Композиции для местного применения, содержащие диаминоксидазу, для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с высокими уровнями гистамина, сопровождаемых усилением боли

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение диаминоксидазы для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний или патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур, характеризующееся тем, что применение указанной композиции является местным. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур. 11 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим, косметическим или дерматокосметическим композициям для местного применения, содержащим диаминоксидазу (ДАО), для лечения или предотвращения заболеваний и патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, в частности для лечения или предотвращения мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гистамин [2-(4-имидазолил)этиламин] является важным медиатором во многих биологических процессах, включая воспаление, секрецию желудочного сока, нейромодуляцию и регулирование иммунной функции. В связи с его мощной фармакологической активностью даже при очень низких концентрациях необходимо тщательно регулировать синтез, транспорт, накопление, выделение и распад гистамина для предотвращения нежелательных реакций. Высокие концентрации свободно циркулирующего гистамина запускают нежелательные эффекты, такие как головные боли, заложенность носа или ринорея, закупорка дыхательных путей, тахикардия, желудочно-кишечные заболевания, отек век, кожные эритемы, низкое артериальное давление, бронхоспазмы и т.д.

Гистамин вырабатывается в организме человека и хранится в неактивной форме в метахроматических гранулах тучных клеток и в базофильных лейкоцитах, откуда возможно его немедленное высвобождение. Наивысшие концентрации гистамина, согласно измерениям, находятся в легких. После выделения гистамин становится чрезвычайно мощным медиатором в многочисленных физиологических и патофизиологических процессах, часто также путем взаимодействия с цитокинами.

Гистамин может также поступать в организм человека извне, поскольку он образуется в результате микробиологической активности в процессе обработки пищевых продуктов и, таким образом, присутствует в значительных количествах во многих ферментированных пищевых продуктах и напитках, таких как сыр, вино, рыбные консервы и квашеная капуста.

В дополнение к богатым гистамином пищевым продуктам многие продукты, такие как, например, цитрусовые, как полагают, способны вызывать выделение гистамина непосредственно из тканевых тучных клеток, хотя сами по себе они могут содержать лишь малые количества гистамина.

Гистамин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты L-гистидина в реакции, катализируемой ферментом гистидиндекарбоксилазой (ГДК). Первичные пути инактивации гистамина у млекопитающих представляют собой метилирование имидазольного кольца, катализируемое гистамин-N-метилтрансферазой (N-MT), с образованием N-метилгистамина, и окислительное дезаминирование первичной аминогруппы, катализируемое диаминоксидазой (ДАО), с образованием имидазолацетальдегида.

Оба пути разложения важны для организма: ДАО удаляет гистамин, который, например, был поглощен в желудочно-кишечном тракте из пищи, а N-MT управляет передачей гистаминергических сигналов в нервной системе.

Основная функция ДАО состоит в предотвращении попадания гистамина, усвоенного с пищей, из кишечника в кровоток.

Кроме гистамина, ДАО может разлагать другие биогенные амины, такие как, например, путресцин, спермидин и кадаверин. Она имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 182 кДа, и содержит углеводный компонент, на долю которого приходится 11%. Она принадлежит к классу аминоксидаз, содержащих медь и катализирующих окислительное дезаминирование первичных аминов с образованием альдегидов, аммиака и перекиси водорода. ДАО использует молекулярный кислород для окислительного дезаминирования гистамина до имидазолацетальдегида, аммиака и перекиси водорода.

ДАО в основном встречается в тонком кишечнике, печени, почках и лейкоцитах крови. У беременных женщин уровень ДАО в крови приблизительно в 500-1000 раз выше, чем у небеременных женщин, поскольку в первом случае ДАО дополнительно образуется в плаценте. Гистамин постоянно вырабатывается в организме человека и выводится через кишечник, разлагаясь под действием ДАО, присутствующей в слизистой оболочке кишечника, при прохождении через него.

ДАО является чувствительным ферментом, который может быть ингибирован различными веществами, такими как другие биогенные амины, спирт и продукт его разложения, ацетальдегид, а также различные лекарственные средства.

В патентах FR 2215944 (1973 г.) и FR 2101095 (1970 г.) предложены фармацевтические композиции, содержащие ДАО, полученную из плаценты человека, для лечения аллергических заболеваний.

