Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг



Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг
Применение arry-520 для лечения рака у пациентов с низким уровнем акг

 


Владельцы патента RU 2617392:

ЭРРЭЙ БИОФАРМА ИНК. (US)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у пациентов с низкой концентрацией человеческого α 1-кислотного гликопротеина (АКГ). Способы по изобретению включают получение биологического образца от пациента, определение концентрации АКГ и введение ARRY-520 пациенту с низкой концентрацией АКГ. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения за счет лучшего ответа на введение ARRY-520 при низкой АКГ. 5 н. и 52 з.п. ф-лы, 6 табл., 10 ил., 10 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ARRY-520 и лечению больных раком с низким уровнем [АКГ].

Уровень техники

(S)-2-(3-аминопропил)-5-(2,5-дифторфенил)-N-метокси-N-метил-2-фенил-1,3,4-тиадиазол-3(2H)-карбоксамид, известный также как «ARRY-520», имеет следующую формулу:

и является ингибитором белка веретена кинезина («БВК») (см. US 7449486, US 2010/0099697 и WO 2010/045624, содержание которых включено в настоящее описание в полной мере посредством ссылки). Ингибирование БВК приводит к задержке митоза пролиферирующих клеток и последующей их гибели. ARRY-520 продемонстрировал клиническую активность у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой («ММ»). Фармакокинетика («ФК») ARRY-520 варьирует среди пациентов, несмотря на внутривенное введение («ВВ»).

Связывание сывороточного белка с препаратами может изменить их активность и ФК, и, возможно, повлиять на клиническую активность. Человеческий сывороточный альбумин («ЧСА») и человеческий α 1-кислотный гликопротеин («АКГ») являются наиболее распространенными белками плазмы со средними физиологическими концентрациями около 40 г/л и 0,6-1,2 г/л соответственно. АКГ является сывороточным белком острой фазы, который продуцируется печенью в ответ на воспаление и инфекцию. Несмотря на то, что имеются данные о внепеченочной экспрессии, АКГ продуцируется преимущественно в печени. Уровень АКГ иногда повышается в крови больных раком, включая множественную миелому. Уровень АКГ в плазме может варьировать в зависимости от физиологических, патологических и генетических факторов. Изменения уровня АКГ в плазме могут непосредственно влиять на концентрации несвязанного препарата, и, таким образом, изменять ФК препарата и его фармакодинамику («ФД»). Высокая концентрация АКГ связана с ослаблением ответа и выживаемости без прогрессирования («ВБП») для лекарственных препаратов, которые прочно связываются с АКГ (Bruno, Rene, et al. "α-1-Acid Glycoprotein As an Independent Predictor for Treatment Effects and a Prognostic Factor of Survival in Patients with Non-small Cell Lung Cancer Treated with Docetaxel." Clin. CancerRes. Vol. 9 (2003): pp 1077-1082). На момент установления диагноза, концентрация АКГ у пациентов с множественной миеломой составляла от 0,4 до 4,1 г/л, причем 24% из них имели высокую концентрацию АКГ (Felliniemi Tarja-Terttu, et al. "Immunoreactive Interleukin-6 and Acute Phase Proteins as Prognostic Factors in Multiple Myeloma." Blood. Vol. 85, No. 3 (February 1, 1995): pp. 765-771). См. также, Brown, Karin D., et al. "An Effective Screening Approach to Assess the Impact of α-1 Acid Glycoprotein Binding on the Fraction Unbound of a Drug." 17th North American Regional International Society for the Study of Xenobiotics Meeting, Atlanta, Georgia, October 18, 2011, Abstract #25022, www.arraybiophama.com/_documents/Publication/PubAttachment479.pdf.

Раскрытие изобретения

Неожиданно было обнаружено, что пациенты, которые получали ARRY-520, демонстрировали лучший ответ, если у них была низкая [АКГ] перед введением ARRY-520.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ARRY-520 для лечения рака у пациентов с низкой [АКГ].

В другом аспекте предлагается применение ARRY-520 для лечения рака у пациента, включающее в себя (а) анализ биологического образца, полученного от пациента, на [АКГ], (b) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], и (с) введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 пациенту с низкой [АКГ].

В другом аспекте предлагается применение ARRY-520 для лечения рака у пациента, включающее в себя (а) получение биологического образца от пациента, (b) анализ [АКГ] в биологическом образце, (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], и (d) введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 пациенту с низкой [АКГ].

В другом аспекте предлагается способ лечения рака у больного раком, определенного как имеющий низкую [АКГ], включающий этап лечения пациента ARRY-520, в том числе: (а) определение пациента как имеющего низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента, и (b) введение терапевтически эффективной дозы ARRY-520 пациенту с низкой [АКГ].

В другом аспекте предлагается способ лечения рака у больного раком, определенного как имеющий низкую [АКГ], включающий этап лечения пациентов ARRY-520, в том числе: (а) получение биологического образца от пациента, (b) определение пациента как имеющего низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента, и (с) введение ARRY-520 пациенту с низкой [АКГ].

В другом аспекте предлагается способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий в себя получение и анализ биологического образца от пациента для определения [АКГ], при котором низкая [АКГ] указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение ARRY-520.

В другом аспекте предлагается способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий получение биологического образца от пациента, анализ образца для определения [АКГ] и определение большей вероятности ответа пациента на лечение ARRY-520, при котором низкая [АКГ] указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение ARRY-520.

В другом аспекте предлагается способ повышения вероятности ответа у больного раком, включающий: (а) определение пациента как имеющего низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента; и (b) введение ARRY-520 пациенту, имеющему предиктор повышенной вероятности ответа.

В другом аспекте предлагается способ повышения вероятности ответа у больного раком, включающий: (а) получение биологического образца от пациента; (b) анализ образца для измерения [АКГ]; (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ]; (d) классификацию пациента как имеющего большую вероятность ответа, если пациент имеет низкую [АКГ]; и (е) введение ARRY-520 пациенту, с большей вероятностью поддающемуся лечению.

В другом аспекте предлагается способ прогнозирования повышенной вероятности терапевтического ответа пациента на способ лечения рака с применением ARRY-520, включающий: (а) измерение [АКГ] в биологическом образце, полученном от пациента; (b) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ]; (с) классификацию пациента как имеющего большую вероятность ответа, если пациент имеет низкую [АКГ]; и (d) введение ARRY-520 пациенту, с большей вероятностью поддающемуся лечению.

В другом аспекте предлагается способ прогнозирования повышенной вероятности терапевтического ответа пациента на способ лечения рака с применением ARRY-520, включающий: (а) получение биологического образца от пациента; (b) измерение уровня [АКГ] в биологическом образце, полученном от пациента; (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ]; (d) классификацию пациента как имеющего большую вероятность ответа, если пациент имеет низкую [АКГ]; и (е) введение ARRY-520 пациенту, с большей вероятностью поддающемуся лечению

В другом аспекте предлагается способ определения повышенной вероятности чувствительности больного раком к лечению ARRY-520, включающий: (а) измерение уровня [АКГ] в биологическом образце, полученном от пациента; и (b) классификацию пациента как имеющего большую вероятность чувствительности к лечению ARRY-520, если биологический образец имеет низкую [АКГ].

В другом аспекте предлагается способ определения повышенной вероятности чувствительности больного раком к лечению с применением ARRY-520, включающий: (а) получение биологического образца от пациента; (b) измерение уровня [АКГ] в биологическом образце; и (с) классификацию пациента как имеющего большую вероятность чувствительности к лечению ARRY-520, если биологический образец имеет низкую [АКГ].

В другом аспекте предлагается способ применения ARRY-520 для лечения пациента, у которого диагностирован уровень [АКГ] ниже, чем около 1,1 г/л, включающий введение одной или более стандартных доз ARRY-520.

В другом аспекте предлагается способ применения ARRY-520 для лечения пациента, у которого диагностирован уровень [АКГ] ниже, чем около 1,1 г/л, включающий введение одной или более стандартных доз ARRY-520 указанному пациенту в количестве, эффективном для достижения уровня несвязанного ARRY-520, не меньшего, чем IC50, рассчитанная по результатам тестирования in vitro.

