разбавляемыми в среде раствора для опрыскивания, как правило, в воде. Объемы раствора для опрыскивания могут варьировать от приблизительно одного до нескольких тысяч литров на гектар, но чаще находятся в диапазоне от приблизительно десяти до нескольких сотен литров на гектар. Из распыляемых составов может быть приготовлена баковая смесь с водой или другой подходящей средой для обработки листьев посредством внесения авиацией, или внесения в почву, или внесения в среду выращивания растения. Жидкие и сухие составы можно дозировать непосредственно в системы капельного орошения или отмерять в борозду во время посадки. Жидкие и твердые составы можно наносить на семена сельскохозяйственных культур и другую подходящую растительность вместо обработки семян перед посадкой для защиты растущих корней и других подземных частей растения и/или листвы путем систематического поглощения.
Хотя твердые формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для получения жидких растворов, эмульгируемых концентратов и эмульсий путем объединения с растворителем, растворяющим твердые формы, но твердые формы могут сохранять свою идентичность в составленных композициях, содержащих соединение 1, в виде твердого вещества (например, частиц). Нематоцидные композиции в соответствии с настоящим изобретением, если композиция содержит по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, таким образом, включают в себя жидкие композиции, содержащие соединение 1 в виде твердого вещества (например, дисперсии, суспензии, суспоэмульсии), и твердые композиции соединения 1.
Даже если все полиморфные формы и аморфную твердую форму соединения 1 можно использовать для получения нематоцидных композиций в соответствии с настоящим изобретением, полиморфная форма A особенно применима для составления нематоцидных композиций, особенно жидких композиций, обладающих исключительно физической, а также химической стабильностью. Хотя все полиморфные формы и аморфная твердая форма соединения 1 является относительно стабильной (метастабильной) при выделении и выдерживании при температуре, близкой к комнатной, они являются при этом термодинамически нестабильными по сравнению с полиморфной формой A. Поэтому, они по сути поддаются превращению в полиморфную форму A. Контакт с влагой, воздействие более высоких температур или длительные периоды времени могут способствовать превращению в более стабильную кристаллическую форму. Контакт с растворителями, как правило, также способствует превращению кристаллических форм. Поэтому жидкие композиции, содержащие другие полиморфные формы, смеси полиморфных форм или аморфную твердую форму соединения 1, особенно подвержены спонтанной рекристаллизации в полиморфную форму A (см. пример получения 7). Из-за минимального зародышеобразования и медленного роста образованных кристаллом полиморфной формы A будет относительно немного, и они будут большими. Это может приводить как к понижению биологической эффективности, так и к повышению осаждаемости активного ингредиента, поскольку высокая биологическая активность и суспендируемость зависят от небольшого размера частиц твердого активного ингредиента, диспергированного в жидких композициях. Использование полиморфной формы A для получения нематоцидных композиций устраняет риск последующей рекристаллизации в композициях. Также состав, содержащий менее стабильную кристаллическую форму, чем форма A, может изменять свою биологическую активность при его хранении, поскольку меняется соотношение кристаллических форм. Как правило, это весьма нежелательно, поскольку требуемые рабочие расходы (количество активного ингредиента на гектар) будут непредсказуемо изменяться. Следовательно, следует отметить нематоцидную композицию в соответствии с настоящим изобретением, содержащую полиморфную форму A соединения 1.
Как жидкие, так и твердые составы, содержащие по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, как правило, будут содержать эффективные количества активного ингредиента, твердого разбавителя или жидкого носителя и поверхностно-активного вещества в следующих приблизительных диапазонах, которые добавляют до 100 весовых процентов. Общие диапазоны количеств активного ингредиента (т.e. твердой формы соединения 1 и необязательно других активных ингредиентов), разбавителя и поверхностно-активных компонентов в композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей по меньшей мере одну твердую форму соединения 1, являются следующими:
| Композиция в весовом проценте | |||
| Тип состава | Активный ингредиент | Разбавитель | Поверхностно-активное вещество |
| Диспергируемые в воде гранулы, таблетки и порошки | 0,001-90 | 0-99,999 | 0-25 |
| Масляные дисперсии, водные суспензии | 1-60 | 40-99 | 0-50 |
| Пылевидные препараты | 1-25 | 70-99 | 0-5 |
| Гранулы и пеллеты | 0,001-95 | 5-99,999 | 0-20 |
| Высококонцентрированные композиции | 90-99 | 0-10 | 0-10 |
Твердые разбавители включают, например, глины, такие как бентонит, монтмориллонит, аттапульгит и каолин, гипс, целлюлозу, двуокись титана, оксид цинка, крахмал, декстрин, сахара (например, лактоза, сахароза), кремнезем, тальк, слюда, диатомит, мочевина, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия и натрия сульфат. Типичные твердые разбавители описываются в Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.
Жидкие разбавители включают, например, воду, N,N-диметилалканамиды (например, N,N-диметилформамид), лимонен, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидинон), этиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, светлые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, глицерол триацетат, сорбит, триацетин, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические углеводороды, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как алкилированные сложные эфиры лактата, сложные эфиры двухосновных кислот и γ-бутиролактон, и спирты, которые могут быть линейными, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такими как метанол, этанол, n -пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт. Жидкие разбавители также включают глицериновых сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (обычно C6–C22), такие как масла семян растений и плодов (например, масла маслины, клещевины, семян льна, кунжута, кукурузы (маиса), арахиса, подсолнечника, виноградных косточек, сафлора, семян хлопчатника, сои, семян рапса, кокосового ореха и ядер кокосового ореха), жиры животного происхождения (например, говяжье сало, свиное сало, топленое свиное сало, жир печени трески, рыбий жир) и их смеси. Жидкие разбавители также включают алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), где жирные кислоты могут получать гидролизом сложных эфиров глицерина из растительных и животных источников, и могут очищать перегонкой. Типичные жидкие разбавители описываются в Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950.
Твердые и жидкие композиции настоящего изобретения часто включают одно или несколько поверхностно-активных веществ. При добавлении к жидкости поверхностно-активные вещества (также известные как “поверхностно-активные средства”) в основном модифицируют, чаще всего уменьшают, поверхностное натяжение жидкости. В зависимости от природы гидрофильной и липофильной групп в молекуле поверхностно-активного вещества, поверхностно-активные вещества могут быть пригодными в качестве смачивающих средств, диспергирующих средств, эмульгаторов или пеногасителей.
Поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы как неионные, анионные или катионные. Неионные поверхностно-активные вещества, применимые для настоящих композиций, включают без ограничений: алкоксилаты спиртов, такие как алкоксилаты спиртов на основе природных и синтетических спиртов (которые могут быть разветвленными или линейными) и полученные из спиртов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей; этоксилаты аминов, алканоламиды и этоксилированные алканоламиды; алкоксилированные триглицериды, такие как этоксилированные соевое, касторовое и рапсовые масла; алкилфенолалкоксилаты, такие как октилфенолэтоксилаты, нонилфенолэтоксилаты, динонилфенолэтоксилаты и додецилфенолэтоксилаты (полученные из фенолов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); блок-сополимеры, полученные из этиленоксида или пропиленоксида, и обратные блок-сополимеры, в которых концевые блоки получены из пропиленоксида; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные сложные эфиры жирных кислот и масел; этоксилированные метиловые сложные эфиры; этоксилированные тристирилфенолы (в том числе получаемые из этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, производные на основе ланолина, полиэтоксилированные сложные эфиры, такие как полиэтоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиэтоксилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; иные производные сорбитана, такие как сложные эфиры сорбитана; полимерные поверхностно-активные вещества, такие как случайные сополимеры, блок-сополимеры, алкидные смолы PEG (полиэтиленгликоль), привитые или гребенчатые полимеры и звездообразные полимеры; полиэтиленгликоли (PEG); сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; поверхностно-активные вещества на основе силикона и производные сахаров, такие как сложные эфиры сахарозы, алкилполигликозиды и алкилполисахариды.
Применимые анионные поверхностно-активные вещества включают, в том числе, алкиларилсульфоновые кислоты и их соли; карбоксилированные этоксилаты спиртов или алкилфенолов; дифенилсульфонатные производные; лигнин и производные лигнина, такие как лигносульфонаты; малеиновая или янтарная кислоты или их ангидриды; олефинсульфонаты; сложные эфиры фосфорной кислоты, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты алкоксилатов спирта, сложные эфиры фосфорной кислоты алкоксилатов алкилфенола и сложные эфиры фосфорной кислоты этоксилатов стирилфенола; белковые поверхностно-активные вещества; производные саркозина; сульфат эфира стирилфенола; сульфаты и сульфонаты масел и жирных кислот; сульфаты и сульфонаты этоксилированных алкилфенолов; сульфаты спиртов; сульфаты этоксилированных спиртов; сульфонаты аминов и амиды, такие как N,N-алкилтаураты; сульфонаты бензола, кумола, толуола, ксилола и додецил- и тридецилбензолов; сульфонаты конденсированных нафталинов; сульфонаты нафталина и алкилнафталина; сульфонаты разделенной на фракции нефти; сульфосукциматы и сульфосукцинаты и их производные, такие как диалкилсульфосукцинатные соли.
Применимые катионные поверхностно-активные вещества включают, в том числе, амиды и этоксилированные амиды; амины, такие как N-алкилпропандиамины, трипропилентриамины и дипропилентетрамины, и этоксилированные амины, этоксилированные диамины и пропоксилированные амины (полученные из аминов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); аминные соли, такие как аминоацетаты и диаминные соли; четвертичные аммониевые соли, такие как четвертичные соли, этоксилированные четвертичные соли и дичетвертичные соли; и аминоксиды, такие как алкилдиметиламиноксиды и бис-(2-гидроксиэтил)алкиламиноксиды.
Также применимы для настоящих композиций смеси неионных и анионных поверхностно-активных веществ или смеси неионных и катионных поверхностно-активных веществ. Неионные, анионные и катионные поверхностно-активные вещества и их рекомендуемые применения раскрываются во множестве опубликованных источников, в том числе McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents, ежегодные американские и международные издания, опубликованные McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; и A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать вспомогательные вещества и добавки состава, известные специалистам в данной области в качестве вспомогательных средств состава (некоторые из которых могут рассматриваться как выполняющие также функцию твердых разбавителей, жидких разбавителей или поверхностно-активных веществ). Такие вспомогательные вещества и добавки состава могут контролировать: pH (буферы), пенообразование во время изготовления (противовспениватели подобные полиорганосилоксанам), осаждение активных ингредиентов (суспендирующие средства), вязкость (тиксотропные или псевдопластические загустители), развитие микроорганизмов в таре (противомикробные средства), замораживание продуктов (антифризы), цвет (дисперсии красителей/пигментов), смывание (пленкообразователи или прилипающие средства), испарение (замедлители испарения) и другие свойства состава. Пленкообразователи включают, например поливинилацетаты, сополимеры поливинилацетата, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и воска. Примеры вспомогательных веществ и добавок состава включают перечисленные в McCutcheon’s Volume 2: Functional Materials, annual International и North American editions published by McCutcheon’s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; и в PCT публикации WO 03/024222.
Твердые формы соединения 1 и любые другие активные ингредиенты обычно включены в композиции в соответствии с настоящим изобретением путем растворения активного ингредиента в растворителе или измельчения в жидком или сухом разбавителе. Растворы, в том числе эмульгируемые концентраты, можно получать посредством простого смешивания ингредиентов. Если растворитель жидкой композиции, предназначенной для применения в качестве эмульгируемого концентрата, не смешиваемый с водой, обычно добавляют эмульгатор для эмульгирования растворителя, содержащего активное вещество, при разбавлении водой. Мокрый помол взвесей активного ингредиента с диаметрами частиц до 2000 мкм может проводиться с применением мельницы для размола в среде с получением частиц со средними диаметрами менее 3 мкм. Водные взвеси могут быть превращены в конечные суспензионные концентраты (см. например патент США № 3060084) или далее подвергнуты распылительной сушке с образованием диспергируемых в воде гранул. Сухие составы, как правило, подразумевают способы сухого размалывания, при котором получаются средние диаметры частиц в диапазоне от 2 до 10 мкм. Пылевидные препараты и порошки можно получать путем смешивания и измельчения (например, молотковой мельницей или струйной мельницей). Гранулы и пеллеты могут быть получены распылением активного материала на предварительно составленные гранулированные носители или способами агломерации. См. Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, December 4, 1967, pages 147–48; Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8–57 и далее, и WO 91/13546. Пеллеты можно получать, как описано в патенте США № 4172714. Диспергируемые в воде и растворимые в воде гранулы можно получать, как указано в патентах США №№ 4144050, 3920442 и в патенте Германии № 3246493. Таблетки можно получать, как указано в патентах США №№ 5180587, 5232701 и 5208030. Пленки можно получать, как сообщается в патенте Великобритании № 2095558 и в патенте США № 3299566.
Чтобы получить дополнительную информацию относительно области составления, см. T. S. Woods, “The Formulator’s Toolbox – Product Forms for Modern Agriculture” in Pesticide Chemistry и Bioscience, The Food–Environment Challenge, T. Brooks и T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120–133. Также см. патент США № 3235361, от абзаца 6, строки 16 до абзаца 7, строки 19 и примеры 10-41; патент США №. 3309192, от абзаца 5, строки 43 до абзаца 7, строки 62 и примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138–140, 162–164, 166, 167 и 169–182; патент США № 2891855, от абзаца 3, строки 66 до абзаца 5, строки 17 и примеры 1–4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pages 81–96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; and Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.
Следующие примеры составления представлены для дальнейшей иллюстрации, а не для ограничения раскрытия каким-либо путем. Все процентные отношения приведены как весовые, и все составы получают с использованием традиционных методик. Без дополнительного уточнения предполагается, что специалист в данной области с использованием предшествующего описания и ссылок сможет применить настоящее изобретение в полном его объеме.
