Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью



Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью

Владельцы патента RU 2615770:

Общество с ограниченной ответственностью "Пермская химическая компания" (RU)

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I

в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк). Соединения могут быть использованы в качестве противоопухолевого агента для борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. 4 ил., 10 пр.

 

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, конкретно к борированным производным 5,10,15,20-тетракис(пентафторфенил)бактериохлорина общей формулы I

где

Ia М=2Н, X=Cs

Iб M=Cu, X=Cs

Iв М=Zn, X=Cs

Iг M=Ni, X=Cs

Iд M=Pd, X=Cs

Ie M=2H, X=Na

Iж M=Cu, X=Na

Iз М=Zn, X=Na

Iи М=Ni, X=Na

Iк М=Pd, X=Na

Указанные соединения наиболее эффективно могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов в борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Известны соединения формулы II, структура которых близка структуре заявляемого соединения (В.А. Ольшевская, А.В. Зайцев, В.Н. Калинин, Н.Д. Чкаников, А.Л. Сиган, А.А. Штиль. Карборанильные производные фторированных порфиринов и их металлокомплексы, проявляющие свойства фотосенсибилизатора, и способ их получения. Патент на изобретение №2402554, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 октября 2010 года)

Указанные соединения общей формулы II получают путем взаимодействия 5,10,15,20-тетракис-пентафторфенилпорфирина и его металлокомплексов с литиевой солью 1-карба-клозо-додекаборанил цезия. Натровые соли получают путем ионообменной колоночной хроматографии

Известны борированные фторсодержащие хлорины формулы III, в которых полоса поглощения сдвинута в область 650 нм, что является необходимым условием для эффективного проведения ФДТ злокачественных новообразований (Ольшевская В.А., Зайцев А.В., Сиган А.Л., Кононова Е.Г., Петровский П.В., Чкаников Н.Д., Калинин В.Н. / Синтез борированных порфиринов и хлоринов через региоселективное замещение атома фтора в пентафторфенилпорфиринах при действии литийкарборанов // ДАН, 2010, том 435, №6, с. 755-759)

Успешное применение метода ФДТ для лечения злокачественных новообразований стимулирует поиск новых фотосенсибилизаторов с улучшенными свойствами. Наиболее перспективны для ФДТ фотосенсибилизаторы с максимумом поглощения в красном и ближнем инфракрасном диапазоне (700-800 нм), так называемом «терапевтическом окне», где собственное поглощение биологической ткани минимально, что обеспечивает возможность более глубокого проникновения излучения в ткань и, как следствие, высокую эффективность терапии (Bonnett R. / Progress with Heterocyclic Photosensitizers for the Photodynamic Therapy (PDT) of Tumours // J. Heterocyclic Chem., 39, 455 (2002)).

Перспективными фотосенсибилизаторами для ФДТ, поглощающими в ближнем инфракрасном диапазоне спектра, являются бактериохлорины (тетрагидропорфирины). Гидрирование еще одной двойной связи в молекуле хлорина приводит к дальнейшему батохромному смещению длинноволновой полосы поглощения. Для использования в БНЗТ соединения должны создавать терапевтически эффективную концентрацию бора в опухоли, но при этом они должны быть минимально токсичны для нормальных живых клеток и органов.

Задачей настоящего изобретения является создание борированных производных фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, которые являются более эффективными противоопухолевыми агентами, потенциально применимыми для БНЗТ и ФДТ.

Поставленная задача достигается производными 5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина и его металлокомплексов, обладающими противоопухолевой активностью.

Синтез целевых соединений может быть осуществлен следующим способом.

Борированный фторсодержащий бактериохлорин Iа и его металлокомплексы Iб-д получают восстановлением {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клоозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия и его металлокомплексов диимидом, генерируемым в условиях реакции из п-толуолсульфонилгидразина в присутствии сухого поташа в сухом пиридине.

Выделенные и очищенные борированные фторсодержащие бактериохлорины Ia-д растворяют в ацетоне, затем пропускают дважды через ионообменную смолу и выделяют готовые продукты (Ie-к) путем отгонки растворителя в вакууме (рисунок 1).

