Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе



Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

 


Владельцы патента RU 2616605:

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (Е)-диметилбутендиоата, названной β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. Новая кристаллическая β-модификация диметилфумарата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %) и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при определенных температурах, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции. Заявляемая новая модификация представляет собой пушистый порошок от белого до почти белого цвета, без запаха, растворимый в хлороформе, умеренно растворимый в низших спиртах и малорастворимый в воде. 3 н.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (Е)-диметилбутендиоата (диметилфумарат - международное непатентованное название, диметиловый эфир фумаровой кислоты - традиционное название), названной нами β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Известны эфиры (помимо диметилового эфира фумаровой кислоты, который рассмотрен ниже) и соли фумаровой кислоты и их смеси. (US 5451667 В2 от 19.09.1995 г.; ЕР 2186819 А1 от 19.05.2010 г.; US 4851439 от 25.07.1989 г.; US 2006/0205659 А1 от 14.09.2006 г.; US 4515974 от 7.05.1985 г. и др.).

Однако эти соединения отличаются от заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата химическим составом.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата являются кристаллические полиморфные модификации диметилфумарата: Форма I, которая характеризуется методом рентгенофазового анализа (РФА), параметрами решетки и значениями некоторых дифракционных максимумов, выраженных в углах 26: (10,96; 22,10; 24,07; 24,11; 24,17; 27,39) град (ЕА 2013/91638 А1 от 30.05.2014 г.). Не охарактеризованы эти модификации также и термоаналитическими исследованиями.

Известные кристаллические модификации диметилфумарата характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР)-совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.=Ii/Imax×100, %) (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - температурами тепловых эффектов и др.

Сходство заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, с известными кристаллическими модификациями диметилфумарата заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, от известных кристаллических модификаций диметилфумарата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн.=Ii/Imax×100, %, а также в различии их кривых дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Известные кристаллические модификации (Е)-диметилбутендиоата представляют собой порошки от белого до почти белого цвета, без запаха, растворимые в хлороформе, умеренно растворимые в низших спиртах и мало растворимые в воде.

Известные модификации (Е)-диметилбутендиоата получают эстерификацией фумаровой кислоты и метанола в присутствии серной кислоты в качестве кислотного катализатора и водного секвестранта с последующим выделением порошка диметилфумарата из раствора центрифугированием. Форму I получают перекристаллизацией диметилфумарата из растворов в органических растворителях или из их смесей (ЕА 2013/91638 А1 от 3.05.2014 г.).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата от способов получения известных кристаллических модификаций диметилфумарата состоит в том, что субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10)-4 Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. на основе (Е)-диметилбудендиоата от известной композиции [Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Текфидера®/Tecfidera® (Dimetyl fumarat/Диметил фумарат)] состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата (диметилфумарата).

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн.=Ii/Imax×100): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, который состоит в том, что кристаллическую субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10)-4 Торр и конденсируют на охлажденную до-40°С… -196°С поверхность.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. Указанная композиция содержит β-модификацию диметилфумарата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при определенных температурах, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата представляет собой пушистый порошок от белого до почти белого цвета, без запаха, растворимый в хлороформе, умеренно растворимый в низших спиртах и мало растворимый в воде.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.

Рис. 1. ЯМР 1Н-спектр известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 2. ЯМР 1Н-спектр новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.

Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.

Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.

Определение химических сдвигов исходного диметилфумарата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном хлороформе (хлороформ-d) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (известная кристаллическая модификация диметилфумарата), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата] показывает, что ЯМР-1Н-спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является (Е)-диметилбутендиоатом.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и, полученной из нее, новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбудендиоата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, сорбентом Grace Apollo CI 8 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 215,8 нм. В качестве подвижной фазы "А" использовали ацетонитрил (100%), а подвижной фазы "В" - фосфатный буферный раствор с рН=3, температура колонки была равна 42°С, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 3 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,883 мин и 9,741 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ составили 99,92% (исходное вещество) и 99,95% (новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация диметилфумарата).