Пример составления A
| Сильный концентрат | |
| Полиморфная форма A соединения 1 | 98,5% |
| кремнеземный аэрогель | 0,5% |
| синтетический аморфный тонкодисперсный кремнезем | 1,0% |
Пример составления B
| Смачиваемый порошок | |
| полиморфные формы A и B соединения 1 | 65,0% |
| эфир додецилфенолполиэтиленгликоля | 2,0% |
| натрия лигнинсульфонат | 4,0% |
| натрия силикоалюминат | 6,0% |
| монтмориллонит (кальцинированный) | 23,0% |
Пример составления C
| Гранула | |
| Полиморфная форма A соединения 1 | 10,0% |
| аттапульгитные гранулы (слаболетучее вещество, 0,71/0,30 мм; сита № 25-50 по стандарту США) | 90,0% |
Пример составления D
| Экструдированная пеллета | |
| Полиморфная форма A соединения 1 | 25,0% |
| безводный сульфат натрия | 10,0% |
| неочищенный кальция лигнинсульфонат | 5,0% |
| натрия алкилнафталинсульфонат | 1,0% |
| кальция/магния бентонит | 59,0% |
Пример составления E
| Эмульгируемый концентрат | |
| полиморфные формы A и B соединения 1 | 10,0% |
| полиоксиэтилен сорбит гексаолеат | 20,0% |
| метиловый сложный эфир C6-C10 жирной кислоты | 70,0% |
Пример составления F
| Микроэмульсия | |
| полиморфная форма A соединения 1 | 5,0% |
| сополимер поливинилпирролидона и винилацетата | 30,0% |
| алкилполигликозид | 30,0% |
| глицерилмоноолеат | 15,0% |
| вода | 20,0% |
Пример составления G
| Обработка семян | |
| полиморфная форма A соединения 1 | 20,00% |
| сополимер поливинилпирролидона и винилацетата | 5,00% |
| кислый монтанвоск | 5,00% |
| кальция лигнинсульфонат | 1,00% |
| блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена | 1,00% |
| стеариловый спирт (POE 20) | 2,00% |
| полиоргансилан | 0,20% |
| окрашивающий красный краситель | 0,05% |
| вода | 65,75% |
Пример составления H
| Палочка-удобрение | |
| полиморфная форма A соединения 1 | 2,50% |
| сополимер пирролидона и стирола | 4,80% |
| тристирилфенил-16-этоксилат | 2,30% |
| тальк | 0,80% |
| кукурузный крахмал | 5,00% |
| медленно высвобождающееся удобрение Nitrophoska® Permanent 15-9-15 (BASF) | 36,00% |
| каолин | 38,00% |
| вода | 10,60% |
Твердые формы соединения 1 и их композиции, таким образом, агрономически применимы для защиты полевых культур от паразитических нематод, а также применимы для не агрономических целей для защиты других садоводческих культур и растений от фитопатогенных паразитических нематод. Данная применимость предусматривает защиту культур и других растений (т.е. как агрономических, так и не относящихся к агрономическим), которые содержат генетический материал, введенный путем генной инженерии (т.е. трансгенные), или модифицированные мутагенезом с получением предпочтительных признаков. Примеры таких признаков включают выносливость к гербицидам, устойчивость к фитопатогенным вредителям (например, насекомым, клещам, тлям, паукам, нематодам, улиткам, фитопатогенным грибам, бактериям и вирусам), повышенный рост растений, повышенная выносливость к неблагоприятным условиям выращивания, таким как высокая или низкая температуры, низкая или высокая влажность почвы и сильная засоленность, повышенное цветение или плодоношение, большие собранные урожаи, более скорое созревание, более высокие качество и/или питательная ценность собранного продукта, или улучшенные характеристики хранения или переработки собранных продуктов. Трансгенные растения можно модифицировать для экспрессии множественных признаков. Примеры растений, имеющих признаки, которые обеспечиваются генной инженерией или мутагенезом, включают разновидности кукурузы, хлопчатника, сои и картофеля, экспрессирующие инсектицидный токсин Bacillus thuringiensis, такие как YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN® и NEWLEAF®, и выносливые к гербицидам сорта кукурузы, хлопчатника, сои и рапса, такие как ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, IMI®, STS® и CLEARFIELD®, а также культуры, экспрессирующие N-ацетилтрансферазу (GAT) для обеспечения устойчивости к глифосатному гербициду, или культуры, содержащие ген HRA, обеспечивающий устойчивость к гербицидам, ингибирующим ацетолактатсинтазу (ALS). Твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергетически воздействовать на признаки, введенные путем генной инженерии или модифицированные мутагенезом, таким образом, усиливая фенотипическую экспрессию или результативность признаков, или увеличение результативности борьбы с паразитической нематодой соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением. В частности, твердые формы соединения 1 и их композиции могут синергетически воздействовать на фенотипическую экспрессию белков или других природных продуктов, токсичных для паразитической нематоды, для обеспечения большей, нежели аддитивная, борьбы с данными вредителями.
Композиции данного изобретения могут также необязательно содержать питательные элементы для растений, например, когда композиция удобрений содержит по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция, магния, железа, меди, бора, марганца, цинка и молибдена. Примечательными являются композиции, содержащие по меньшей мере одну композицию удобрений, содержащую по меньшей мере один питательный элемент для растений, выбранный из азота, фосфора, калия, серы, кальция и магния. Композиции настоящего изобретения, которые также содержат по меньшей мере один питательный элемент для растений, могут быть в форме жидкостей или твердых веществ. Примечательными являются твердые составы в форме гранул, маленьких палочек или таблеток. Твердые составы, содержащие композицию удобрений, могут быть получены смешиванием соединения или композиции настоящего изобретения с композицией удобрений вместе с составляющими ингредиентами и затем получением состава способами, такими как грануляция или экструзия. В качестве альтернативы, твердые составы могут быть получены распылением раствора или суспензии соединения или композиции настоящего изобретения в летучем растворителе на предварительно полученную композицию удобрений в форме безусадочных смесей, например, гранул, маленьких палочек или таблеток, и затем выпариванием растворителя.
Твердые формы соединения 1 могут проявлять активность по отношению к широкому спектру паразитических нематод, которые живут или растут внутри или питаются растениями (например, листвой, плодом, стеблями, корнями или семенами) или на животными и людьми (например, в сосудистой или пищеварительной системах или в других тканях) и, поэтому, поражают растущие и хранящиеся агрономические культуры, лесные, тепличные культуры, декоративные и питомниковые культуры или вредят здоровью животных и людей. Особый интерес представляют такие культуры, как плодоносящие овощи, такие как пасленовые и тыквенные культуры, плантационные культуры, такие как банан и кофе, корнеплоды, такие как картофель, лук и морковь, и полевые культуры, такие как табак, арахис, хлопчатник, сахарный тростник и соя.
