Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий



Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий
Способ определения стабильности фторуглеродных эмульсий

 


Владельцы патента RU 2616244:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии технологии" (ФГУП "ГосНИИОХТ") (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и раскрывает способ определения стабильности эмульсий типа вода/масло, содержащих перфторуглероды в качестве дисперсионной среды. Способ характеризуется тем, что на первом этапе строят калибровочный график зависимости оптической плотности образцов эмульсии в зависимости от их расчетной массовой концентрации, после чего определяют текущее значение концентрации эмульсии после заданного времени хранения и, сравнивая ее с исходной концентрацией рассчитывают сохраняемость эмульсии, а на втором этапе с целью прогнозирования сроков пригодности эмульсии проводят ускоренные термоиспытания при трех повышенных температурах, строя графики зависимости концентрации эмульсии от времени испытаний и рассчитывают время хранения эмульсии при заданной температуре хранения. 5 ил., 5 табл.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа определения коллоидной стабильности препаратов, представляющих собой эмульсии типа вода/масло, содержащих в качестве эмульсионной среды перфторированные углеводороды.

Наиболее распространенным способом определения коллоидной стабильности эмульсий является фиксирование их расслоения на водную и масляную фазы при стоянии или центрифугировании. В частности, такой метод применяется для определения стабильности косметических эмульсий в соответствии с ГОСТ 29188.3-01 [ГОСТ 29188.3-01. Метод определения стабильности эмульсии. Изделия косметические.]. Определение стабильности основано на замере высоты слоя масляной фазы или капли воды после центрифугирования образцов эмульсии. Метод не обладает достаточной точностью и неприемлем для стабильных систем, плохо расслаивающихся при центрифугировании, что характерно для фторуглеродных эмульсий.

Стабильность лекарственных препаратов, также представляющих собой эмульсии перфторуглеродов с введением лекарственных препаратов в водную фазу [«Эмульсия перфторуглеродов для косметических и/или дерматологических препаратов», патент РФ 2143263, RU], оценивают визуально по расслоению образцов в процессе их хранения.

Известен способ определения стабильности водно-углеводородной эмульсии (Патент РФ 2189026, RU), включающий непрерывное определение веса гравиметрического детектора, часть которого погружена в смесь. При постоянной заданной температуре эмульсии записывают кривую изменения веса детектора во времени, определяя скорость разделения смеси посредством определения наклона кривой и ее сопоставления с аналогичными данными для эталонных эмульсий, стабильность которых известна. Недостатком данного способа является то, что он основан на количественном определении скорости процесса разделения фаз, что весьма затруднительно для стабильных эмульсий. При этом способе, являющемся достаточно трудоемким, необходимо использование значительного количества эмульсии и дополнительного устройства для измерения скорости процесса ее расслоения. Кроме того, подбор эталонных эмульсий для анализа новых рецептур с высокой стабильностью не представляется возможным.

Описан способ определения стабильности эмульсии, основанный на фиксации разрушения эмульсии путем подсчета количества мицелл при микроскопическом исследовании отцентрифугированных образцов эмульсии в исходном состоянии и после определенного срока экспозиции с последующим расчетом их соотношения (Патент РФ 2464970, RU). Предложенный метод экспериментально сложен, он требует использования специального дорогостоящего оборудования. Кроме того, он может быть использован лишь для крупнодисперсных эмульсий с размером мицелл порядка 100 мкм, для которых, как следует из описания, возможно создание мономицеллярного слоя, пригодного для подсчета мицелл на фотоизображении.

В рассматриваемом нами типе эмульсий, как и в аналогичных эмульсиях на основе перфторуглеродов (Патент RU 2143263), размер наномицелл составляет порядка (1-5) мкм. Наблюдение и фотографирование таких эмульсий под микроскопом требует 400-кратного увеличения с применением сложной аппаратуры, и, главное, экспериментально невозможно создание мономицеллярных слоев толщиной не более 5 мкм, пригодных для подсчета мицелл. Кроме того, центрифугирование таких эмульсий даже при скорости вращения 600 с-1 практически не приводит к расслоению эмульсии.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа определения коллоидной стабильности эмульсий и прогнозирования сроков их годности без предварительного центрифугирования образцов и с использованием стандартного лабораторного оборудования.

