Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения



Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения

 


Владельцы патента RU 2617405:

ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US)
ДЖИЛИД КОННЕКТИКУТ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C13 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C620 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С520 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C620 арил)-(C320 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С520 гетероарил)-(C320 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C520 гетероарил)-(C16 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C520 гетероарил)-С(=O)-(C320 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C13 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C13 алкил, C320 гетероциклил, C620 арил и C520 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения. Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или наполнитель. Соединения формулы (I) предназначены для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака, опосредуемого тирозинкиназой Брутона. Технический результат – пиридоновые и азапиридоновые соединения для лечения нарушений, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk). 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл., 907 пр.

(а)

 

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка, не являющаяся предварительной, подана в соответствии с параграфом 1.53(b) главы 37 свода федеральных нормативных актов США, испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 119(е) главы 35 Свода законов Соединенных Штатов Америки на основании предварительной заявки на патент США 61443952, поданной 17 февраля 2011, и предварительной заявки на патент США 61332353, поданной 7 мая 2010, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям для лечения нарушений, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk), включая воспаление, иммунологические нарушения и рак, и, в частности, к соединениям, ингибирующим активность Btk. Изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего или сопутствующих патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы - самое большое семейство человеческих ферментов - включают более 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является представителем Тес-семейства тирозинкиназ и регулятором раннего развития В-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток.

Передача сигнала В-клеток через В-клеточный рецептор (BCR) может приводить к широкому спектру биологических явлений, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клеток. Величина и продолжительность сигналов BCR должна точно регулироваться. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызывать нарушение регуляции активации В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, приводящих к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у человека приводит к сцепленной с X-хромосомой агаммаглобулинемии (XLA). Указанное заболевание связано с нарушенным созреванием В-клеток, сниженной выработкой иммуноглобулина, аномальным независимым от Т-клеток иммунным ответам и заметному снижению постоянного кальциевого сигнала при стимуляции BCR.

Доказательство роли Btk в аллергических заболевания и/или аутоиммунных заболеваниях и/или воспалительных заболеваниях было получено в моделях на Btk-дефицитных мышах. Например, в стандартных доклинических моделях системной красной волчанки (СКВ) на мышах было показано, что дефицит Btk приводит к заметному ослаблению развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk также могут быть устойчивы к развитию коллаген-индуцированного артрита и могут быть менее восприимчивы к стафилококк-индуцированному артриту.

Большое количество данных подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Белковые лекарственные средства (такие как Ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют собой один из подходов к лечению ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Вследствие роли Btk в активации В-клеток ингибиторы Btk могут подходить для применения в качестве ингибиторов патогенной активности, опосредованной В-клетками (такой как выработка аутоантител).

Btk также экспрессируется в остеокластах, тучных клетках и моноцитах, и, как было показано, важна для функционирования данных клеток. Например, дефицит Btk у мышей связан с нарушенной IgE-опосредованной активацией тучных клеток (заметное снижение высвобождения ФНО-альфа и других воспалительных цитокинов), а дефицит Btk у людей связан со значительно сниженной выработкой ФНО-альфа активированными моноцитами.

Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как: СКВ, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миастения, аллергический ринит и астма. Кроме того, сообщалось, что Btk вовлечен в апоптоз; таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным при раке, а также для лечения В-клеточной лимфомы и лейкемии. Кроме того, с учетом роли Btk в функции остеокластов, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения костных нарушений, таких как остеопороз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям формулы I, обладающим модулирующей активностью по отношению к тирозинкиназе Брутона (Btk).

Соединения формулы I имеют следующие структуры:

включая их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители определены в настоящем документе ниже.

Согласно одному аспекту, изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или наполнитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второй терапевтический агент.

Согласно другому аспекту, изобретение представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий комбинирование соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение включает способ лечения заболевания или нарушения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту с заболеванием или нарушением, выбранным из иммунологических нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболической/эндокринной функции, неврологических нарушений и опосредованных тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает набор для лечения состояний, опосредованных тирозинкиназой Брутона, содержащий: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I; и b) инструкции по применению.

Изобретение включает соединение формулы I для применения в качестве лекарственного средства и для применения для лечения заболевания или нарушения, выбранного из иммунологических нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболической/эндокринной функции, неврологических нарушений и опосредованных тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения иммунологических нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболической/эндокринной функции и неврологических нарушений, и где указанное лекарственное средство опосредует тирозинкиназу Брутона.

Изобретение включает способы получения соединения формулы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показан типичный способ синтеза для получения 6-хлор,4-амино пиридазиноновых соединений, включая 6-хлор-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-иламино)пиридазин-3(2H)-он 101f, из 3-нитропиразол-5-карбоновой кислоты.

На Фигуре 2 показан типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных боронатных соединений, включая 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 101m, из 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индола.

