Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота



Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота
Аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота

 


Владельцы патента RU 2616000:

АТОПИКС ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к стабильной твердой дисперсии (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты (Соединения 1), содержащей аморфную (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту (Соединение 1) или ее фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль и полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (ПВП-ВА), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гипромеллозы ацетата-сукцината (ГГГМАЦС) и их смесей. Также изобретение относится к способу получения указанной стабильной твердой дисперсии, к ее применению, способу лечения указанных заболеваний и фармацевтической композиции на основе стабильной твердой дисперсии. Технический результат: получена стабильная твердая дисперсия на основе аморфного соединения 1 и полимера, полезная для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных простагландином D2 (PGD2) или другими агонистами, действующими на рецептор CRTH2. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 17 ил., 15 табл., 13 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новой стабильной аморфной форме соединения, которую можно применять в качестве лекарственного средства, к способам получения указанной аморфной формы, композициям, содержащим указанную аморфную форму, и способам применения указанной аморфной формы для лечения и предотвращения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит, и других воспалительных заболеваний, опосредуемых простагландином D2 (PGD2) или другими агонистами, действующими на рецептор CRTH2 клеток, включая эозинофилы, базофилы и Th2-лимфоциты.

PGD2 представляет собой эйкозаноид, класс химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на местное повреждение тканей, нормальные стимулы или гормональные стимулы, или через пути клеточной активации. Эйкозаноиды связываются с конкретными рецепторами клеточной поверхности в широком спектре тканей по всему организму и опосредуют целый ряд различных эффектов в этих тканях. Известно, что PGD2 продуцируется тучными клетками, макрофагами и Th2-лимфоцитами и был обнаружен в больших концентрациях в дыхательных путях пациентов, страдающих астмой, иммунизированных антигеном (Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Инсталляция PGD2 в дыхательные пути может спровоцировать многие элементы астматического ответа, в том числе бронхоспазм (Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518) и накопление эозинофилов (Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962).

Потенциал экзогенно вводимого PGD2 для индуцирования воспалительных ответов был подтвержден с применением трансгенных мышей со сверхэкспрессией человеческой PGD2-синтазы, у которых наблюдалось эозинофильное воспаление легких повышенной тяжести и выработка Th2-цитокинов в ответ на антиген (Fujitani et al., (2002) J. Immunol 168: 443-449).

Первым обнаруженным рецептором, специфичным к PGD2, был DP-рецептор, который связан с повышением внутриклеточного уровня цАМФ. Однако полагают, что PGD2 опосредует большую часть своей провоспалительной активности через взаимодействие с рецептором, связанным с G-белком, который обозначают как CRTH2 (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая Th2-клетками), который экспрессируется Th2-лимфоцитами, эозинофилами и базофилами (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, и EP 0851030, и EP-A-1211513, и Bauer et al., EP-A-1170594). Очевидно, что влияние PGD2 на активацию Th2-лимфоцитов и эозинофилов опосредовано CRTH2, поскольку селективные агонисты CRTH2 - 13,14 дигидро-15-кето-РОБ2 (DK-PGD2) и 15R-метил-PGD2 - могут вызывать этот ответ, и действие PGD2 блокируется антителами к CRTH2 (Hirai et al., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Напротив, селективный агонист DP - BW245C - не способствует миграции Th2-лимфоцитов или эозинофилов (Hirai et al, 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). На основании этих данных антагонизация PGD2 по рецептору CRTH2 представляет собой привлекательный подход для лечения воспалительного компонента Th2-зависимых аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит.

В EP-A-1170594 сообщается, что способ, к которому относится указанный документ, можно применять для выявления соединений, которые подходят для лечения аллергической астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, аутоиммунного, реперфузионного повреждения и ряда воспалительных состояний, которые опосредованы действием PGD2 или других агонистов рецептора CRTH2.

С момента публикации EP-A-1170594 вышло множество публикаций, относящихся к соединениям, обладающим антагонистической активностью по отношению к CRTH2. Например, в более ранних заявках авторов настоящего изобретения WO-A-2005/044260, WO 2006/095183, WO 2008/012511 и WO 2009/090414 описаны соединения, которые являются антагонистами PGD2 по рецептору CRTH2. Эти соединения представляют собой производные индол-1-уксусной кислоты, замещенные в положении 3 CH2-арильной группой, которая может содержать один или более дополнительных заместителей. Соединения, описанные в данных документах, оказывают сильное антагонистическое действие in vitro на PGD2 по рецептору CRTH2.

Настоящее изобретение относится, в частности, к (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоте, которая является одним из соединений, описанных в WO-A-2005/044260. Доказано, что данное соединение является особенно подходящим антагонистом CRTH2 и, как показано, эффективно как in vitro, так и in vivo. Эксперименты, в которых данное соединение было опробовано на человеке против аллергического ринита, описаны в предыдущих заявках авторов настоящего изобретения WO 2009/063202 и WO 2009/063215. Кроме того, данное соединение было испытано и признано эффективным как на моделях астмы у животных, так и в клинических испытаниях на людях, страдающих астмой (Neil Barnes, Ian Pavord, Alexander Chuchalin, John Bell, Michael Hunter, Mark Payton, Lisa Pearce Collins, Roy Pettipher, Jan Steiner, Michael Perkins; "A randomised, double-blind, placebo-controlled study of the CRTH2 antagonist OC000459 on moderate persistent asthma"; European Respiratory Journal, 34, supplement 53, September 2009, 564-565).

Тем не менее 5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота (Соединение 1) очень слабо растворимо в большинстве фармацевтически приемлемых растворителей. Единственными растворителями, в которых легко растворяется Соединение 1, являются водные щелочные растворители, такие как раствор гидроксида натрия, поскольку в данных условиях Соединение 1 превращается в его солевую форму.

Учитывая трудности, связанные с приготовлением составов соединений, не являющихся хорошо растворимыми в обычных растворителях, авторами настоящего изобретения было решено разработать форму указанного соединения, которая имеет более высокую растворимость.

Одно из возможных решений проблемы растворимости заключалось в разработке аморфной формы Соединения 1. Однако, хотя аморфные формы иногда обладают большей растворимостью, чем кристаллические формы, с ними, как правило, связаны и присущие им проблемы. Одной из таких проблем является то, что аморфные формы очень часто являются неустойчивыми и переходят обратно в кристаллическую форму через короткий промежуток времени. Нестабильная аморфная форма, такая как эта, следовательно, не подходит для применения в фармацевтических целях, где существенным является обеспечением стабильной физической формы соединения.

Однако неожиданно авторам настоящего изобретения удалось разработать аморфную форму Соединения 1, которая является стабильной и не переходит обратно в кристаллическую форму при длительном хранении.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предложена стабильная аморфная форма (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты (Соединения 1) или ее фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли.

Получение этой стабильной аморфной формы отнюдь не было простым, и был испробован целый ряд способов, прежде чем указанная форма была получена. Распылительная сушка Соединения 1, которая, как можно было бы ожидать, привела бы к получению аморфной формы, не позволила получить указанную форму, и поэтому авторы настоящего изобретения исследовали комбинации Соединения 1 с различными липидными вспомогательными веществами и полимерами. Опять же, это не было очевидно, и обычные способы, такие как получение расплавов дисперсий в липидных вспомогательных веществах или в полимерах не позволяли получить аморфный продукт.

Стабильную аморфную форму Соединения 1 в конечном счете удалось получить путем приготовления смеси указанного соединения с полимером, выбранным из поливинилпирролидона (ПВП), а поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (ПВП-ВА), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гипромеллозы ацетата-сукцината (ГПМАЦС). Получение аморфных форм соединений в виде смеси с полимером известно, однако в данном случае оказалось чрезвычайно сложным найти полимер, который позволил бы получить аморфную форму Соединения 1, обладающую необходимой стабильностью. Действительно, указанные полимеры были единственными из исследованных полимеров, позволявшими получить стабильную аморфную форму.

Следовательно, в настоящем изобретении также предложена стабильная композиция, содержащая аморфную (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту (Соединение 1) или ее фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль и полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (ПВП-ВА), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гипромеллозы ацетата-сукцината (ГПМАЦС) и их смесей.

Как было обнаружено, данная композиция помимо неожиданной стабильности аморфного Соединения 1 также обладает растворимостью, намного превышающей ожидаемую. Композиция Соединения 1 имела высокую растворимость в искусственном желудочном соке, и это было действительно неожиданно, поскольку указанное соединение является кислотой и его кристаллические формы, как было обнаружено, нерастворимы в водных растворах, хотя они имеют сравнительно высокую растворимость при щелочном pH.

В контексте настоящего изобретения термин «аморфная (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусная кислота» относится к (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоте, в которой менее чем примерно 10% и предпочтительно менее чем примерно 5% соединения присутствует в кристаллической форме. Присутствие кристаллического вещества может быть определено путем рентгеновской порошковой дифракции (XRPD).

Термин «стабильная» относится к соединению, которое при хранении до 2 недель, более предпочтительно - до 4 недель, еще более предпочтительно - до 12 недель или по меньшей мере 12 недель и особенно - до 6 месяцев, в частности по меньшей мере 6 месяцев при 25°C и относительной влажности 60%, 40°C и относительной влажности 75% или при 50°C и влажности окружающей среды, при условии защиты от влаги,

на 95% химически идентично исходному образцу и

остается в аморфной форме.

Предпочтительно, чтобы соединение было по меньшей мере на 96%, и более предпочтительно по меньшей мере на 97%, химически идентично исходному образцу и оставалось бы в аморфной форме после хранения до 12 недель, более предпочтительно - 12 недель, при условии защиты от влаги, при 25°C и относительной влажности 60%, 40°C и относительной влажности 75% или при 50°C и относительной влажности окружающей среды.

В частности, стабильное соединение может быть по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97% или даже по меньшей мере на 98% химически идентичным исходному образцу и может оставаться в аморфной форме после хранения до 6 месяцев, особенно по меньшей мере в течение 6 месяцев, при 25°C и относительной влажности 60% или при 40°C и относительной влажности 75%, при условии защиты от влаги.

В некоторых случаях стабильное соединение может быть по меньшей мере на 99% химически идентичным исходному образцу и может оставаться в аморфной форме после хранения до 6 месяцев, в особенности по меньшей мере 6 месяцев при 25°C и относительной влажности 60% при условии защиты от влаги.

Химическая идентичность исходному веществу может быть определена с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Подходящие фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли соединений общих формул (I) и (II) включают соли присоединения основания, такие как натриевые, калиевые, кальциевые, алюминиевые, цинковые, магниевые соли и соли других металлов, а также соли холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, меглумина и другие хорошо известные соли присоединения основания, приведенные в Paulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672, и/или известные специалисту в данной области.

Для применения в настоящем изобретении особенно подходящими являются натриевые и калиевые соли, в особенности натриевые соли.

В некоторых случаях более стабильные композиции получают с использованием Соединения 1 в виде свободной кислоты, а не в форме соли.

Подходящее массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет по меньшей мере 1,5:1, например от 1,5:1 до 15:1, хотя более часто данное отношение составляет от 1,5:1 до 12:1. Наиболее подходящее массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет от примерно 1,5:1 до 9:1.

Несмотря на то, что для получения композиций согласно настоящему изобретению могут быть использованы ПВП, ПВП-ВА, ГПМЦ, ГПМАЦС и смеси указанных полимеров, ПВП, ГПМЦ, ПВП-ВА и их смеси являются особенно подходящими. Еще более подходящие композиции могут быть получены с использованием ПВП и ПВП-ВА, и наиболее стабильные аморфные композиции получают с использованием ПВП.

Если в композиции согласно настоящему изобретению используют ПВП-ВА, наиболее подходящей формой является сополимер 1-винил-2-пирролидона и винилацетата при отношении 6:4 по массе. Подходящий полимер продается под товарным знаком Коллидон Va 64 (Kollidon VA 64).

Для использования в композиции согласно настоящему изобретению подходит любой поливинилпирролидон (ПВП), например ПВП К12, ПВП К17, ПВП К25 или ПВП K30. Особенно подходящим веществом является ПВП K30, хотя подходящие композиции также были успешно получены с использованием других веществ ПВП, таких как ПВП К12.

Композиции согласно изобретению, как правило, представляют собой твердые дисперсии Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли в полимере и могут быть получены обычными способами, такими как смешивание с последующим выпариванием растворителя или, что более обычно, путем распылительной сушки.