В другом аспекте предлагается способ лечения рака у пациента с низким уровнем [АКГ], включающий введение пациенту эффективного количества ARRY-520.

В другом аспекте предлагается способ лечения рака у млекопитающего с низким уровнем [АКГ], включающий введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 млекопитающему.

В другом аспекте предлагается способ лечения заболевания или нарушения, модулированного КВБ, включающий введение млекопитающему с низким уровнем [АКГ], нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ARRY-520.

В другом аспекте предлагается применение ARRY-520 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака у пациента с низким уровнем [АКГ].

В другом, аспекте предлагается фармацевтическая композиция для лечения больного раком и низким уровнем [АКГ], включающий ARRY-520.

В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция для лечения больного раком и низким уровнем [АКГ], включающий ARRY-520 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 представлен клеточный анализ.

На фигуре 2 представлена имитационная модель популяционной ФК («попФК»).

На фигуре 3 представлена имитационная модель популяционной ФК («попФК»).

На фигуре 4 представлен анализ клинических испытаний на людях.

На фигуре 5 представлен анализ клинических испытаний на людях.

На фигуре 6 представлена вариабельность анализа.

На фигуре 7 представлена линейная регрессия при сравнении двух анализов.

На фигуре 8 представлена линейная регрессия при сравнении двух анализов.

На фигуре 9 представлена линейная регрессия при сравнении двух анализов.

На фигуре 10 представлена линейная регрессия при сравнении двух анализов.

Осуществление изобретения

Далее будут подробно рассмотрены некоторые варианты реализации изобретения. Следует понимать, что изобретение не ограничивается описанными ниже вариантами его реализации. Напротив, изобретение направлено на охват всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут понятны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если одна или более позиций используемой литературы и подобных материалов отличается или противоречит настоящей заявке, включающей, но не ограничивающейся определенными условиями, сроком использования, описанными методами и т.п., настоящая заявка имеет преимущество.

Определения

Способы настоящего изобретения включают: способы лечения, предупреждения и/или сдерживания развития различных типов рака, а также заболеваний и нарушений, связанных с, или характеризующихся, неблагоприятным ангиогенезом. Если не указано иное, в настоящем документе термин «лечение» или «лечить» относится к введению соединения, заявленного в изобретении, или другого дополнительного активного вещества после появления симптомов конкретного заболевания или нарушения. Термины «лечить» или «лечение» относятся также к лечебным или паллиативным процедурам. Значимые или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ослаблением симптомов, уменьшением степени заболевания, стабилизацией (т.е. отсутствием ухудшения) заболевания, задержкой или замедлением прогрессирования заболевания, улучшением или временным облегчением болезненного состояния и ремиссией (частичной или полной), как явными, так и неявными. «Лечение» может также означать повышение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью пациента, который не получает лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже имеет или склонен иметь соответствующие состояния или нарушения. Если не указано иное, термин «предотвращение» в настоящем документе относится к введению лекарственного средства до появления симптомов, особенно пациентам, имеющим риск рака и других заболеваний и нарушений, связанных с, или характеризующихся, неблагоприятным ангиогенезом. Термин «предупреждение» распространяется на уменьшение симптомов конкретного заболевания или нарушения. Пациенты с семейной историей рака, а также заболеваний и нарушений, связанных с, или характеризующихся, неблагоприятным ангиогенезом, являются предпочтительными кандидатами для профилактических схем. Если не указано иное, термин «Сдерживание развития» в настоящем документе относится к предотвращению рецидива конкретного заболевания или нарушения у пациента, страдающего от него, и/или увеличению длительности ремиссии.

Термин «около» в настоящем документе означает приблизительно, примерно, ориентировочно. Когда термин «около» используют в сочетании с диапазоном числовых значений, он изменяет этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. В целом, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения в пределах 20%.

Термины «рак» и «раковый» относятся к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или неконтролируемым ростом клеток. «Опухоль» включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются карциномой, лимфомой, бластомой, саркомой и лейкозом или лимфоидными злокачественными новообразованиями. Более конкретные примеры таких видов рака включают в себя плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почки, или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.

Признак «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению ими.

Признак «фармацевтически приемлемая соль» в настоящем документе относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанного в настоящем документе.

Признак «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения, описанного в настоящем документе, которого, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для (i) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) уменьшения, облегчения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения или (iii) предотвращения или задержки появления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящем документе. Количество соединения, которое будет терапевтически эффективным, может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние болезни и ее тяжесть, индивидуальные особенности млекопитающего (например, вес), нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть определено по стандартной методике специалистом в данной области техники.

Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, которое имеет риск развития описанного в настоящем документе заболевания, и включает, но не ограничивается морскими свинками, собаками, кошками, крысами, мышами, хомяками и приматами, включая человека.

Пациенты с низкой [АКГ]

В анализах in vitro ARRY-520 демонстрирует низкое микромолярное сродство с АКГ, но не с другими сывороточными белками, такими как альбумин (пример 1). Выявлено, что лечение пациентов с низким уровнем [АКГ] при помощи ARRY-520 является эффективным.

Термин «[АКГ]» означает концентрацию АКГ, измеренную в биологическом образце, полученном от пациента, перед введением ARRY-520. Термин «низкая [АКГ]» означает [АКГ] менее, чем около 1,1 г/л. Как показано в примере 7, уровень 1,1 г/л измеряли в плазме крови с помощью анализа R&D Systems Quantikine®. Как показано в примере 8, существуют различия в анализе, составляющие по меньшей мере 8,6%. В определенном варианте реализации изобретения термин «около 1,1 г/л» означает 1,1 г/л±20%. В другом варианте реализации изобретения термин «около 1,1 г/л» означает 1,1 г/л±10%. В другом варианте реализации изобретения термин «около 1,1 г/л» означает 1,1 г/л±8,6%. В другом варианте реализации изобретения низкая [АКГ] означает [АКГ] менее, чем около 1,1 г/л в плазме крови, как это определено в анализе R&D Systems Quantikine® (как описано в примере 7).

Следует понимать, что для измерения [АКГ] могут быть использованы различные виды анализа. Другие анализы могут давать несколько отличающиеся результаты. Если используются другие анализы, то они должны коррелировать с 1,1 г/л измерением в анализе R&D Systems Quantikine®, используемом в примере 7. Научные и статистические методы, известные в данной области техники, используются для корреляции двух анализов. Примеры корреляций (перекрестных сравнений) показаны в примере 10. Другие анализы могут включать в себя, в частности, иммунотурбидиметрические анализы Randox Imola, Randox Daytona, Siemens Advia и иммуннонефелометрический анализ Siemens BNII.

В некоторых вариантах реализации изобретения биологическим образцом для измерения [АКГ] является кровь. Забор крови (получение биологического образца) у пациента является хорошо известной манипуляцией в данной области техники. В еще одном варианте реализации изобретения биологическим образцом для измерения [АКГ] является плазма. В другом варианте биологическим образцом для измерения [АКГ] является сыворотка. При тестировании была выявлена хорошая корреляция (>0,9) между [АКГ] в сыворотке и плазме в анализах R&D Systems Quantikine®, Siemens Advia, Siemens BNII и Randox Imola (все анализы были проведены согласно протоколам изготовителя, если в примерах не указано иное).

ARRY-520, как правило, вводят внутривенно. ARRY-520 обычно предоставляется в виде лиофилизованного порошка, содержащегося во флаконе из прозрачного стекла типа 1 для использования ВВ. Для получения раствора порошок вначале растворяют в стерильной воде для инъекций, затем разводят физиологическим раствором перед ВВ введением.

Было выявлено, что основной дозолимитирующей токсичностью («ДЛТ») ARRY-520 является нейтропения. В связи с этим, с целью профилактики может применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор («Г-КСФ»).