Заявляемый способ определения коллоидной стабильности эмульсии основан на измерении ослабления интенсивности потока света при его прохождении через дисперсную среду, т.е. турбидиметрического метода анализа.

Поглощение света дисперсной средой зависит, в первую очередь, от числа частиц в единице объема, т.е. от ее концентрации. Коалесценция мицелл при хранении эмульсии приводит к снижению концентрации частиц при постоянном массовом содержании диспергированной фазы и, соответственно, увеличению интенсивности проходящего через эмульсию светового потока.

Измерение мутности образцов не является прямым определением количества мицелл в жидкой среде, а измерением величины рассеяния света на взвешенных частицах. Результат взаимодействия образца эмульсии с проходящим световым потоком зависит от размера, формы и состава ее частиц, а также от длины волны падающего света.

Интенсивность рассеяния света в простейшем случае определяется законом Релея:

где J0, J - интенсивность падающего светового потока и потока, прошедшего сквозь слой;

k - коэффициент пропорциональности, зависящий от ряда условий;

n - число частиц, рассеивающих свет в единице объема;

V - объем каждой из частиц;

λ - длина волны падающего света.

Зависимость интенсивности светового потока от концентрации частиц делает данный метод анализа близким к колориметрическому методу и позволяет использовать фотоколориметр для исследования стабильности эмульсий.

Метод применим для стабильных эмульсий, в которых в процессе хранения или ускоренных испытаний при повышенной температуре не происходит увеличение мутности с образованием хлопьевидных образований, характерных для процесса коагуляции.

Как показали проведенные испытания стабильности перфторуглеродных эмульсий параллельно с микроскопическими исследованиями мицеллярной структуры, сферическая форма мицелл достаточно долго сохраняется. Вероятно, поэтому влияние размера мицелл на изменение интенсивности прямого светового потока на начальной стадии теплового старения эмульсии сказывается в значительно меньшей степени, чем их количество.

В дальнейшем по мере укрупнения мицелл оптическая плотность эмульсии от времени ее термостатирования при повышенной температуре отклоняется от линейной зависимости. При достижении снижения количества мицелл до 50% от исходной концентрации снижение оптической плотности от числа мицелл практически компенсируется ее увеличением, вызванным укрупнением мицелл.

В соответствии с законом Релея оптическая плотность светового потока, проходящего через дисперсную систему, снижается с увеличением длины волны. Однако в случае анализа эмульсий с высокой мутностью, требующих дополнительного разведения, отсутствует необходимость повышения чувствительности определения. Для проведения анализа может быть использован любой светофильтр фотоколориметра, постоянный для всей серии испытаний конкретной эмульсии.

При разбавлении эмульсии растворителем (эмульсионной средой) форма и состав частиц не изменяется, поэтому зависимость интенсивности проходящего потока света от концентрации мицелл в единице объема эмульсии носит линейный характер. За 100%-ную эмульсию принимают свежеприготовленные образцы. При этом значение концентрации является относительным, поскольку предлагаемый метод анализа не требует определения абсолютного количества мицелл в единице объема.

Для построения калибровочной зависимости оптической плотности от относительной концентрации эмульсии готовят образцы разбавленных растворов эмульсии таких концентраций, чтобы их оптическая плотность, измеренная в кювете с выбранной длиной поглощающего свет слоя и с постоянным светофильтром, находилась в диапазоне оптической плотности от 0,1 до 1,0. Образцы готовят добавляя к навескам эмульсии эмульсионную среду с последующим взвешиванием с точностью не ниже 0,01 г.

Концентрация эмульсии будет составлять

где Ср - расчетная концентрация эмульсии, %;

Мэм - масса навески эмульсии, г;

M - суммарная масса взятой эмульсии и добавленной эмульсионной среды, г.