В патенте ЕР 132674 (1983 г.) предложен способ ферментативного отделения свободных аминов из съедобных веществ с высоким их содержанием, таких как шоколад, сыр, особенно копченый сыр, салями, вино и дрожжевые экстракты, путем применения ферментов аминоксидаз, в частности ДАО, полученных из организмов Aspergillus Niger, в присутствии молекулярного кислорода. Наличие этих свободных аминов в некоторых пищевых продуктах, как полагают, является причиной мигреней.

В патенте US 4725540 (1985 г.) предложен способ получения ДАО из продуцирующего ее микроорганизма, такого как Candida crusei, или бактерии, вырабатывающей молочную кислоту в питательной среде, при котором получаемая ДАО способна разлагать гистамин в диапазоне pH от нейтрального до приблизительно 4.

В заявке на патент WO 02/43745 (2001 г.) предложено системное применение ДАО растительного происхождения для лечения опосредованных гистамином заболеваний, в частности для лечения аллергий в целом и анафилактических реакций в том числе. В заявке также предложены фармацевтические композиции, содержащие ДАО в качестве активного агента, а также соответствующие дозировки и протоколы введения. Композиции, предложенные в данном документе, являются инъецируемыми, и в нем не рассмотрены композиции для местного применения или их применение для лечения мигреней или других болезненных патологий, таких как фибромиалгия, спондилит и мышечные контрактуры.

Заявка на патент WO 2006003213 (2005 г.) относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения вызываемых гистамином заболеваний, содержащим ДАО животного происхождения, при этом указанная композиция представлена в виде, подходящем для введения оральным или пероральным путем, в форме для введения, защищенной от воздействия кислоты желудочного сока. В частности, композиции направлены на лечение крапивницы, атопического дерматита и скомбротоксикоза. Высокое содержание кислоты в желудке негативно влияет на активность ДАО; по этой причине в этом патенте ДАО защищена от воздействия кислоты желудочного сока таким образом, что она может достигать кишечника в неизмененном виде. В этой заявке на патент предпочтительно применяют ДАО нерастительного происхождения; это обосновывают тем преимуществом, что аллергены, присутствующие в растениях, не оказывают негативного воздействия на введение ДАО, поскольку аллергены по существу способствуют выделению эндогенного гистамина. Применяемую ДАО предпочтительно получают из свиных почек или с помощью рекомбинантных методов. В этом патенте не рассматривают композиции для местного применения или их применение для лечения мигреней или других болезненных патологий, таких как фибромиалгия, спондилит и мышечные контрактуры.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в предотвращении или лечении заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, в частности в лечении или предотвращении мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что содержащие ДАО композиции согласно настоящему изобретению можно применять для решения указанной задачи.

Первым аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО в форме двухфазного крема типа масло-вода (м/в) и вода-масло (в/м) или трехфазного крема типа вода-масло-вода (в/м/в) и масло-вода-масло (м/в/м).

Вторым аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО в форме сыворотки.

Третьим аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО в форме геля.

Четвертым аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО в форме биоадгезивного пластыря.

Пятым аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО в форме спрея.

Шестым аспектом настоящего изобретения являются композиции для местного применения, содержащие ДАО для нанесения с помощью медицинских устройств или санитарно-гигиенических изделий, таких как, например, передние концы противомигреневых повязок на голову, которые накладывают вокруг головы на область, где локализована боль, таких как раскрытые в заявках на патент ES 2132037 и WO 2008/113871.

Седьмым аспектом настоящего изобретения являются способы получения фармацевтических композиций для местного применения, содержащих ДАО.

Восьмым аспектом настоящего изобретения является применение композиций для местного применения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, таких как мигрень, фибромиалгия, спондилит и мышечные контрактуры. Кроме того, настоящее изобретение также относится к композициям для местного применения согласно настоящему изобретению для применения для предотвращения или лечения заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, в частности мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, косметической или дерматокосметической композиции для местного применения, содержащей ДАО, для применения для предотвращения или лечения заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли. В частности, указанные заболевания или патологические состояния представляют собой мигрень, фибромиалгию, спондилит и мышечные контрактуры.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической, косметической или дерматокосметической композиции, содержащей ДАО, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, отличающемуся тем, что применение указанной композиции является местным. В частности, указанные заболевания или патологические состояния представляют собой мигрень, фибромиалгию, спондилит и мышечные контрактуры.