ARRY-520, как правило, вводят в 1-й и 2-й дни 14-дневного цикла (1-й и 2-й дни, 1 раз в 2 недели). ARRY-520, как правило, вводят в дозе 2,5 мг/м2/цикл (1,25 мг/м2/день) без Г-КСФ и 3,0 мг/м2/цикл (1,5 мг/м2/день) в сочетании с профилактическим Г-КСФ. Тем не менее ARRY-520 можно также вводить в 1-й день 14-дневного цикла (1-й день; 1 раз в 2 недели) или в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла (1-й и 15-й дни; 1 раз в 4 недели).

Было обнаружено, что введение ARRY-520 пациенту, имеющему низкую [АКГ], повышает вероятность ответа на ARRY-520.

В связи с этим в одном варианте реализации изобретения предлагается применение ARRY-520 для лечения рака у пациента с низкой [АКГ].

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают применение ARRY-520 для лечения рака у пациента, включающее в себя (а) анализ биологического образца, полученного от пациента, на [АКГ], (b) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], и (с) введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 пациенту, если он имеет низкую [АКГ].

Другой вариант реализации изобретения предлагает применение ARRY-520 для лечения рака у пациента, включающий в себя (а) получение биологического образца от пациента; (b) анализ биологического образца на [АКГ], (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], и (г) введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 пациенту, если он имеет низкую [АКГ].

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ лечения рака у больного раком, определенного как имеющий низкую [АКГ], включающий этап лечения пациента с ARRY-520, предлагает: (а) определение пациента как имеющего низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента, и (b) введение ARRY-520 пациенту, имеющему низкую [АКГ].

Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения рака у больного раком, определенного как имеющий низкую [АКГ], включающий этап лечения пациента ARRY-520, предлагает: (а) получение биологического образца от пациента; (b) определение пациента как имеющий низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента, и (с) введение ARRY-520 пациенту, имеющему низкую [АКГ]..

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий получение биологического образца от пациента и анализ образца для определения [АКГ], при котором низкая [АКГ] указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение с применением ARRY-520.

Другой вариант предлагает способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий получение биологического образца от пациента, анализ образца на [АКГ] и определение большей вероятности ответа пациента на лечение с применением ARRY-520, при котором низкая [АКГ] указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение с применением ARRY-520.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ повышения вероятности ответа у больного раком, включающий: (а) определение пациента как имеющего низкую [АКГ] путем анализа биологического образца, полученного от пациента; и (b) введение ARRY-520 пациенту, классифицированному как имеющий повышенную вероятность ответа.

Другой вариант реализации изобретения предлагает способ повышения вероятности ответа у больного раком, включающий в себя: (а) получение биологического образца от пациента; (b) анализ образца для измерения [АКГ]; (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ]; (d) классификацию пациента, как имеющего повышенную вероятность ответа, если пациент имеет низкую [АКГ]; и (е) введение ARRY-520 пациенту, классифицированному как имеющий повышенную вероятность ответа.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ прогнозирования повышенной вероятности терапевтического ответа пациента на способ лечения рака с применением ARRY-520. Способ включает: (а) измерение [АКГ] в биологическом образце, полученном от пациента; (b) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], (с) классификацию пациента, как имеющего повышенную вероятность терапевтического ответа на способ лечения рака, если образец имеет низкую [АКГ], и (d) введение ARRY-520 пациенту, классифицированному как имеющий повышенную вероятность ответа.

Еще один вариант реализации изобретения предлагает прогнозирования повышенной вероятности терапевтического ответа пациента на способ лечения рака с применением ARRY-520.. Способ включает: (а) получение биологического образца от пациента; (b) измерение [АКГ] в образце, полученном от пациента; (с) определение того, имеет ли образец низкую [АКГ], (d) классификацию пациента, как имеющего повышенную вероятность терапевтического ответа на описанный способ лечения рака, если образец имеет низкую [АКГ], и (е) введение ARRY-520 пациенту, классифицированному как имеющий повышенную вероятность ответа.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ прогнозирования повышенной вероятности чувствительности к лечению больного раком с применением ARRY-520, включающий: (а) анализ биологического образца, полученного от пациента, на [АКГ]; и (b) определение пациента как имеющего повышенную вероятность чувствительности к лечению ARRY-520 при низкой [АКГ] в биологическом образце.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ прогнозирования повышенной вероятности чувствительности к лечению больного раком с применением ARRY-520, включающий: (а) получение биологического образца от пациента; (b) измерение [АКГ] в биологическом образце; и (с) идентификацию пациента как имеющего более высокую вероятность чувствительности к лечению ARRY-520 при низкой [АКГ] в биологическом образце.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ применения ARRY-520 для лечения пациента, который был диагностирован с уровнем [АКГ] менее, чем около 1,1 г/л, включающий введение одной или более стандартных доз ARRY-520.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ применения ARRY-520 для лечения пациента, который был диагностирован с уровнем [АКГ] менее, чем около 1,1 г/л, включающий введение одной или более стандартных доз ARRY-520 указанному пациенту в количестве, эффективном для достижения уровня несвязанного ARRY-520, не меньшего, чем IC50, рассчитанная по результатам тестирования in vitro. В дополнительном варианте реализации изобретения IC50, рассчитанная по результатам тестирования in vitro, составляет около 0,2 нг/мл. В дополнительном варианте реализации изобретения IC50, рассчитанная по результатам тестирования in vitro, составляет 0,2 нг/мл.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ лечения рака у пациента, имеющего низкую [АКГ], включающий введение пациенту эффективного количества ARRY-520.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ лечения рака у млекопитающего, имеющего низкую [АКГ], включающий введение терапевтически эффективного количества ARRY-520 млекопитающему.

Некоторые варианты реализации изобретения предлагают способ лечения заболевания или нарушения, модулированного БВК, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ARRY-520, если млекопитающее имеет низкую [АКГ].

Другой вариант реализации изобретения предлагает применение ARRY-520 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака у пациента, имеющего низкий уровень АКГ.

Один из вариантов реализации изобретения предлагает фармацевтическую композицию, содержащую ARRY-520, для лечения больного раком, имеющего низкую [АКГ]. Еще один вариант предлагает фармацевтическую композицию, содержащую ARRY-520 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем для лечения больного раком, имеющего низкую [АКГ]. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой манитол.

Также предлагаются способы лечения заболевания или состояния путем введения ARRY-520. В одном из вариантов реализации изобретения пациент - человек с низкой [АКГ] - получает лечение ARRY-520 в комплексе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем в количестве, достоверно ингибирующем активность БВК.

В другом варианте реализации изобретения предлагается способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ARRY-520.

В некоторых вариантах реализации изобретения рак выбирается среди рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака семенников, рака мочеполовой системы, рака пищевода, рака гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, рака кожи, кератоакантомы, рака легких, плоскоклеточного рака, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака, аденокарциномы легкого, рака костного мозга, рака толстой кишки, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, рака почки, миелоидных нарушений, лимфоидных нарушений, рака ворсистых клеток, рака ротовой полости и глотки (орального рака), рака губ, рака языка, рака рта, рака глотки, рака тонкого кишечника, рака ободочной и прямой кишки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкоза.

В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой гемобластоз. В некоторых вариантах реализации изобретения рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы. В некоторых вариантах реализации изобретения рак выбирается среди лейкоза и множественной миеломы. В некоторых вариантах реализации изобретения рак выбирается среди острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается назначение препарата при множественной миеломе. В некоторых вариантах предлагается назначение препарата при остром миелоидном лейкозе.

В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой солидную опухоль. В других вариантах реализации изобретения рак выбирается среди рака кожи, рака молочной железы, рака головного мозга, цервикальной карциномы и рака яичка. В других вариантах реализации изобретения рак выбирается среди рака молочной железы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака слюнных желез (аденокистозного), рака пищевода, мезотелиомы и смешанного мелкоклеточного рака легкого/немелкоклеточного рака легкого.

Комбинированная терапия

Соединения, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут применяться для лечения отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами. Соединения, описанные в настоящем документе, могут применяться в комбинации с одним или более дополнительных препаратов, например, анти-гиперпролиферативным (или противораковым) агентом, который воздействует на другой целевой белок. Второе соединение с комбинированной фармацевтической формулой или режимом дозирования чаще имеет взаимодополняющую активность по отношению к соединению, описанному в этом документе, таким образом, что составные части второго соединения не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие молекулы присутствуют в надлежащей комбинации в количествах, которые эффективны для использования по назначению. Соединения могут вводиться вместе в единой фармацевтической композиции или по отдельности. Введение по отдельности может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Временные интервалы при последовательном введении могут быть краткими или длительными.

