Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе



Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

 


Владельцы патента RU 2616976:

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной β-модификацией, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94% и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C. А также способа ее получения и применения в фармацевтической промышленности и медицине в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной нами β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.

Известны производные талидомида и их фармацевтически приемлемые соли в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающих как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения множественной миеломы. (RU 2177944 С2 от 10.01.2002 г; RU 2209207 С2 от 27.07.2003 г; WO 2006/028964 А1 от 16.03.2006 г.; WO 2010/139266 А1 от 9.12.2010 г.; WO 2015/057043 А1 от 23.04.2015 г.; US 7462363 В2 от 23.12.2008 г.; CN 101253163 А от 27.08.2008 г. и др.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.

Известны кристаллические и аморфные модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в виде гидратов, сольватов с органическими растворителями и солей с различными кислотами, а также полиморфные формы этих солей, их сольваты и гидраты, и их смеси. (WO 2009/111948 А1 от 17.09.2009 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; WO 2011/050590 А1 от 5.05.2011 г.; WO 2011/050962 А1 от 5.05.2011 г.; WO 2011/034504 А1 от 24.03.2011 г.; US 2012/0190711 А1 от 26.07.2012 г.; WO 2015/113314 А1 от 6.08.2015 г.; CN 101817813А от 1.09.2010 г.; CN 102639522 А от 15.08.2012 г.; WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2014/160686 А1 от 2.10.2014 г.; WO 2011/018101 А1 от 17.02.2011 г.; WO 2010/056384 А1 от 20.05.2010 г.; WO 2013/012485 А2 от 24.01.2013 г.; US 2013/0131112 А1 от 23.05.2013 г. и др.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона химическим составом - наличием в химической формуле гидратных, сольватных молекул, или наличием анионов кислот.

Известны кристаллические и аморфные модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона: Форма «I» дейтерированная, а также Форма «А», Форма «В» и Форма «I» из чистых рацематов (или их смесей) (WO 2011/069608 А1 от 16.06.2011 г.; WO 2014/066243 А1 от 1.05.2014 г. и др.).

Однако при синтезе этих модификаций использовали чистые рацематы или их искусственные смеси, или дейтерированный леналидомид.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона являются кристаллические полиморфные модификации леналидомида: Форма «А», Форма «F», Форма «G», Форма «I», кристаллическая Форма «I», безводная Форма «I», Форма «Н1», Форма «новая», Форма «аморфная», (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2010/054833 А1 от 20.05.2010 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; DE 102008057335 A3 от 20.05.2010 г.; WO 2010/061209 А1 от 3.06.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; CN 102453021А от 16.05.2012 г. и др.).

Известные кристаллические модификации леналидомида характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d, ) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - температурами тепловых эффектов и другими.

Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, с известными кристаллическими модификациями леналидомида заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, от известных кристаллических модификаций леналидомида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, ), и их интенсивностью (Iотн.,=Ii/Imax×100, %), а также в различии их кривых дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК): наличием экзотермического и эндотермического эффекта при определенных температурах.

Известные кристаллические модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона представляют собой порошки от практически белого до бледно-желтого цвета, без запаха, легко растворимые в метаноле, ацетонитриле, очень мало растворимые в воде.

Рассмотренные выше модификации леналидомида получают из различных исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой, сублимационной сушкой или другими (US 6281230 В1 от 28.08.2001 г.; WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; US 6555554 В2 от 29.04.2003 г.; CN 102070606 А от 25.05.2011 г.; US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.; WO 2009/097120 А1 от 6.08.2009 г.; WO 2009/114601 А2 от 17.09.2009 г.; DE 102008057335 A3 от 20.05.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; WO 2011/061611 А1 от 26.05.2011 г.; WO 2011/027326 А1 от 10.03.2011 г.; US 8946265 В2 от 3.02.2015 г. и др.).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения аморфной модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, заключающийся в том, что леналидомид растворяют при 20-100°С в растворителе или в смеси растворителей, охлаждают до - 55°С для замораживания и полученный замороженный материал подвергают сублимационной сушке (лиофилизируют) при остаточном давлении менее 7,5×10-2 мм рт.ст. (0,1 мбар) и определенной температурой (между температурой на продукте и температурой равной Тх - 10°С). После процесса лиофилизации, продукт нагревают до комнатной температуры. К сожалению скорости замораживания раствора леналидомида и конкретных температур сублимационной сушки (на конденсаторе и на продукте), авторы патента не указали (US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-дйона от способов получения известных кристаллических и аморфных форм леналидомида состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции на основе 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Ревлимид®; /Revlimid®;) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомида).