В настоящем изобретении термин "предотвращение" обозначает недопущение начала заболевания или патологического состояния, связанного с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождающегося усилением боли, в частности мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур.

В настоящем изобретении термин "лечение" обозначает клиническое вмешательство, направленное на изменение естественного развития индивидуума и которое проводят во время развития клинической патологии. Желаемые эффекты лечения включают предотвращение повторного возникновения заболевания, облегчение симптомов, облегчение любого прямого или косвенного патологического последствия заболевания, снижение скорости развития заболевания, улучшение или частичное излечение патологического состояния и ремиссию или улучшение прогноза.

ДАО, применяемая согласно настоящему изобретению, может быть как биотехнологического происхождения, так и выделенной из растений или животных.

Композиции для местного применения, содержащие ДАО, могут иметь большое разнообразие лекарственных форм: двухфазные кремы типа масло-вода (м/в) и вода-масло (в/м) или трехфазные кремы типа вода-масло-вода (в/м/в) и масло-вода-масло (м/в/о), сыворотки, гели, биоадгезивные пластыри, спреи, мази, гидрогели и т.д. Гидрогели и кремы лучше с точки зрения впитывания; в частности гидрогели, содержащие карбоксиметилцеллюлозу в качестве основы, и кремы типа масло-в-воде являются особенно предпочтительными типами. Мази в общем случае содержат вазелин, основы для гидрофильных мазей, основы для впитывания масел или основы Макрогол.

Концентрация ДАО в различных композициях для местного применения может находиться в диапазоне от 0,005% до 20% по массе, причем предпочтительный диапазон концентраций составляет от 0,5% до 5% по массе.

Подходящая среда для растворения ДАО представляет собой фосфатный буфер (pH 7,2), который служит для поддержания pH препарата в подходящем предварительно определенном диапазоне для стабильности самой ДАО и который не агрессивен для физиологической области применения указанной композиции.

Применяемые жиры и масла включают высшие углеводороды, такие как, например, жидкий парафин, вазелин, сквален и т.д.; высшие спирты, такие как, например, цетиловый спирт, стеариловый спирт и т.д.; высшие сложные эфиры, такие как, например, тристеароилглицерин, трипальмитоилглицерин, дистеароилглицерин, моностеароилглицерин, холестерилстеарат, изопропилмиристат и т.д.; и воски, такие как, например, пчелиный воск, японский воск и т.д.

Применяемый эмульгатор включает неионные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленовые производные жиров и масел, сложные эфиры полиглицерина, простые эфиры жиров и масел, сложные эфиры сахаров, амфотерные поверхностно-активные агенты и подобные агенты.

Многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, сорбит и т.д., также могут быть применены.

Кремы могут быть получены путем добавления порошка ДАО к смеси вспомогательных веществ, при этом жиры потенциально находятся в расплавленном состоянии, при перемешивании до образования эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.

Другим типом композиций для местного применения, охватываемых настоящим изобретением, являются эластичные биоадгезивные композиции для локализованного местного применения на области, затронутой болью. Эти биоадгезивные композиции содержат: а) терапевтически эффективное количество ДАО в форме порошка, b) фармацевтически приемлемый растворитель в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 70% по массе по отношению к общей массе композиции, при этом растворитель содержит приблизительно от 5% до 50% по массе пластификатора, и с) фармацевтически приемлемую биоадгезивную основу в концентрации, находящейся в диапазоне между приблизительно 20% и 50% по массе по отношению к общей массе композиции, при этом композиция по существу не содержит воду, по существу нерастворима в воде и является биоадгезивной. Применяемые растворители должны быть фармацевтически приемлемыми веществами, предпочтительно жидкостями, которые не оказывают существенного негативного воздействия на адгезию системы или растворимость. Предпочтительным растворителем является многоатомный спирт или комбинация многоатомных спиртов. Другие подходящие растворители включают жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, линолевая кислота, каприловая кислота и подобные кислоты, а также сложные эфиры жирных кислот. Другие дополнительные подходящие растворители включают нелетучие растворители, в общем случае применяемые в дермальных или трансдермальных композициях для растворения сходных соединений. ДАО находится в "микродисперсной" форме в растворителе и также на основе, т.е. имеется однородная дисперсия ДАО на молекулярном или ионном уровне. Готовая лекарственная форма должна быть по существу закрыта для проникновения воды in vivo. Подходящие биоадгезивные основы включают любой нетоксичный полимер, в частности полимеры, применяемые в качестве основы для лекарственнх средств, предназначенных для трансдермального высвобождения, такие как эластомеры природного или синтетического происхождения, такие как, например, полиизобутилен, стирол, бутадиен, сополимеры стирола, уретановые акрилаты, силиконы, полиакрилаты и полисахариды, такие как, например, камедь карайи, трагакантовая камедь, пектин, целлюлоза и производные целлюлозы и т.п., а также другие известные вещества, способные к формированию твердого коллоидного продукта, который может прилипать к ткани, предпочтительно для нанесения на кожу.

Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению могут быть нанесены непосредственно на области, затронутые болью, такие как виски (пораженные мигренью теменные доли), или лобные, или затылочные области в случае болей от мигрени; нижняя шейная область, трапециевидные мышцы, супраспинальные области, область второго ребра, ягодичные мышцы или колено в случае фибромиалгии; спина (позвоночник) и суставы в случае спондилита; и затронутые области в случае мышечных контрактур.

Кремы могут также быть нанесены на медицинские устройства или санитарно-гигиенические изделия, такие как, например, передние концы противомигреневых повязок на голову, которые накладывают вокруг головы на область, где фокусируется боль. Так, например, передние концы противомигреневых повязок на голову, раскрытые в заявках на патенты ES 2132037 и WO 2008/113871, могут содержать полость, покрытую губкообразным пористым материалом, приспособленным для вмещения заданного количества крема или геля согласно настоящему изобретению. В частности, повязку на голову накладывают вокруг головы пациента, оказывая давление в основном на теменные области и высвобождая ДАО из композиции для местного применения, помещенной в полость передних концов повязки. Это обеспечивает двойной терапевтический эффект: давление на височную область, оказываемое повязкой на голову, смягчает силу потока крови по мере его прохождения через расширенную артерию, а повышенный уровень ДАО в крови приводит к распаду избытка гистамина, вызывающего расширение артерий, которое порождает сосудистую цефалгию и мигрень.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, который включает введение композиции для местного применения, содержащей ДАО, в соответствии с любым из вариантов реализации настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве пациентам, страдающим от заболеваний или патологических состояний, связанных с высокими уровнями гистамина в крови, сопровождаемых усилением боли, или пациентам с риском их развития.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме крема типа

молоко 3,2%-ной жирности 450
Масло сливочное крестьянское 18,4
молоко цельное сгущенное с сахаром 45
молоко сухое обезжиренное 33,5
сахарный песок 129,2
полуфабрикат шоколадной глазури 18
вафельные отходы 4,9
картофельный крахмал 13,5
лагенария 50
молочная глазурь 50
Вода до выхода целевого продукта 1000

/вода (м/в), содержащего 2% ДАО.

Ингредиенты % (масса/масса)
Динатриевая соль ЭДТА 0,3
Имидазолидинилмочевина (Абиол; Abiol) 0,2
Смесь парабенов в феноксиэтаноле (Фенонип; Phenonip) 0,85
Цетилфосфат калия (Arlatone Map 160K) 3
Этилгексилкокоат (Waglinol 13088) 2,5
C12-C15 алкилбензоат (Finsolv TN) 5,0
Цетеариловый спирт, цетеарилглюкозид (Монтанов 68; Montanov 68) 5,0
Ментиллактат (Фресколат; Frescolat) 0,3
Диметикон (силикон DC 200) 1,0
Токоферилацетат (ацетат Витамина Е) 0,5
Полиакриламид, вода, С13-14 изопарафин, Лаурет-7 (Сепигель; Sepigel) 2,0
Ароматизатор (отдушка) 0,3
ДАО 2
Вода Достаточное количество

Пример 2

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме крема типа вода

молоко 3,2%-ной жирности 450
Масло сливочное крестьянское 18,4
молоко цельное сгущенное с сахаром 45
молоко сухое обезжиренное 33,5
сахарный песок 129,2
полуфабрикат шоколадной глазури 18
вафельные отходы 4,9
картофельный крахмал 13,5
лагенария 50
молочная глазурь 50
Вода до выхода целевого продукта 1000

о (в/м), содержащего 3% ДАО.