Твердые формы соединения 1 могут обладать активностью по отношению к членам классов как Adenophorea, так и Secernentea Phylum Nematoda, в том числе экономически важным членам отрядов Enoplida, Dorylaimida, Rhabditida, Strongylida, Ascarida, Oxyurida, Spirurida, Tylenchida и Aphelenchida, таким как без ограничения экономически важные сельскохозяйственные вредители, такие как галловые нематоды рода Meloidogyne, цистовые нематоды родов Heterodera и Globodera, ранящие нематоды рода Pratylenchus, почковидные нематоды рода Rotylenchulus, сверлящие нематоды рода Radopholus, жалящие нематоды рода Belonolaimus, спиральные нематоды родов Helicotylenchus и Scutellonema, цитрусовые нематоды рода Tylenchulus, вызывающие тупоконечность корней нематоды родов Trichodorus и Paratrichodorus, стеблевые нематоды рода Xiphinema, вызывающие карликовость нематоды рода Tylenchorhynchus, игольчатые нематоды родов Longidorus и Paralongidorus, ланцетовидные нематоды рода Hoplolaimus, кольцевые нематоды семейства Criconematidae, стеблевые нематоды родов Ditylenchus и Anguina, и листовые/стеблевые нематоды родов Aphelenchoides и Rhadinaphelenchus; а также к паразитам животных и людей (т.e. экономически важным круглым червям, таким как Strongylus vulgaris у лошадей, Toxocara canis у собак, Haemonchus contortus у овец, Dirofilaria immitis у собак и т.п.).
Следует отметить применение твердых форм соединения 1 для контроля южной галловой нематоды (Meloidogyne incognita). Специалистам в данной области техники будет понятно, что не все твердые формы соединения 1 одинаково эффективны в отношении всех фаз роста всех нематод.
Твердые формы соединения 1 также могут обладать активностью по отношению к членам Phylum Platyhelminthes, классов Cestoda (ленточные черви) и Trematoda (двуустки), в том числе к паразитам (т.e. экономически важным двуусткам и ленточным червям), наносящим вред здоровью животных и людей (например, Anoplocephala perfoliata к лошадей, Fasciola hepatica у жвачных и т.п.).
Твердые формы соединения 1 также можно смешивать с одним или несколькими другими биологически активными соединениями или средствами, включая инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, гербициды, антидоты гербицидов, регуляторы роста, такие как ингибиторы линьки насекомых и стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, химические сигнальные вещества, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибы, с образованием многокомпонентного пестицида с обеспечением даже более широкого спектра агрономической и отличной от агрономической применимости. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, которая содержит твердую форму соединения 1 и эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства и может, кроме того, содержать по меньшей мере одно из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей или жидких разбавителей. Для смесей в соответствии с настоящим изобретением другие биологически активные соединения или средства могут быть составлены вместе с твердыми формами соединения 1 с образованием предварительной смеси, или другие биологически активные соединения или средства могут быть составлены отдельно из твердых форм соединения 1, и два состава объединяют вместе перед внесением (например, в резервуаре распылителя) или, в качестве альтернативы, вносят один за другим.
Примерами таких биологически активных соединений или средств, с которыми твердые формы соединения 1 могут быть составлены, являются инсектициды, такие как абамектин, ацефат, ацеквиноцил, ацетамиприд, акринатрин, амидофлумет, амитраз, авермектин, азадирахтин, азинфос-метил, бифентрин, бифеназат, бистрифлурон, борат, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, карзол, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хромафенозид, клофентезин, клотианидин, циантранилипрол, цифлуметофен, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, диелдрин, дифлубензурон, димефлутрин, тиосультап-динатрий, диметоат, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенбутатин оксид, фенотиокарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флювалинат, тау-флювалинат, фонофос, форметанат, фостиазат, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, инсектицидные мыла, изофенфос, люфенурон, малатион, метафлумизон, метальдегид, метамидофос, метидатион, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксихлор, метофлутрин, монокротофос, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, новифлумурон, оксамил, паратион, паратион-метил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, профлутрин, пропаргит, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирифлуквиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульпрофос, тебуфенозид, тебуфенпирад, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосултап-натрий, толфенпирад, тралометрин, триазамат, трихлорфон, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, энтомопатогенные бактерии, энтомопатогенные вирусы и энтомопатогенные грибы.
Примечательными являются инсектициды, такие как абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирахтин, бифентрин, бупрофезин, кадусафос, карбарил, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, циантранилипрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диелдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флювалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, люфенурон, метафлумизон, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосултап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов Nucleo polyhydrosis.
Один вариант осуществления биологических средств для смешивания с твердыми формами соединения 1 предусматривает энтомопатогенные бактерии, такие как Bacillus thuringiensis, и инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, такие как биоинсектициды MVP® и MVPII®, полученные способом CellCap® (CellCap®, MVP® и MVPII® являются торговыми марками Mycogen Corporation, Индианаполис, Индиана, США); энтомопатогенные грибы, такие как гриб, вызывающий зеленую мускардину; и энтомопатогенные (как встречающиеся в природе, так и генетически модифицированные) вирусы, включая бакуловирус, нуклеополигедровирус (NPV), такой как нуклеополигедровирус Helicoverpa zea (HzNPV), нуклеополигедровирус Anagrapha falcifera (AfNPV); и вирус гранулеза (GV), такой как вирус гранулеза Cydia pomonella (CpGV).
Особенно примечательной является такая комбинация, где другой активный ингредиент для борьбы с беспозвоночным вредителем принадлежит к другому химическому классу или имеет другое место приложения действия, нежели твердые формы соединения 1. В определенных случаях комбинация с по меньшей мере одним другим активным ингредиентом для борьбы с беспозвоночным вредителем, у которого сходный спектр борьбы, но другое место приложения действия, будет особенно предпочтительна для улучшения устойчивости. Таким образом, композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент для контроля беспозвоночного вредителя, который обладает подобным спектром контроля, но который относится к другому химическому классу или имеет другое место действия. Данные дополнительные биологически активные соединения или средства включают, в том числе, модуляторы натриевых каналов, такие как бифентрин, циперметрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, дельтаметрин, димефлутрин, эсфенвалерат, фенвалерат, индоксакарб, метофлутрин, профлутрин, пиретрин и тралометрин; ингибиторы холинэстеразы, такие как хлорпирифос, метомил, оксамил, тиодикарб и триазамат; неоникотиноиды, такие как ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, нитиазин, тиаклоприд и тиаметоксам; инсектицидные макроциклические лактоны, такие как спинеторам, спиносад, абамектин, авермектин и эмамектин; GABA (γ-аминомасляная кислота) - управляемые антагонисты хлоридных каналов, такие как авермектин, или блокаторы, такие как этипрол и фипронил; ингибиторы синтеза хитина, такие как бупрофезин, циромазин, флуфеноксурон, гексафлумурон, люфенурон, новалурон, новифлумурон и трифлумурон; имитаторы ювенильного гормона, такие как диофенолан, феноксикарб, метопрен и пирипроксифен; лиганды октопаминового рецептора, такие как амитраз; ингибиторы линьки и агонисты экдизона, такие как азадирахтин, метоксифенозид и тебуфенозид; лиганды рианодинового рецептора, такие как рианодин, диамиды антраниловой кислоты, такие как хлорантранилипрол, циантранилипрол и флубендиамид; аналоги нереистоксина, такие как картап; ингибиторы митохондриального транспорта электронов, такие как хлорфенапир, гидраметилнон и пиридабен; ингибиторы биосинтеза липидов, такие как спиродиклофен и спиромезифен; циклодиеновые инсектициды, такие как диелдрин или эндосульфан; пиретроиды; карбаматы; инсектицидные мочевины; и биологические средства, включая нуклеополигедровирусы (NPV), представителей Bacillus thuringiensis, инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis и другие встречающиеся в природе или генетически модифицированные инсектицидные вирусы.