В некоторых вариантах реализации изобретения G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.

В некоторых вариантах реализации изобретения дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520. В некоторых вариантах реализации изобретения G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520 и дексаметазоном.

В некоторых вариантах реализации изобретения бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520. В некоторых вариантах реализации изобретения G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520 и бортезомибом.

В некоторых вариантах реализации изобретения карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520. В некоторых вариантах реализации изобретения G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520 и карфилзомибом.

В некоторых вариантах реализации изобретения помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520. В некоторых вариантах осуществления G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520 и помалидомидом.

Примеры

Следующие примеры приведены в ознакомительных целях. Следует понимать, что они не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического применения изобретения.

В описанных ниже примерах, если не указано иное, все температурные значения приведены в градусах Цельсия. Реактивы были приобретены у коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное.

Пример 1

Методология связывания ARRY-520 TRANSIL®

Методология связывания TRANSIL® (www.admecell.com) - Анализ буферов: фосфатно-солевой буфер («ФСБ»), рН 7,4 (Gibco 10010) и диметилсульфоксид («ДМСО»). Планшеты: заказ от ADMEcell (Аламеда, Калифорния). AGP - сплошной планшет: ТВР-0211-0096; AGP - полосковый планшет: ТВР-0211-1196; HSA - сплошной планшет: ТВР-0210-0096; HSA - полосковый планшет: ТВР-0210-1196. Стоп-раствор: 100% ацетонитрил с добавлениями внутреннего стандарта (конечная концентрация - 0,4 мкмоль).

Разведение лекарственного средства: Разведение образцов лекарственного средства для достижения конечной концентрации лекарственного средства 2 мкмоль (1% ДМСО) (используется 360 мкл конечного разбавленного лекарственного средства на тестирование белка, m.e. 720 мкл на АКГ и ЧСА). Вносили лекарственное средство в маточного раствора (10 ммоль) в ДМСО. Разводили маточный раствор (10 ммоль) до 200 мкм (0,2 ммоль) (путем добавления 4 мкл маточного раствора (10 ммоль) в 196 мкл ДМСО). Разводили 200 мкм маточного раствора до 20 мкм (путем добавления 100 мкл 200 мкм раствора ДМСО в 900 мкл ФСБ, рН 7,4).

Размораживали аналитический набор при комнатной температуре (приблизительно 3 часа) или в холодильнике при 4°C в течение ночи. Планшеты помещали в инкубатор, СО2 (5%) на 30 минут перед добавлением соединения. Предварительно разбавляли соединения (10-кратная концентрация для анализа) (см. Разведение лекарственного средства выше). Разведенный лекарственный раствор нагревали на водяной бане при 37°C перед дозированием соединения. Внимание! Тщательно проводите предварительное разведение для любого осадка и обеспечивайте достаточную растворимость буфера и стабильность вашего тестового образца. Раствор тестового образца (45 мкл) добавляли в пробирки/лунки готового набора и инкубировали в течение 2 минут. Смешивали десять раз, ресуспендируя крупинки. Ресуспендировали приблизительно половину общего объема флакона (общий объем 450 мкл). Орбитальные шейкеры не использовали. Флаконы помещали в поворотно-откидную центрифугу на 10 минут при 750 г. 100 мкл осторожно переносили в 96-луночный планшет. Ацетонитрил (50 мкл) добавляли в лабеталол в качестве внутреннего стандарта (конечная концентрация 0,4 мкмоль). Планшеты герметизировали для анализа. Концентрацию надосадочной жидкости количественно оценивали с помощью жидкостной хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ/МС) (API4000). Смотрите также: Brown, KarinD. supra. Результат в таблице 1 оценивался с помощью программного обеспечения ACD/pKaDB. Расчеты:

Пример 2

Трехдневный анализ выживаемости клеток (NCIH929 ММ)

Анализ пролиферации клеток синего титра: эффект АКГ на цитотоксическую активность ARRY-520 в ММ линиях.

Реактивы: RPMI-8226, Н929, RPMI1640 среда, 10% ФСБ, GlutaMAX

Набор: Анализ жизнеспособности клеток синего титра, PromegaCorp. (Медисон Висконсин), № G 8081 по каталогу

Состав:

Маточный раствор (10 ммоль) ARRY-520 в ДМСО.

250 мг АКГ из человеческой плазмы закуплено у Sigma-AldrichCo. LLC (St. Louis, МО) № G 9885 по каталогу.

Добавляли 6,2 мл ФСБ→40 мг/мл маточный раствор.

Хранили при 4°C.

Процедура:

Разведение ARRY-520 в 96-луночном планшете с V-образным дном:

Помещали 10 мкл ДМСО в лунки В2-В11.

Добавляли 10 мкл 100 мкмоль ARRY-520 в лунку В2 и перемешивали пипетированием вверх-вниз.

С новым наконечником пипетки, переносили 10 мкл из лунки В2 в лунку B3 и перемешивали пипетированием вверх-вниз.

Повторяли процедуру до В10, затем отбраковывали 10 мкл из В10.

Лунка B11 являлась контрольной лункой ДМСО.

Лунки В2-В10 теперь имеют 10 мкл 1:2 кратных серийных разведений ARRY-520 (50 мкмоль к 200 нмоль).

Добавляли 190 мкл среды роста в каждую лунку (1:20 разведение, 5% ДМСО)

Планшет накрывали крышкой и перемещали в сторону.

Готовили растворы АКГ:

30 мг/мл: 150 мкл 40 мг/мл +50 мкл ФСБ

20 мг/мл: 100 мкл 40 мг/мл +100 мкл ФСБ

10 мг/мл: 100 мкл 40 мг/мл +300 мкл ФСБ

5 мг/мл: 100 мкл 10 мг/мл +100 мкл ФСБ

Подсчитывали клетки ММ.

Помещали 1,2×106 клеток в 8 мл питательной среды и осторожно перемешивали для создания клеточной суспензии (143 клеток/мкл).

Добавляли 10 мкл (1/10 объема) разведенного соединения (см. выше) к двум 96-луночным планшетам для тканевых культур (с черными стенками и прозрачным дном) (Sigma-Aldrich, № CLS 3904 по каталогу), как показано ниже. Убеждались, что на дне каждого планшета содержится 10 мкл вещества.

Размещали 10 мкл разведения ARRY-520 из лунок В2-В11 планшета с V-образным дном в ряды B-G 2 одинаковых 96-луночных планшетов с черными стенками.

Добавляли 80 мкл клеточной суспензии - 150 клеток/мкл (всего 12000 клеток/на лунку) к 2-11 столбцам B-G рядов: планшет 1 - RPMI8226 и планшет 2 - NCIH929.

АКГ дополнение:

Добавляли 10 мкл ФСБ в ряд В каждого планшета.

Добавляли 10 мкл раствора АКГ 40 мг/мл в ряд С каждого планшета (4 мг/мл f.c).

Добавляли 10 мкл раствора АКГ 30 мг/мл в ряд D каждого планшета (3 мг/мл f.c).

Добавляли 10 мкл раствора АКГ 20 мг/мл в ряд Е каждого планшета (2 мг/мл f.c).

Добавляли 10 мкл раствора АКГ 10 мг/мл в ряд F каждого планшета (1 мг/мл f.c).

Добавляли 10 мкл раствора АКГ 5 мг/мл в ряд G каждого планшета (0,5 мг/мл f.c).

Добавляли 100 мкл среды в остальные внешние лунки планшетов.

Клетки высевали с соединением в конечном объеме 100 мкл, планшеты помещали в инкубатор при 37°C (5% или 0% СО2) и анализировали через 24,48 и 72 часа:

20 мкл реактива пролиферации клеток синего титра добавляли в каждую из лунок, смешивали с помощью планшетного шейкера в течение 10 секунд, и помещали обратно в инкубатор на 2-4 часа.