Твердая дисперсия согласно настоящему изобретению может быть получена способом, включающим:

ia. растворение полимера в первом растворителе в концентрации от 50-110 г/л;

iia. добавление твердого кристаллического Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли к раствору с получением дисперсии, при этом массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет по меньшей мере 1,5:1, как правило от примерно 1,5:1 до 15:1;

iiia. добавление второго растворителя, причем указанный второй растворитель выбран таким образом, что он подходит для солюбилизации Соединения 1 или его соли, и при этом объемное отношение второго растворителя к первому растворителю составляет от 0,1:1 до 0,5:1;

iva. перемешивание смеси при температуре примерно от 5 до 60°C с получением раствора;

va. удаление растворителя до его остаточного объема примерно 20-50% от общего объема изначально добавленного растворителя; и либо

via. выпаривание раствора досуха; либо

viia. добавление третьего растворителя, причем указанный третий растворитель выбран таким образом, что он подходит для солюбилизации Соединения 1 или его соли, и при этом количество третьего растворителя таково, что общая концентрация твердых веществ в растворе (то есть концентрация полимера + Соединение 1) составляет от 5 до 15%; и

viiia. распылительную сушку раствора, полученного на стадии (viia), с получением твердой дисперсии Соединения 1 или его соли в полимере.

Для указанной выше стадии (ia) первый растворитель выбран из подходящих органических растворителей, например метанола, дихлорметана или их смеси. Особенно подходящим первым растворителем для применения на стадии (ia) является смесь 1:1 (по объему) метанола и дихлорметана. Более подходящая концентрация раствора составляет от 60-100 г/л, как правило, 70-90 г/л.

Для указанной выше стадии (iia) количество Соединения 1 или его соли выбрано подходящим образом, так что массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет от 1,5:1 до 12:1, наиболее подходящим является отношение от примерно 1,5:1 до 9:1.

Для указанной выше стадии (iiia) ДМСО является особенно подходящим вторым растворителем, и объемное отношение второго растворителя к первому растворителю более часто составляет от 0,2:1 до 0,4:1 и, как правило, составляет примерно 0,3:1.

Для указанной выше стадии (iva) перемешивание обычно проводят в течение периода, составляющего примерно 20-90 минут, чаще всего примерно 25-70 минут и в частности примерно 30-60 минут. Перемешивание обычно проводят при температуре примерно 5-30°C, чаще при комнатной температуре, то есть примерно 16-25°C.

На стадии (va) растворитель обычно удаляют выпариванием, которое может быть произведено путем непосредственного нагревания, при котором температуру, как правило, увеличивают от комнатной до температуры примерно от 100 до 120°C. В альтернативном варианте растворитель может быть частично удален путем нагревания раствора в водяной бане при 100°C.Нагревание раствора может продолжаться, пока не будет удалено подходящее количество растворителя и это обычно происходит, когда остаточный объем растворителя составляет примерно 20-50% от общего объема добавленного растворителя (то есть общего объема первого и второго растворителей), предпочтительно 25-45% от общего объема добавленного растворителя и в частности примерно 30-40% от общего объема добавленного растворителя. Время, необходимое для достижения указанного объема может изменяться в зависимости от исходного объема растворителя.

После стадии (va) твердая дисперсия может быть получена путем простого удаления оставшейся части растворителя путем выпаривания раствора досуха. Однако предпочтительнее получать твердую дисперсию путем распылительной сушки, как указано в (viia) и (viiia). Для стадии (viia) подходящие третьи растворители включают ДМСО, ацетон и их смеси, особенно ДМСО или смеси ДМСО и ацетона при отношении ДМСО к ацетону от 1:1 до 1:3, более часто примерно 1:2, например примерно от 1,8:1 до 1:1. Общая концентрация сухих веществ в конечном растворе более часто составляет 7-12% и, как правило, 8-10% масс./об.

Согласно альтернативному способу, твердая дисперсия согласно изобретению может быть получена способом, включающим:

ib. получение раствора Соединения 1 и полимера в подходящем растворителе, при этом:

массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет по меньшей мере 1,5:1, как правило от примерно 1,5:1 до 15:1; и

отношение Соединение 1: растворитель составляет от примерно 1:35 до 1:65 масс./об.; и

iib. распылительную сушку раствора, полученного на стадии (i) с получением твердой дисперсии Соединения 1 или его соли в полимере согласно настоящему изобретению.

Как правило, растворитель, применяемый на стадии (ib), представляет собой смесь ДМСО и ацетона при отношении ДМСО к ацетону от примерно 25:75 до 45:55, более часто от примерно 30:70 до 40:60 и, как правило, примерно 35:65.

Таким образом, отношение Соединение 1: ДМСО может меняться от примерно 1:12,5 до 1:22,5 масс./об., часто примерно от 1:15 до 1:20 и, как правило, составляет примерно 1:17,5 масс./об.; и

отношение Соединение 1: ацетон может изменяться от примерно 1:37,5 до 1:27,5 масс./об., часто примерно от 1:35 до 1:30 и, как правило, составляет примерно 1:32,5 масс./об.

Когда растворитель представляет собой смесь ДМСО и ацетона, раствор на стадии (ib) может быть получен путем добавления полимера и Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли к соответствующему количеству ДМСО с последующим добавлением ацетона.

В целом, перед добавлением ацетона раствор ДМСО нагревают обычно до температуры примерно 90-110°C, обычно примерно 100°C. Ацетон может быть добавлен при кипячении с обратным холодильником, и раствору дают остыть до примерно 50-70°C, более часто до 55-60°C. Эту температуру, как правило, поддерживают в процессе распылительной сушки на стадии (iib).

Стадии распылительной сушки (viiia) и (iib) проводят в стандартных условиях с применением азота в качестве распыляющего газа и воздуха в качестве сушильного газа. Как правило, при реализации способа в лабораторном масштабе, как показано в примерах ниже, скорость потока азота составляет примерно 465-480 л/ч, например примерно 473 л/ч, а поток воздуха составляет 90-100% (что соответствует примерно 35-40 м3/ч). Подходящий размер сопла составляет 1-2 мм, а скорость подачи может составлять примерно 3-15 мл/минуту. Температура на входе может быть в диапазоне от примерно 140 до 230°C, а температура на выходе - от примерно 75 до 130°C.Специалист в области распылительной сушки не будет иметь трудности в выборе надлежащих условий для больших партий.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено стабильное аморфное Соединение 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль или композиция согласно приведенному выше определению, содержащая аморфное Соединение 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль для применения в медицине, в частности для лечения или предотвращения астмы, приступов астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, носовых полипов, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, гипер-IgE-синдрома, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросса и рассеянного склероза.

Соединение также можно применять для лечения инфекции.

Термин «астма» включает все типы астмы, например аллергическую астму, неаллергическую астму, эозинофильную астму, устойчивую к стероидам астму, Th2-зависимую астму, Th2-независимую астму и астму, вызванную аспирином. В одном из вариантов реализации астма представляет собой аллергическую астму и в другом варианте реализации астма представляет собой эозинофильную астму.

«Приступы астмы» включают приступы, вызванные вирусными инфекциями, особенно инфекцией респираторно-синцитиального вируса (RSV) или риновируса.

Аллергический ринит включает как круглогодичный аллергический ринит и сезонный аллергический ринит.

«Конъюнктивит» включает, в частности, аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит.

«Инфекция» включает бактериальную, вирусную или грибную инфекцию. Инфекция может возникнуть у пациентов с атопическими проявлениями или подверженных риску появления атопических проявлений и может представлять собой, например, риновирусную инфекцию, грипп или инфекцию RSV, особенно у астматиков. Кроме того, инфекция может представлять собой бактериальную инфекцию, например инфекцию Staphylococcus aureus, в частности у пациентов, страдающих атопическим дерматитом.

Термин «фиброзные заболевания» включает, в частности, фиброзные заболевания, вызванные/обостренные Th2-иммунными ответами, например, идиопатический фиброз легких, склеродермию и гипертрофические рубцы.

Аморфную форму Соединения 1 или композицию согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения других заболеваний, опосредованных PGD2.

Заболевания, которые могут быть опосредованы PGD2, включают аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, акне, отторжение аллотрансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит и остеоартрит.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из перечисленных выше, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества стабильного аморфного Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли или композиции согласно приведенному выше определению, содержащей аморфное Соединение 1.

Также предложено применение стабильного аморфного Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли или композиции согласно приведенному выше определению для получения агента для лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из заболеваний и состояний, перечисленных выше.

Стабильное аморфное Соединение 1 или композиция согласно приведенному выше определению, содержащая аморфное Соединение 1 должны быть приготовлены подходящим образом в зависимости от тех заболеваний или состояний, для лечения которых они требуются.

Пациент представляет собой млекопитающее, например человека.

Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая композицию, содержащую аморфное Соединение 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль или композицию согласно приведенному выше определению совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Другие активные вещества могут также присутствовать, если это будет сочтено целесообразным или рекомендуемым для подвергаемого лечению или предотвращению заболевания или состояния.

Указанное вспомогательное вещество или, если их несколько, каждое из вспомогательных веществ, должно быть подходящим в том смысле, что оно должно быть совместимым с другими ингредиентами состава и не быть вредным для реципиента.

Указанные составы включают такие составы, которые подходят для перорального введения (в том числе вязкие составы для перорального введения), ректального, назального, бронхиального (ингаляционного), местного введения (включая введение в виде глазных капель, буккального, перорального введения в виде вязких составов и сублингвального введения), вагинального или парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное введение) и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации.

Способ введения будет зависеть от состояния, подвергаемого лечению, однако предпочтительные композиции приготовлены для перорального, назального, бронхиального или местного введения.

Композиция может быть получена путем объединения аморфного Соединения 1 или его соли с указанным вспомогательным веществом. В целом, составы получают путем однородного и тщательного объединения активного агента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими из них, с последующим приданием продукту формы, если это необходимо. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему соединение или объединение определенной выше композиции, содержащей аморфное Соединение 1, с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или средой.

Составы для перорального введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде: дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество аморфного Соединения 1 или его соли, в виде порошка или гранул, в виде раствора, или суспензии аморфного Соединения 1 в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде, или жидкой эмульсии вода-в-масле, или в виде болюса и т.д.

В отношении композиций для перорального введения (например, таблеток, капсул, составов, содержащих мукоадгезивный агент и т.д.), термин "приемлемый носитель" включает носители, такие как обычные вспомогательные вещества, такие как, например, связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидона (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал, наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, гидрофосфат кальция, хлорид натрия и альгиновую кислоту; смачивающие агенты/поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, полисорбаты, докузат натрия и лаурилсульфат натрия, разрыхлители, такие как крахмал или крахмалгликолят натрия, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов, стеарат глицерина, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальк, воски, масла и коллоидный диоксид кремния. Также можно использовать подсластители и вкусоароматические агенты, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневый ароматизатор и т.п. Может быть желательным добавить красители, чтобы лекарственную форму можно было бы легко идентифицировать. На таблетки также может быть нанесено покрытие способами, хорошо известными в данной области.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием в соответствующей машине аморфного Соединения 1 в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или риска, и таблетка могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного агента.

Некоторые составы могут содержать мукоадгезивный агент, например, мукополисахарид, такой как гиалуронат натрия. Такие композиции могут быть приготовлены в виде, например, жидкостей, жидких сиропов, мягких гелей, жидких гелей, текучих гелей или водных суспензий и могут, в дополнение к активному агенту и мукоадгезивному агенту, также содержать один или более дополнительных вспомогательных веществ, указанных выше. Жидкие составы, как правило, также содержат жидкий носитель, который может представлять собой растворитель или суспендирующий агент, например воду или солевой раствор, и может также содержать вещество для увеличения их вязкости, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит или декстран.

Другие составы, подходящие для перорального введения, включают пастилки (lozenges), содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки (pastilles), содержащие аморфное Соединение 1 в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и средства для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.

Для местного нанесения на кожу композиция может быть в виде крема, мази, желе, раствора, или суспензии, и т.д. Составы в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного препарата, представляют собой обычные составы, хорошо известные в данной области, например, как описано в стандартных пособиях по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.

Композицию согласно приведенному выше определению может быть применена для лечения дыхательных путей посредством назального, бронхиального или буккального введения, например, аэрозолей или спреев, которые могут распределять фармакологически активный ингредиент в виде порошка или в виде капель раствора или суспензии. Фармацевтические композиции со свойствами распределения порошков (например, порошковые ингаляторы) обычно содержат в дополнение к активному ингредиенту подходящий носитель, такой как лактоза и, при необходимости, добавки, такие как поверхностно-активные вещества, и/или разбавители, и/или агенты для повышения текучести, и/или смазывающие агенты. Фармацевтические композиции со свойствами распределения порошков (например, дозированные ингаляторы), обычно содержат в дополнение к активному ингредиенту, жидкий пропеллент с температурой кипения ниже комнатной и, при необходимости, добавки, такие как жидкие или твердые неионные или анионные поверхностно-активные вещества и/или разбавители. Фармацевтические композиции, в которых фармакологически активные ингредиент находится в растворе (например, в растворе для распыления или в дозированных ингаляторах) содержат, в дополнение к этому, подходящий пропеллент и, кроме того, при необходимости, дополнительный растворитель и/или стабилизатор. Вместо пропеллента также можно использовать сжатый воздух, также могут быть использованы, причем его можно получать для этого с помощью подходящего устройства для сжатия и расширения.