Ингредиенты % (масса/масса)
Динатриевая соль ЭДТА 0,3
Имидазолидинилмочевина (Абиол) 0,2
Глицерин 3,0
Сульфат магния 1,0
Гель алоэ вера 1,0
Минерально
ло
15,0
Этилгексилкокоат (Waglinol 13088) 10,0
Белый воск (Permulgin 1550) 1,5
Смесь парабенов в феноксиэтаноле (Фенонип) 0,85
Гидрогенизированное касторов
сло (Cutina HR)
0,75
Сорбитансесквиолеат (Арлацель 83; Arlacel 83) 3,0
Бутилгидрокситолуол (БГТ)_0,
асло из семян жожоба
0,5
Ароматизатор (отдушка) 0,3
Сульфат магния 2,0
ДАО 3
Вода Достаточное количество

Пример 3

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме сыворотки, содержащей 1,5% ДАО.

Ингредиенты % (масса/масса)
Динатриевая соль ЭДТА 0,3
Имидазолидинилмочевина (Абиол) 0,2
Смесь парабенов в феноксиэтаноле (Фенонип) 0,85
Вода, глицерин, глицерилполиакрилат (Гиспагель; Hispagel) 8,0
ПЭГ-40 Гидрогенизированное кастор
масло (Кремофор СО 40; Cremofor CO 40)
0,6
Карбомер (Ultrez 10) 0,5
Пропиленгликоль 3,0
Глицерин 5,0
Бутиленгликоль 1,0
Ароматизатор (отдушка) 0,3
ДАО 1,5
Вода Достаточное количество

Пример 4

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме геля, содержащего 2% ДАО.

Ингредиенты % (масса/масса)
Динатриевая соль ЭДТА 0,3
Имидазолидинилмочевина (Абиол) 0,2
Смесь парабенов в феноксиэтаноле (Фенонип) 0,85
Вода, глицерин, глицерилполиакрилат (Гиспагель) 40,0
ПЭГ-40 Гидрогенизированное касто
масло (Кремофор СО 40)
0,6
Краситель CI 42090 (1% FDC голубой) 0,05
Ароматизатор (отдушка) 0,3
ДАО 2,0
Вода Достаточное количество

Пример 5

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме биоадгезивного пластыря, содержащего 10% ДАО, путем смешивания ДАО с пропиленгликолем, лецитином и глицерином при слабом нагревании. Смесь охлаждали до 25°С перед добавлением камеди карайи. После добавления камеди карайи конечную композицию наносили на подходящий материал для основы, такой как полиэфирная пленка из нетканого материала, и нагревали с целью ускорения образования геля в его конечной форме.

Ингредиент % (масса/масса)
Клеящий агент (камедь карайи) 35
Связующий агент (лецитин) 20
Растворитель (пропиленгликоль) 10
Растворитель (глицерин) 25
ДАО 10

Пример 6

Фармацевтическая композиция для местного применения была получена в форме крема, содержащего 2% ДАО, в соответствии с Примером 1, и этот крем был помещен в полости передних концов противомигреневой повязки на голову Мигракалм (MIGRACALM®), которую накладывали вокруг головы на область, где фокусировалась боль.

Пример 7

Композиции для местного применения, содержащие ДАО, согласно настоящему изобретению были проверены в общей сложности на 72 субъектах в качестве амбулаторных пациентов (45 мужчин и 27 женщин в возрасте от 21 до 65 лет), страдающих от мигрени без ауры (35 субъектов), фибромиалгии (10 субъектов), спондилита (9 субъектов) и мышечных контрактур (18 субъектов). У субъектов, включенных в исследование, предварительно были диагностированы мигрень (боль гемикраниальной локализации), фибромиалгия, спондилит или мышечные контрактуры, как в спине, так и в конечностях.

В следующих таблицах приведены результаты по облегчению боли с помощью различных композиций согласно настоящему изобретению в исследованных случаях различных видов боли.