После этого считывали флуоресценцию на Gemini (считывающее устройство флуоресценции, Spectramax, молекулярный прибор) в Ex/Em 560/590 нм, с ограничивающим фильтром 590 нм.

Полученная относительная единица флуоресценции (ОЕФ) (флуоресцентный сигнал минус фон) экспортировалась в Excel и использовалась для анализа ответа на дозы с XLFit4 в эмпирическом уравнении с 4 параметрами: Fit=(+((ВА)/(1+((С/х)^D)))).

Результаты: Повышение уровня АКГ снижает чувствительность клеток к ARRY-520 в обеих клеточных линиях. Клеточная чувствительность к ARRY-520 уменьшается больше, чем в 30 раз, при увеличении АКГ в анализе. Это согласуется с пониженным несвязанным ARRY-520 при повышении [АКГ]. См. фигуру 1 результатов NCIH929.

Пример 3

Исследование ARRY-520 у пациентов с поздними стадиями рака

Исследование 1 фазы ARRY-520. См. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00462358; и GoncalvesP., et al., "A Phase 1 Safety and Pharmacokinetic Study of ARRY-520 in Solid Tumors", 2010 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Abstract #2570, www.arraybiophama.com/_documents/Publication/PubAttachment387.pdf, содержание которого включено в полном объеме в настоящее описание посредством ссылки.

Пример 4

Исследование ARRY-520 у пациентов с тяжелым миелоидным лейкозом

Исследование 2 фазы ARRY-520 в качестве монотерапии. См. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00637052; Garcia-Manero, Guillermo et al., "A Phase 1 Dose-Escalation Study of the Novel KSP Inhibitor ARRY-520 in Advanced Leukemias", 2009 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, Abstract #22799, www.arraybiophama.com/_documents/Publication/PubAttachment368.pdf; и Estrov, Z., et al., "A Phase 1 Dose-Escalation Study of the Novel KSP Inhibitor ARRY-520 in Advanced Leukemias", 2009 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, www.arraybiophama.com/_documents/Publication/PubAttachment347.pdf, содержание которых включено в полном объеме в настоящее описание посредством ссылки.

Пример 5

Исследование ARRY-520 у пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой

Исследование 1/2 фазы ARRY-520 и дексаметазона. См. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00821249; Shah, J.J., et al, "A Phase 1/2 Trial of the KSP Inhibitor ARRY-520 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma", 2010 American Society of Hematology Meeting, Publication Number 1959, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment428.pdf; Shah, J.J., et al, "ARRY-520 Shows Durable Responses in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma in a Phase 1 Dose-Escalation Study", 2011 American Society of Hematology Annual Meeting, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment493.pdf; Lonial, S., et al., "The Novel KSP Inhibitor ARRY-520 Demonstrates Single-Agent Activity in Refractory Myeloma: Results From a Phase 2 Trial in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma", 2011 American Society of Hematology Annual Meeting, Abstract #2935, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment563.pdf; Shah, J.J., et al., "The Novel KSP Inhibitor ARRY-520 Is Active Both with and without Low-Dose Dexamethasone in Patients with Multiple Myeloma Refractory to Bortezomib and Lenalidomide: Results From a Phase 2 Study", 2012 American Society of Hematology Meeting, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment556.pdf; Lonial, S., et al., "The Novel KSP Inhibitor ARRY-520 Demonstrates Single-Agent Activity in Refractory Myeloma: Results From a Phase 2 Trial in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma", 2011 American Society of Hematology Annual Meeting, Abstract 2935, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment563.pdf; и Lonial, Sagar, et al., "Single-Agent Activity of the Novel KSP Inhibitor ARRY-520 in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results from Subgroup Analyses." 2013 International Myeloma Workshop, Poster # P-224, www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment563.pdf, содержание которых включено в полном объеме в настоящее описание посредством ссылки.

Пример 6

Моделирование ФК

Моделирование ФК для человека («попФК») основано на плазменных концентрациях ARRY-520 пациентов в примерах 3-5. Оптимизация модели была выполнена с использованием системы QRPEM Phoenix 6.3 (PharsightCorporation, Сент-Луис, штат Миссури). Выбор модели был основан на сравнении AIC и диагностических графиков. Имитационное моделирование производилось для типичного пациента, получавшего во 2-й фазе дозу 1,5 мг/м2 в день 1-й и 2-й день с переменной [АКГ]. См. фигуру 2. При [АКГ] больше, чем 1,1 г/л устойчивая экспозиция выше, чем IC50 несвязанного ARRY-520, рассчитанная по результатам тестирования in vitro, не предполагается.

Прогнозируемое ингибирование БВК не было устойчивым при повышении АКГ. Длительное ингибирование БВК (более 24 часов выше, чем IC50 несвязанного ARRY-520, составляющая 0,2 нг/мл) может быть необходимым для клинической эффективности. Свободная концентрация ARRY-520/время была смоделирована по сравнению с [АКГ] на основе модели «попФК» (N = 50 пациентов на уровень АКГ). Было рассчитано прогнозируемое общее время концентрации свободного ARRY-520 больше, чем 0,2 нг/мл. См. фигуру 3.

Пример 7

Анализ АКГ

Иммуноферментный анализ человеческого α1-кислотного гликопротеина R&D Systems, Inc. (Миннеаполис, Миннесота) Quantikine® иммуноферментный анализ человеческого α1-кислого гликопротеина (№ DAGP00 по каталогу) является 4,5-часовым твердофазным ИФА, который предназначен для измерения АКГ человека в клеточных культурах супернатантах, сыворотке, плазме и моче. В этом анализе используется количественный многослойный иммуноферментный метод. На микропланшет предварительно нанесено моноклональное антитело, специфичное для АКГ. Стандарты и образцы переносились пипеткой в лунки, и при наличии АКГ, последний связывался иммобилизованным антителом. После вымывания какой-либо несвязанной субстанции, фермент-связанные поликлональные антитела, специфичные для АКГ, добавляли в лунки. После промывания для удаления каких-либо несвязанных веществ, в лунки добавляли раствор субстрата. Пропорционально количеству связанного АКГ на начальном этапе проявлялся цвет. Когда формирование цвета останавливалось, измерялась его интенсивность. Анализ проводили согласно информации вкладыша в упаковке, за исключением случаев, когда ниже указано иное.

Материалы, предоставляемые R&D Systems, Inc. Quantikine® Иммуноферментный анализ АКГ для человека (№ DAGP00 по каталогу), включают:

АКГ микропланшет (партия 893786) - 96-луночный микропланшет из полистирола (12 полосок по 8 лунок), покрытый мышиным моноклональным антителом против АКГ.

АКГ конъюгат (партия 893787) - 21 мл поликлонального антитела против АКГ, конъюгированные с пероксидазой хрена с консервантами.

АКГ стандарт (партия 893788) - 3 флакона (400 нг/флакон) человеческого АКГ в буфере с консервантами; лиофилизированный.

Разбавитель для анализа RD1-73 (партия 895541) - 12,5 мл буфера с консервантами.

Концентрат калибровочного разбавителя RD5-20 (партия 89346) - 2 флакона (21 мл/флакон) буферного основания белка с консервантами.

Концентрат промывочного буфера (партия 895003) - 21 мл 25-кратного концентрированного раствора буферного сурфактанта с консервантами.

Реактив цвета А (партия 895000) - 12,5 мл стабилизированной перекиси водорода.

Реактив цвета В (партия 895001) - 12,5 мл стабилизированного хромогена (тетраметилбензидина).

Стоп-раствор (партия 895032) - 6 мл 2N серной кислоты.

Покрытия планшета - 4 адгезивные полосы.

Другие материалы, необходимые для R&D Systems, Inc. Quantikine® Иммуноферментный анализ АКГ для человека (№ DAGP00 по каталогу), включают:

Считывающее устройство для микропланшетов, способное измерять оптическую плотность при длине волны 450 нм, с набором коррекции длины волны при 540 нм или 570 нм.

Пипетки и наконечники для пипеток.