Следующими примерами биологически активных соединений или средств, с которыми твердые формы соединения 1 можно составлять, являются фунгициды, такие как ацибензолар, алдиморф, амисулбром, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, биномиал, бифенил, битертанол, бластицидин-S, бордоская жидкость (трехосновный сульфат меди), боскалид, бромуконазол, бупиримат, бутиобат, карбоксин, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, клотримазол, меди оксихлорид, соли меди, такие как сульфат меди и гидроксид меди, циазофамид, цифлунамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дихлорфлуанид, диклоцимет, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динокап, дискостробин, дитианон, додеморф, додин, эконазол, этаконазол, эдифенфос, эпоксиконазол, этабоксам, этиримол, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенкарамид, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, ферфуразоат, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуопиколид, флуоксастробин, флуквинконазол, флуквинконазол, флузилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметапир, гексаконазол, гимексазол, гуазатин, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иодокарб, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изоконазол, изопротиолан, касугамицин, крезоксим-метил, манкозеб, мандипропамид, манеб, мапанипирин, металаксил-М, мепронил, металаксил, метконазол, метасульфокарб, метирам, метоминостробин/феноминостробин, мепанипирим, метрафенон, миконазол, миклобутанил, нео-азоцин (железа метанарсонат), нуаримол, октилинон, офурас, орисастробин, оксадиксил, оксолиновая кислота, окспоконазол, оксикарбоксин, паклобутразол, пенконазол, пенцикурон, пентиопирад, перфуразоат, фосфорная кислота, фталид, пикобензамид, пикоксистробин, полиоксин, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб-гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, приазофос, пирифенокс, пириметанил, пирифенокс, пиролнитрин, пироквилон, квинконазол, квиноксифен, квинтозен, силтиофам, симеконазол, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, техразен, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триаримол, триазоксид, тридеморф, триморфамид, трициклазол, трифлоксистробин, трифорин, тритиконазол, униконазол, валидамицин, винклозолин, цинеб, цирам и зоксамид; нематоциды, такие как альдикарб, имициафос, оксамил и фенамифос; бактерициды, такие как стрептомицин; акарициды, такие как амитраз, хинометионат, хлорбензилат, цихексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназаквин, фенбутатин оксид, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад.
В определенных случаях комбинаций твердых форм соединения 1 с другими биологически активными (в частности для борьбы с беспозвоночным вредителем) соединениями или средствами (т.е. активными ингредиентами) могут привести к превышающему аддитивный (т.е. синергическому) эффекту. Снижение количества активных ингредиентов, выделенных в среду обитания, всегда желательно при обеспечении эффективного контроля вредителей. При синергизме активных ингредиентов для контроля беспозвоночных вредителей при нормах внесения, обеспечивающих агрономически удовлетворительные уровни контроля беспозвоночных вредителей, такие комбинации могут быть предпочтительными для уменьшения стоимости продукции растениеводства и снижения нагрузки на окружающую среду.
Твердые формы соединения 1 и их композиции можно наносить на растения в основном в преобразованном виде для экспрессии белков, токсичных для беспозвоночных вредителей (таких как дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis). Такое нанесение может обеспечить более широкий спектр защиты растения и может быть предпочтительным для контроля устойчивости. Эффект от экзогенно вносимых соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть синергическим с экспрессированными белками токсина.
Основные справочные материалы для данных сельскохозяйственных защитных средств (т.е. инсектицидов, фунгицидов, нематоцидов, акарицидов, гербицидов и биологических средств) включают The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003, и The BioPesticide Manual, 2nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001.
Для вариантов осуществления, где применяются один или несколько данных различных объектов смешивания, весовое соотношение данных различных объектов смешивания (в общем) к твердой форме соединения 1, как правило, составляет от приблизительно 1:3000 до приблизительно 3000:1. Примечательными являются весовые соотношения от приблизительно 1:300 до приблизительно 300:1 (например, соотношения от приблизительно 1:30 до приблизительно 30:1). Специалист в данной области может легко определить путем простого проведения опытов биологически эффективные количества активных ингредиентов, требуемые для необходимого спектра биологической активности. Очевидно, что включение таких дополнительных компонентов может расширить спектр контролируемых паразитических нематод по сравнению со спектром контролируемых только твердой формой соединения 1.
В таблице A приведены конкретные комбинации твердой формы соединения 1 с другими средствами для контроля беспозвоночных вредителей, которые показаны для смесей, композиций и способов настоящего изобретения, и включены дополнительные варианты осуществления диапазонов весовых соотношений для норм внесения. В первой колонке таблицы A приведены конкретные средства для контроля беспозвоночных (например, “Абамектин” в первой строке). Во второй колонке таблицы A перечисляются механизмы действия (если известны) или химический класс средств для контроля беспозвоночных вредителей. В третьей колонке таблицы A приведен вариант(ы) осуществления диапазонов весовых соотношений для норм, при которых средство контроля беспозвоночных вредителей можно вносить, относительно твердой формы соединения 1 (например, “50:1-1:50” абамектина относительно твердой формы соединения 1 по весу). Таким образом, например, первая строка таблицы A, в частности, раскрывает комбинацию твердой формы соединения 1 с абамектином, которую можно вносить в весовом соотношении 50:1-1:50. Остальные строки таблицы A составлены подобным образом.