Исходные борированные фторсодержащие порфирины и их металлокомплексы получают как описано в статье (Ольшевская В.А., Зайцев А.В., Сиган А.Л., Кононова Е.Г., Петровский П.В., Чкаников Н.Д., Калинин В.Н. / Синтез борированных порфиринов и хлоринов через региоселективное замещение атома фтора в пентафторфенилпорфиринах при действии литийкарборанов // Доклады РАН, 2010, т. 435, №6, с. 755-759).

Примеры синтеза

Пример 1. Получение {5,10,15,20-Тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетрацезия (Iа)

Растворяют 500 мг (0,25 ммоль) {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия в 400 мл абсолютного пиридина, прибавляют 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона 2 часа. Затем каждые 2 часа добавляют в кипящую реакционную массу 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия в течение 30 часов. Далее раствор охлаждают до 80°С, приливают 200 мл этилацетата и 150 см3 воды и перемешивают 1 час при 80°С.

Раствор охлаждают, выливают в 450 мл 20% соляной кислоты. Органический слой отделяют на делительной воронке, промывают 3 раза по 250 мл 20% раствора соляной кислоты, затем промывают 4 раза 300 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 495 мг (99%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 3447 (NH порфирина), 2948 (СН порфирина), 2525 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 346 (100,2); 374 (107,0); 407 (48,4); 505 (38,7); 655 (12,6); 750 (58,1).

1Н ЯМР - спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,37 (с, 4Н, β-пиррол); 4,20 (с., 8Н, β-пиррол); -1.30 (с., 2Н, NH). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,34 (д., 44 В, J=132,1 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -133,54 (м., 8 F); -142,78 (м., 8 F).

Масс-спектр (m/z): 2002 [М]+.

Пример 2. Получение медного комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетрацезия (Iб)

Растворяют 516 мг (0,25 ммоль) медного комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия в 400 мл абсолютного пиридина, прибавляют 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона 2 часа. Затем каждые 2 часа добавляют в кипящую реакционную массу 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия в течение 30 часов. Далее раствор охлаждают до 80°С, приливают 200 мл этилацетата и 150 см3 воды и перемешивают 1 час при 80°С.

Раствор охлаждают, выливают в 450 мл 20% соляной кислоты. Органический слой отделяют на делительной воронке, промывают 3 раза по 250 мл 20% раствора соляной кислоты, затем промывают 4 раза 300 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 510 мг (99%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2958 (СН порфирина), 2530 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 410 (179,3), 619 (34,4).

Масс-спектр (m/z): 2063 [М]+.

Пример 3. Получение цинкового комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетрацезия (Iв)

Растворяют 516 мг (0,25 ммоль) цинкового комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия в 400 мл абсолютного пиридина, прибавляют 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона 2 часа. Затем каждые 2 часа добавляют в кипящую реакционную массу 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия в течение 30 часов. Далее раствор охлаждают до 80°С, приливают 200 мл этилацетата и 150 см3 воды и перемешивают 1 час при 80°С.

Раствор охлаждают, выливают в 450 мл 20% соляной кислоты. Органический слой отделяют на делительной воронке, промывают 3 раза по 250 мл 20% раствора соляной кислоты, затем промывают 4 раза 300 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 510 мг (99%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2952 (СН порфирина), 2525 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 373 (92,4), 415 (147,6), 504 (30,3), 622 (23,4), 749 (51,0).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,50 (с., 4Н, β-пиррол); 4,30 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,80 (д., 44 В, J=132,8 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -130,8 (м., 8 F); -142,0 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 2065 [М]+.

Пример 4. Получение никелевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетрацезия (Iг)

Растворяют 515 мг (0,25 ммоль) никелевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия в 400 мл абсолютного пиридина, прибавляют 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона 2 часа. Затем каждые 2 часа добавляют в кипящую реакционную массу 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия в течение 30 часов. Далее раствор охлаждают до 80°С, приливают 200 мл этилацетата и 150 см3 воды и перемешивают 1 час при 80°С.