После тщательного аккуратного перемешивания и выдержки для удаления возникших при этом пузырьков воздуха измеряют оптическую плотность образцов эмульсии.

В результате статистической обработки результатов получают зависимость

где D - оптическая плотность;

Ср - расчетная концентрация эмульсии, %;

k - эмпирический коэффициент для данной эмульсии.

Коллоидную устойчивость эмульсии определяют следующим образом. Образец эмульсии после заданного срока хранения перемешивают, отбирают пробу и разбавляют ее эмульсионной средой до весовой концентрации, соответствующей диапазону калибровочного графика. Измеряют оптическую плотность образца в тех же условиях. Строят зависимость и по этой зависимости определяют текущее значение концентрации эмульсии Cτ после ее хранения в течение времени τ. Относительную сохраняемость эмульсии (Q, %) по сравнению с исходной рассчитывают по формуле

где Cτ - концентрация эмульсии, % после хранения в течение времени τ;

Ср - расчетная концентрация эмульсии, %.

Как показали результаты ускоренных термоиспытаний, эмульсия хорошо сохраняется до относительной концентрации мицелл не ниже 50%. При дальнейшем проведении испытаний в образцах наблюдалось появление сгустков, характерных для коагуляции, а сами эмульсии становились визуально более прозрачными. Достичь такого уровня разложения коллоидной структуры эмульсии при ее хранении при комнатной температуре в течение года не удалось.

Для ориентировочных расчетов сохраняемости любых химических соединений, в том числе и сроков годности лекарственных препаратов (Временная инструкция И-42-2-82 по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре), используют коэффициент Вант-Гофа, составляющий от 2 до 4. Это означает, что скорость химических реакций возрастает в 2-4 раза при повышении температуры ускоренных термоиспытаний на каждые 10°C. Для более точных расчетов проводят ускоренные термоиспытания образцов препаратов при трех температурах, отличающихся не менее чем на 10°C. По полученным зависимостям изменения концентрации вещества от времени испытаний при этих температурах, используя уравнение Аррениуса, рассчитывают кинетические параметры процесса разложения с последующим прогнозированием возможного времени хранения вещества при заданной температуре.

Процесс старения эмульсии является не химическим, а скорее физико-химическим процессом, и зависимость скорости разложения эмульсии от температуры мы предлагаем оценивать не по скорости химической реакции, а по изменению во времени концентрации эмульсии в процессе ее испытаний при различных температурах. Уровень нагрева при ускоренных термоиспытаниях определяется составом и свойствами конкретной эмульсии.

Для прогнозирования срока годности эмульсии образцы выдерживают при трех температурах, находящихся в диапазоне 50-90°C, периодически отбирая пробы эмульсии для анализа по описанной выше методике. По экспериментальным точкам строят графики зависимости относительной концентрации эмульсии от времени экспозиции для каждой температуры.

Для принятого уровня сохраняемости эмульсии, например относительной концентрации мицелл, равной 50%, с каждого из графиков выбирают время τ, соответствующее этому уровню. Переводят время экспозиции в единую единицу измерений, например в часы, и строят график зависимости .

Три экспериментальные точки должны ложиться на прямую линию, описываемую уравнением

где Т - температура, при которой хранится эмульсия, °C;

а и b - эмпирические коэффициенты;

τ - время до достижения эмульсией относительной концентрации, равной 50%.

По этому уравнению рассчитывают срок сохранения коллоидной стабильности эмульсии для принятой температуры хранения.

Если к эмульсии предъявляются более высокие требования по ее коллоидной стабильности, то аналогичные расчеты могут быть сделаны для 60 или 70%-ной относительной концентрации мицелл. При этом вид зависимости (5) не меняется, а отличаются только значения коэффициентов a и b.

Предлагаемый нами способ определения стабильности эмульсий с использованием турбидиметрического метода анализа позволяет количественно оценивать пригодность (коллоидную стабильность) эмульсий и прогнозировать сроки их хранения в заданных условиях.