| Таблица A | ||
| Средство контроля беспозвоночного вредителя | Механизм действия или химический класс | Типичное весовое соотношение |
| Абамектин | макроциклические лактоны | 50:1 - 1:50 |
| Ацетамиприд | неоникотиноиды | 150:1 - 1:200 |
| Амитраз | лиганды октопаминового рецептора | 200:1 - 1:100 |
| Авермектин | макроциклические лактоны | 50:1 - 1:50 |
| Азадирахтин | агонисты экдизона | 100:1 - 1:120 |
| Бета-цифлутрин | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Бифентрин | модуляторы натриевых каналов | 100:1 - 1:10 |
| Бупрофезин | ингибиторы синтеза хитина | 500:1 - 1:50 |
| Картап | аналоги нереистоксина | 100:1 - 1:200 |
| Хлорантранилипрол | лиганды рианодинового рецептора | 100:1 - 1:120 |
| Хлорфенапир | ингибиторы митохондриального транспорта электронов | 300:1 - 1:200 |
| Хлорпирифос | ингибиторы холинэстеразы | 500:1 - 1:200 |
| Клотианидин | неоникотиноиды | 100:1 - 1:400 |
| Циантранилипрол | лиганды рианодинового рецептора | 100:1 - 1:120 |
| Цифлутрин | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Цигалотрин | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Циперметрин | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Циромазин | ингибиторы синтеза хитина | 400:1 - 1:50 |
| Дельтаметрин | модуляторы натриевых каналов | 50:1 - 1:400 |
| Диелдрин | циклодиеновые инсектициды | 200:1 - 1:100 |
| Динотефуран | неоникотиноиды | 150:1 - 1:200 |
| Диофенолан | ингибитор линьки | 150:1 - 1:200 |
| Эмамектин | макроциклические лактоны | 50:1 - 1:10 |
| Эндосульфан | циклодиеновые инсектициды | 200:1 - 1:100 |
| Эсфенвалерат | модуляторы натриевых каналов | 100:1 - 1:400 |
| Этипрол | GABA-регулируемые блокаторы хлоридных каналов | 200:1 - 1:100 |
| Фенотиокарб | 150:1 - 1:200 | |
| Феноксикарб | имитаторы ювенильного гормона | 500:1 - 1:100 |
| Фенвалерат | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Фипронил | GABA-регулируемые блокаторы хлоридных каналов | 150:1 - 1:100 |
| Флоникамид | 200:1 - 1:100 | |
| Флубендиамид | лиганды рианодинового рецептора | 100:1 - 1:120 |
| Флуфеноксурон | ингибиторы синтеза хитина | 200:1 - 1:100 |
| Гексафлумурон | ингибиторы синтеза хитина | 300:1 - 1:50 |
| Гидраметилнон | ингибиторы митохондриального транспорта электронов | 150:1 - 1:250 |
| Имидаклоприд | неоникотиноиды | 1000:1 - 1:1000 |
| Индоксакарб | модуляторы натриевых каналов | 200:1 - 1:50 |
| Лямбда-цигалотрин | модуляторы натриевых каналов | 50:1 - 1:250 |
| Люфенурон | ингибиторы синтеза хитина | 500:1 - 1:250 |
| Метафлумизон | 200:1 - 1:200 | |
| Метомил | ингибиторы холинэстеразы | 500:1 - 1:100 |
| Метопрен | имитаторы ювенильного гормона | 500:1 - 1:100 |
| Метоксифенозид | агонисты экдизона | 50:1 - 1:50 |
| Нитенпирам | неоникотиноиды | 150:1 - 1:200 |
| Нитиазин | неоникотиноиды | 150:1 - 1:200 |
| Новалурон | ингибиторы синтеза хитина | 500:1 - 1:150 |
| Оксамил | ингибиторы холинэстеразы | 200:1 - 1:200 |
| Пиметрозин | 200:1 - 1:100 | |
| Пиретрин | модуляторы натриевых каналов | 100:1 - 1:10 |
| Пиридабен | ингибиторы митохондриального транспорта электронов | 200:1 - 1:100 |
| Пиридалил | 200:1 - 1:100 | |
| Пирипроксифен | имитаторы ювенильного гормона | 500:1 - 1:100 |
| Рианодин | лиганды рианодинового рецептора | 100:1 - 1:120 |
| Спинеторам | макроциклические лактоны | 150:1 - 1:100 |
| Спиносад | макроциклические лактоны | 500:1 - 1:10 |
| Спиродиклофен | ингибиторы биосинтеза липидов | 200:1 - 1:200 |
| Спиромезифен | ингибиторы биосинтеза липидов | 200:1 - 1:200 |
| Тебуфенозид | агонисты экдизона | 500:1 - 1:250 |
| Тиаклоприд | неоникотиноиды | 100:1 - 1:200 |
| Тиаметоксам | неоникотиноиды | 1250:1 - 1:1000 |
| Тиодикарб | ингибиторы холинэстеразы | 500:1 - 1:400 |
| Тиосултап-натрий | 150:1 - 1:100 | |
| Тралометрин | модуляторы натриевых каналов | 150:1 - 1:200 |
| Триазамат | ингибиторы холинэстеразы | 250:1 - 1:100 |
| Трифлумурон | ингибиторы синтеза хитина | 200:1 - 1:100 |
| Bacillus thuringiensis | биологические средства | 50:1 - 1:10 |
| дельта-токсин Bacillus thuringiensis | биологические средства | 50:1 - 1:10 |
| NPV (например, Gemstar) | биологические средства | 50:1 - 1:10 |
Примечательной является композиция настоящего изобретения, где по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство выбрано из средств контроля беспозвоночных вредителей, перечисленных в вышеприведенной таблице A.
Весовые соотношения твердой формы соединения 1 к дополнительному средству контроля беспозвоночного вредителя обычно составляют от 1000:1 до 1:1000, при этом в одном варианте осуществления составляет от 500:1 до 1:500, в другом варианте осуществления составляет от 250:1 до 1:200 и в другом варианте осуществления составляет от 100:1 до 1:50.
В таблице B ниже приведены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих твердую форму соединения 1 (полиморфную форму A) и дополнительное средство контроля беспозвоночных вредителей.
| Таблица B | ||||||||||||
| № смеси | Форма соединения 1 | и | Средство контроля беспозвоночного вредителя | Типичные соотношения смеси (по весу) | ||||||||
| B-1 | A | и | Абамектин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-2 | A | и | Ацетамиприд | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-3 | A | и | Амитраз | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-4 | A | и | Авермектин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-5 | A | и | Азадирахтин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-5a | A | и | Бенсултап | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-6 | A | и | Бета-цифлутрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-7 | A | и | Бифентрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-8 | A | и | Бупрофезин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-9 | A | и | Картап | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-10 | A | и | Хлорантранилипрол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-11 | A | и | Хлорфенапир | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-12 | A | и | Хлорпирифос | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-13 | A | и | Клотианидин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-14 | A | и | Циантранилипрол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-15 | A | и | Цифлутрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-16 | A | и | Цигалотрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-17 | A | и | Циперметрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-18 | A | и | Циромазин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-19 | A | и | Дельтаметрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-20 | A | и | Диелдрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-21 | A | и | Динотефуран | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-22 | A | и | Диофенолан | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-23 | A | и | Эмамектин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-24 | A | и | Эндосульфан | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-25 | A | и | Эсфенвалерат | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-26 | A | и | Этипрол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-27 | A | и | Фенотиокарб | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-28 | A | и | Феноксикарб | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-29 | A | и | Фенвалерат | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-30 | A | и | Фипронил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-31 | A | и | Флоникамид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-32 | A | и | Флубендиамид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-33 | A | и | Флуфеноксурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-34 | A | и | Гексафлумурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-35 | A | и | Гидраметилнон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-36 | A | и | Имидаклоприд | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-37 | A | и | Индоксакарб | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-38 | A | и | Лямбда-цигалотрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-39 | A | и | Люфенурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-40 | A | и | Метафлумизон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-41 | A | и | Метомил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-42 | A | и | Метопрен | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-43 | A | и | Метоксифенозид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-44 | A | и | Нитенпирам | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-45 | A | и | Нитиазин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-46 | A | и | Новалурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-47 | A | и | Оксамил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-48 | A | и | Фосмет | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-49 | A | и | Пиметрозин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-50 | A | и | Пиретрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-51 | A | и | Пиридабен | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-52 | A | и | Пиридалил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-53 | A | и | Пирипроксифен | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-54 | A | и | Рианодин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-55 | A | и | Спинеторам | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-56 | A | и | Спиносад | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-57 | A | и | Спиродиклофен | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-58 | A | и | Спиромезифен | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-59 | A | и | Спиротетрамат | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-59a | A | и | Сульфоксафлор | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-60 | A | и | Тебуфенозид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-60a | A | и | Тефлутрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-61 | A | и | Тиаклоприд | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-62 | A | и | Тиаметоксам | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-63 | A | и | Тиодикарб | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-64 | A | и | Тиосултап-натрий | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-65 | A | и | Толфенпирад | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-66 | A | и | Тралометрин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-67 | A | и | Триазамат | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-68 | A | и | Трифлумурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-69 | A | и | Bacillus thuringiensis | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-70 | A | и | дельта-токсин Bacillus thuringiensis | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| B-71 | A | и | NPV (например, Gemstar) | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
В таблице C приведены варианты осуществления конкретные композиции, содержащие твердую форму соединения 1 (полиморфную форму A) и дополнительный фунгицид.