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомида), разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (Iотн.,=Ii/Imax×100, %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, который состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы. Указанная композиция содержит β-модификацию леналидомида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, ) и их интенсивностью (Iотн., %), и наличием экзотермического и эндотермического эффектов при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона представляет собой легкий, пушистый порошок от практически белого до бледно-желтого цвета, без запаха, легко растворимый в метаноле, ацетонитриле, очень мало растворимый в воде.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (Iотн., %) известных модификаций леналидомида по литературным данным.

Таблица 2. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.

Таблица 3. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, ) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Таблица 4. Температуры максимумов эндотермических пиков известных модификаций леналидомида по литературным данным.

Рис. 1. ЯМР 1Н-спектр известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 2. ЯМР 1Н-спектр новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н), и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Определение химических сдвигов исходного леналидомида и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис.1 [известная кристаллическая модификация леналидомида (Форма «А»)], с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона] показывает, что ЯМР-1Н-спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества и, полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 50 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 210,4 нм. В качестве подвижной фазы использовали метиловый спирт и фосфатный буферный раствор с pH=3, температура колонки была равна 42°С, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 10,072 мин и 10,163 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ составили 99,81% (исходное вещество) и 99,37% (новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация леналидомида).

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона из исходного вещества - известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), разложения исходного вещества не происходит.

Таким образом экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил-пиперидин-2,6-диона.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении . Полученные данные РФА для леналидомида, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 2 и на рис. 3. Сравнение результатов РФА, представленных в табл. 2 и в табл. 1 (литературные данные), на рис. 3, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.), однозначно свидетельствует о том, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация леналидомида - Форма «А». Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из известной кристаллической модификации леналидомида, представлены в табл. 3 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 3, табл. 2 и табл. 1, а также на рис. 3, рис. 4, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (WO 2005/023192 А2 от 17.03.2005 г.; WO 2011/033468 А1 от 24.03.2011 г.; CN 102453021 А от 16.05.2012 г.; WO 2010/129636 А2 от 11.11.2010 г.; WO 2011/111053 А1 от 15.09.2011 г.; WO 2012/127493 А1 от 27.09.2012 г.; WO 2010/061209 А1 от 3.06.2010 г. и др.), свидетельствует о том, что полученный порошок леналидомида является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической β-модификацией 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Она характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций леналидомида, совокупностью межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%.

Термоаналитические исследования известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла (1,3-4,5) мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6, соответственно. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации леналидомида, которую использовали в качестве исходного вещества (рис. 5) присутствует один эндотермический эффект с максимумом при (272,3±0,5)°С. Сравнение полученных результатов (рис. 5) с литературными данными, представленными в табл. 4 показывают, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация леналидомида - Форма «А». Эти исследования подтверждают результаты РФА известной кристаллической модификации леналидомида, которые показали, что в качестве исходного вещества использовали Форму «А». На рис. 6 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Видно, что на кривой ДСК присутствуют два тепловых эффекта: экзотермический эффект при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермический эффект при температуре (267,7±0,5)°С. Сравнение результатов, приведенных на рис. 6 с данными, представленными на рис. 5 и в литературных источниках (табл. 4) показывает, что новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличной от других кристаллических модификаций леналидомида, кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С. Отметим, что известные кристаллические или аморфная модификации леналидомида характеризуются только одним эндотермическим эффектом на кривой ДСК (см. рис. 5 и табл. 4), кроме аморфной формы и Формы «новой». Они характеризуются дополнительно температурой расстекловывания (смещение базовой линии) и низкотемпературным эндотермическим пиком, соответственно. Ни одна из известных кристаллических или аморфная формы не имеют на кривой ДСК экзотермических эффектов.

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличными от других кристаллических модификаций леналидомида, совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и тепловыми эффектами: экзотермическим и эндотермическим при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, заключается в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

В качестве смешанного водно-органического растворителя возможно использование, например смеси воды с растворителем, выбранным из группы: ацетонитрил, диметилформамид, низшие спирты, такие как метанол или этиловый спирт, гептан, гексан, изопропилацетат, толуол, 1-бутанол и др..