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата из исходного вещества - известной кристаллической модификации диметилфумарата, разложения исходного вещества не происходит.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-!Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является (Е)-диметилбутендиоатом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)- диметилбутендиоата, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные данные РФА для известной кристаллической модификации диметилфумарата, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 1 и на рис. 3, а полученного из него вещества - в табл. 2 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 2, табл. 1 и в патенте (ЕА 2013/91638 А1 от 30.05.2014 г.), а также на рис. 3, рис. 4, свидетельствует о том, что полученный порошок диметилфумарата является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)-диметилбутендиоата.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)-диметилбутендиоата. Она характеризуется отличной от других кристаллических модификаций диметилфумарата, совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57%.

Термоаналитические исследования известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка, проводили на термоанализаторе DSC 204 Fl Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 1,2-4,6 мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис 6. Видно, что на кривых дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации диметилфумарата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата присутствуют по два эндотермических эффекта при температурах (107,9±0,5)°С; (194,8±0,5)°С (известная модификация диметилфумарата, рис. 5) и при (104,4±0,5)°С; (161,8±0,5)°С (новая, не известная ранее β-модификация диметилфумарата, рис. 6). При этом на кривой ДСК новой, не известной ранее β-модификации (Е)-диметилбутендиоата (рис. 6) эндотермические эффекты находятся в более низкотемпературной области по сравнению с известной модификацией диметилфумарата (рис. 5). Отметим, что аналогичных термоаналитических исследований для известных кристаллических модификаций (Форма I и известного диметилфумарата) в имеющихся у авторов литературных источниках не обнаружено.

Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется, отличными от других модификаций диметилфумарата, двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется отличной от других кристаллических модификаций диметилфумарата, совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и эндотермическими эффектами при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Способ получения новой кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата заключается в том, что кристаллическую субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10-4) Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата от способов получения известных кристаллических модификаций диметилфумарата состоит в том, что субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10-4) Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.

При уменьшении температуры испарения ниже 10°С скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к частичному образованию перекристаллизованной известной кристаллической модификации диметилфумарата. Получить новую кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата в чистом виде не удается.

При увеличении температуры испарения выше 95°С скорость сублимации увеличивается что приводит к самопроизвольному захвату потоком молекул частиц исходной кристаллической модификации диметилфумарата. Получить новую кристаллическую β-модификацию (Е)-диметил-бутендиоата в чистом виде не удается.

При увеличении остаточного давления в системе выше 4×10-2 Торр процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к частичному образованию исходной кристаллической модификации диметилфумарата. Кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата в чистом виде получить не удается.

Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно, из-за экономических и аппаратурных затруднений.

При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше -40°С процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки системы, и как следствие - происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта.

Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 25,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 10°С при остаточном давлении 4×10-2 Торр и температуре на конденсаторе -40°С…-43°С. Выход продукта - пушистого порошка почти белого цвета - составил 23,75 г (91,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (103,9±0,5)°С и (162,0±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,97%.

Пример 2. 37,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 50°С при остаточном давлении 7×10-3 Торр и температуре на конденсаторе -72°С…-75°С. Выход продукта - пушистого порошка белого цвета - составил 32,93 г (89,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,6±0,5)°С и (161,6±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,93%.

Пример 3. 1,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 95°С при остаточном давлении 5×10-4 Торр и температуре на конденсаторе -196°С. Выход продукта - пушистого порошка белого цвета - составил 0,93 г (93,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,95%).

Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую β-модификацию диметилфумарата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество: Диметилфумарат 65,00
Целлюлоза микрокристаллическая 28,90
Кроскармеллоза натрия 5,00
Кремний диоксид коллоидный 0,60
Магний стеарат 0,50

6,50 г порошка новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 2,89 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,50 г кроскармеллозой натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,06 г кремнием диоксидом коллоидным (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,05 г магнием стеаратом (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в таблице 2.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества. Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в таблице 1.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления диметилфумарата в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 6,15 мг смеси (4,00 мг диметилфумарата). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата время появления в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию диметилфумарата - 24±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Полученная новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций диметилфумарата набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.

Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая β модификация (Е)-диметилбутендиоата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации диметилфумарата.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°C и (161,8±0,5)°C.

2. Способ получения кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата по п. 1, характеризующийся тем, что субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°C при остаточном давлении (4×10-2…5×10)-4 Торр и конденсируют на охлажденную до -40°C…-196°C поверхность.

3. Применение кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных соединений, содержащих дибензосуберенильный фрагмент, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза биологически активных веществ, а также лигандов, способных координировать металлы.

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к масложировой промышленности, а именно к составу, подходящему для получения стильбенов, способу его получения, способу выделения стильбенов из сырового таллового масла, сложному эфиру смоляной кислоты и пиносильвина или его простому монометиловому эфиру.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения адамантановых производных β-дикетонов, являющихся полупродуктами для органического синтеза и потенциальными лигандами для ионов металлов.

Изобретение относится к новому ингибитору металло- -лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации -лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Изобретение относится к органическому синтезу и касается усовершенствованного способа получения эфиров бис- , -ненасыщенных дикарбоновых кислот, заключающийся в том, что диалкилмалеаты подвергают взаимодействию с циклическими олефинами в присутствии катализатора метатезиса при температуре от 20°С до 90°С.

Изобретение относится к получению натриевых солей статинов, которые относятся к ингибиторам фермента, сдерживающего биосинтез холестерина в плазме у различных видов млекопитающих, и могут применяться при получении лекарственных препаратов.

Изобретение относится к новым циклоалкильным производным формулы (I), которые могут быть использованы для получения фармакологически активных соединений, новому твердофазному их синтезу и промежуточным продуктам для получения соединений общих формул (II),(IV),(V).

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров моно- или дикарбоновых кислот с одно- или многоатомными спиртами общей формулы: где: при X=OC(O)-C12-20H25-41; R2=C11-19H23-39; при X = H; R1=C15-25H30-51; R2=-CH2OCH2CH2OH; -CH2-CH2-CH2OH; Указанные соединения используются в качестве смазок, пластификаторов при переработке полимеров, например поливинилхлорида, применяемого, в частности, в пищевой и медицинской промышленностях.

Изобретение относится к способу выделения сложных эфиров винилового спирта из газового потока, содержащего 70-99,5 вес. % этилена и 0,5-30 вес.

Изобретение относится к новой кристаллической форме ингенол мебутата, характеризующейся FTIR-ATR спектром, демонстрирующим пики в спектре нарушенного полного внутреннего отражения с частотами при 3535, 2951, 1712, 1456, 1378, 1246, 1133, 1028 и/или 956 см-1 (±3 см-1), и кривая которой, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, демонстрирует скачок при температуре 153±5°C; а также к способам ее получения и к ее применению для лечения кожных повреждений.

Изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2, и ацетилирующего агента; и выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.