Парентеральные составы в целом должны быть стерильными.

Как правило, доза Соединения 1 должна быть примерно от 1 до 400 мг в день, более типично - от 10 до 400 мг в день. Доза должна быть подобрана так, чтобы поддерживать концентрацию лекарственного средства в плазме на уровне, при котором происходит эффективное ингибирование PGD2 по отношение к рецептору CRTH2. Средний специалист в данной области может легко определить точное количество Соединения 1, которое должно быть терапевтически эффективным, и путь, посредством которого такое соединение лучше всего вводить, посредством сравнения уровня агента в крови с концентрацией, требуемой для достижения терапевтического действия.

Фармацевтическую композицию подходящим образом готовят для введения один раз в день, хотя в некоторых случаях может быть использовано более частое введение, например два, три или четыре раза в день. С другой стороны, иногда может быть возможным введение реже, чем один раз в день, например один раз каждые двое суток. В некоторых случаях может быть использована схема введения лекарственного средства, согласно которой композицию вводят в течение первого периода, а затем, в течение второго периода, введение прекращают или, наоборот, вводят композицию в более низкой дозе. Такая схема введения лекарственного средства описана в WO 2009/063202.

Композицию согласно приведенному выше определению можно использовать в комбинации с одним или более активных агентов, подходящих для лечения заболеваний или состояний, перечисленных выше, хотя эти активные агенты не обязательно являются ингибиторами PGD2 по отношению к рецептору CRTH2.

Таким образом, фармацевтическая композиция, описанная выше, может дополнительно содержать один или более таких активных агентов.

Также предложено применение композиции согласно приведенному выше определению для получения агента для лечения заболеваний или состояний, опосредуемых агонистами рецепторов CRTH2, особенно PGD2, при этом указанный агент также содержит дополнительный активный агент, подходящий для лечения тех же заболеваний и состояний.

Такие дополнительные активные агенты могут быть другими антагонистами CRTH2 или могут иметь совершенно иной механизм действия. Данные агенты включают существующие терапевтические агенты для аллергических и других воспалительных заболеваний, включая:

суплатаста тозилат и подобные ему соединения;

агонисты β2-адренорецепторов, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол, или метилксантины, такие как теофиллин, окситрифиллин, аминофиллин, стабилизаторы тучных клеток, такие как кромогликат натрия, или антагонисты мускариновых рецепторов, такие как тиотропий, аклидиний (aclidinium) и ипратропий;

антигистаминные агенты, например антагонисты H1-гистаминовых рецепторов, такие как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин, олопатадин и хлорфенирамин, или антагонисты H4-рецепторов;

агонисты α1- и α2-адренорецепторов, такие как пропил гекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорепинефрина гидрохлорид;

модуляторы функции рецепторов хемокинов, например CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства C-C) или CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х3-С;

антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст;

ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, такие как ингибиторы 5-липооксигеназы или ингибиторы белка, активирующего 5-липооксигеназу (FLAP), такие как зилеутон, АВТ-761, фенлеутон (fenleuton), тепоксалин, Abbott-79175, N-(5-замещенные)-тиофен-2-алкилсульфонамиды, 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны, метокситетрагидропираны, такие как ZD2138, SB-210661, пиридинилзамещенные-2-цианонафталиновые соединения, такие как L-739010, 2-цианохинолиновые соединения, такие как L-746,530, индоловые и хинолиновые соединения, такие как МК-591, МК-886 и BAY x 1005;

ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ингибиторы PDE4, такие как рофлумиласт;

терапевтические агенты в виде антител к IgE, такие как омализумаб;

агенты против инфекций, такие как фузидиевая кислота (в частности, для лечения атопического дерматита);

противогрибковые агенты, такие как клотримазол (в частности, для лечения атопического дерматита);

иммунодепрессанты, такие как такролимус и особенно пимекролимус в случае воспалительных заболеваний кожи или альтернативно FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн или метотрексат;

агенты для иммунотерапии, включая иммунотерапию аллергенов, такие как Гразакс (Grazax);

кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, циклезопид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и флутиказона фуроат;

лекарственные средства, способствующие Th1-цитокиновому ответу, такие как интерфероны, фактор некроза опухолей (ФНО, TNF) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, GM-CSF).

Антагонисты CRTH2 также можно комбинировать с терапевтическими агентами, такими как агенты, которые разрабатываются для воспалительных показаний, включая: другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, такие как антагонисты DP; лекарственные средства, которые модулируют выработку цитокинов, такие как ФНОα-превращающий фермент (ТАСЕ) моноклональные антитела к ФНО, ФНО-рецепторные молекулы иммуноглобулина, ингибиторы других изоформ ФНО, неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2, такие как пироксикам, диклофенак, производные пропионовой кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефанаминовая кислота, индометацин, сулиндак и апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб, метотрексат в низких дозах, лефуномид, циклезонид, гидроксихлорохин, D-пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото;

лекарственные средства, модулирующие активность Th2-цитокинов, включая IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, и их рецепторов, например блокирующие моноклональные антитела (например, меполизумаб) и растворимые рецепторы;

агонисты PPAR-γ, такие как розиглитазон, пиаглитазон; или с

антителами к RSV, такими как Синагис (Synagis, паливизумаб), и агентами, которые могут быть применены для лечения риновирусной инфекции в будущем, например, интерфероном-альфа, интерфероном-бета или другими интерферонами.

Комбинации стабильной аморфной Соединения 1 или композиции согласно приведенному выше определению с антагонистами лейкотриенов, такими как монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст, являются особенно подходящими, особенно комбинации с монтелукастом.

Другими особенно подходящими комбинациями стабильного аморфного Соединения 1 или композиции согласно приведенному выше определению являются комбинации с антагонистами H1-гистаминовых рецепторов, такими как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин, олопатадии и хлорфенирамин

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен продукт, содержащий стабильное аморфное Соединение 1, или композицию согласно приведенному выше определению, и один или более агентов, перечисленных выше, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного действием PGD2 на рецептор CRTH2.

В еще одном аспекте изобретения предложен набор для лечения заболевания или состояния, опосредованного действием PGD2 на рецептор CRTH2, содержащий первую емкость, содержащую композицию согласно приведенному выше определению, и вторую емкость, содержащую один или более активных агентов, перечисленных выше.

Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на примеры и графические материалы, на которых:

На ФИГ.1 представлены XRPD-дифрактограммы полученного Соединения 1 после пропускания через сито 60 меш и смешивания с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) (1, 5 и 20% Соединения 1).

НА ФИГ.2 представлены XRPD-дифрактограммы Соединения 1 в партиях с 001 по 007 и 012.

НА ФИГ.3 представлены XRPD-дифрактограммы Соединения 1 в партиях с 014 по 017 и 019.

НА ФИГ.4 представлены XRPD-дифрактограммы Соединения 1 в твердых дисперсиях/высушенных распылительной сушкой партий с 020 по 023.

НА ФИГ.5 представлены XRPD-дифрактограммы Соединения в твердых дисперсиях/высушенных распылительной сушкой партий с 027 по 030.

НА ФИГ.6 представлены XRPD-дифрактограммы Соединения 1 в твердых дисперсиях/высушенных распылительной сушкой партий с 031 по 033.

НА ФИГ.7 представлены XRPD-дифрактограммы исходного и стабильного образцов высушенных распылительной сушкой промежуточных продуктов, содержащих 30% лекарственного средства и ГПМЦ.

НА ФИГ.8 представлены XRPD-дифрактограммы исходного и стабильного образцов высушенных распылительной сушкой промежуточных продуктов, содержащих 30% лекарственного средства и ПВП.

НА ФИГ.9 представлены данные XRPD для высушенных распылительной сушкой промежуточных продуктов с ПВП партий 031 и 033 через 2, 4 и 12 недель.

НА ФИГ.10 представлены данные XRPD высушенных распылительной сушкой промежуточных продуктов с ПВП партии 031 через 6 месяцев.

ФИГ.11 представляет собой график растворимости кристаллического Соединения 1, Партии 031 и Партии 033 в искусственном желудочном соке (согласно Фармакопее США) с pH 1,2; результаты представлены на основной оси Y в виде процента от материала в растворе по отношению к стандарту при 0,1209 мг/мл, а на второй оси Y - абсолютное количество растворенного материала в мг/мл. На Фиг.11:

Партия 031

Партия 033

кристаллическое Соединение 1.

ФИГ.12 представляет собой график растворимости кристаллического Соединения 1, Партии 031 и Партии 033 в искусственном кишечном соке (согласно Фармакопее США) с pH 6,8; результаты представлены на основной оси Y в виде процента от материала в растворе по отношению к стандарту при 0,1209 мг/мл, а на второй оси Y - абсолютное количество растворенного материала в мг/мл. На Фиг.12:

Партия 031

Партия 033

кристаллическое Соединение 1.

НА ФИГ.13 представлены XRPD-дифрактограммы Партий С007, С008 и C010 при T=0 в испытании на стабильность.

НА ФИГ.14 представлены XRPD-дифрактограммы для Партии С008 при T=0 (черный график) через 1 месяц при 25°C/OB 60% (красный график) и через 1 месяц при 40°C/OB 75% (зеленый график).

НА ФИГ.15 представлены XRPD-дифрактограммы для Партии C010 при T=0 (черный график) через 1 месяц при 25°C/ОВ 60% (красный график) и через 1 месяц при 40°C/OB 75% (зеленый график).

НА ФИГ.16 представлены XRPD-дифрактограммы для Партий С008 и C010 через 3 месяца хранения в испытании на стабильность.

НА ФИГ.17 представлены XRPD-дифрактограммы для Партии С008 через 6 месяцев хранения в испытании на стабильность.

В приведенных примерах используются следующие сокращения:

АФИ активный фармацевтический ингредиент
ДХМ дихлорметан
ДМСО N,N-диметилсульфоксид
ГПМЦ гидроксипропилметилцеллюлоза
ГПβЦД 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин
ГПМАЦС гипромеллозы ацетат-сукцинат
МКЦ микрокристаллическая целлюлоза
МеОН метанол
NaOH гидроксид натрия
НО не определено
Н/обн не обнаружено
норм, л/ч нормальный литр/час
НИ не исследовали
ПВП поливинилпирролидон
ОВ относительная влажность
ОВУ относительное время удерживания
КТ комнатная температура
ПРС промежуточные продукты, полученные при
распылительной сушке (то есть композиции,
высушенные распылительной сушкой, которые могут
быть применены для получения фармацевтических
составов)
ИЖС искусственный желудочный сок (Фармакопея США)
ИКС искусственный кишечный сок (Фармакопея США)

Коллидон (Коллидон®) VA 64 представляет собой

поливинилпирролидон/винилацетатный сополимер, поставляемый компанией BASF.

В примерах использовали следующие методы.

Рентгеновская дифракция

Кристаллическую структуру соединения исследовали путем рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) на рентгеновском дифрактометре Siemens D-5000 с излучением Co Kα (λ=1,7890 Å) при скорости сканирования 0,02° 2θ s-1 с шагом по времени 1 c в диапазоне 2-40° 2θ. Дифрактограммы, представленные на Фигуре 16, получены на приборе Phillips X'PERT с излучением Cu αK (λ=1,54056 Å) при скорости сканирования 0,02° с-1 2θ в диапазоне 5-46° 2θ.

Методы ВЭЖХ

Пример 1 - Получение (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты (Соединения 1)

Соединение 1 получали способом, аналогичным приведенному в WO-A-2006/092579.

Способ синтеза приведен на Схеме 1, и Стадию 2 можно осуществлять согласно способу, описанному в заявке на патент Великобритании №1121557.1, поданной 15 декабря 2011 г.

Схема 1

Стадия 1

Стадия 3

Пример 2 - Скрининг растворимости

До проведения экспериментов по распылительной сушке проводили скрининг растворителей для определения потенциального растворителя, который позволит обеспечить достаточную концентрацию Соединения 1 в растворе для распылительной сушки. К 100 мл каждого оцениваемого растворителя добавляли приблизительно 50 мг Соединения 1 до визуально наблюдаемого насыщения раствора. Растворы хранили в закрытой емкости в течение 12 ч при комнатной температуре при непрерывном перемешивании. Результаты представлены в таблице 1.