Деионизированая или дистиллированная вода.

Распылитель, разносторонний диспенсер, или автоматический омыватель микропланшетов.

Мерный цилиндр на 500 мл.

Инкубатор 2-8°C.

Пробирки для разбавления стандартов и образцов

Отбор проб и хранение: сыворотка - использовали пробирку для отделения сыворотки (ПОС) и оставляли образцы для образования сгустка на 30 минут перед центрифугированием (в течение 15 минут при 1000×г). Удаляли сыворотку и немедленно проводили анализ или аликвотировали и хранили образцы при ≤-20°C. Избегали повторных циклов замораживания-оттаивания. Плазма - собирали плазму с использованием ЭДТА или гепарина в качестве антикоагулянта. В течение 30 минут после сбора центрифугировали 15 минут при 1000×г. Немедленно проводили анализ или аликвотировали и хранили образцы при ≤-20°C. Избегали повторных циклов замораживания-оттаивания. Примечание: цитратная плазма не может использоваться в этом анализе.

Приготовление образца. Необходимо 10000-кратное разведение образцов сыворотки и плазмы. Предлагаемое 10000-кратное разведение может быть осуществлено путем добавления 10 мкл образца к 990 мкл калибровочного разбавителя RD5-20 (1х). Завершали 10000-кратное разведение добавлением 10 мкл разбавленного образца к 990 мкл калибровочного разбавителя RD5-20 (1х).

Приготовление реактивов (все реактивы довести до комнатной температуры перед использованием).

Промывочный буфер - если в концентрате образовывались кристаллы, его нагревали до комнатной температуры и осторожно перемешивали, пока кристаллы полностью не растворялись. Для приготовления 500 мл промывочного буфера 20 мл буферного концентрата для промывки разводили в деионизированной или дистиллированной воде.

Калибровочный разбавитель RD5-20 (1X) - добавляли 20 мл концентрата калибровочного разбавителя RD5-20 к 80 мл деионизированной или дистиллированной воды, чтобы приготовить 100 мл калибровочного разбавителя RD5-20 (1х).

Раствор субстрата - реактивы цвета А и В должны быть смешаны в равных объемах не ранее, чем за 15 минут до использования. Защищать от света. На лунку требуется 200 мкл полученной смеси.

АКГ Стандарт - восстанавливали АКГ стандарт с помощью 0,5 мл калибровочного разбавителя RD5-20 (1х). Это восстановление приводит к образованию маточного раствора 800 нг/мл. Смешивали стандарт для обеспечения полного растворения и оставляли осадиться в течение как минимум 15 минут при осторожном перемешивании перед тем, как делать разведения.

Пипетировали 250 мкл калибровочного разбавителя RD5-20 (1х) в каждую пробирку. Использовали маточный раствор АГК для получения серий 2-кратного разведения. Тщательно смешивали содержание каждой пробирки перед следующим перенесением. Стандарт 800 нг/мл являлся высоким стандартом. Калибровочный разбавитель RD5-20 (1X) служил в качестве нулевого стандарта (0 нг/мл).

Процедура: все реактивы и образцы перед использованием доводились до комнатной температуры. Было рекомендовано, чтобы все образцы и стандарты анализировались, по меньшей мере, в двух экземплярах.

1. Готовили все реактивы, рабочие стандарты и образцы, как описано выше.

2. Убирали лишние полосы микропланшетов из рамки, возвращали их в упаковку из фольги, содержащую влагопоглощающий пакет, и закупоривали.

3. В каждую лунку добавляли 100 мкл разбавителя RD1-73.

4. Добавляли 50 мкл стандарта или образца в лунку (образцы сыворотки и плазмы требует разбавления, как описано выше). Накрывали с помощью предоставленной адгезивной полоски. Инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Устройство планшета предназначено для записи стандартов и тестируемых образцов.

5. Аспирировали и промывали каждую лунку, повторяя процедуру три раза в течение в общей сложности четырех промывок. Омывали путем заполнения каждой лунки промывочным буфером (400 мкл) с помощью распылителя, разностороннего диспенсера или автоматического омывателя. Полностью удаляли жидкость на каждом этапе, что имело важное значение для корректного результата. После последней промывки, удаляли оставшийся промывочный буфер путем аспирации или сцеживания. Переворачивали планшет и промокали его чистыми бумажными полотенцами.

6. Добавляли 200 мкл конъюгата АКГ в каждую лунку. Покрывали новой адгезивной полоской. Инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре.

7. Повторяли аспирацию/промывание как в пункте 5.

8. Добавляли 200 мкл раствора субстрата в каждую лунку. Инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Защищали от света.

9. Добавляли 50 мкл стоп-раствора в каждую лунку. Цвет в лунках должен меняться с синего на желтый. Если цвет в лунках зеленый или изменение цвета не происходило, аккуратно постукивали по планшету, чтобы обеспечить тщательное смешивание.

10. Определяли оптическую плотность каждой лунки в течение 30 минут с помощью микропланшетного считывающего устройства при 450 нм. Если коррекция длины волны была доступна, устанавливали 540 нм или 570 нм. Если коррекция не была доступна - вычитали показания, полученные при 540 нм или 570 нм, из показаний при 450 нм. Результат корректировали с учетом оптических дефектов в планшете. Показания, сделанные непосредственно на длине волны 450 нм без коррекции, могут быть неточными.

Подсчет результатов. Усредняли показания повторов для каждого стандарта, контроля и образца, и вычитали среднее нулевое стандартное значение оптической плотности. Создавали стандартную кривую путем сокращения данных с использованием программного обеспечения, способного генерировать четыре параметра логистического (4-PL) подбора кривой. В качестве альтернативы, строили стандартную кривую, откладывая среднюю абсорбцию для каждого стандарта на оси «y» и концентрацию на оси «х» и выбирали лучшую кривую через точки на графике. Эти данные могут быть линеаризованы путем построения лога концентраций АКГ по сравнению с логом O.D. Линия, которая лучше всего соответствует, может быть определена с помощью регрессионного анализа. Эта процедура осуществляется с помощью соответствующей, но менее точной коррекцией данных. Если образцы были разбавлены, концентрация, которая считывается из стандартной кривой, должна быть умножена на коэффициент разбавления.

Результаты анализа исходных уровней свободного ARRY-520 и [АКГ] ex vivo в образцах плазмы пациентов (из примера 5) при множественной миеломе показаны на фигуре 4. Образцы плазмы пациентов с более высоким исходным уровнем [АКГ] коррелировали с более низкой концентрацией ARRY-520. Повышенный уровень [АКГ] прогнозирует отсутствие ответа и уменьшение времени на лечение, как показано на фигуре 5. Большинство пациентов с «высоким» исходным уровнем [АКГ] (больше чем 1,1 г/л) исключены из исследования менее чем за 5 месяцев. Уровень [АКГ] всех пациентов, достигших клинического ответа (минимальный ответ («МО») или частичный ответ («ЧО»), был ниже 1,1 г/л при скрининге. Риск прекращения участия в исследовании увеличивался в 2,5 раза с каждым увеличением [АКГ] на 1,0 г/л (р<0,01). Исключение пациентов с исходным уровнем [АКГ] выше граничного значения 1,1 г/л приводит к увеличению частоты ответа и времени исследования ARRY-520 во всех клинических испытаниях, как показано в таблице 2. Все пациенты-ответчики имели уровень [АКГ] ниже 1,1 г/л в начале исследования (р=0,03; двусторонне ограниченный критерий). Примерно у 30% пациентов в начале исследования уровень [АКГ] регистрировался выше 1,1 г/л.

Пример 8

Вариабельность анализа АКГ

С помощью R&D Systems, Inc. Quantikine® методом ИФА были проанализированы четыре образца для количественного определения α1-кислотного гликопротеина человека (см. пример 7) в двух параллельных испытаниях в течение 3 дней (не подряд) с целью оценки вариабельности предварительной граничной точки. Коэффициент вариации варьировался от 1,7% до 8,6%. Результаты показаны на фигуре 6.