Раствор охлаждают, выливают в 450 мл 20% соляной кислоты. Органический слой отделяют на делительной воронке, промывают 3 раза по 250 мл 20% раствора соляной кислоты, затем промывают 4 раза 300 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 509 мг (99%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2938 (СН порфирина), 2525 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 412 (98,6); 506 (16,3); 583 (8,6); 647 (5,4); 749 (25,7).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,51 (с., 4Н, β-пиррол); 4,48 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,22 (д., 44 В, J=131,9 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -131,3 (м., 8 F); -142,1 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 2059 [М]+.

Пример 5. Получение палладиевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетрацезия (Iд)

Растворяют 527 мг (0,25 ммоль) палладиевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]порфирина)}тетрацезия в 400 мл абсолютного пиридина, прибавляют 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия и кипятят при перемешивании в атмосфере аргона 2 часа. Затем каждые 2 часа добавляют в кипящую реакционную массу 186 мг (1 ммоль) п-толуолсульфонилгидразида и 345 мг (2,5 ммоль) карбоната калия в течение 30 часов. Далее раствор охлаждают до 80°С, приливают 200 мл этилацетата и 150 см3 воды и перемешивают 1 час при 80°С.

Раствор охлаждают, выливают в 450 мл 20% соляной кислоты. Органический слой отделяют на делительной воронке, промывают 3 раза по 250 мл 20% раствора соляной кислоты, затем промывают 4 раза 300 мл воды. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 521 мг (99%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2940 (СН порфирина), 2524 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 405 (102,0); 517 (25,9); 552 (14,9); 604 (1,8); 748 (23,6).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,45 (с., 4Н, β-пиррол); 4,41 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,36 (д., 44 В, J=130, 1 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -132,5 (м., 8 F) -142,4 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 2107 [М]+.

Пример 6. Получение {5,10,15,20-Тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетранатрия (Iе)

Растворяют 40 мг (0,02 ммоль) соединения (Iа) в 100 мл ацетонитрила и пропускают через колонку (2×5 см) с ионообменной смолой DOWEX 50 WX8-200. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и пропускают через ионообменную смолу. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 31 мг (99,0%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 3446 (NH порфирина), 2949 (СН порфирина), 2526 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 345 (128,0); 373 (135,6); 406 (61,5); 504 (49,5); 654 (16,2); 749 (74,4).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,36 (с., 4Н, β-пиррол); 4,21 (с., 8Н, β-пиррол); -1.32 (с., 2Н, NH). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,33 (д., 44 В, J=132,0 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -131,5 (м., 8 F); -142,2 (м., 8 F).

Масс-спектр (m/z): 1562 [М]+.

Пример 7. Получение медного комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетранатрия (Iж)

Растворяют 41 мг (0,02 ммоль) соединения (Iб) в 100 мл ацетонитрила и пропускают через колонку (2×5 см) с ионообменной смолой DOWEX 50 WX8-200. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и пропускают через ионообменную смолу. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 32 мг (99,0%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2960 (СН порфирина), 2532 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 411 (229,5), 620 (44,0). Масс-спектр (m/z): 1624 [М]+.

Пример 8. Получение цинкового комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина)тетранатрия (Iз)

Растворяют 41 мг (0,02 ммоль) соединения (Iв) в 100 мл ацетонитрила и пропускают через колонку (2×5 см) с ионообменной смолой DOWEX 50 WX8-200. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и пропускают через ионообменную смолу. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 32 мг (99,0%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2956 (СН порфирина), 2526 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 374 (119,0), 416 (189,0), 505 (38,8), 623 (30,0), 750 (65,3).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,52 (с., 4Н, β-пиррол); 4,35 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,84 (д., 44 В, J=133,1 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -131,5 (м., 8 F); -142,2 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 1626 [М]+.

Пример 9. Получение никелевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетранатрия (Iи)

Растворяют 41 мг (0,02 ммоль) соединения (Iг) в 100 мл ацетонитрила и пропускают через колонку (2×5 см) с ионообменной смолой DOWEX 50 WX8-200. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и пропускают через ионообменную смолу. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 32 мг (99,0%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2940 (СН порфирина), 2529 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 411 (126,2); 507 (20,8); 582 (11,0); 648 (6,9); 748 (32,9).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,46 (с., 4Н, β-пиррол); 4,40 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,43 (д., 44 В, J=132,4 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -130,8 (м., 8 F); -141,9 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 1619 [М]+.