Результаты скрининга растворимости показывают, что Соединение 1 особенно растворимо в гидроксиде натрия. Однако такая высокая растворимость, как полагают, имеет место благодаря тому, что в гидроксиде натрия Соединение 1 превращается в его натриевую соль. Раствор, содержащий 90 г/л Соединения 1, охлаждали до комнатной температуры, что приводило к образованию твердого осадка. Этот осадок отфильтровывали и промывали 5 раз холодной водой (1-2°C). Твердое вещество сушили в течение 36 ч при 45°C под вакуумом (-15 мм рт.ст.) и сухой осадок измельчали с помощью ступки/пестика и просеивали через сито 50 меш. Было определено, что данный материал представляет собой натриевую соль Соединения 1.

Помимо гидроксида натрия, растворитель, в котором Соединение 1 наиболее растворимо, представляет собой ДМСО, и данный растворитель также является подходящим для Соединения 1. Таким образом, в соответствии с результатами скрининга растворителя (Таблица 1), ДМСО и гидроксид натрия были выбраны в качестве растворителя для распылительной сушки Соединения 1.

Сравнительный пример 3 - Распылительная сушка Соединения 1

Сравнительный пример 3A - Распылительная сушка Соединения 1 в ДМСО (Партия 001): 1 г Соединения 1 растворяли в 200 мл ДМСО. Раствор подвергали распылительной сушке в мини-сушилке Mini Spray Dryer, модель В-290 (Buchi, Цюрих, Швейцария) при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 3,8±0,1 мл/мин; температура на входе 220±4°C; температура на выходе 120±3°C; расход для распыления 550±20 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч). В данных условиях было получено 311 мг высушенного распылительной сушкой материала (выход 31%).

Сравнительный пример 3B - Распылительная сушка Соединения 1 в гидроксиде натрия (Партия 002):

1,74 г Соединения 1 растворяли в 100 мл 0,05 н. NaOH (17,4 г/л) (молярное отношение Соединение 1: NaOH, 1:1) путем нагревания раствора при 45°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры и подвергали распылительной сушке с применением Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 3,3±0,1 мл/мин; температура на входе 140±2°C; температура на выходе 71±1°C; расход для распыления 350±20 норм, л /ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч). В данных условиях было получено 1,066 г высушенного распылительной сушкой материала (выход 61%).

Сравнительный пример 3C - Распылительная сушка Соединения 1 в ДМСО (Партия 017): 0,25 г Соединения 1 растворяли в 500 мл ДМСО. Раствор подвергали распылительной сушке в сушилке Mini Spray Dryer, модель В-290 (Buchi, Цюрих, Швейцария) с использованием сжатого воздуха в качестве сушильного газа, сушку проводили при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления (скорость подачи) 4,0±0,1 мл/мин; температура на входе 10±7°C; температура на выходе 119±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч). В данных условиях было получено 86,5 мг высушенного распылительной сушкой материала (выход 35%).

Сравнительный пример 4 - Дисперсии в гидрофильных полимерах в виде горячих расплавов

Сравнительный пример 4А (Партия 003):

Твердую дисперсию Соединения 1 (0,4 г) в Коллидоне VA 64 (BASF, партия: 43962047G0) (1,6 г) готовили в виде физической смеси. Смесь расплавляли в открытой алюминиевой емкости (30 мл). Смесь выдерживали при температуре 60-70°C в течение 30 минут. После затвердевания при КТ, полученный материал измельчали помощью ступки/пестика и пускали через сито 40 меш с получением гранул.

Сравнительный пример 4B (Партия 006):

Твердую дисперсию Соединения 1 (0,2 г) в Коллидоне VA 64 (BASF, партия: 43962047G0) (1,8 г) готовили в виде физической смеси. Смесь расплавляли в открытой алюминиевой емкости (30 мл). Смесь выдерживали при температуре 60-70°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали при комнатной температуре. Полученный материал измельчали помощью ступки/пестика и пускали через сито 40 меш с получением гранул.

Сравнительный пример 4С (Партия 007):

Твердую дисперсию Соединения 1 (0,4 г) в гипромеллозы ацетат-сукцинате (ГПМАЦС) (Biddle Sawyer Corp, партия: 6093192) готовили в виде физической смеси. Смесь расплавляли в открытой алюминиевой емкости (30 мл). Смесь выдерживали при температуре 50-60°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали при комнатной температуре. Полученный материал измельчали помощью ступки/пестика и пускали через сито 40 меш с получением гранул.

Сравнительный пример 5 - Твердые дисперсии Соединения 1 в Гелуцире (Gelucire)

Сравнительный пример 5А (Партия 004):

Соединение 1 (0,4 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (1,6 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5B (Партия 005): Соединение 1 (0,1 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (1,4 г), содержащем полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400) (A&C, партия: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (0,5 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5С (Партия 008): Соединение 1 (0,2 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (1,7 г), содержащем лаурилсульфат натрия (ЛСН) (BioShop, партия 7М6316) (0,1 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5D (Партия 009):

Соединение 1 (0,2 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (1,7 г), содержащем Полоксамер 407 (BASF, партия: WO 40222) (0,1 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5Е (Партия 010):

Соединение 1 (0,05 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (1,4 г), содержащем полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400) (А&С, партия: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (0,55 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5F (Партия 011):

Соединение 1 (0,05 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (0,99 г), содержащем полиэтиленгликоль 200 (ПЭГ 200) (А&С, партия: 20700603) (0,94 г) и 0,02 г ЛСН (BioShop, партия 7М6316). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5G (Партия 0012):

Соединение 1 (0,2 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 50/13 (Gattefossé, партия: 104818) (3,8 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 5Н (Партия 013):

Соединение 1 (0,18 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 50/13 (Gattefossé, партия: 104818) (1,66 г), содержащем Poloxamer 407 (BASF, партия: WO 40222) (0,16 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60°C на водяной бане.

Сравнительный пример 51 (Партия 024):

Соединение 1 (2,0 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (8,0 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60-80°C. Горячий расплавленный состав инкапсулировали в белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера "1" (Capsugel, партия: 70292091) с получением эквивалента 100 мг Соединения 1 на капсулу.

Сравнительный пример 5J (Партия 025):

Соединение 1 (2,0 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (7,88 г), содержащем ЛСН (BioShop, партия 7М6316) (0,12 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60-80°C. Горячий расплавленный состав инкапсулировали в белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера "1" (Capsugel, партия: 70292091) с получением эквивалента 100 мг Соединения 1 на капсулу.

Сравнительный пример 5K (Партия 026):

Соединение 1 (2,0 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (7,88 г), содержащем Полоксамер 407 (BASF, партия: WO 40222) (0,12 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60-80°C. Горячий расплавленный состав инкапсулировали в белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера "1" (Capsugel, партия: 70292091) с получением эквивалента 100 мг Соединения 1 на капсулу.

Сравнительный пример 5L (Партия 027):

Соединение 1 (2,0 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (5,0 г), содержащем ПЭГ 400 (A&C, партия: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (3,0 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60-80°C. Горячий расплавленный состав инкапсулировали в белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера "1" (Capsugel, партия: 70292091) с получением эквивалента 100 мг Соединения 1 на капсулу.

Сравнительный пример 5М (Партия 034):

Соединение 1 (6,07 г) диспергировали в расплавленном Гелуцире 44/14 (Gattefossé, партия: 115489) (14,70 г), содержащем ПЭГ 400 (A&C, партия: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (8,94 г) и лаурилсульфат натрия (ЛСН) (BioShop, партия 9Е11662) (0,30 г). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 минут при температуре 60-80°C. Горячий расплавленный состав инкапсулировали в белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера "1" (Capsugel, партия: 70292091) с получением эквивалента 100 мг Соединения 1 на капсулу.

Пример 6 - Твердые дисперсии Соединения 1

В процессе получения всех партий Соединение 1 сначала просеивали через сито 60 меш (250 мкм).

Пример 6А - Твердая дисперсия в ГПМЦ. полученная посредством физического смешивания (Партия 014)

Твердую дисперсию Соединения 1 в ГПМЦ получали посредством физического смешивания и выпаривания растворителя. 0,9 г ГПМЦ Е5 (с низкой вязкостью) (Dow, партия: TL 08012407 (014-1 и 014-2) и UF16012412 (014-3)) растворяли в 10 мл метанола (МеОН)/дихлорметана (ДХМ) (50/50 об./об.) при перемешивании при комнатной температуре (КТ). 0,1 г Соединения 1 добавляли к полимерному раствору. После добавления АФИ добавляли 3 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и перемешивали суспензию в течение 30 минут (014-1 и 014-2) и 1 часа (014-3) при КТ. Смесь готовили в прозрачных стеклянных бутылках и перемешивали с использованием магнитной мешалки. Растворитель выпаривали следующим образом:

- партия 014-1: прямым нагреванием;

- партия 014-2: с использованием водяной бани при 100°C струей воздуха в течение периода времени от 7 часов и при перемешивании;

- партия 014-3A: с использованием водяной бани при 100°C в течение приблизительно 1,5 часов при перемешивании и 64 часов в вакуумной системе (небольшие осушители, содержащие безводный сульфат кальция), помещенной в сушильный шкаф с температурой 50°C;

- партия 014-3B: с использованием водяной бани при 100°C в течение приблизительно 1,5 часов при перемешивании и 64 часов в вытяжном шкафу при КТ;

- партия 014-3C: с использованием водяной бани при 100°C в течение приблизительно 1,5 часов при перемешивании и 64 часов в вытяжном шкафу при КТ. После этого добавляли 5 мл МеОН и высушивали образец в потоке воздуха до полного испарения растворителя.

Пример 6B-1 - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 015-1):

Раствор готовили так же, как для партии 014. 9,0 г ГПМЦ Е5 (с низкой вязкостью) (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании (38 минут) при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 1,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя непосредственным нагреванием до температуры 70-90°C до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (объем 50 мл). Данный раствор был вязким в диапазоне температур 70-90°C и образовывал прозрачный гель при КТ. Перед распылительной сушкой при поддержании той же температуры раствора добавляли 22 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.), чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки ~14% масс./об. Добавление растворителя было необходимым для уменьшения вязкости и ускорения процесса распылительной сушки. Раствор подвергали распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления -7,5 мл/мин; температура на входе 194±2°C; температура на выходе 109±1°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Пример 6B-2 - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 015-2):

Раствор готовили так же, как для партии 015. 9,0 г ГПМЦ Е5 (с низкой вязкостью) (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 1,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (объем 60 мл). Данный раствор был вязким в диапазоне температур 70-90°C и образовывал прозрачный гель при КТ. Через 1 час полученный гель нагревали с использованием водяной бани при 100°C и добавляли 115 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.), чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки ~5,7% масс./об. Добавление растворителя позволило получить непрозрачную суспензию. Данную суспензию переносили в бутыль из темного стекла и хранили при температуре 4-8°C до стадии распылительной сушки. Суспензию подвергали распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~3,9 мл/мин; температура на входе 169±2°C; температура на выходе 96±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч). В процессе распылительной сушки продолжали перемешивание во избежание осаждения.

Пример 6B-3 - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 015-3):

Раствор готовили так же, как для партии 015. 9,0 г ГПМЦ Е5 (с низкой вязкостью) (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 1,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (объем -50 мл). Полученный прозрачный раствор был вязким в диапазоне температур 70-90°C. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10% масс./об. Раствор поддерживали при перемешивании/нагревании и подвергали его распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~4 мл/мин; температура на входе 212±2°C; температура на выходе 106±5°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Сравнительный пример 6С - Твердая дисперсия в ГПЩД, полученная посредством физического смешивания (Партия 016):

Твердую дисперсию Соединения 1 в ГПРЦД получали посредством физического смешивания и выпаривания растворителя. 0,9 г ГПβЦД (Кавазол (Cavasol®) W7 HP Pharma, партия ISP: 73, Партия 024) растворяли в 10 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. К раствору добавляли 0,1 г Соединения 1. После добавления АФИ добавляли 3 мл ДМСО и перемешивали суспензию в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутылях из темного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Раствор выпаривали так же как для партии 014-3C, но без добавления 10 мл МеОН, для сушки понадобилось 24 ч.

Пример 6D - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством физического смешивания (Партия 018):

Твердую дисперсию Соединения 1 в ПВП K30 получали посредством физического смешивания и выпаривания растворителя. 0,9 г ПВПК30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 10 мл метанола/дихлорметана (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. К раствору добавляли 0,1 г Соединения 1. После добавления АФИ добавляли 3 мл ДМСО и перемешивали суспензию в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутылях из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. После частичного выпаривания растворителей с использованием водяной бани при 100°C, Соединение 1 полностью растворяли (конечный объем ~5 мл). Растворитель выпаривали так же, как для партии 014-3С.