| Таблица С | ||||||||||||
| № смеси | Форма соединения 1 | и | фунгицид | Типичные соотношения смеси (по весу) | ||||||||
| C-1 | A | и | Пробеназол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-2 | A | и | Тиадинил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-3 | A | и | Изотианил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-4 | A | и | Пироквилон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-5 | A | и | Метоминостробин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-6 | A | и | Флутоланил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-7 | A | и | Валидамицин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-8 | A | и | Фураметпир | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-9 | A | и | Пенцикурон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-10 | A | и | Симеконазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-11 | A | и | Орисастробин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-12 | A | и | Трифлоксистробин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-13 | A | и | Изопротиолан | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-14 | A | и | Азоксистробин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-15 | A | и | Трициклазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-16 | A | и | Гексаконазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-17 | A | и | Дифеноконазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-18 | A | и | Ципроконазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-19 | A | и | Пропиконазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-20 | A | и | Феноксанил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-21 | A | и | Феримзон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-22 | A | и | Фталид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-23 | A | и | Касугамицин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-24 | A | и | Пикоксистробин | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-25 | A | и | Пентиопирад | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-26 | A | и | Фамоксадон | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-27 | A | и | Цимоксанил | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-28 | A | и | Проквиназид | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-29 | A | и | Флузилазол | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-30 | A | и | Манкозеб | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-31 | A | и | Гидроксид меди | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-32 | A | и | Флуопирам | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| C-33 | A | и | (a) | 100:1 | 10:1 | 5:1 | 2:1 | 1:1 | 1:2 | 1:5 | 1:10 | 1:100 |
| (a) 1-[4-[4-[5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-изоксазолил]-2-тиазолил]-1-пиперидинил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон |
Паразитических нематод контролируют при агрономических и отличных от агрономических применениях посредством внесения твердой формы соединения 1, обычно в виде композиции, в биологически эффективном количестве на среду обитания вредителей, включая агрономическое и/или отличное от агрономического место расположения заражения, на участок, который необходимо защитить, или непосредственно на вредителей, подлежащих контролю.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу контроля паразитической нематоды при агрономических и/или отличных от агрономических применениях, предусматривающему контакт паразитической нематоды или окружающей ее среды с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1 или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение и по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство. Примеры подходящих композиций, содержащих твердую форму соединения 1 и по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства, включают гранулированные композиции, где дополнительное активное соединение находится в той же грануле, что и соединение настоящего изобретения, или в гранулах, отдельных от гранул соединения настоящего изобретения.
Чтобы достичь контакта с твердой формой соединения 1 или с композицией настоящего изобретения для защиты полевой культуры от паразитических нематод, твердую форму соединения 1 или композицию обычно наносят на семя сельскохозяйственной культуры перед посадкой, на листву (например, листья, стебли, цветки, плоды) культурных растений или на почву, или на другую среду выращивания до высаживания сельскохозяйственной культуры или после этого.
Один вариант осуществления способа приведения в контакт осуществляют опрыскиванием. В качестве альтернативы, гранулированную композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, можно наносить на листву растения или на почву. Твердые формы соединения 1 также могут эффективно доставляться путем поглощения растением при приведении в контакт растения с композицией, содержащей соединение настоящего изобретения, нанесенного в качестве пропитки для почвы из жидкого состава, гранулированного состава на почву, при обработке ящика для рассады или при погружении пересаживаемых растений. Примечательной является композиция настоящего изобретения в виде пропитки для почвы из жидкого состава. Также следует отметить способ контроля паразитической нематоды, включающий контакт паразитической нематоды или окружающей ее среды с биологически эффективного количества твердой формы соединения 1 или с композицией, содержащей биологически эффективного количества твердой формой соединения 1. Кроме того, следует отметить способ, при котором средой является почва, а композицию вносят в почву в качестве состава пропитки для почвы. Кроме того, следует отметить, что твердые формы соединения 1 также эффективны при локализованном нанесении на место расположения заражения. Другие способы приведения в контакт предусматривают нанесение твердой формой соединения 1 или композиции настоящего изобретения с помощью растворов для непосредственного опрыскивания и растворов с последействием для опрыскивания, растворов для авиаопрыскивания, гелей, покрытия семян, микроинкапсулирования, системного поглощения, приманки, ушных бирок, болюсов, аэрозольных опрыскивателей, фумигантов, аэрозолей, пылевидных препаратов и многого другого. Один вариант осуществления способа приведения в контакт предусматривает безусадочную гранулу удобрения, палочку или таблетку, содержащие твердую форму соединения 1 или композицию настоящего изобретения. Твердыми формами соединения 1 также могут быть пропитаны материалы для изготовления устройств для контроля беспозвоночными (например, противомоскитной сетки).
Твердые формы соединения 1 также применимы в обработках семян для защиты семян от паразитических нематод. В контексте настоящего раскрытия и формулы изобретения обработка семени означает приведение в контакт семени с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1, которое обычно составляют в виде композиции настоящего изобретения. Данная обработка семени защищает семя от беспозвоночных почвенных вредителей и, как правило, также может защищать корни и другие контактирующие с почвой части проростка, развивающегося из прорастающего семени. Обработка семени может также обеспечивать защиту листвы посредством перенесения соединения 1 или второго активного ингредиента в развивающееся растение. Обработки семени можно применять ко всем типам семян, включая те, из которых прорастают растения, генетически трансформированные для экспрессии специализированных признаков. Характерные примеры генетически трансформированных растений включают растения, экспрессирующие белки, токсичные для паразитических нематод, такие как токсин Bacillus thuringiensis, или экспрессирующие устойчивость к гербицидам, такие как глифосатацетилтрансфераза, которая обеспечивают устойчивость к глифосату. Обработка семени твердыми формами соединения 1 также может повысить силу роста растений, вырастающих из семени.
Один способ обработки семени осуществляют опрыскиванием или опыливанием семени твердой формой соединения 1 (т.е. в виде составленной композиции) перед посевом семян. Композиции, составленные для обработки семени, в основном содержат пленкообразователь или адгезионное средство. Следовательно, обычно композиция настоящего изобретения для покрытия семени содержит биологически эффективное количество твердой формы соединения 1 и пленкообразователь или адгезионное средство. Семя может быть покрыто посредством опрыскивания текучим суспензионным концентратом непосредственно в галтовочном барабане для семян и последующей сушки семян. В качестве альтернативы, другие типы составов, такие как смачиваемые порошки, растворы, суспоэмульсии, эмульгируемые концентраты и эмульсии в воде, можно наносить на семя опрыскиванием. Данный способ, в частности, пригоден для нанесения пленочных покрытий на семена. Различные машины для нанесения покрытий и способы доступны для специалиста в данной области. Приемлемые способы включают приведенные в P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress и Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57, и упомянутые там ссылки.