Способ прост в использовании, не требует применения специальной техники и может осуществляться на стандартном общедоступном лабораторном оборудовании: лабораторные весы с погрешностью взвешивания ±0,01 г и фотоколориметр или спектрофотометр любого типа.

Пример 1. Определение коллоидной стабильности рецептуры для защиты кожи от воздействия агрессивных химических веществ после 6 мес хранения.

Рецептура представляет собой водную эмульсию на основе перфторированного эфира ПЭФ 240, содержащую поверхностно-активное вещество и стабилизатор в виде частиц оксида металла. Эмульсия практически не расслаивается при длительном хранении и при центрифугировании.

Калибровочную зависимость оптической плотности эмульсии от концентрации определяли на фотоколориметре КФК-2 со светофильтром с длиной волны 400 нм в кювете с длиной поглощающего свет слоя 3 мм. За 100%-ную принята эмульсия, хранившаяся при комнатной температуре в течение 1 месяца. Образцы готовили весовым методом разбавлением исходной эмульсии перфторированным эфиром ПЭФ-240 с расчетом по формуле (2).

Значения оптической плотности для растворов исходной эмульсии приведены в таблице 1. На рисунке 1 представлена графическая зависимость оптической плотности от степени разбавления исходной эмульсии.

Оптическая плотность образцов эмульсии с различной концентрацией (степенью разбавления) удовлетворительно (R2=0,99) описывается следующей зависимостью в виде прямой линии

По той же методике проведено определение коллоидной стабильности аналогичной эмульсии после 6 месяцев хранения при комнатной температуре. Была измерена оптическая плотность двух образцов эмульсии с расчетной весовой концентрацией 2,6% и 4,8%, которая составила 0,38 и 0,71 соответственно.

В соответствии с уравнением (6) для эмульсии такой концентрации оптическая плотность составляет 0,39 и 0,72. Рассчитанные значения оптической плотности практически полностью совпали с экспериментальными значениями, полученными для исходной эмульсии, что свидетельствует о высокой коллоидной стабильности эмульсии после 6 месяцев хранения.

Пример 2. Прогнозирование срока сохранения коллоидной стабильности рецептуры. Состав рецептуры приведен в примере 1.

Ускоренные испытания сохраняемости коллоидной стабильности эмульсии проводили при трех температурах. Образцы эмульсии помещали в термостаты и выдерживали при температуре 50±1°C, 75±1°C и 90±1,5°C.

Через определенные промежутки времени в зависимости от температуры испытаний образец эмульсии извлекали из термостата, охлаждали до комнатной температуры, аккуратно перемешивали шпателем и фиксировали внешнее состояние эмульсии. После этого отбирали пробу и проводили ее анализ. После отбора пробы образцы эмульсии вновь помещали в термостат и испытания продолжали.

По формуле (2) вычисляли расчетную концентрацию эмульсии в пробе (Ср, %). Затем определяли оптическую плотность образца эмульсии и по формуле (3) рассчитывали текущее значение концентрации эмульсии в пробе (Cτ, %).

Сохраняемость эмульсии при трех температурах экспозиции оценивали по величине остаточной концентрации, которую рассчитывали по формуле (4).

Результаты приведены в таблицах 2, 3 и 4, а также на рисунках 2, 3 и 4.

Во время испытаний оценивали внешний вид образцов до и после перемешивания. В начальном периоде испытаний эмульсии при нагревании расслаивались с выделением верхнего белого слоя и полупрозрачного слоя перфторэфира. Вероятно, расслоению эмульсий способствовало снижение вязкости системы при повышенной температуре. После охлаждения образцов до комнатной температуры и перемешивания эмульсии возвращались к своему первоначальному состоянию.

При снижении остаточной концентрации ниже 50% после перемешивания в образцах эмульсии появлялись сгустки, а сами эмульсии становились визуально более прозрачными по сравнению с исходным образцом. Эту величину остаточной концентрации можно считать допустимой при хранении эмульсии.

Из экспериментальных данных, приведенных на рисунках 2-4, находим время разложения эмульсии τ, ч, до 50%-ной концентрации при различных температурах испытаний. Результаты представлены в таблице 5.