Пример 6Е - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 019):

Твердую дисперсию Соединения 1 в ПВП K30 получали посредством физического смешивания и выпаривания растворителя. 9,0 г ПВПК30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. К раствору добавляли 0,1 г Соединения 1. После добавления АФИ добавляли 30 мл ДМСО и перемешивали суспензию в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутылях из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C. Через 1 ч 55 мин был получен прозрачный невязкий раствор (конечный объем ~50 мл). Данный раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили в бутыль из темного стекла, в которой его хранили при температуре 4-8°C до стадии распылительной сушки. Перед стадией распылительной сушки добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Раствор поддерживали при перемешивании/нагревании и подвергали его распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~4 мл/мин; температура на входе 214±1°C; температура на выходе 114±5°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 6F-1 - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 020-1):

6,0 г ГПМЦ Е5 (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 4,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (объем 50 мл). Полученный прозрачный раствор был слабовязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Раствор поддерживали при перемешивании/нагревании и подвергали его распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~5 мл/мин; температура на входе 200±2°C; температура на выходе 110±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Пример 6F-2 - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 020-2):

6,0 г ГПМЦ Е5 (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 4,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла, защищенной от действия света, и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C. По достижении объема 50 мл раствор непосредственно нагревали при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (5-7 минут). Полученный прозрачный раствор был слабовязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Раствор непосредственно подвергали распылительной сушке в сушилке Buchi В-290 при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 2,5 мл/мин; температура на входе 200±2°C; температура на выходе 106±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 6G-1 - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 021-1):

6,0 г ПВП K30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 4,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (объем 50 мл). Полученный прозрачный раствор был невязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~4 мл/мин; температура на входе 200±2°C; температура на выходе 94±1°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 6G-2 - Твердая дисперсия в ПВП К30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 021-2):

6,0 г ПВП К30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 4,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла, защищенной от действия света, и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C. По достижении объема 50 мл раствор непосредственно нагревали при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (5-7 минут). Полученный прозрачный раствор был невязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Через приблизительно 24 ч при КТ осаждения не наблюдалось. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~3 мл/мин; температура на входе 200±2°C; температура на выходе 105±5°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 6Н - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 022):

7,0 г ГПМЦ Е5 (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 3,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла, защищенной от действия света, и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C. По достижении объема 50 мл раствор непосредственно нагревали при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (5-7 минут). Полученный прозрачный раствор был слабовязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Через приблизительно 24 ч при КТ наблюдался небольшой осадок. Когда раствор поместили в водяную баню на несколько минут, осадок исчез, и повторного осаждения не наблюдалось. Раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~3 мл/мин; температура на входе 202±2°C; температура на выходе 102±2°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 61 - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 023):

7,0 г ПВП K30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 3,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла, защищенной от действия света, и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя с использованием водяной бани при 100°C.По достижении объема 50 мл раствор непосредственно нагревали при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не был получен прозрачный раствор (5-7 минут). Полученный прозрачный раствор был невязким. Добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления ~3 мл/мин; температура на входе 202±2°C; температура на выходе 96±8°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч).

Пример 6J - Твердая дисперсия в ГПМЦ, полученная посредством распылительной сушки (Партия 028):

17,5 г ГПМЦ Е5 (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 250 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера 75 мл ДМСО и 7,5 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 25°C (T0) до 109°C (Tf (100 мин)) До тех пор, пока не было получено приблизительно 120 мл прозрачного раствора (через 100 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 130 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 4,0 мл/мин; температура на входе 210±1°C; температура на выходе 112±7°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 90% (~35 м3/ч). Продукт из сборника (Фиг.1) был обозначен как L028A, а продукт, выделенный из цилиндра (камеры распылительной сушки) был обозначен как L028B.

Пример 6К - Твердая дисперсия в ПВП К30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 029):

17,5 г ПВП К30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 250 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 75 мл ДМСО и 7,5 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 25°C (T0) до 110°C (Tf(66 мин)) до тех пор, пока не было получено приблизительно 120 мл прозрачного раствора (через 66 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 130 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 3,5 мл/мин; температура на входе 220±1°C; температура на выходе 128±2°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95-100% (~38 м3/ч). Продукт из сборника (Фиг.1) был обозначен как L029A, а продукт, выделенный из цилиндра (камеры распылительной сушки) был обозначен как L029B.

Пример 6L - Твердая дисперсия в ГПМАЦС, полученная посредством распылительной сушки (Партия 030):

7,0 г гипромеллозы ацетата-сукцината класса LG (ГПМАЦС) (Shin-Etsu Chemical, партия: 8113240) растворяли в 100 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 30 мл ДМСО и 3,0 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 25°C (T0) до 119°C (Tf (69 мин)) до тех пор, пока не было получено приблизительно 50 мл прозрачного раствора (через 69 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 50 мл ДМСО, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 10%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 2,5 мл/мин; температура на входе 219±2°C; температура на выходе 120±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95-100% (-38 м3/ч). Продукт из сборника (Фиг.1) был обозначен как L030A, а продукт, выделенный из цилиндра (камеры распылительной сушки) был обозначен как L030B.

Пример 6М - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 031):

10,4 г ПВП K30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 130 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера 39 мл ДМСО и 2,6 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 23°C (T0) до 113°C (Tf (до мин)) до тех пор, пока не было получено приблизительно 65 мл прозрачного раствора (через 90 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 30 мл ДМСО и 60 мл ацетона, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 8,4%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 4,1 мл/мин; температура на входе 148±5°C; температура на выходе 83±3°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Пример 6N - Твердая дисперсия в ГПМЦ Е5, полученная посредством распылительной сушки (Партия 032):

10,4 г ГПМЦ Е5 (Dow, партия: UF16012412) растворяли в 130 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. После этого к раствору полимера добавляли 39 мл ДМСО и 2,6 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при КТ. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 25°C до 130°C до тех пор, пока не было получено приблизительно 65 мл прозрачного раствора (через 80 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 30 мл ДМСО и 60 мл ацетона, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 8,4%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 4,2 мл/мин; температура на входе 160±1°C; температура на выходе 92±1°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Пример 6О - Твердая дисперсия в ПВП K30, полученная посредством распылительной сушки (Партия 033):

19,95 г ПВП K30 (ISP, партия: 05700181648) растворяли в 250 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) при перемешивании при КТ. К раствору полимера добавляли 5,06 г Соединения 1. Суспензию перемешивали в течение 60 минут при КТ. При непрерывном перемешивании добавляли 75 мл ДМСО. Смесь готовили в бутыли из прозрачного стекла и перемешивали на магнитной мешалке. Проводили частичное выпаривание растворителя путем непосредственного нагревания от 23°C до 103°C до тех пор, пока не было получено приблизительно 110 мл прозрачного раствора (через 92 минут нагревания). После этого нагревание прекращали и добавляли 25 мл ДМСО и 90 мл ацетона, чтобы обеспечить общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки 11%. Данный раствор непосредственно направляли в сушилку и подвергали распылительной сушке при следующих рабочих параметрах: сопло 1,5 мм; скорость распыления 4,6 мл/мин; температура на входе 159±4°C; температура на выходе 97±2°C; расход для распыления 473 норм, л/ч и расход воздуха 95% (~37 м3/ч).

Пример 7 - Оценка кристаллической структуры

Чувствительность метода XRPD оценивали в эксперименте с пиками, в котором 1, 5 и 20% Соединения 1 смешивали с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) (Avicel РН101, FMC, партия: Р105815404), результаты представлены на Фиг.1.

XRPD-дифрактограммы для смесей 1, 5 и 20% Соединения 1:МКЦ сравнивали с дифрактограммами для чистого Соединения 1 и смесей МКЦ и Соединения 1. Рентгеновскую дифракцию основных пиков, характерных для кристаллического Соединения 1 и расположенных приблизительно при 13,6 и 17,7°2θ, можно наблюдать на дифрактограмме рентгеновской дифракции смеси, содержащей 5% кристаллического Соединения 1, что подтверждает, что предел определения кристаллического Соединения 1 методом XRPD составляет приблизительно 5% (Фиг.1).

XRPD-дифрактограммы Соединения 1 до и после стадии пропускания через сито были идентичными (Фиг.1), что демонстрирует тот факт, что просеивание через сито 60 меш не влияет на кристаллическую структуру материала.

Составы, исследованные методом XRPD, приведены в таблице 2. Все образцы кроме образца 014-2 были подвергнуты анализу сразу после получения.

На Фиг.1-5 представлены отдельные XRPD-дифрактограммы для образцов соединения 1 в том виде, как оно было получено, и в виде составов.

Как показано на Фиг.2, кристаллическая структура Соединения 1 оставалась стабильной после распылительной сушки (SD) (партия 001) и диспергирования в Гелуцире 44/14 (партия 004) и Гелуцире 50/13 (партия 012). Однако значимое увеличение содержания аморфного наблюдалось после диспергирования в ПВП-ВА (партии 003 и 006). Интересно, что превращение в аморфную форму наблюдали для высушенного распылительной сушкой материала, растворенного с применением гидроксида натрия (партия 002).

Согласно данным XRPD, полученным для партии 014 (Фиг.3) также можно сделать вывод, что получение твердой дисперсии 10% АФИ в 90% ГПМЦ после растворения в ДХМ-МеОН-ДМСО в качестве системы растворителей, обеспечило аморфизацию лекарственного средства. Было отмечено, что выпаривание растворителя ДМСО составило проблему для твердой дисперсии в ГПМЦ (партия 014) и в ПВПК30 (партия 018). Только для образца 014-3C была продемонстрирована подходящая сушка материала. Диспергирование 10% АФИ в ГПβЦД (партия 016) привело лишь к частичной аморфизации Соединения 1. В партии 018, ДМСО невозможно было полностью удалить согласно использованной методике и, следовательно, эта партия не была проанализирована методом XRPD.

Результаты, полученные для партий 015 и 019 (Фиг.3), подтвердили аморфизацию Соединения 1 после получения твердой дисперсии/распылительной сушки данного АФИ (10%) в ГПМЦ и в ПВП К30 с применением ДХМ-МеОН-ДМСО в качестве системы растворителей. Раствор партий 015 и 019 становился прозрачным при конечном объеме 50 мл, в котором были полностью растворены 1 г АФИ и 9 г полимера (20% масс./об. твердых веществ). Эти растворы были вязкими. Для того чтобы приготовить раствор, подходящий для распылительной сушки, необходимо было добавить больше растворителя для уменьшения вязкости. Для партии 015-1 добавляли 22 мл МеОН / ДХМ (50/50 об./об.). При добавлении растворителя наблюдали появление мелких взвешенных частиц. Это может быть связано с ГПМЦ. Для партии 015-2 добавление 115 мл МеОН/ДХМ (50/50 об./об.) позволило получить стабильную суспензию (5,7% масс./об. твердых веществ). Эту суспензию распыляли при КТ при перемешивании. Раствор из партии 015-3 обеспечивал получение прозрачной слабовязкой жидкости при добавлении 50 мл ДМСО. Растворы из партии 015-1 (14% масс./об. твердых веществ) и 015-3 (10% масс./об. твердых веществ) продолжали нагревать в процессе распылительной сушки. Раствор из партии 019 при добавлении 50 мл ДМСО обеспечивал получение прозрачного невязкого раствора (10% масс./об. твердых веществ). Данный раствор может быть распылен при КТ и без перемешивания.

В неоптимизированных условиях выходы после распылительной сушки для партий 015-2, 015-3 и 019 составили 49, 59 и 65%, соответственно. Процентный выход обозначает процент количества вещества, выделенного в сборник от количества растворенных веществ. Приготовление раствора будет оптимизировано в ходе дальнейших исследований, чтобы лучше определить рабочие параметры.

Для образцов, содержащих 40% Соединения 1, диспергированного в ГПМЦ и ПВП K30 (партии 020 и 021, соответственно), приблизительно 5% или менее лекарственного средства остается в кристаллической форме, а остальное находится в аморфном состоянии (Фиг.4). 30% Соединения 1, которое соосаждается с ПВП в процессе распылительной сушки, полностью переходит в аморфную форму (партия 023). Тем не менее при использовании ГПМЦ в качестве полимера очень малое количество лекарственного средства (возможно, менее 5%) остается в кристаллической форме (партия 022).

50-54% полученного распылительной сушкой материала из партий с 020 по 023 было выделено из сборника. Для партии 021-2 был достигнут выход 72%. В данных партиях порошки не были клейкими и демонстрировали приемлемую текучесть. Материалы, полученные при соосаждении с ПВП, имели меньший размер частиц.

В соответствии с предыдущими исследованиями методом XRPD, диспергированное в Гелуцире Соединение 1 (партия 027) оставалось в кристаллической форме (Фиг.5) даже в присутствии ПЭГ 400.

