Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира сульфата, представляющей собой капсулу, содержащую 67-79 мас.% индинавира сульфата, 10-20 мас.% лактозы моногидрата, 7,7-15 мас.% Просолва, 0,5-3 мас.% натрия кроскармеллозы (примеллозы), 0,5-1 мас.% стеариновой кислоты и/или ее соли; а также к способу ее получения, согласно которому смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул. Группа изобретений обеспечивает быстрое высвобождение активного агента (индинавира сульфата) и, как следствие, уменьшение времени наступления лечебного эффекта. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира немедленного высвобождения, обладающей противовирусным действием, и к способу ее получения.

Уровень техники

Индинавира сульфат - (R,S,2S)-альфа-бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамида сульфат - относится классу ингибиторов ВИЧ-протеазы.

Индинавир описан в публикации патента US 5413999 А, 09.05.1995 г. в качестве ингибитора протеазы ВИЧ, используемого для лечения СПИДа. В настоящее время известно, что индинавир ингибирует ВИЧ-протеазу - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2263.htm).

Лекарственное средство индинавира сульфата применяется в комбинации с антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-инфекции.

СПИД относится к числу пяти главных заболеваний, уносящих наибольшее число жизней на планете. В этой связи лекарственное средство, предназначенное для лечения этого опаснейшего заболевания, является чрезвычайно важным для охраны здоровья и жизни людей.

Раскрытие изобретения

Субстанция индинавира представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы индинавира необходимо предусмотреть наличие оболочки, которая предназначена для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, защиты лекарственного вещества от влаги, а также обеспечения стабильности при хранении. Проблема маскирования горького вкуса индинавира в предлагаемой лекарственной форме решается путем заключения субстанции со вспомогательными веществами в капсулу.

Заявляемая твердая лекарственная форма индинавира, представляющая собой капсулу, содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать капсулы методом прямого капсулирования.

Метод прямого капсулирования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое капсулирование дает возможность получить капсулы из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. Прямое капсулирование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства капсулируемого материала: сыпучесть, насыпную массу и плотность, получить из него капсулы, минуя стадию грануляции.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей индинавира сульфат, в виде капсул при использовании доступных вспомогательных компонентов и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого капсулирования.

Заявляемая твердая лекарственная форма индинавира сульфата является единственным отечественным дженериком.

Задачей изобретения является получение капсул индинавира сульфата с быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противовирусным действием, в своем составе содержит индинавира сульфат в качестве активного вещества и лактозы моногидрат, Просолв, кроскармеллозу натрия (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли в качестве целевых добавок при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Индинавира сульфат	67-79
Лактозы моногидрат	10-20
Просолв	7,7-15
Кроскармеллоза натрия	0,5-3
Стеариновая кислота и/или ее соли	0,5-1

Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы - капсул, включающим тщательное перемешивание индинавира сульфата и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, капсулирование на капсульной машине дозаторного типа с одновременным обеспыливанием и полировкой полученных капсул.

Индинавира сульфат обладает высокой чувствительностью к влаге, кислороду и высокой температуре, что усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов. Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения лекарственного средства индинавира сульфата в форме капсул обусловлен необходимостью не только совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможностью формования «столбика» капсулы, но и достижения быстрого высвобождения индинавира сульфата для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и высокой биодоступности при всасывании.

Кроме того, необходимо выбрать среди приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать капсулы удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении и минимальным проявлением побочных эффектов.

Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются лактозы моногидрат и Просолв. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и текучестью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствует равномерному распределению и дозированию действующего вещества.

Просолв (ProSolv^®) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем со-процессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость просолва дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и капсулы.

Присутствие в смеси лактозы моногидрата с Просолвом в заявленных количествах создает оптимальные условия для растворения капсулы и обеспечивает ускоренное всасывание индинавира сульфата. Присутствие данных веществ в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается растворимость, стабильность и формообразующие свойства массы. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы индинавира является применение Просолва марки 90.