Пример 9

Анализ АКГ

На аппарате серии RX Imola использовался иммунотурбидиметрический диагностический белковый реактив для альфа-1-кислотного гликопротеина серии RX 2472 Randox Laboratories Ltd., Крамлин, Соединенное Королевство). Анализ проводили согласно информации вкладыша в упаковке, за исключением случаев, когда ниже указано иное.

Реактивы:

R1. Аналитический буфер начальная концентрация
Полиэтиленгликоль 1 максимум 6%
Трис/HCl буфер 20 ммоль/л, рН 7,4
Хлорид натрия 150 ммоль/л
Азид натрия

R2. Реактив антител

Антитела к человеческому альфа-1-кислому гликопротеину

Трис/HCl буфер 20 ммоль/л, рН 7,4
Хлорид натрия 150 ммоль/л
Азид натрия

Предоставленные материалы: R1 аналитический буфер и R2 реактив антител.

Необходимые материалы: 0,9% Раствор NaCl, жидкий специфический калибратор белка Randox (№ IT 2692 по каталогу), жидкие аналитические специфические контроля белка Randox уровня 1 (№ PS 2682 по каталогу), уровня 2 (№ PS 2683 по каталогу) и уровня 3 (№ PS 2684 по каталогу).

Процедура: Вводили большое количество фактических значений, полученных от специфического калибратора белка. Химические параметры для анализов Randox серии RX были предопределены на жестком диске ПК. Необходимые программы должны быть загружены в аналитическое программное обеспечение. Все необходимые инструкции кодировались штрих-кодом. Жидкий специфический калибратор белка Randox использовался для калибровки. Жидкие аналитические специфические контроли белка Randox уровня 1, уровня 2 и уровня 3 использовались для ежедневного контроля качества.

Пример 10

Сравнение анализов

Иммуноферментный анализ человеческого α1-кислотного гликопротеина R&D Systems, Inc. Quantikine® (см. пример 7) сравнивали с анализом Siemens BNII (выполнялся в соответствии с протоколом производителя) и анализом Randox Imola (выполнялся в соответствии с протоколом производителя, за исключением отличий в примере 9). В каждом анализе сравнивали значения показателей АКГ сыворотки и плазмы.

Сравнение производилось в образцах сыворотки 20 пациентов с ММ и 10 здоровых добровольцев при тестировании R&D Systems Quantikine® и Siemens BNII. При линейной регрессии предельное значение 1,1 г/л в анализе R&D Systems Quantikine® отвечало значению 1,635 г/л в анализе Siemens BNII. Результаты показаны на фигуре 7 и в таблице 3.

Сравнение производилось в образцах плазмы 20 ММ и 10 здоровых добровольцев при тестировании R&D Systems Quantikine® и Siemens BNII. При линейной регрессии предельное значение 1,1 г/л в анализе R&D Systems Quantikine® отвечало значению 1,577 г/л в анализе Siemens BNII. Результаты показаны на фигуре 8 и в таблице 4.

Сравнение производилось в образцах сыворотки 20 ММ и 10 здоровых добровольцев при тестировании R&D Systems Quantikine® и Randox Imola. При линейной регрессии предельное значение 1,1 г/л в анализе R&D Systems Quantikine® отвечало значению 1,510 г/л в анализе Randox Imola. Результаты показаны на фигуре 9 и в таблице 5.

Сравнение производилось в образцах плазмы 20 ММ и 10 здоровых добровольцев при тестировании R&D Systems Quantikine® и Randox Imola. При линейной регрессии предельное значение 1,1 г/л в анализе R&D Systems Quantikine® отвечало значению 1,462 г/л в анализе Randox Imola. Результаты показаны на фигуре 10 и в таблице 6.

Следует понимать, что изобретение не ограничивается перечисленными вариантами его реализации. Наоборот, изобретение предусматривает охват всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сферу настоящего изобретения, как определено его формулой. Таким образом, приведенное выше описание следует рассматривать только в качестве иллюстративных принципов изобретения.

Слова «содержит», «содержащий», «включает», «включающий» и «в том числе» при использовании в данном описании и в последующей формуле изобретения служат для определения стабильных заявленных признаков, составляющих, компонентов или этапов, но они не исключают наличия или добавления одного и более признаков, составляющих, компонентов, этапов или их групп.

1. Способ лечения рака у больного раком, определенного как имеющего низкую АКГ, включающий этап лечения пациента ARRY-520:

(a) получение биологического образца от пациента;

(b) определение пациента как имеющего низкую концентрацию человеческого α 1-кислотного гликопротеина (АКГ) путем анализа биологического образца, полученного от пациента, и

(c) введение ARRY-520 пациенту с низкой АКГ.

2. Способ по п. 1, где рак представляет собой гемобластоз.

3. Способ по п. 2, где рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы.

4. Способ по п. 1, где рак представляет собой солидную опухоль.

5. Способ по п. 4, где рак выбирается среди карциномы кожи, молочной железы, головного мозга, шейки матки и рака яичка.

6. Способ по п. 4, где рак выбирается среди рака молочной железы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака слюнных желез (аденокистозного), рака пищевода, злокачественной мезотелиомы и смешанного мелкоклеточного/немелкоклеточного рака легких.

7. Способ по п. 1, где низкий уровень АКГ составляет менее чем около 1,1 г/л.

8. Способ по п. 7, в котором АКГ измеряется путем иммуноферментного анализа с помощью набора «Quantikine Human α1-Acid Glycoprotein Immunoassay» (R&D systems, Inc).

9. Способ по п. 1, в котором дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520.

10. Способ по п. 1, в котором бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

11. Способ по п. 1, в котором карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

12. Способ по п. 1, в котором помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520.

13. Способ по п. 1, в котором G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.

14. Способ по п. 7, в котором АКГ измеряют с помощью Randox Imola - анализа.

15. Способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий получение биологического образца от пациента и анализ образца для определения АКГ, при котором низкая АКГ указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение с применением ARRY-520.

16. Способ по п. 15, где рак представляет собой гемобластоз.

17. Способ по п. 16, где рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы.

18. Способ по п. 15, где низкий уровень АКГ составляет менее чем около 1,1 г/л.

19. Способ по п. 18, в котором АКГ измеряется путем иммуноферментного анализа с помощью набора «Quantikine Human α1-Acid Glycoprotein Immunoassay» (R&D systems, Inc).

20. Способ по п. 18, в котором АКГ измеряют с помощью Randox Imola - анализа.

21. Способ по п. 15, в котором дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520.

22. Способ по п. 2, в котором бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

23. Способ по п. 2, в котором карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

24. Способ по п. 2, в котором помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520.

25. Способ по п. 2, в котором G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.

26. Способ выявления пациента, с большей вероятностью поддающегося лечению ARRY-520, включающий получение биологического образца от пациента, анализ биологического образца для определения АКГ и определение большей вероятности ответа пациента на лечение с применением ARRY-520, при котором низкая АКГ указывает на большую вероятность ответа пациента на лечение с применением ARRY-520.

27. Способ по п. 26, где рак представляет собой гемобластоз.

28. Способ по п. 27, где рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы.

29. Способ по п. 26, где низкий уровень АКГ составляет менее чем около 1,1 г/л.

30. Способ по п. 29, в котором АКГ измеряется путем иммуноферментного анализа с помощью набора «Quantikine Human α1-Acid Glycoprotein Immunoassay» (R&D systems, Inc).

31. Способ по п. 29, в котором АКГ измеряют с помощью Randox Imola - анализа.

32. Способ по п. 26, в котором дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520.

33. Способ по п. 26, в котором бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

34. Способ по п. 26, в котором карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

35. Способ по п. 26, в котором помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520.

36. Способ по п. 26, в котором G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.

37. Способ определения повышенной вероятности чувствительности больного раком к лечению с применением ARRY-520, включающий: (а) получение биологического образца от пациента; (b) измерение АКГ в биологическом образце, полученном от пациента; и (с) классификацию пациента как имеющего большую вероятность чувствительности к лечению ARRY-520, если биологический образец имеет низкую АКГ.

38. Способ по п. 37, где рак представляет собой гемобластоз.

39. Способ по п. 38, где рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы.