Пример 10. Получение палладиевого комплекса {5,10,15,20-тетракис[4-(1-карба-клозо-додекаборан-1-ил)тетрафторфенил]бактериохлорина}тетранатрия (Iк)

Растворяют 42 мг (0,02 ммоль) соединения (Iд) в 100 мл ацетонитрила и пропускают через колонку (2×5 см) с ионообменной смолой DOWEX 50 WX8-200. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила и пропускают через ионообменную смолу. Растворитель отгоняют в вакууме. Выход 33 мг (99,0%).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 2943 (СН порфирина), 2524 (ВН).

Электронный спектр (CH3CN), λmax, нм, (ε⋅10-3): 406 (130,5); 518 (33,1); 553 (19,0); 605 (2,3); 749 (30,2).

1Н ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: 8,35 (с., 4Н, β-пиррол); 4,27 (с., 8Н, β-пиррол). 11В ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -12,42 (д., 44 В, J=130,2 Гц). 19F ЯМР-спектр ((CD3)2CO), δ, м.д.: -132,7 (м., 8 F) -142,6 (м., 8 F). Масс-спектр (m/z): 1667 [М]+.

Все полученные борированные производные представляют собой микрокристаллы темно-коричневого цвета, хорошо растворимые в ацетоне, этилацетате, ацетонитриле, воде.

Ниже представлены результаты испытаний противоопухолевой активности основных представителей заявляемых соединений на примере Iа.

Соединение Iа растворяли в воде до концентрации 10 мМ.

Изучение темновой токсичности соединения Iа.

Клетки линий В16 (меланома мыши) или С6 (глиома крысы) рассевали на 96-луночные планшеты (Costar, США) в концентрации 5-10×103 клеток в 190 мкл культуральной среды (состав: модифицированная Дульбекко среда Игла, 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина). В лунки вносили исследуемое соединение до конечных концентраций 0,1-50 мкМ. Объем вносимого соединения Iа не превышал 5% объема среды в лунках. Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере с 5%-м содержанием CO2 в течение 72 ч.

По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл водного раствора МТТ (Sigma, США) и планшеты помещали в CO2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении МТТ в формазан дегидрогеназами митохондрий (МТТ-тест). Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны возбуждения 540 нм. При вычислении процента выживших клеток при той или иной концентрации исследуемых вещества оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%.

На рис. 2 представлены результаты темновой цитотоксичности Iа для линий В16 и С6. Гибель не отмечена даже в концентрациях Iа, превышающих 50 мкМ.

Изучение фототоксичности соединения Iа.

Клетки линий В16 и С6 рассевали в 60-мм чашки Петри (12,5×104 клеток в 5 мл культуральной среды). Через 16 ч в чашки вносили соединение Iа до конечной концентрации 5 мкМ и инкубировали при 37°С, 5% CO2 24 ч. Среду удаляли, добавляли 1 мл фосфатно-солевого буфера pH 7,2 и освещали монослой клеток белым светом 20 мин. В каждую чашку добавляли пропидия иодид до конечной концентрации 10 мкг/мл. Погибшие клетки (включившие пропидия иодид) идентифицировали в флуоресцентном микроскопе (Carl Zeiss, Германия), используя 10- или 40-кратный объектив.

Фазово-контрастные изображения (рис. 3 и рис. 4) показывают форму клеток, характер монослоя (его целостность и плотность). Флуоресценция пропидия иодида (красная) присутствует только в клетках, освещенных в присутствии Iа. Пропидий окрашивает ядра, входя в клетки только с поврежденной плазматической мембраной

Таким образом, соединение Iа не вызывает темновую токсичность (на двух испытанных линиях). Фототоксичность Iа обусловлена первичным некрозом клеток.

Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов общей формулы I

где

Iа М=2Н, X=Cs

Iб M=Cu, X=Cs

Iв М=Zn, X=Cs

Iг М=Ni, X=Cs

Iд M=Pd, X=Cs

Ie M=2H, X=Na

Iж M=Cu, X=Na

Iз М=Zn, X=Na

Iи М=Ni, X=Na

Iк М=Pd, X=Na

в качестве противоопухолевого агента для борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой -CO2R4a, -C(O)NH2 или -СН2ОН; где R4a выбран из группы, состоящей из Н и СН3; R5 представляет собой Н или фтор; R6 выбран из группы, состоящей из: (i) С1-С4 алкила; (ii) С1-С3 фторалкила; (iii) -О-(C1-С6 алкила); (iv) -R6a, где R6a выбран из группы, состоящей из: (a) С3-С6 циклоалкила, (b) группы формулы (1b), где R6a1 представляет собой Н или -CH2CH2NH2; и (c) 5-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где R6a является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R6a2, выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-С3 алкила; (v) -O-R6b; где R6b выбран из группы, состоящей из: (a) С3-С6 циклоалкила; и (b) группы формулы (2b), где p равно 1 или 2 и q равно 1 или 2; где R6b является незамещенным; и R7 представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к способу получения бороновой кислоты. Способ включает реакцию 2-хлор-6-фторанизола с по меньшей мере одним алкиллитием с образованием реакционной смеси, содержащей литированное промежуточное соединение, в первом реакторе; перемещение реакционной смеси во второй реактор; непрерывное добавление бората в реакционную смесь во втором реакторе для получения бороната; и превращение бороната в бороновую кислоту.

Изобретение относится к борсодержащим соединениям, а именно к соединению, которое представляет собой 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 6-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,1-бензоксаборин, 5-циано-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-метил-2,1-бензоксаборол, 1,3-дигидро-1-гидрокси-5-гидроксиметил-2,1-бензоксаборол, 7-гидрокси-2,1-оксаборолано[5,4-с]пиридин, 3-бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-3-метил-2,1-бензоксаборол, 3-Бензил-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-фенокси-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 5-(N-метил-N-фенилсульфониламино)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфонил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, 6-(4-метоксифенилсульфинил)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или 4-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к биологически активным химическим веществам. Предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(C3H7O3)4·НВ(С3Н6О3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·xC3H8O3, где 2,5≤x≤14, бисглицеролата бора НВ(С3Н6О3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:НВ(С3Н6О3)2:C3H8O3:H2O, равном (0,5÷2):1:(2,5÷12):(20÷100), при температуре 80°С и перемешивании.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли. Значения радикалов следующие: Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу; R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -СН(ОН)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)С1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -С(=O)С2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород; каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -С1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; X представляет собой -CO2R12; R12 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -С(R13)2ОС(O)ОС1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11; каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4-алкила; и m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к соединению Формулы I где R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa; Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-; и где (A) R2 выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf; где u представляет собой 1; v представляет собой 0; каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1; каждый X и Y представляет собой -NH-; Rf представляет собой (С3-С14)арил; и R5 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил; или где (B) R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; и где каждый R3 и R4 представляет собой водород; D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-; и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С1-С6)алкокси; и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила; или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, таутомеру или пролекарству.

Настоящее изобретение относится к водорастворимому мицеллярному аддукту нейтрального комплекса моновалентного серебра формулы Ag-L, где Ag является ионом Ag+, a L является лигандом формулы 4-меркаптофенилбороновой кислоты.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, который включает по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где соединение формулы 2 подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура) с получением соединения формулы 4 соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5 где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо соединения формулы (D) , либо соединения формулы 7 (реакция Соногашира), с получением соединения формулы 8 и которое далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с получением соединения формулы 1, где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.

Изобретение относится к способу получения солей формулы Ма+[B(Rf)(CN)x(F)y]a - (I), которые могут найти применение в качестве ионных жидкостей. Способ включает реакцию соли щелочного металла формулы Ме+[B(Rf)F3]- (II) с триалкилсилилцианидом с получением соли формулы Ме+[B(Rf)(CN)x(F)y]- (III) и последующую реакцию солевого обмена солей формулы III с солью формулы MA (IV).