Для образцов, полученных путем приготовления твердой дисперсии/распылительной сушки с ГПМЦ (партия 028) и с ПВП K30 (партия 029) при содержании лекарственного средства 30%, результаты были аналогичны тем, которые были получены для партий 022 и 023 (Фиг.5). Тем не менее интенсивность пиков при 2θ ~13,5, ~17,5 и ~27,5, являющихся характеристическими для кристаллического вещества, немного меньше для партии 028B по сравнению с партией 028А. Основные различия между 028А и 028B были во времени, в течение которого они были подвергнуты действию сушильного воздуха (~210°C), и в размере частиц, причем значения обоих из указанных параметров были больше для партии 028B по сравнению с партией 028А (продукт из сборника). Увеличение напряжения и различие в размерах кристаллов может привести к нарушению в соответствующей кристаллической структуре. Различные организации кристаллической решетки могут позволить получить неопределенное число возможных локальных аморфных структур.

Выход для партии 028 составил 68% (46% количества было выделено из сборника), для партии 029 - 75% (61% в сборнике) и для партии 030 - 32% (11% в сборнике). В таких рабочих условиях выход для партий 028 и 029 был увеличен, но для партии 030 было выделено только 32% высушенного распылительной сушкой материала. Это было обусловлено клейкими свойствами ГПМАЦС в использованных условиях (ДМСО в качестве растворителя и температуры 219±2°C).

Для ПРС (АФИ 20%) с ПВП (партии 031 и 033) и ГПМЦ (партия 032), в качестве растворителя для процесса распылительной сушки использовали смесь ДМСО/ацетон. Поэтому температуру на входе можно было снизить с 220°C до 150-160°C. Эти образцы также исследовали методом XRPD. Дифрактограммы можно найти на Фиг.6. Результаты показывают, что материалы из партий, содержащих 20% АФИ и полученных в смеси ДМСО/ацетон, превращались в аморфную форму. Для данных партий (031, 032 и 033), выход после распылительной сушки составил 65, 47 и 49%, соответственно. В процессе распылительной сушки партий 032 и 033 существенное количество материала накапливалось в сушильной камере. Это предположительно может быть связано с проблемами во время распыления. Действительно, отношение скорости потока распыления газа к скорости подачи влияет на выход и размер частиц. Низкое отношение приводит к смачиванию сушильной камеры распыляемыми каплями, что приводит к снижению выхода. Кроме того, когда скорость распыляющего потока низкая, капли, выходящие из сопла, становятся больше, поэтому высушенные частицы получаются больше. Кроме того, концентрация твердых веществ в растворе для распылительной сушки влияет на размер частиц. При низкой концентрации твердых веществ снижается количество твердого вещества в каждой капле, выходящей из сопла. Поэтому, когда растворитель из капли испаряется, остаются частицы меньшего размера. Для партии 031 общее содержание твердых веществ в растворе для распылительной сушки составляло приблизительно 8% и 11% для партии 033.

Таким образом, партиями, имеющими аморфный характер, были партии 002 (Сравнительный пример 3B), 014 (Пример 6А), 015 (Пример 6B), 019-023 (Пример 6Е, Пример 6F, Пример 6G, Пример 6Н, Пример 61) и 028-033 (Пример 6J, Пример 6К, Пример 6L, Пример 6М, Пример 6N, Пример 6О). Вполне вероятно так же, что партия 018 (Пример 6D) был аморфный продукт, но были трудности в удалении растворителя.

Также, возможно, партия 018 (Пример 6D) представляла собой аморфный продукт, но возникали сложности при удалении растворителя.

Продукт согласно Сравнительному примеру 3В, представлял собой натриевую соль Соединения 1, а не свободную кислоту.

Таким образом, аморфное Соединение 1 присутствовало в твердых дисперсиях соединения в:

ГПМЦ:

ПВП

ГПМАЦС (партия 30).

Пример 8 - Результаты анализов

С целью определения, приводит ли распылительная сушка к разложению Соединения 1, было проведено исследование растворов до распылительной сушки и порошка, высушенного распылительной сушкой. В каждом случае измеряли содержание Соединения 1 в образце и определяли степень разложения продуктов.

Анализ осуществляли посредством ВЭЖХ с применением аналитической методики, описанной выше.

Результаты анализов для высушенных распылительной сушкой композиций партий 020 и 021 (Примеры 6F и 6G) представлены в таблице 3, результаты для партий 022 и 023 (Примеры 6Н и 6I) - в таблице 4, а результаты для партий с 031 по 033 (Примеры 6L, 6М, 6N и 6O) - в таблице 5.

В таблицах термин «раствор» означает раствор до распылительной сушки и содержание Соединения 1 измерено посредством ВЭЖХ и представлено в таблице в виде процента от расчетного содержания Соединения 1.

Также измеряли содержание Соединения 1 в порошке, высушенном распылительной сушкой. Для этого брали порошок в смеси 30:70 фосфатного буфера (pH 8,0) и ацетонитрила, и проводили анализ раствора методом ВЭЖХ с целью определения количества присутствующего Соединения 1.

В таблицах «сопутствующие вещества» представляют собой продукты разложения Соединения 1, а термин «наибольший пик» относится к наибольшему пику ВЭЖХ.

Как видно из Таблиц 3-5, оказалось, что ПРС с ГПМЦ при содержании АФИ 40 (Таблица 3), 30 (Таблица 4) или 20% (Таблица 5) обычно характеризуется меньшим содержанием основного вещества и большим содержанием сопутствующих веществ но сравнению с ПРС с ПВП при сопоставимом содержании лекарственного средства.

Пример 9 - Стабильность в регулируемых условиях хранения

Образцы из партий 022 (Пример 6Н; ПРС с ГПМЦ, содержащий 30% Соединения 1) и 023 (Пример 61; ПРС с ПВП, содержащий 30% Соединения 1) инкубировали в различных условиях для определения стабильности: долгосрочные условия (25°C/ОВ 60%), ускоренные условия (40°C/OB 75%) и условия при 50°C/OB окружающей среды - для подтверждения стабильности аморфного состояния. Порошок упаковывали в открытые и закрытые бутыли 50 cc из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). Исследование кратковременной стабильности проводили согласно протоколу, описанному в таблице 6. Аморфное состояние образцов оценивали методом XRPD, а методом ВЭЖХ оценивали исследуемые продукты/продукты разложения в нулевой и последующие моменты времени.

XRPD-дифрактограммы исходного образца и образцов для определения стабильности ПРС с 30% лекарственного вещества с ГПМЦ и ПВП представлены на Фиг.7 и 8, соответственно. Образцы для определения стабильности, выдержанные в течение 2 недель, демонстрировали пики, являющиеся характеристическими для кристаллического ОС000459, во всех условиях, исследованных для ПРС с ГПМЦ, что свидетельствует о частичной рекристаллизации аморфной формы в процессе хранения (Фиг.7). Однако на XRPD-дифрактограммах исходного образца и выдержанных в течение 2 недель при закрытой крышке образцов для определения стабильности ПРС с ПВП никаких признаков рекристаллизации в образцах для определения стабильности не обнаружено (Фиг.8). И для образцов ПРС с ГПМЦ, и для образцов ПРС с ПВП, подвергаемых действию тепла и/или влаги (условия с открытой крышкой), наблюдали переход в кристаллическую форму.

Данные XRPD для 5-недельных образцов для определения стабильности ПРС с ПВП (партия 023) представлены на Фиг.8. В образцах, которые хранили в условиях 25°C/ОВ 60% (с закрытой крышкой) в течение 5 недель, изменений не происходило. Это подтверждает факт стабильности аморфной формы в данных условиях. XRPD-дифрактограмма для образца, который хранили при 50°C, была аналогична полученной для 2-недельного образца для определения стабильности с небольшим увеличением интенсивности пика. Данное увеличение было меньше, чем увеличение, наблюдаемое для образца, который хранили при 40°C/ОВ 75% с закрытой крышкой, что позволяет сделать предположение о том, что содержание влаги влияет на рекристаллизацию аморфной формы.

Основные/сопутствующие вещества исходного образца и образцов для определения стабильности ПРС с 30% лекарственного вещества с ГПМЦ и ПВП (партии 022 и 023) представлены в таблицах 7 и 8, соответственно.

Согласно предыдущим наблюдениям, оказывается, что ПРС с ГПМЦ имеет меньшее содержание основного вещества и более высокое общее содержание сопутствующих веществ по сравнению с ПРС с ПВП. Содержание основного вещества для 2-недельных образцов с ГПМЦ, которые хранили при 25°C/ОВ 60% и 40°C/ОВ 75% (с открытой крышкой), было аналогично содержанию в исходном образце (Т=0). Для образцов, которые хранили при закрытой крышке, значения содержания основного вещества были ниже. Содержание сопутствующих веществ увеличивалось во всех образцах. Содержание основного вещества в образцах ПРС с ПВП было достаточно стабильным в течение 2 недель хранения в закрытой емкости. Содержание сопутствующих веществ увеличивалось во всех образцах.

Для ПРС с ГМПЦ (партия 022) не проводили анализ через 4 недели. Содержание основного вещества в образцах для определения стабильности ПРС с ПВП, которые хранили при 25°C/ОВ 60% и 50°C/ОВ ≤10% в закрытой бутыли из ПЭВП, было сравнимо с содержанием при Т=0, но ниже для образца, которых хранили при 40°C/ОВ 75%. Содержание сопутствующих веществ не увеличивалось при любых условиях по сравнению со значениями в 2-недельный момент времени.

Кроме того, образцы из партии 031 (Пример 6М; ПРС с 20% Соединения 1 и ПВП) инкубировали в долгосрочных условиях (25°C/ОВ 60%) и в ускоренных условиях (40°C/ОВ 75%) ICH для определения стабильности. Образцы из партий 033 (Пример 6О; ПРС с 20%) Соединения 1 и ПВП) инкубировали при 4°C и 50°C. Порошок упаковывали в ПЭВП бутыли в двойных полиэтиленовых пакетах с осушителем в запечатанном алюминиевом пакете. Исследование кратковременной стабильности проводили согласно протоколу, описанному в таблице 9.

Как видно из Фиг.9, стабильность аморфной формы Соединения 1 (20% с ПВП) через 2, 4 и 12 недель при 25°C/ОВ 60%, 40°C/ОВ 75% и при 50°C была подтверждена данными XRPD, и никаких изменений в их аморфном характере не наблюдалось. Химическая стабильность также была подтверждена. Содержание основного вещества и для партии 031, и для партии 033, а также содержание сопутствующих веществ для партии 031 оставались аналогичными содержаниям при Т=0 до 12 недель. Количество сопутствующих веществ немного увеличивается для партии 033, но увеличивается для партии 031. Содержание воды в образцах для определения стабильности увеличивалось приблизительно на 2-3%.

Через 6 месяцев проводили исследование только для партии 031. При хранении в течение 6 месяцев при 25°C/ОВ 60% и 40°C/ОВ 75% партия 31 оставалась стабильной по содержанию аморфного вещества, содержанию основного вещества и примесей, хотя было небольшое увеличение общего количества примесей в ускоренных условиях (от 0,71% до 0,97% площади). Значения содержания основного вещества значительно не изменялись относительно исходных значений, и в содержании аморфного вещества по рентгеновским данным изменений не было (Фиг.10). Результаты демонстрируют, что аморфное Соединение 1, стабилизированное ПВП, может выдержать ускоренные условия хранения в течение по меньшей мере 6 месяцев при условии защиты от проникновения влаги.

Пример 10 - Растворимость в водных растворах

Растворимость составов кристаллического и аморфного Соединения 1 с полимером определяли в различных водных средах (Таблицы 8А и 8B).

Как видно из таблицы 11А, наибольшие концентрации наблюдались для натриевой соли Соединения 1, не подвергнутой распылительной сушке. Как отмечалось ранее, высокая растворимость натриевой соли Соединения 1 вероятнее всего является следствием превращения Соединения 1 в его ионизированную форму. В отношении кристаллического Соединения 1 (образец в том виде, как он был получен), составы, содержащие аморфную форму (Таблицы 11A и 11B), были более растворимыми, чем кристаллическая форма при всех исследованных условиях. Наивысшие концентрации наблюдались в натриевом буфере с pH 8,0 с 2% ДСН.

Данные в таблице 12 показывают, что растворимость в воде натриевой соли Соединения 1 сильно увеличена по сравнению с растворимостью Соединения 1 в том виде, как оно было получено. В целом, аморфные формы Соединения 1 также демонстрировали повышенную растворимость в воде по сравнению с растворимостью кристаллической формы. С учетом ограниченного количества проведенных экспериментов ПРС с ПВП (отношение лекарственного средства к полимеру 10:90) для партии 019 было показано наибольшее увеличение растворимости в воде. Для содержания лекарственного средства 20% или более было обнаружено, что ГПМЦ улучшает растворимость лучше, чем ПВП. Также было обнаружено, что более высокая доля полимера, как правило, увеличивает растворимость Соединения 1.