Таблица 1
Результаты, полученные при применении композиции в форме крема в соответствии с Примером 1
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Мигрень 28 из 35 (80%)
Фибромиалгия 7 из 10 (70%)
Спондилит 6 из 9 (66,6%)
Мышечные контрактуры 14 из 18 (77,7%)

Таблица 2
Результаты, полученные при применении композиции в форме крема в соответствии с Примером 2
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Мигрень 26 из 35 (74,3%)
Фибромиалгия 6 из 10 (60%)
Спондилит 4 из 9 (44,4%)
Мышечные контрактуры 15 из 18 (83,3%)

Таблица 3
Результаты, полученные при применении композиции в форме сыворотки в соответствии с Примером 3
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Мигрень 27 из 35 (77,1%)
Фибромиалгия 6 из 10 (60%)
Спондилит 5 из 9 (55,5%)
Мышечные контрактуры 15 из 18 (83,3%)

Таблица 4
Результаты, полученные при применении композиции в форме геля в 10 соответствии с Примером 4
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Мигрень 26 из 35 (74,3%)
Фибромиалгия 6 из 10 (60%)
Спондилит 5 из 9 (55,5%)
Мышечные контрактуры 15 из 18(83,3%)

Таблица 5
Результаты, полученные при применении композиции в форме биоадгезивных пластырей в соответствии с Примером 5
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Спондилит 6 из 9 (66,6%)
Мышечные контрактуры 16 из 18 (88,9%)

Таблица 6
Результаты, полученные при применении композиции в форме крема в соответствии с Примером 1, нанесенной на противомигреневую повязку на голову Мигракалм, которую накладывали вокруг головы на область, где фокусировалась боль, у пациентов, страдающих приступами мигрени.
Типология боли Отмеченное улучшение или полное прекращение боли (% от общего числа)
Мигрень 32 из 35 (91,4%)

1. Применение диаминоксидазы (ДАО) для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний или патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур, характеризующееся тем, что применение указанной композиции является местным.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанная композиция представляет собой крем, сыворотку, гель, гидрогель, масло, биоадгезивный пластырь или спрей.

3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанную композицию в форме крема, сыворотки, геля, гидрогеля или масла наносят на медицинское устройство, откуда она высвобождается контролируемым образом в область, пораженную болью.

4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что ДАО находится в форме порошка, лиофилизированного порошка или инкапсулирована в наночастицу, микрочастицу или липосому.

5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что ДАО имеет биотехнологическое происхождение или выделена из растений или животных.

6. Применение по п. 4, отличающееся тем, что ДАО имеет биотехнологическое происхождение или выделена из растений или животных.

7. Применение по любому из пп. 1-3 или 6, отличающееся тем, что концентрация ДАО в указанных композициях для местного применения находится в диапазоне от 0,005% до 20% по массе.

8. Применение по п. 4, отличающееся тем, что концентрация ДАО в указанных композициях для местного применения находится в диапазоне от 0,005% до 20% по массе.

9. Применение по п. 5, отличающееся тем, что концентрация ДАО в указанных композициях для местного применения находится в диапазоне от 0,005% до 20% по массе.

10. Применение по п. 7, отличающееся тем, что концентрация ДАО в указанных композициях для местного применения находится в диапазоне от 0,5% до 5% по массе.

11. Применение по любому из пп. 8 или 9, отличающееся тем, что концентрация ДАО в указанных композициях для местного применения находится в диапазоне от 0,5% до 5% по массе.

12. Применение по любому из пп. 1, 2, 6 или 8-10, отличающееся тем, что указанная композиция в форме пластыря представляет собой эластичный биоадгезивный пластырь, содержащий: а) терапевтически эффективное количество ДАО в форме порошка, b) фармацевтически приемлемый растворитель в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 70% по массе по отношению к общей массе композиции, при этом растворитель содержит приблизительно от 5% до 50% по массе пластификатора, и с) фармацевтически приемлемую биоадгезивную основу в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 20% до 50% по массе по отношению к общей массе композиции, при этом указанная композиция по существу не содержит воду, по существу нерастворима в воде и является биоадгезивной.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной композиции на основе фексофенадина в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для стимуляции пероральной толерантности у грудных детей или нуждающейся в ней субъектов, содержащей белковый гидролизат на молочной основе, полученный путем обработки раствора белкового материала на молочной основе по меньшей мере одной трипсиноподобной эндопептидазой, полученной из микроорганизма Kutzneria albida, и по меньшей мере одной химотрипсиноподобной эндопептидазой, полученной из микроорганизма Nocardiopsis Sp.
Заявлена группа изобретений для снижения нежелательной реакции иммуносупрессивных лекарственных средств для лечения аутоиммунных заболеваний. Предложены: фармацевтическая композиция, содержащая игуратимод или его соль и одно или более иммуносупрессивных средств, выбранных из ингибиторов синтеза нуклеиновой кислоты (например, метотрексат) или стероидных противовоспалительных средств (например, преднизолон), средство и набор вышеуказанного назначения.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым аллергенам лошади, и может быть использовано в медицине для профилактического или терапевтического лечения или диагностики аллергии типа I на лошадей.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии, конкретно к рекомбинантным модификациям аллергенов группы 6 Poaceae (мятликовых), и может быть использовано в медицине для предупреждения или терапевтического лечения аллергий типа 1, в инициирование которых вовлечены аллергены группы 6 мятликовых.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к очищенному экстракту, фракционированному с использованием бутанола (АТС1) из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.