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона от способа получения известных кристаллических форм леналидомида состоит в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Предложенный способ получения, заключающийся в том, что раствор леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°С замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона.

Уменьшение температуры раствора леналидомида в органическом растворителе ниже 25°С (комнатной температуры) не целесообразно поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.

Увеличение температуры раствора леналидомида в смешанном водно-органическом растворителе выше 80°С также не целесообразно из-за того, что это приводит к неконтролируемому испарению органического компонента и, как следствие, образованию в системе одной из известных модификаций леналидомина. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается.

Увеличение соотношения вода : органический растворитель в водно-органической смеси более 10:1 не целесообразно поскольку не позволяет получать достаточно концентрированные растворы, что не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и лишь удорожает производство.

Уменьшение соотношения вода : органический растворитель в водно-органической смеси менее 10:3 приводит к тому, что при замораживании полученного раствора леналидомида система стеклуется - аморфизуется (образуется твердый раствор). Это приводит к тому, что при дальнейшей сублимационной сушке замороженный аморфизованный раствор плавится, из него кристаллизуются уже известные модификации. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается.

Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин приводит к тому, что скорость криокристаллизации раствора леналидомида уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания смеси, содержащий леналидомид (US 2012/0046315 А1 от 23.02.2012 г.) предполагает замораживание при -55°С до твердого состояния. В этих условиях, как правило, реализуется скорость замораживания не выше (20-30) град/мин.

Сублимационная сушка замороженного раствора леналидомида необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°С…-75°С; на продукте -196…+50°С, и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок леналидомида - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую, не известной ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в чистом виде получить не удается.

Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и лишь удорожает производство.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 200 мл 0,18 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - этанол» при соотношении 10:1, приготовленного при 80°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и спирта этилового ректификованного по ГОСТ 5962-2013, замораживают со скоростью 60 град/мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С), но не охлажденный предварительно, поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°С…-48°С; на продукте -196°С…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка практически белого цвета составил 0,35 г (97,2 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,6±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,9±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,11%.

Пример 2. 300 мл 0,50 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - метанол» при соотношении 10:2, приготовленного при 60°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95, замораживают со скоростью (2-3)×102 град/мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°С…-56°С; на продукте -196°С…+40°С, и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка бледно-желтого цвета составил 1,41 г (94,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (175,3±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,5±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,37%.

Пример 3. 150 мл 0,46 мас. % раствора леналидомида в водно-органическом растворителе - «вода - ацетонитрил» при соотношении 10:3, приготовленного при 25°С из известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и ацетонитрила марки «ХЧ» ТУ 6-094326-76, замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,4 кг/см в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С). Замороженный раствор, в виде микрогранул, переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -70°С…-75°С; на продукте -196°С…+50°С, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка бледно-желтого цвета составил 0,63 г (91,3 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона. Кривая ДСК характеризуется двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации леналидомида составляет 99,42%.

Пример 4. Фармацевтическая композиция.

Для приготовления 10,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество 3,75
Лактоза 72,25
Целлюлоза микрокристаллическая 20,00
Кроскармеллоза натрия 3,00
Магний стеарат 1,00

0,38 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 7,22 г целлюлозой микрокристаллической, 2,00 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,30 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,10 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (Форма «А»), представленными в табл. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления леналидомид в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 100,00 мг смеси (3,75 мг леналидомида). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую β-модификацию 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию леналидомида (Форма «А») - 25±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций леналидомида, набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358-8,39%; 11,893-29,79%; 11,551-100,00%; 8,606-8,39%; 7,641-4,62%; 7,024-8,05%; 5,927-8,05%; 5,811-19,86%; 5,262-28,42%; 5,117-9,42%; 4,850-5,99%; 4,595-5,99%; 4,215-10,45%; 4,011-6,68%; 3,948-11,47%; 3,877-51,88%; 3,843-39,73%; 3,698-16,44%; 3,426-6,51%; 3,316-4,97%; 3,201-5,14%; 3,103-4,45%; 3,025-3,42%; 2,989-2,91%; 2,905-9,93%; 2,846-5,99%; 2,826-5,65%; 2,702-10,27%; 2,640-7,88%; 2,555-10,27%; 2,478-7,19%; 2,339-6,51%; 2,647-23,12%; 2,282-11,82%; 2,243-9,93%; 2,168-5,82%; 2,107-9,08%; 2,081-7,36%; 2,066-10,96%; 2,027-9,76%; 1,943-5,65%; 1,912-24,83%; 1,795-4,45%; 1,719-4,62%; 1,694-5,72%; 1,659-7,19%; 1,634-3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°С и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°С.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации леналидомида (Форма «А»), которую использовали в качестве исходного вещества.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве представителя нового класса иммуномодуляторов, обладающего как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами для лечения множественной миеломы являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94%, и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C.