Состав, содержащий Гелуцир 44/14 (50%)/ПЭГ 400 (30%) (партия 027), не улучшает растворимость Соединения 1 в воде (Таблица 12), что согласуется с тем фактом, что АФИ остается в кристаллической форме.

Пример 11 - Растворимость в искусственном желудочном и кишечном соках

Профиль солюбилизации был получен для различных композиций в приготовленном согласно Фармакопее США искусственном желудочном соке (ИЖС) и искусственном кишечном соке (ИКС) с pH 1,2 и 6,8, соответственно. Несмотря на то, что физиологическую среду невозможно точно воспроизвести, было решено проводить оценку растворимости в среде, которую поддерживали при 37°C, при осторожном встряхивании, с отбором проб в различные моменты времени до 60 минут. Выбор концентрации раствора была основан на предположении, что тест должен имитировать теста на растворение таблеток или капсул с дозой 100 мг в 900 мл среды для растворения.

Растворимость определяли для кристаллического Соединения 1 с чистотой 98,9% и для аморфных композиций согласно Примерам 6М и 6О (Партии 031 и 033). Определение проводили согласно следующей методике:

- Встряхиваемую водяную баню наполняли и оставляли воду на 24 часа для установления температуры воды 37°C.

- Искусственный желудочный сок согласно Фармакопее США (USP) получали согласно описанию в UPS 31, Solutions: Test solutions (Растворы: Растворы для определения).

- Искусственный кишечный сок согласно Фармакопее США (USP) получали согласно описанию в UPS 31, Solutions: Test solutions (Растворы: Растворы для определения).

- Эквивалент 12,5 мг Соединения 1 взвешивали и переносили в колбу Эрленмейера вместимостью 125 мл, содержащую 100 мл среды. Это эквивалентно 1 таблетке с дозой 100 мг в 900 мл среды для растворения.

- Колбы закрепляли на погружном шейкере.

- Шейкер устанавливали на выполнение линейных движений, эквивалентных 1 движению в одном направлении за секунду.

- Применяя зонд с 45 мкм фильтром, отбирали образцы через 5, 10, 15, 30 и 60 мин и вводили в систему для ВЭЖХ.

Количество растворенного материала определяли по отношению к стандарту и выражали в процентах растворенного материала по отношению к стандарту, а также в абсолютных величинах в мг/мл. Теоретические концентрации стандарта и образцов представлены в таблице 13.

Профили растворимости для образцов представлены на Фиг.10 и 11 для ИЖС и ИКС, соответственно. Как ожидалось, АФИ демонстрирует очень низкую растворимость при pH ИЖС и ИКС. Это было показано ранее. Однако аморфный материал, высушенный распылительной сушкой, демонстрирует значительно лучшую растворимость, которая для обеих партий близка к 90% растворения в ИЖС. Неожиданно, однако, что Партия 031 (Пример 6М) демонстрирует только 50% растворения в ИКС. Данный факт является неожиданным по нескольким причинам: 1) обе Партии - 031 и 033 - очень похожи по природе, в них содержится один и тот же полимер, и в процессе их получения используется один и тот же растворитель; и 2) можно было бы ожидать, что растворимость будет больше при более высоком уровне pH.

Визуально растворы не были прозрачными и все еще содержали материал в суспензии. В случае чистого АФИ, предполагается, что в суспензии находится сам АФИ. В случае ПРС материалом в суспензии по большей части является полимер. Это делает чрезвычайно сложным визуальное определение того, полностью ли растворен активный агент или нет. Однако фильтрат, введенный в ВЭЖХ, был прозрачным, хотя возможно, что малое количество материала ПРС прошло через 45-микронный фильтр. Дальнейшее растворение образца не осуществляли перед введением.

В результате, вполне возможно, что низкие результаты растворимости для Партии 031 в ИКС может быть процедурной ошибкой. Интересно также отметить, что полное растворение, по-видимому, быть достигнуто очень быстро. Профили демонстрируют незначительное снижение растворимости через 60 минут, что может предполагать некоторое осаждение.

Пример 12 - Другие аморфные композиции

В попытке исследовать возможность применения других полимеров и также откорректировать протокол реакции с целью минимизации количества используемого растворителя, были проведены дополнительные эксперименты и были получены Партии с С005 по C010 посредством распылительной сушки из растворов, приготовленных способом, описанным ниже.

Растворы Соединения 1 были приготовлены в трехгорлых колбах соответствующего размера, снабженных дефлегматором, капельной воронкой и термометром. В колбу добавляли ДМСО и выдерживали при непрерывном перемешивании на магнитной мешалке. В колбу последовательно добавляли полимер и Соединение 1. Раствор медленно нагревали до примерно 100°C на бане с сухим песком и выдерживали при этой температуре до тех пор, не был получен прозрачный желтый раствор. Продолжая нагревать раствор, в колбу медленно добавляли ацетон. Кипящий раствор охлаждали до 55-60°C и выдерживали при этой температуре в течение процесса распылительной сушки. Раствор подвергали распылительной сушке с применением мини-сушилки для распылительной сушки В-290 (Buchi), снабженной соплом 1,5 мм, рабочие параметры представлены ниже. После распылительной сушки раствора, нагреватель был остановлен, но поток воздуха поддерживали до тех пор, пока конечная температура на выходе не составила 30-40°C (примерно 15 мин). Собранные промежуточные продукты Соединения 1, высушенные распылительной сушкой, немедленно помещали на хранение в герметически закрытую бутыль из темного стекла. Следует отметить, что для партий С009 и C010, блок фильтрации в распылительной сушилке был изменен, чтобы избежать снижения скорости потока воздуха (создавая более низкую температуру на выходе), связанного с накоплением порошка на фильтре. Циклон и сборник продукта был также изолирован стекловатой.

Партия С005

Получена из 10 г Соединения 1 и 40 г ПВП K30, высушена распылительной сушкой из

смеси 325 мл ацетона и 175 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП K30=20:80.

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 220±2°C
Температура на выходе 122±2°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 473 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 12,5

Партия С006

Получена из 5 г Соединения 1 и 20 г ПВП K30, высушена распылительной сушкой из смеси 162,5 мл ацетона и 87,5 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП K30=20:80.

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 220±2°C
Температура на выходе 122±2°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 414 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 10

Партия С007

Получена из 5 г Соединения 1 и 20 г Коллидона VA64, высушена распылительной сушкой

из смеси 162,5 мл ацетона и 87,5 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП-ВА=20:80

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 220±1°C
Температура на выходе 121±1°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 414 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 9,6

Партия С008

Получена из 10 г Соединения 1 и 15 г ПВП K30, высушена распылительной сушкой из

смеси 325 мл ацетона и 175 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП K30=40:60.

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 220±1°C
Температура на выходе 124±3°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 414 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 8,9

Партия С009

Получена из 22 г Соединения 1 и 33 г ПВП K30, высушена распылительной сушкой из смеси 715 мл ацетон и 385 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП K30=40:60.

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 221±1°C
Температура на выходе 128±2°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 473 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 9,7

Партия C010

Получена из 20 г Соединения 1 и 30 г Коллидона VA64 высушена распылительной сушкой из смеси 650 мл ацетона и 350 мл ДМСО.

Соединение 1: ПВП-ВА=40:60.

Рабочие параметры сушилки:

Температура на входе 219±2°C
Температура на выходе 130±4°C
Расход для распыления (норм, л/ч) 414 (прибл.)
Расход воздуха (м3/ч) 38 (прибл.)
Скорость подачи (мл/мин) 9,3

Исследования методом XRPD показали, что во всех указанных композициях Соединение 1 присутствует в аморфной форме.

Пример 13 - Исследование стабильности

Для оценки стабильности композиций согласно Примеру 12 были выбраны три состава, высушенных распылительной сушкой:

- Партия С007 (ОС000459/Коллидон VA64 20/80 масс/масс);

- Партия С008 (ОС000459/ПВП K30 40/60 масс/масс);

- Партия C010 (ОС000459/ Коллидон VA64 40/60 масс/масс).

Все партии сушили в вакууме при 50°C, -20 мм рт.ст. в течение 72 ч перед началом исследования стабильности. Образцы партии С007 инкубировали только при 5°C и 40°C/ОВ 75% ввиду малого количества доступного материала. Образцы партий С008 и C010 инкубировали при 5°C/ОВ окружающей среды, 25°C/ОВ 60%, 40°C/OB 75% и 50°C/OB окружающей среды. Все образцы хранили в двойных полиэтиленовых (ПЭ) пакетах с саше с осушителем между этими двумя пакетами, запечатанными в алюминиевый пакет, помещенных в бутыли 250 cc из ПЭВП. Бутыли закрывали полипропиленовыми крышками, после чего индукционно запечатывали и помещали в камеры с контролируемой окружающей средой.

На Фиг.13 представлены XRPD трех партий при T=0. В момент времени T=1 месяц снимали дифрактограммы XRPD только для партий С008 и C010, результаты представлены на Фиг.14 и 15, соответственно. Через 1 месяц никаких значительных изменений на дифрактограммах по сравнению с T=0 не наблюдалось как в ускоренных условиях, так и в долгосрочных условиях определения стабильности.

Тем не менее данные XRPD показали, что через 3 месяца при 40°C/ОВ 75% партия C010 демонстрировала явные признаки рекристаллизации по сравнению с партией С008 (Фиг.16). Оказывается, что при тех же условиях Коллидон VA64 (партия C010) меньше подходит в качестве стабилизатора аморфного Соединения 1, чем ПВП K30 (партия С008). Образцы, хранение которых проходило в других условиях, не рекристаллизовывались и оставались аморфными.

В таблице 14 представлены данные анализа стабильности для всех партий при T=0, а также данные для партий С008 и C010 через 1 и 3 месяца, а также данные для партии С008 через 6 месяцев в различных условиях хранения. Значения содержания основного вещества оставались постоянными для обеих партий С008 и C010 при всех условиях в течение 3 месяцев. Через 6 месяцев значения содержания основного вещества (не корректированные на содержание воды или остаточного растворителя, таблица 14) были в диапазоне 90,0%-96,3%. В момент времени T=1 месяц для партий С008 и C010 наблюдалось увеличение содержания воды на 2-2,5% по сравнению с содержанием при T=0. Было сделано предположение, что эти наблюдения могут быть аналитическим артефактом из-за того, что образцы не были проанализированы оперативно. Тем не менее при последующем оперативном анализе в 3-месячный момент времени образцов было также показано увеличение по сравнению с T=0 (0,5-3,5%). Данное явление также наблюдалось в исследовании стабильности, описанном в Примере 9 для партий 031 и 033, что позволило установить, что, несмотря на подобные меры по предотвращению попадания влаги, ПРС является очень гигроскопичным материалом. Гигроскопичная природа ПРС была также заметна при T=6 месяцев, когда наблюдалось 7,7%-ное увеличение содержания воды для партии С008 при 40°C/ОВ 75% по сравнению с результатами при T=0.

Наибольшая примесь, обнаруженная при ОВУ 0,83 для всех партий, не проявляла каких-либо значительных изменений в исследуемых условиях для определения стабильности по истечении 3 месяцев (партия C010) или 6 месяцев (партия С008). Через 3 месяца наблюдалось очевидное увеличение общего содержания примесей по сравнению с T=0 для обеих партий С008 и 010 при всех исследуемых условиях. Увеличение также наблюдалось для Партии С008 при Т-6 месяцев для всех условий, хотя величина указанного увеличения при 5°C была меньше. Тем не менее для партии С008 не было значительного увеличения какой-либо отдельной примеси при 25°C/ОВ 60% или 40°C/ОВ 75%. Для партии C010 через 3 месяца наблюдались признаки увеличения содержания двух примесей при ОВУ 1,74 и 2,01 по сравнению с предыдущими временными точками. Уровень этих двух примесей через 3 месяца был по существу одинаковый для всех трех условий хранения. Поэтому можно сделать вывод о том, что разложения образца не происходило, поскольку не было признаков увеличения уровня данных двух примесей при температуре хранения. Кроме того, данное увеличение общего содержания примесей, вероятно, не связано с каким-либо уменьшением содержания основного вещества. Для обеих партий общее содержание примесей оставалось меньше номинального значения 2% согласно спецификации.

Представленные примеры показали, что аморфная форма Соединения 1 может быть получена посредством распылительной сушки с ГПМЦ, ПВП, ПВП-ВА или ГПМАЦС.

Аморфные формы, полученные посредством распылительной сушки с ПВП и ГПМЦ, обладают значительно повышенной растворимостью в водных растворителях по сравнению с кристаллической формой. Более высокая растворимость может быть достигнута для составов с более высокими концентрациями полимера. Состав, содержащий 10% Соединения 1 и 90% ПВП (Пример 6E), обладает более высокой растворимостью в водных растворах по сравнению с эквивалентным составом, содержащим ГПМЦ (Пример 6B), но для более высоких концентраций Соединения 1, составы, содержащие ГПМЦ, в целом обладают большей растворимостью в водных растворителях по сравнению с составами, содержащими ПВП.