40. Способ по п. 37, где низкий уровень АКГ составляет менее чем около 1,1 г/л.

41. Способ по п. 40, в котором АКГ измеряется путем иммуноферментного анализа с помощью набора «Quantikine Human α1-Acid Glycoprotein Immunoassay» (R&D systems, Inc).

42. Способ по п. 40, в котором АКГ измеряют с помощью Randox Imola - анализа.

43. Способ по п. 37, в котором дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520.

44. Способ по п. 37, в котором бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

45. Способ по п. 37, в котором карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

46. Способ по п. 37, в котором помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520.

47. Способ по п. 37, в котором G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.

48. Способ применения ARRY-520 для лечения пациента, у которого диагностирован уровень АКГ ниже чем около 1,1 г/л, включающий введение одной или более стандартных доз ARRY-520.

49. Способ по п. 48, где рак представляет собой гемобластоз.

50. Способ по п. 49, где рак выбирается среди лимфомы, лейкоза и множественной миеломы.

51. Способ по п. 48, в котором АКГ измеряется путем иммуноферментного анализа с помощью набора «Quantikine Human α1-Acid Glycoprotein Immunoassay» (R&D systems, Inc).

52. Способ по п. 48, в котором АКГ измеряют с помощью Randox Imola - анализа.

53. Способ по п. 48, в котором дексаметазон вводят в комбинации с ARRY-520.

54. Способ по п. 48, в котором бортезомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

55. Способ по п. 48, в котором карфилзомиб вводят в комбинации с ARRY-520.

56. Способ по п. 48, в котором помалидомид вводят в комбинации с ARRY-520.

57. Способ по п. 2, в котором G-CSF вводят в комбинации с ARRY-520.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Для этого под радионуклидным контролем внутривенно вводят фотосенсибилизатор и рентген-маркер, поочередно с совмещением пиков их максимальных концентраций для отслеживания их совместного накопления в тканях интраоперационной гамма-камерой.

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для вакцинации против инфекционной болезни, аллергии или аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, или рака или опухолевого заболевания, содержащей комплекс полимерного носителя и переносимого вещества, по меньшей мере один белковый или пептидный антиген.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым суспензиям для лечения рака. Суспензии включают воду, усилитель обработки и золото-платиновые биметаллические нанокристаллы, которые имеют средний размер частиц менее чем 50 нм, присутствуют в суспензии в общей атомной концентрации металла, равной 2-1000 ч/млн, и имеют поверхности, обладающие по меньшей мере одной характеристикой, выбранной из: (1) нет органических химических составляющих, прилипших или прикрепленных к упомянутым поверхностям, и (2) являются по существу чистыми и не имеют химических составляющих, прилипших или прикрепленных к поверхностям, отличных от воды, продуктов лизиса воды или усилителя обработки, ни один из которых не изменяет функционирование нанокристаллов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противоопухолевому лекарственному средству на основе никлозамида в виде частиц субмикронного размера (не более 500 нм).

Изобретение касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной β-модификацией, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94% и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, где C1-6алкил возможно замещен одним R3; возможно два R1 объединены вместе с кольцом, к которому они присоединены, с образованием 8-членного гетеробицикла; R3 представляет собой OR4; R4 представляет собой Н; Т0 представляет собой фенил, где Т0 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5); R5a, R5b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; R5 представляет собой Т2 или С1-6алкил, где C1-6алкил возможно замещен одним-четырьмя R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген; OR9; N(R9R9a); R9, R9a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2 представляет собой С3-7циклоалкил; 4-6-членный гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом кислорода; 6-членный ароматический гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота; или фенил; где Т2 возможно замещен одним или двумя R10, которые являются одинаковыми или разными; R10 представляет собой галоген; OR11; или С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним R12; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой OR13; R13 представляет собой Н; Т1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, в котором 1 атом углерода заменен гетероатомом азота, где Т1 замещен группой S(O)2R14 и возможно дополнительно замещен одним R15; R15 представляет собой галоген; R14 представляет собой С1-6алкил или незамещенное 5-членное гетероциклильное кольцо, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота.

Изобретение относится к соединениям формулы IB: где Ar означает фенил или бензил; R1 означает -NRaRb, где Ra означает Н, и Rb означает фенил; 5-9-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О; 6-10-членный арил; 5-14-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О; каждый из указанного гетероциклоалкила, арила или гетероарила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-С6-алкила, гидроксила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, галоген-C1-С6-алкила, алкокси, галоген-C1-С6-алкокси, -(СН2)q-NRcRd, -(СН2)q-CONRcRd, -S(О)2-C1-С6-алкила, -S(O)2NH2, -С(О)O-C1-С6-алкила, фенила, 5-членного -(СН2)qгетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, и 5-6-членного -(СН2)qгетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, где каждый из указанного гетероциклоалкила или гетероарила может быть замещен одним или более галогеном, нитро, галоген-C1-С6-алкилом, галогеналкокси, оксо, циано, C1-С6-алкилом или алкокси, и Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-С6-алкила и 3-5-членного циклоалкила; q равно 0; для ингибирования NAMPT, их синтезу, применению и антидотам.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения первичных больных местно-распространенным раком шейки матки. Способ включает проведение системной полихимиотерапии в сочетании с введением аутологичной дендритно-клеточной вакцины, причем вакцину вводят во все вершины ромба Михаэлиса.

Гранулированная композиция 5-[[4-[2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, которая подготовлена для восстановления водным носителем, и соответствующая пероральная суспензия.

Группа изобретений относится к лечению заболеваний центральной нервной системы. Предложено применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина или его соли для лечения шизофрении, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства или биполярного расстройства, еженедельно или два раза в неделю в форме композиции немедленного высвобождения (IR-композиция), длительного, контролируемого или отложенного высвобождения для перорального введения в дозе от 20 мг/неделя до 50 мг/неделя в пересчете на свободное основание 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина и применение 4-((1R,3S)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (цикронапина) или его соли для производства лекарственного средства для вышеуказанного лечения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения.

Предложен пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором активными ингредиентами являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 150:75:400:275, соответственно.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: ядро желатиновой капсулы, покрытое первым и вторым слоями покрытия.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ прогнозирования ответа онкологического пациента с неходжкинской лимфомой на противораковую терапию, включающую бортезомиб и ритуксимаб, отличающийся тем, что способ включает определение уровня или количества первого прогностического фактора и определение присутствия или количества второго прогностического фактора, причем низкий уровень СD68 или присутствие полиморфизма PSMB1 (P11A) коррелирует по меньшей мере с одним положительным исходом.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Группа изобретений относится к медицине и касается синергетической комбинации ингибитора протеасом бортезомиба в количестве от 0,05 мг до 10 мг и аналога витамина К 2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфоната натрия в количестве от 2 мг до 100 мг для ингибирования роста и пролиферации опухолевых клеток, фармацевтической композиции на основе указанной комбинации и противоопухолевого лекарственного средства, включающего бортезомиб и указанный аналог витамина К.

Кристаллы // 2556206
Изобретение описывает кристаллы 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида ("соединение А"), в виде формы-I кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса и 19,4 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, в виде формы-II кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,0 градусах, 12,9 градуса, 20,7 градуса и 22,6 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции, и в виде формы-III кристалла соединения А, которая демонстрирует пики дифракции при 9,3 градуса, 9,7 градуса, 16,8 градуса, 20,6 градуса и 23,5 градуса в ее спектре порошковой рентгеновской дифракции.
Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, характеризующегося тем, что назначают комбинацию из шести противотуберкулезных препаратов в интенсивной фазе химиотерапии и пяти - в фазе продолжения лечения в течение 20 месяцев, где длительность интенсивной фазы составляет минимум 8 месяцев до получения четырех отрицательных посевов с интервалом в один месяц при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью и до получения двух отрицательных посевов в остальных случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и длительность фазы продолжения лечения составляет 12 месяцев.

Изобретение относится к полиморфной форме I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты, которая охарактеризована порошковой дифрактограммой, полученной методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержащей следующие основные пики 2θ(°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2.
Наверх