2. Способ получения кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона по п. 1, характеризующийся тем, что раствор 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона в смешанном водно-органическом растворителе в соотношении 10:1-10:3 при 25-80°C замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора леналидомида проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C, и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

4. Применение кристаллической β-модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона по п. 1 в качестве активного агента, обладающего иммуномодулирующими, антиангиогенными свойствами, для приготовления фармацевтической композиции для лечения множественной миеломы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1), где R1 и R2 представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, включающему взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), с фторидом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллу хлористоводородной соли, кристаллу гидрата хлористоводородной соли и кристаллу метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Изобретение относится к полиморфным твердым кристаллическим формам 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион указанной ниже структурной формулы. Соединение обладает свойствами ингибитора TNF-α и может использоваться для лечения различных форм рака, ангиогенеза, дегенерации желтого пятна и сопутствующего синдрома, боли и др.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, , обладающим PI3K ферментативной активностью. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут быть использованы для регулирования PI3K ферментативной активности, а также фармацевтические композиции на их основе.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, где C1-6алкил возможно замещен одним R3; возможно два R1 объединены вместе с кольцом, к которому они присоединены, с образованием 8-членного гетеробицикла; R3 представляет собой OR4; R4 представляет собой Н; Т0 представляет собой фенил, где Т0 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5); R5a, R5b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; R5 представляет собой Т2 или С1-6алкил, где C1-6алкил возможно замещен одним-четырьмя R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген; OR9; N(R9R9a); R9, R9a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2 представляет собой С3-7циклоалкил; 4-6-членный гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом кислорода; 6-членный ароматический гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота; или фенил; где Т2 возможно замещен одним или двумя R10, которые являются одинаковыми или разными; R10 представляет собой галоген; OR11; или С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним R12; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой OR13; R13 представляет собой Н; Т1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, в котором 1 атом углерода заменен гетероатомом азота, где Т1 замещен группой S(O)2R14 и возможно дополнительно замещен одним R15; R15 представляет собой галоген; R14 представляет собой С1-6алкил или незамещенное 5-членное гетероциклильное кольцо, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота.

Изобретение относится к соединениям формулы IB: где Ar означает фенил или бензил; R1 означает -NRaRb, где Ra означает Н, и Rb означает фенил; 5-9-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О; 6-10-членный арил; 5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О; каждый из указанного гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-С6-алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, галоген-C1-С6-алкила, алкокси, галоген-C1-С6-алкокси, -(СН2)q-NRcRd, -(СН2)q-CONRcRd, -S(О)2-C1-С6-алкила, -S(O)2NH2, -С(О)O-C1-С6-алкила, фенила, 5-членного -(СН2)qгетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, и 5-6-членного -(СН2)qгетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, где каждый из указанного гетероциклоалкила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галоген-C1-С6-алкилом, галогеналкокси, оксо, циано, C1-С6-алкилом или алкокси, и Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-С6-алкила и 3-5-членного циклоалкила; q равно 0; для ингибирования NAMPT, их синтезу, применению и антидотам.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения первичных больных местно-распространенным раком шейки матки. Способ включает проведение системной полихимиотерапии в сочетании с введением аутологичной дендритно-клеточной вакцины, причем вакцину вводят во все вершины ромба Михаэлиса.

Гранулированная композиция 5-[[4-[2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, которая подготовлена для восстановления водным носителем, и соответствующая пероральная суспензия.
Настоящее изобретение относится к фармацевтике, в частности к способу лечения гепатоклеточной карциномы. Способ лечения заключается во введении пациенту наночастиц, содержащих по меньшей мере один химиотерапевтический противоопухолевый агент, представляющий собой доксорубицин, по меньшей мере один поли(С1-С12алкилцианоакрилат) и по меньшей мере один циклодекстрин.

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме.

Изобретение относится к новым замещенным метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора BRAF-киназы.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной композиции на основе фексофенадина в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием.
Наверх