Твердые формы соединения 1 и их композиции, как отдельно, так и в комбинации с другими инсектицидами, нематоцидами и фунгицидами, особенно применимы при обработке семени сельскохозяйственных культур, в том числе без ограничения маиса или кукурузы, сои, хлопчатника, зерновых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи и риса), картофеля, овощных и масличного рапса.
Другие инсектициды или нематоциды, с которыми твердые формы соединения 1 могут быть составлены для обеспечения смесей, применимых при обработки семени, включают без ограничения абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирахтин, бенсултап, бифентрин, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, циантранилипрол, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диелдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флювалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, люфенурон, метафлумизон, метиокарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульфоксафлор, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосултап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов Nucleo polyhydrosis.
Фунгициды, с которыми твердые формы соединения 1 могут быть составлены для обеспечения смесей, пригодных при обработки семени, включают без ограничения амисулбром, азоксистробин, боскалид, карбендазим, карбоксин, цимоксанил, ципроконазол, дифеноконазол, диметоморф, флуазинам, флудиоксонил, флуквинконазол, флуопиколид, флуоксастробин, флутриафол, флуксапироксад, ипконазол, ипродион, металаксил, металаксил-М, метконазол, миклобутанил, паклобутразолe, пенфлуфен, пикоксистробин, протиоконазол, пираклостробин, седаксан, силтиофам, тебуконазол, тиабендазол, тиофанат-метил, тирам, трифлоксистробин и тритиконазол.
Композиции, содержащие твердые формы соединения 1, применимые для обработки семени, дополнительно могут содержать бактерии и грибы, которые обладают способностью обеспечивать защиту от вредных влияний патогенных для растений грибов или бактерий и/или почвенных животных, таких как нематоды. Бактерии, проявляющие нематоцидные свойства, могут включать без ограничения Bacillus firmus, Bacillus cereus, Bacillius subtiliis и Pasteuria penetrans. Приемлемым штаммом является штамм Bacillus firmus CNCM I-1582 (GB-126), который коммерчески доступен как BioNemTM. Приемлемым штаммом Bacillus cereus является штамм NCMM I-1592. Оба штамма Bacillus раскрыты в патенте США № 6406690. Другими приемлемыми бактериями, обладающими нематоцидной активностью являются B. amyloliquefaciens IN937a и штамм B. subtilis GB03. Бактерии, обладающие фунгицидными свойствами, могут включать без ограничения штамм B. pumilus GB34. Виды грибов, обладающие нематоцидными свойствами, могут включать без ограничения Myrothecium verrucaria, Paecilomyces lilacinus и Purpureocillium lilacinum.
Обработка семени также может предусматривать одно или несколько нематоцидных средств природного происхождения, таких как элиситорный белок, называемый гарпин, который выделяют из определенных бактериальных патогенов растений, таких как Erwinia amylovora. Примером является технология обработки семени Harpin-N-Tek, доступная как N-HibitTM Gold CST.
Обработки семени также могут предусматривать один или несколько видов обитающих в корнях бобовых клубеньковых бактерий, таких как микросимбионтная фиксирующая азот бактерия Bradyrhizobium japonicum. Эти инокулянты необязательно могут включать один или несколько липохитоолигосахаридов (LCO), которые являются факторами образования клубеньков (Nod), продуцируемыми клубеньковыми бактериями в ходе инициации образования клубеньков на корнях бобовых. Например, технология обработки семени Optimize® включает LCO Promoter TechnologyTM в комбинации с инокулянтом.
Обработки семени также могут предусматривать один или несколько изофлавонов, которые могут повышать уровень колонизации корней микоризными грибами. Микоризные грибы улучшают рост растений путем усиления поглощения корнями питательных веществ, таких как вода, сульфаты, нитраты, фосфаты и металлы. Примеры изофлавонов включают в себя без ограничения генистеин, биоханин
A, формононетин, даидзеин, глицитеин, гесперетин, нарингенин и пратензеин. Формононетин доступен как активный ингредиент в микоризном инокулянтном продукте, таком как PHC Colonize® AG.
Обработки семян также могут предусматривать один или несколько активаторов растений, которые индуцируют системную приобретенную устойчивость у растений после контакта с патогеном. Примером активатора растений, который индуцирует такие защитные механизмы, является ацибензолар-S-метил.
Обработанное семя, как правило, содержит твердую форму соединения 1 в количестве от приблизительно 0,1 г до 1 кг на 100 кг семени (т.e. от приблизительно 0,0001 до 1% по весу семени до обработки). Текучая суспензия, составленная для обработки семени, обычно содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 70% активного ингредиента, от приблизительно 0,5% до приблизительно 30% пленкообразующего адгезионного вещества, от приблизительно 0,5% до приблизительно 20% диспергирующего средства, от 0% до приблизительно 5% загустителя, от 0% до приблизительно 5% пигмента и/или красителя, от 0% до приблизительно 2% противовспенивающего средства, от 0% до приблизительно 1% консервирующего средства и от 0% до приблизительно 75% летучего жидкого разбавителя.
Твердые формы соединения 1 также приемлемы для обработки отличного от семени материала для размножения растения, такого как плод, клубни или проростки растений. Материал для размножения можно обрабатывать соединениями перед посадкой, или соединения можно вносить в участки посадки при посадке материала для размножения.
Для агрономических применений необходимая норма внесения для эффективного контроля (т.е. “биологически эффективное количество”) будет зависеть от таких факторов, как виды нематоды, подлежащие контролю, жизненный цикл нематод, жизненная стадия, их размер, место расположения, время года, сельскохозяйственная культура-хозяин или животное-хозяин, пищевое поведение, брачное поведение, влажность окружающей среды, температура и т.п. При обычных условиях нормы внесения от приблизительно 0,01 до 2 кг активных ингредиентов на гектар достаточны для контроля нематод в агрономических экосистемах, но может быть достаточно всего 0,0001 кг/гектар или может быть необходимо не менее 8 кг/гектар. Для отличных от агрономических применений эффективные нормы внесения будут находиться в диапазоне от приблизительно 1,0 до 50 мг/квадратный метр, но может быть достаточно всего 0,1 мг/квадратный метр или может быть необходимо не менее 150 мг/квадратный метр. Специалист в данной области может легко определить биологически эффективное количество, требуемое для необходимого уровня контроля паразитической нематоды.
1. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида, обозначенный формой А, характеризующийся порошковой Cu(Kα1)-дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ
2. Полиморф 8-хлор-N-[(2-хлор-5-метоксифенил)сульфонил]-6-(трифторметил)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида в виде сольвата с толуолом 1:1, обозначенный формой TS, характеризующийся Cu(Kα1)-порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражения 2θ