Действие натрия кроскармеллозы как разрыхлителя обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности в водной среде она увеличивает объем содержимого капсулы, разрушает ее и способствует высокой скорости растворения и высвобождения индинавира сульфата.

Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для растворения и обеспечивает быстрое высвобождение индинавира сульфата. Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, ухудшает технологические свойства капсульной массы, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость капсулы, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.

В качестве опудривающего вещества, защищающего капсульную машину от налипаний и придающего капсульной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение капсульной массы из бункера в капсулу, что гарантирует точность дозирования индинавира сульфата, уменьшает износ оборудования, предотвращает налипание капсульной массы на поверхности капсульной машины, а также слипание частиц капсульной массы между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в капсулу, что ухудшает ее растворимость. Поэтому большее, чем заявленное количество опудривающего вещества ухудшает растворимость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть капсульной массы.

Так как индинавира сульфат является высокоактивным веществом, чувствительным к влаге, кислороду воздуха и высокой температуре, то для получения твердой лекарственной формы предусматривается капсулирование в твердые желатиновые капсулы. Непрозрачные плотно закрытые капсулы защищают содержимое от действия влаги и кислорода воздуха, имеют эстетичный внешний вид, легко проглатываются. Технология капсулирования позволяет избежать температурных нагрузок на действующее вещество. После перорального применения препарата желатиновая оболочка капсулы легко растворяется пищеварительными соками, что способствует быстрому высвобождению активного вещества в просвет желудка.

Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами индинавира сульфата и применяемых вспомогательных веществ. Индинавира сульфат обладает низкой адгезивностью, поэтому его использование не приводит к налипанию на элементы капсульной машины и не требует дополнительного изменения свойств субстанции индинавира сульфата. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения капсул метод прямого капсулирования.

Осуществление изобретения

Согласно заявляемому способу, в смеситель загружают смесь порошков: лактозы моногидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу и индинавира сульфат. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в капсульной массе и, как следствие, точности дозирования.

Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью, и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков лактозы моногидрат, Просолв, индинавира сульфат и кроскармеллозу натрия перемешивают в течение 30 мин.

Затем в смеситель загружают магния стеарат. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная капсульная масса направляется на стадию капсулирования.

Капсулирование осуществляется на капсульной машине дозаторного типа с одновременным обеспыливанием и полированием получаемых капсул.

Капсулы индинавира сульфата производят в двух дозировках - 200 мг и 400 мг активного вещества индинавира в капсуле. Необходимость производства твердой лекарственной формы в двух дозировках обусловлена тем, что применение капсул определенной дозировки зависит от индивидуальной реакции больных и их возраста.

В табл. 3 представлен предпочтительный состав лекарственного средства индинавир в твердой лекарственной форме, в частности капсул:

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения капсулы, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 85% (Q) индинавира сульфата через 20 минут). Примеры составов композиций №1-5, характеризующих предпочтительные варианты изобретения, и экспериментальные данные по их растворению представлены в табл. 2-3.

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.

Полученные согласно заявленному изобретению капсулы обладают хорошей стабильностью при хранении. Срок годности капсул составляет 3 года.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости растворения и быстрого высвобождения из капсулы активного вещества.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность капсул, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание индинавира сульфата и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения индинавира сульфата, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

1. Твердая лекарственная форма индинавира сульфата, представляющая собой капсулу, содержащую индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Индинавира сульфат	67-79
Лактозы моногидрат	10-20
Просолв	7,7-15
Кроскармеллоза натрия	0,5-3
Стеариновая кислота и/или ее соли	0,5-1

2. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой используют Просолв марки 90.

3. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют магния стеарат.

4. Способ получения твердой лекарственной формы индинавира сульфата по любому из пп. 1-3, в котором смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул.

5. Способ получения по п. 4, в котором капсулирование проводят методом прямого капсулирования.