Изобретение относится к производным 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-уксусной кислоты формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген, трифторметоксигруппу или трифторметил; R3 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкил, (C1-C4)фторалкил или (C3-C6)циклоалкил-(C1-C2)алкил; и R4 представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкоксигруппу, (C1-C4)фторалкил и фенил; где термин "гетероарил" означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Описаны два варианта способа получения комбинированной таблетированной формы, содержащей парацетамол в количестве 35-45 мас.% от общей массы таблетированной формы, пропифеназон в количестве 25-37 мас.%, кодеин фосфат в количестве 1,1-1,9 мас.% и кофеин в количестве 5-9 мас.% и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения болезненного состояния, выбранного из группы, включающей гиперкортизолемию, головную боль и нейропатическую боль или любую комбинацию этих состояний.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой композицию и способ увеличения биодоступности терапевтических агентов у субъекта, а также композиции и способы для обеспечения купирования боли при мигрени.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается профилактики хронической мигрени. Для этого вводят ботулотоксин в фиксированные места лобных мышц, мышц, вызывающих сморщивание кожи, мышц гордецов, затылочные мышцы, височные мышцы, трапециевидные мышцы и шейные околопозвоночные мышцы.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения пациентов с абузусной головной болью. Для этого отменяют анальгезирующие препараты, приведшие к формированию абузусной головной боли, проводят дезинтаксикационную терапию, альтернативное обезболивание, профилактическую и поведенческую терапию.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к галеновой форме для трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов.

Изобретение относится к замещенным никотинамидным соединениям общей формулы I где n=0, 1 или 2, р=0 или 1, q=0 или 1, R1 представляет собой арил, или гетероарил, или гетероциклил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, незамещенные или моно- или полизамещенные; R2 представляет собой Н или C1-6-алкил; R3 представляет собой арил или пиридил, незамещенные или моно- или полизамещенные; C1-6-алкил или С 3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещенные или моно- или полизамещенные; R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой Н; C1-6-алкил; R8, R9 и R 10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3, C1-6-алкил; где "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" обозначает замену водородного радикала на F, Cl, Br, I, C1-6-алкил, SH, S-C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, O-бензил, -ОН, O-C1-6-алкил-ОН, фенил, фенокси, морфолинил или бензил и "замещенный арил" и "замещенный гетероарил " обозначает замену один или несколько раз, одного или нескольких атомов кольцевой системы на F, Cl, Br, I, SH, S-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6 -алкил, O-C1-6алкил-ОН, CH2SO2 -фенил, OCF3, SCF3, CF3, , , C1-6-алкил, морфолинил, фенокси, фенил или пиразолил; при условии что если R3 представляет собой 3-трифторметилфенил или 4-трифторметил-2-пиридил, R2 , R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-пиридил или 2-тиенил; и если R3 представляет собой фенил или метил, R2, R4 и R5 представляют собой Н и n представляет собой 0, то R1 не представляет собой 2-тиенил; в форме рацемата; энантиомеров, диастереизомеров, смесей энантиомеров или диастереизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.
Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается композиции, содержащей комплекс из стронция в виде двухвалентного катиона, N-ацетилцистеина и галловой кислоты.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение диаминоксидазы для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний или патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур, характеризующееся тем, что применение указанной композиции является местным. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения мигрени, фибромиалгии, спондилита и мышечных контрактур. 11 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

Наверх