Изобретение относится к цинк-лизиновому комплексу, имеющему формулу [Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-. Также предложены композиция средства личной гигиены, композиция по уходу за полостью рта, способ уменьшения потоотделения и запаха тела, способ уничтожения бактерий, способ получения цинк-лизинового комплекса и его применение.

Настоящее изобретение относится к нанонитям альфа-формы фталоцианина цинка (ZnPc HH), обладающим повышенными растворимостью в воде и диспергируемостью в воде, к композиту нанонити альфа-формы фталоцианина цинка/фенотиазина, к способу их получения и к содержащему их фотосенсибилизатору или к содержащей их фармацевтической композиции для предупреждения или лечения раковых заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям металлохелатовбидентатных азометиновых лигандов 2-N-тозиламинобензальдегида и 2-гидроксибензальдегида и аралкиламинов, а именно к бис-[2-(N-тозиламинобензилиден)-3′,4′-диметоксифенилэтилиминату]цинка(II) и бис-[2-(гидроксибензилиден)-3′,4-диметоксифенилэтилиминату]цинка(II) формулы I: где Х=NTs (а), Х=O (б), Ts=-SO2-C6H4-CH3-п.

Изобретение относится к способу синтеза гетеротриядерного координационного соединения на основе салицилиденгидразона иминодиуксусной кислоты. Способ включает добавление в раствор гидразида иминодиуксусной кислоты в метаноле салицилового альдегида, выдержку полученного осадка в течение не менее 12 часов, добавление моногидрата ацетата меди (II) к полученной суспензии, растворение полученного соединения в минимальном количестве пиридина, добавление в воду, промывку полученного осадка водой и спиртом, сушку на воздухе до постоянной массы.

Изобретение относится к химии этилендиаминпропионовых кислот и непосредственно касается комплексонатов этилендиамин-β-пропионовых кислот с двухвалентными металлами: медью, цинком, никелем и кобальтом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к антидоту окиси углерода, представляющему собой 1-бутил-5-оксииминопергидропиримидин-2,4,6-трионата цинка ацетат со структурной формулой: Изобретение может быть использовано для лечения и профилактики отравлений угарным газом (CO), а также для лечения гипоксических состояний различной этиологии.

Изобретение относится к медицине, в частности к соединению, представляющему собой бис(5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ил)цинк формулы (I) Также предложены применение соединения формулы (I) (варианты), способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе, способы лечения кожных заболеваний и гастрита.

Изобретение относится к способу получения титанорганического цинксодержащего глицерогидрогеля, характеризующегося брутто-формулой: Способ включает взаимодействие глицерина и очищенного бутилортотитаната при мольном соотношении 11,75:1 соответственно с последующей отгонкой бутанола из смеси при температуре от 98°C до 102°C в вакууме (остаточное давление от 0,01 до 0,02 МПа), добавление расчетного количества 20%-ного раствора натрия гидроокиси с последующим определением содержания титана в реакционной массе, добавление расчетного количества очищенной воды, необходимого для разбавления реакционной массы, добавление 0,2%-ного раствора окиси цинка и 10%-ного раствора лимонной кислоты.

Изобретение относится к способу получения аминокислотных хелатных соединений. Способ характеризуется тем, что оксиды металлов, и/или карбонаты металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов, и/или гидроксиды металлов в твердой форме механически активируют и затем активированные оксиды металлов и/или карбонаты металлов, и/или гидроксиды металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов совместно с аминокислотами переводят в твердую форму и превращают в аминокислотные хелатные соединения в твердофазной реакции.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду металлохелатов тетрадентатных азометиновых лигандов 2-тозиламинобензальдегида и алифатических диаминов, а именно [N,N′-бис(2-тозиламинобензилиден)диаминодипропилиминатам]цинка и кадмия формулы I где M=Zn, Cd.

Изобретение относится к способу стереоселективного синтеза (S)-α-фуллеренилглицина, в котором α-углеродный атом кислоты напрямую связан с фуллереновым ядром, в форме комплекса Ni(II) типа основания Шиффа со вспомогательным [(S)-BPB] лигандом в виде хиральных (f,tA) и (f,tC) 1,4-аддуктов формулы (I).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-12-21 2017-04-21T02:18:13
Наверх