По этим данным построен график зависимости времени в lg τ достижения допустимой 50%-ной концентрации эмульсии от температуры испытаний Т, представленный на рисунке 5 с уравнением, описывающим эту зависимость.

Подставляя значения физических величин в указанное уравнение, получаем:

Полученное уравнение позволяет рассчитать возможное время хранения эмульсии при температуре 20°C до ее допустимой сохраняемости, составляющей 50%. Оно составляет 49886 ч или около 5,7 года.

Способ определения коллоидной стабильности фторуглеродных эмульсий при хранении, заключающийся в том, что для определения концентрации мицелл в эмульсии используют изменение интенсивности светового потока, проходящего сквозь слой эмульсии, которое пропорционально снижению числа мицелл при старении или разбавлении эмульсии эмульсионной средой и которое измеряют на фотоколориметре, для чего на первом этапе строят калибровочный график зависимости оптической плотности образцов эмульсии в зависимости от их расчетной массовой концентрации

D=k⋅Cp,

где D - оптическая плотность;

Cp - расчетная концентрация эмульсии, %;

k - расчетный коэффициент для конкретной эмульсии и условий измерения оптической плотности, после чего определяют текущее значение Cτ эмульсии после заданного времени хранения и, сравнивая ее с исходной концентрацией, рассчитывают сохраняемость Q эмульсии по отношению

а на втором этапе с целью прогнозирования сроков пригодности эмульсии проводят ускоренные термоиспытания при трех повышенных температурах, строя графики зависимости концентрации эмульсии от времени испытаний, и определяют время τ снижения концентрации эмульсии при каждой из температур T, после чего по полученной зависимости

T=-algτ+b, где a и b - расчетные коэффициенты, полученные на основе экспериментальных данных, рассчитывают время хранения эмульсии τ при заданной температуре хранения T.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1,1-дифторэтана, включающему жидкофазное фторирование винилхлорида фтористым водородом в присутствии четыреххлористого олова, дистилляцию продуктов фторирования в присутствии безводного фтористого водорода с отбором в легкую фракцию хлористого водорода, сырца 1,1-дифторэтана и частично фтористого водорода с содержанием фтористого водорода от 0,3 до 3% мол.

Изобретение относится к фторированной структурированной органической пленке (СОП) и способу получения такой пленки. СОП содержит множество сегментов, включающих, по меньшей мере, сегменты первого типа, и множество линкеров, включающих, по меньшей мере, линкеры первого типа, образующих ковалентную органическую структуру, и представляющие собой ковалентную связь, отдельный атом или группу ковалентно связанных атомов.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы CF3CHFCH2X, где X представляет собой Cl или F, включающему контактирование 3,3,3-трихлорпропена (1243zf) с соединением формулы АВ, выбранным из Cl2, Br2, I2, ClF, ClBr и ICl, и HF в присутствии цинкхромового катализатора с образованием соединения формулы CF3CHFCH2X.

Изобретение относится к тройной азеотропоподобной композиции для получения 1-хлор-3,3,3-трифторпропилена, содержащей от около 24 до около 45% по весу 1,1,1,3,3-пентафторпропана, от около 42 до 65% по весу 1-хлор-3,3,3-трифторпропилена и от 0,5 до около 22% по весу фтористого водорода.
Изобретение относится к способу получения фторангидрида дифтор(фторсульфат)уксусной кислоты при нагревании перфтораллилфторсульфата в реакторе до температуры 175-220°С, подаче в реактор кислорода в количестве, превышающем расчетное для окисления двойной связи перфтораллилфторсульфата в 2-5 раз, и выдержке реакционной смеси в температурном режиме 175-220°С в течение 2-5 часов.

Изобретение относится к устройству для очистки тетрафторметана. .

Изобретение относится к вариантам получения 2,3,3,3-тетрафторпропена (1234yf). .

Изобретение относится к вариантам способа получения фторированного алкана. .