Таким образом, обе формы: форма с ПВП и форма с ГПМЦ - обладают повышенной растворимостью в водной среде.

В заключение, было доказано, что аморфная дисперсия Соединения 1 в ПВП обладает значительно более высокой растворимостью в искусственном желудочном соке и кишечном соке по сравнению с растворимостью, которую можно было бы ожидать.

Было показано, что аморфные формы являются стабильными в течение периодов до 6 месяцев в зависимости от условий хранения и в действительности могут оказаться стабильными в течение более продолжительных периодов времени.

Наибольшая стабильность была достигнута для композиций, содержащих Соединение 1 и ПВП, особенно ПВП K30.

1. Стабильная твердая дисперсия (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты (Соединения 1), содержащая аморфную (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту (Соединение 1) или ее фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль и полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (ПВП-ВА), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гипромеллозы ацетата-сукцината (ГГГМАЦС) и их смесей.

2. Стабильная твердая дисперсия по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет от 1,5:1 до 15:1.

3. Стабильная твердая дисперсия по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет от 1,5:1 до 9:1.

4. Стабильная твердая дисперсия по п.1, отличающаяся тем, что указанный полимер представляет собой ПВП, ГПМЦ, ПВП-ВА или их смеси.

5. Стабильная твердая дисперсия по п.4, отличающаяся тем, что указанный полимер представляет собой ПВП-ВА.

6. Стабильная твердая дисперсия по п.5, отличающаяся тем, что ПВП-ВА представляет собой сополимер 1-винил-2-пирролидона и винилацетата в отношении 6:4 по массе.

7. Стабильная твердая дисперсия по п.4, отличающаяся тем, что указанный полимер представляет собой ПВП.

8. Стабильная твердая дисперсия по п.7, отличающаяся тем, что указанный ПВП представляет собой ПВП K30.

9. Способ получения стабильной твердой дисперсии по п. 1, включающий:

i. растворение полимера в первом растворителе в концентрации 50-110 г/л;

ii. добавление твердого кристаллического Соединения 1 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли в полученный раствор с получением суспензии, при этом массовое отношение полимера к Соединению 1 составляет от примерно 1,5:1 до 15:1;

iii. добавление второго растворителя, причем указанный второй растворитель содержит диметилсульфоксид (ДМСО) и солюбилизирует Соединение 1 или его соль, и при этом объемное отношение второго растворителя к первому растворителю составляет от 0,1:1 до 0,5:1;

iv. перемешивание смеси при температуре примерно от 5 до 60°C с получением раствора;

v. удаление растворителя до его остаточного объема примерно 20-50% от общего объема изначально добавленного растворителя; и либо

vi. выпаривание раствора досуха; либо

vii. добавление третьего растворителя, причем указанный третий растворитель выбран с обеспечением возможности солюбилизации Соединения 1 или его соли, и при этом количество третьего растворителя таково, что общая концентрация твердых веществ в растворе (то есть концентрация полимера + Соединение 1) составляет от 5 до 15%; и

viii. распылительную сушку раствора, полученного на стадии (vii), с получением твердой дисперсии Соединения 1 или его соли в полимере.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (i) первый растворитель выбран из метанола, дихлорметана или их смеси.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой смесь 1:1 (по объему) метанола и дихлорметана.

12. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что на стадии (ii) количество Соединения 1 или его соли выбрано таким образом, что массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет от примерно 1,5:1 до 9:1.

13. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что на стадии (iii) указанный второй растворитель представляет собой ДМСО.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что объемное отношение второго растворителя к первому составляет примерно 0,3:1.

15. Способ по любому из пп.9-11 или 14, отличающийся тем, что на стадии (v) растворитель удаляют до его остаточного объема примерно 20-50% от общего объема добавленного растворителя (то есть общего объема первого и второго растворителей).

16. Способ получения стабильной твердой дисперсии по п.1, включающий:

i. получение раствора Соединения 1 и полимера в растворителе, содержащем смесь ДМСО и ацетона, при этом:

массовое отношение полимера к Соединению 1 или его соли составляет по меньшей мере 1,5:1, как правило, от примерно 1,5:1 до 15:1; и

отношение Соединение 1:растворитель составляет от примерно 1:35 до 1:65 масс./об.; и

ii. распылительную сушку раствора, полученного на стадии (i), с получением твердой дисперсии.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что растворитель, применяемый на стадии (i), представляет собой смесь ДМСО и ацетона при отношении ДМСО к ацетону от примерно 25:75 до 45:55 об./об.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что отношение ДМСО к ацетону составляет 35:65 об./об.

19. Стабильная твердая дисперсия по любому из пп.1-8 для применения для лечения или предотвращения астмы, приступов астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, носовых полипов, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, гипер-IgE-синдрома, инфекции, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросса или рассеянного склероза.

20. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из астмы, приступов астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, носовых полипов, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, гипер-IgE-синдрома, инфекции, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросса или рассеянного склероза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества стабильной композиции по любому из пп.1-8.

21. Применение стабильной твердой дисперсии по любому из пп.1-8 для получения агента для лечения или предотвращения астмы, приступов астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, носовых полипов, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, гипер-IgE-синдрома, инфекции, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросса или рассеянного склероза.

22. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных простагландином D2 (PGD2) или другими агонистами, действующими на рецептор CRTH2, содержащая эффективное количество стабильной твердой дисперсии по любому из пп.1-8 совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А: незамещенный 6-членный арил или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота; Y: одинарная связь, -(СН2)p- или -Х-; X: -О-, -N(R2)-C(=O)- или -C(=O)-N(R2)-; каждый L: C1-3 алкилен; R1: незамещенный C1-6 алкил; каждый Z: -N(R2)2; каждый R2: водород; m равен 0 или 1; n равен 1, 2 или 3; и p равен 1.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы .Технический результат: получено новое соединение, которое может использоваться в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, таких как риносинусит.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению – 1-[2-(2-пирролидинил)этил]-пиперидин-2,6-диону, лекарственному средству и фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного средства и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению – 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-пиперидин-2,6-диону, лекарственному средству и фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного средства и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хинолинкарбоксамидным производным указанных ниже структур. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, применению указанных соединений для лечения заболевания или нарушения, опосредованного mGluR2, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, расстройства настроения, болевые расстройства и расстройства сна.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью ингибиторов HSL, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования фермента липазы HSL, а также к применению предлагаемых соединений для изготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены циано, низшим алкилом, галоген-замещенным фенилом, низшим алкил-замещенным [1,2,4]оксадиазол-3-илом или 2-оксо-пиперидин-1-илом, Х является NR или О, R представляет собой -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, замещенный низшим алкилом, циклоалкил или фенил, пиридинил или пиридазинил, где фенил, пиридинил, пиридазинил могут быть замещены низшим алкилом, низшим алкокси, циано, -С(O)-низшим алкилом, галогеном или низшим алкилом, замещенным галогеном, R2 представляет собой водород или низший алкил, R3 представляет собой водород, галоген, R4 представляет собой водород или низший алкил, где R2 и R4 одновременно не являются водородом или низшим алкилом, R5 представляет собой низший алкил, R6 - галоген, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящая группа объектов изобретения относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложен биспецифический связывающий белок, который содержит первую полипептидную цепь, включающую два вариабельных домена тяжелой цепи антитела, и вторую полипептидную цепь, включающую два вариабельных домена легкой цепи антитела, (DVD-Ig).

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для повышения иммунобиологического статуса новорожденных поросят. Способ включает внутримышечное введение «Пирогенала» супоросным свиноматкам в дозе 0,08 мкг/кг массы тела за 60 дней до опроса 5 инъекций каждый день, за 40 дней до родов 5 инъекций с интервалом 1 день, за 20 дней до опороса 5 инъекций с интервалом 2 дня, общим курсом 15 инъекций при профилактике.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к клеточным технологиям, и может быть использовано в медицине для получения лекарственного средства для лечения рака.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для перорального введения, обладающего сочетанным нормализующим воздействием на иммунную и пищеварительную системы, которое в качестве активного начала содержит смесь карбоновых кислот С1-С4, аминокислот и их солей при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: аланин - 0,1-0,4, аспарагиновая кислота - 0,05-2,0; валин - 0,5-1,5, глицин - 0,05-0,2; глутаминовая кислота - 0,5-2,0; лейцин - 0,1-0,4; лизина гидрохлорид - 0,5-2,0; карбоновые кислоты С1-С4 от 1,5 до 25; вода – остальное, а в качестве карбоновых кислот С1-С4 оно содержит уксусную, молочную, янтарную и муравьиную кислоты, при их концентрации в конечном продукте в интервале, мас.%: уксусная кислота - 1,0-15,0%; молочная кислота - 0,2-5,0%; янтарная кислота - 0,15-3,0%; муравьиная кислота - 0,1-2,0%.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-(азаиндол-2-ил)бензимидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород, пергалогенметилС0-5алкил-O- или С1-6алкокси; R3 представляет собой С1-6алкил или С1-6алкоксиС1-6алкил; R4 представляет собой С1-6алкил, пергалогенметилС1-6алкил или незамещенный С3циклоалкилС1-6алкил; А представляет собой C-R5 или N; В представляет собой C-R6 или N; D представляет собой C-R7 или N; при условии, что один из А, В и D представляет собой N; R5, R6 и R8 представляют собой водород; R7 представляет собой водород, C1-6алкокси или гидрокси; R9 представляет собой водород или гидрокси; R10 представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя от 1 до 3-х следующих групп: С1-6-галогеналкил, С1-6-алкоксигруппа, С1-6-алкилсульфонил или R1'; R1' представляет собой пирролидинил или спирогетероциклоалкил, выбранный из 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя R1ʺ; R1ʺ представляет собой С1-6-алкил; В представляет собой фенил, пиридинил, пирролидинил или пиперидинил; X представляет собой ОН, С1-6-алкоксигруппу, NHC(=O)Y, C(=O)NH2, C(=O)NHY, С(=O)Х', C(=O)Y, CH2NHY, CH2CH2Y, CF=CHY, CH=CHY, CH2OH, C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2 или C(=O)NHCH2CH2Y; X' представляет собой ОН или С1-6-алкоксигруппу; Y представляет собой гетероциклоалкил, состоящий из одного кольца, включающего от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащего 1 или 2 атома N, фенил или моноциклический или бициклический гетероарил, включающий от 6 до 9 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1 или 2 атома N, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или два Y3; Y3 представляет собой гидроксигруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкоксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, амидогруппу, C(=O)NH(CH3), С(=O)ОН, C(=O)OY4 или гетероарил, выбранный из оксадиазолила или триазолила, возможно, содержащий в качестве заместителя одну или две С1-6-алкильные группы, оксогруппы или SH; Y4 представляет собой С1-6-алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения иммуногенной композиции. Иммуногенная композиция содержит а) конъюгат, который представляет собой капсулярный сахарид GBS серотипа Ia, конъюгированный с белком-носителем; b) конъюгат, который представляет собой капсулярный сахарид GBS серотипа Ib, конъюгированный с белком-носителем; и с) конъюгат, который представляет собой капсулярный сахарид GBS серотипа III, конъюгированный с белком-носителем, где (i) где каждый капсулярный сахарид GBS присутствует в количестве 5 мкг, 10 мкг или 20 мкг на единицу дозы, (ii) белок-носитель в а), b) и с) представляет собой токсоид дифтерии или CRM197, и iii) иммуногенная композиция не содержит адъювант на основе соли алюминия.

Изобретение относится к биохимии. Описан полипептид, содержащий Fc-область антитела по меньшей мере с одним аминокислотным изменением, который имеет повышенную активность связывания с FcγRIIb по сравнению с исходным полипептидом, где величина [величина KD полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIa (тип R)]/[величина KD полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIb] равна 1,2 или более, где величина [величина KD для более сильной из активностей связывания полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н)]/[величина KD для более сильной из активностей связывания исходного полипептида в отношении FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н)] составляет 0,7 или более, и где аминокислотное изменение представляет собой замену Pro в положении 238 (нумерация EU) на Asp или замену Leu в положении 328 (нумерация EU) на Glu.

Изобретение относится к медицине. Описан способ для ослабления аллергического состояния и одновременного уменьшения осушающего действия противоаллергического лекарственного средства.

Данное изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают дельта-подобный лиганд 4 (DLL4) человека, охарактеризованные последовательностями определяющих комплементарность участков (CDR).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения алкалоидов кубышки желтой (Nuphar lutea (L.), обладающих антимикробной активностью.
Наверх