Изобретение относится к способу получения розмариновой кислоты и может быть использовано в фармацевтической промышленности. Способ включает экстрагирование, фильтрование, хроматографию, элюирование и концентрирование, причем в качестве сырья используют наземную часть растений с высоким содержанием розмариновой кислоты в надземной части, в частности мята полевая, или черноголовка обыкновенная, или черноголовка крупноцветковая, или чистец болотный или их сочетание, и доминирующим компонентом розмариновой кислоты среди фенолкарбоновых кислот, растения экстрагируют, после экстракции полученный раствор фильтруют, хроматографию проводят на колонке с полиамидом методом фронтальной хроматографии, элюирование осуществляют 60% метанолом, после концентрирования проводят перекристаллизацию.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-ацетокси-5-бифенилкарбоновой кислоты, включающему алкилирование путем введения в расплав пирофосфорной кислоты п-крезола и алкилирующего агента, нагрева и выдержки при перемешивании при высокой температуре, отделения углеводородного слоя, промывания до нейтральной реакции, сушку хлористым кальцием и ректификацию под вакуумом 9-10 мм ртутного столба и температуре 151-156°С до получения 4-метил-2-циклогексилфенола с последующим дегидрированием его в жидкой фазе при атмосферном давлении и повышенной температуре на палладиевых катализаторах, с выделением при охлаждении 5-метил-2-бифенилола, при этом алкилирование проводят при температуре 110-120°С, в качестве алкилирующего агента используют циклогексен, дегидрирование осуществляют при температуре 300-350°С с использованием в качестве палладиевых катализаторов - палладиевых катализаторов на угле, а после выделения 5-метил-2-бифенилола его ацилируют в уксусном ангидриде в присутствии серной кислоты до 2-ацетокси-5-метилбифенила с последующим окислением 2-ацетокси-5-метилбифенила в растворе смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:1) кислородом при температуре 105-110°С в присутствии растворимого кобальт-марганец-бромного катализатора до полного окисления и выделения после охлаждения из реакционной смеси кристаллов 2-ацетокси-5-бифенилкарбоновой кислоты.
Изобретение относится к фармации и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья, и касается получения розмариновой кислоты из травы шалфея мутовчатого.

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается способа получения розмариновой кислоты. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диалкилового эфира нафталиндикарбоновой кислоты, использующегося для получения различных полимерных материалов, таких как полиэфиры или полиамиды, из жидкофазной реакционной смеси, содержащей низкомолекулярный спирт, нафталиндикарбоновую кислоту, и материал, содержащий полиэтиленнафталат, при массовом соотношении спирта и кислоты от 1:1 до 10:1, при температуре в интервале от 260°С до 370°С и давлении в интервале от 5 до 250 атм абс.

Изобретение относится к усовершенствованному способу приготовления твердых частиц, использующихся в качестве фенольных антиоксидантов и включающих в по существу кристаллической форме соединение формулы: в которой один из R1 и R2 независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; a Y обозначает С8-С 22алкокси или группы неполных формул или в которых один из R1' и R2' независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; у обозначает число от двух до десяти; a z обозначает число от двух до шести, в котором готовят гомогенную водную дисперсию, которая включает соединение (I) или смесь таких соединений, где R1, R2, R1', R2', Y, х, у и z имеют указанные выше значения, добавлением неполного эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана и затравочных кристаллов получают кристаллы и получаемые кристаллы выделяют из дисперсии и ведут процесс до получения твердых частиц.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метилметакрилата, включающему стадии (i) взаимодействия пропионовой кислоты или ее эфира с формальдегидом или его предшественником в реакции конденсации с образованием потока газообразных продуктов, содержащего метилметакрилат, остаточные реагенты, метанол и побочные продукты, (ii) обработки, по меньшей мере, одной порции потока газообразных продуктов с образованием потока жидких продуктов, содержащего практически весь метилметакрилат и, по меньшей мере, одну примесь, которая плавится при температуре выше температуры плавления чистого метилметакрилата, выполнения над потоком жидких продуктов, по меньшей мере, одной операции дробной кристаллизации, которая содержит стадии (iii) охлаждения указанного потока жидких продуктов до температуры между примерно -45oС и примерно -95oС так, что указанный поток жидких продуктов образует кристаллы твердого метилметакрилата и маточную жидкость, причем указанные кристаллы имеют более высокую долю содержания метилметакрилата, чем указанный поток жидких продуктов или маточная жидкость, (iv) отделение указанных кристаллов твердого метилметакрилата от указанной маточной жидкости, (v) плавление указанных кристаллов с образованием жидкого метилметакрилата, который содержит указанные примеси в более низкой концентрации, чем указанный поток жидких продуктов.

Изобретение относится к способу переработки высококипящих побочных продуктов процесса получения этриола конденсацией н-бутираля с формальдегидом. Ди-ТМП с чистотой 98 мас.% и выше выделяют последовательной перекристаллизацией кубового остатка вакуумной перегонки этриола-сырца сначала из этилацетата в массовом соотношении 1:1-1,5, затем из ацетона в массовом соотношении 1:2-5.
Наверх