Изобретение относится к способу получения фторированного олефинового продукта. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу фторирования, в котором осуществляют контактирование потока фторируемого органического соединения с потоком элементного фтора с образованием HF или другого водородсодержащего соединения в качестве побочного продукта, где потоки исходных реагентов попадают в реакционную зону реактора фторирования, которая заполнена стехиометрическим избытком фторид-адсорбирующей композиции по отношению к мольным количествам фторируемого органического соединения и элементного фтора.

Изобретение относится к солюбилизату, состоящему из куркумина в количестве, менее или равном 10 мас.%, предпочтительно менее или равном 7,5мас. %, особенно предпочтительно 6 мас.% и, по меньшей мере, одного эмульгатора с HLB-показателем в диапазоне от 13 до 18, а именно Полисорбата 80 или Полисорбата 20 или смеси из Полисорбат 20 и Полисорбат 80.

Группа изобретений относится к медицине и касается иммуногенной катионной эмульсии типа «масло в воде», включающей эмульсионные частицы, содержащие масляную сердцевину и катионный липид, и молекулу нуклеиновой кислоты, образующую комплекс с эмульсионными частицами, где средний диаметр эмульсионных частиц составляет от приблизительно 80 нм до приблизительно 150 нм, а отношение N/P в этой эмульсии составляет от приблизительно 4:1 до приблизительно 20:1.

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии вода в масле для лечения предожоговых состояний или ожогов кожи. Указанная композиция содержит по меньшей мере 60% воды, от 4% до 15% цетеарилоктаноата, от 2% до 5% пчелиного воска, от 0,1% до 5% декспантенола, от 2% до 5% полидиметилсилоксана, по весу относительно общего веса композиции, а также растительное масло и другие фармацевтически приемлемые наполнители.

Изобретение относится к способу получения биоцидного средства в форме раствора фурацилина, заключающемуся в активировании 90 мл раствора 1:5000 препарата с 1 г лимонной кислоты и коллоидными ионами серебра в объеме 10 мл с концентрацией 0,5-1,0 мг/мл.

Изобретение относится к офтальмологии и фармации. Предложена композиция в форме эмульсии для местного применения в области глаз при лечении болезней глаз.

Изобретение относится к медицине. Предложена лекарственная дозированная форма для лечения боли, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и самоэмульгирующийся препарат, содержащий поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) по меньшей мере 10 и масло, причем масло выбирают из группы, включающей насыщенные С8-C14 жирные кислоты, ненасыщенные C8-C18 жирные кислоты и их сложные эфиры, смеси насыщенных и ненасыщенных С8-C14 жирных кислот, триглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропилен гликоля и жирной кислоты.

Изобретение относится к медицине и заключается в трансдермальном средстве для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей. Средство содержит хондропротектор глюкозамин; нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен; фармацевтически приемлемую основу, включающую смесь растворителя N-метилпирролидона и пропиленгликоля; антиоксидант для хондропротектора, а именно лидокаин и лимонную кислоту; гелеобразователь, способный образовывать гели в кислой среде, и эмульгатор в виде неионогенного ПАВ.
Описана неводная масляная инъекционная композиция многодозового типа, включающая активный ингредиент, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла, и липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения субъекта, страдающего сепсисом. Для этого у субъекта определяют уровни сывороточного альбумина, общего холестерина и липопротеина высокой плотности (HDL).

Изобретение относится к дерматологии и может быть использовано для местного лечения воспаления. Фармацевтическая композиция в форме эмульсии вода-в-масле-в-воде или эмульсии вода-в-масле с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой для местного применения содержит: липофильный эмульгатор, загуститель, насыщенный углеводород, неорганическую и/или органическую добавку и антисмысловой олигонуклеотид, представляющий собой ДНКзим, при этом дисперсная, внутренняя, непрерывная водная фаза содержит указанные антисмысловые олигонуклеотиды.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики и терапии дисфункций молочной железы у самок сельскохозяйственных животных. Коровам однократно интрацистернально применяют препарат Орбенин DC перед их запуском.
Наверх