На Фигуре 3 показан типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных бромидных соединений, включая 2-бром-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)бензилацетат 104h, из 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

На Фигуре 4 показан другой типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных бромидных соединений, включая 6,б-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-он 105i, из 3-метилциклопент-2-енона.

На Фигуре 5 показан типичный способ синтеза трициклических соединений 1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-1(2Н)-она в виде боронатных эфиров, включая 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-6]индолизин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 118f из 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоновой кислоты.

На Фигуре 6 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 2-бром-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 198d из 1,3-дибром-5-фтор-2-иодбензола.

На Фигуре 7 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 4-фтор-2-(1 -метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 198g.

На Фигуре 8 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 5-фтор-2-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 210е.

На Фигуре 9 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 5-[5-фтор-2-(ацетоксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-она 212c.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ

Далее будут подробно описаны некоторые варианты реализации изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение описывается по отношению к приведенным вариантам реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения до указанных вариантов реализации. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут находиться в рамках настоящего изобретения, определяемых формулой изобретения. Специалистам в данной области техники известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определения терминов, использование терминов, описанные технические приемы или т.п., преимущество имеет настоящая заявка.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем документе термин "алкил" относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), причем указанный алкильный радикал может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Согласно другому варианту реализации, алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (C16). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН2СН3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-припил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

В настоящем документе термин "алкилен" относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), причем указанный алкиленовый радикал может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Согласно другому варианту реализации, алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8), или от одного до шести атомов углерода (C16). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому замещенному или частично незамещенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (С312) в случае моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в случае бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть получены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть получены в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-20 атомами углерода (С620), полученный путем удаления одного атома водорода от единого атома углерода исходной системы ароматического кольца. Некоторые арильные группы обозначены в примерах структур как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арильные группы возможно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными к настоящем документе.

"Арилен" означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С620), полученный путем удаления двух атомов водорода от двух атомов углерода исходной системы ароматического кольца. Некоторые ариленовые группы обозначены в типичных структурах как "Ar". Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Ариленовые группы возможно замещены.

В настоящем документе термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" применяют взаимозаменяемо, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, имеющему в кольце одну или более двойную и/или тройную связь) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до примерно 20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора, серы и кремния, и оставшиеся атомы в кольце представляют собой С, где один или более атом в кольце возможно независимо замещен одним или более заместителем, описанным ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, и S) или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, Главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности. Тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (I960) 82:5566. "Гетороциклил" также включает радикалы, в которых радикалы гетероциклов сконденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперидонил, оксопиперазил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине, морфолино, тиоморфолино, тиооксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолилхинолизинил и N-пиридилмочевины. Спиро фрагменты также включены в объем указанного определения. Примерами гетероциклических групп, в которых 2 атома в кольце замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. В настоящем документе гетероциклические группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6- или 7-членные кольца, и включает системы конденсированных колец (по меньшей мере, одно из которых является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащих один или более гетероатомов, независимо выбранных их азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, триадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связанными по углероду (углеродсвязанные) или азоту (азотсвязанные), где это возможно. В качестве примера, а не ограничения, гетероциклы и гетероарилы, связанные по углероду, связаны по положению 2, 3, 4, 5 или 6 для пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 для пиридазина, положению 2, 4, 5 или 6 для пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 для пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 для фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 для оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 для изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 для азиридина, положению 2, 3 или 4 для азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 для хинолина или положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 для изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, гетероциклы и гетероарилы, связанные по азоту, связаны по положению 1 для азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положению 2 для изоиндола или изоиндолина, положению 4 для морфилина, и положению 9 для карбазола или β-карболина.

Термины ʺлечитьʺ и ʺлечениеʺ относятся к терапевтическому лечению, причем задачей является замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение артрита или рака. Для целей настоящего изобретения, преимущественные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е., отсутствие ухудшения) состояния заболевания, отсрочку или замедление развития заболевания, улучшение или временное облегчения состояния заболевания и ремиссию (как частичную, так и полную), как выявленные, так и не выявленные. "Лечение" может также означать продление выживания, по сравнению с ожидаемым выживанием при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто обладает указанным состоянием или нарушением.

Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) смягчает, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или отсрочивает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящем документе. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток, уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать имеющиеся раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака, эффективность можно измерять, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения частоты ответа (RR).

В настоящем документе "воспалительное нарушение" может относиться к любому заболеванию, нарушению или синдрому, при котором избыточный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к избыточным воспалительным симптомам, повреждению питающей ткани или потере функции ткани. "Воспалительное нарушение" также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.

В настоящем документе "воспаление" относится к локализованному защитному ответу, вызванному повреждением или разрушением тканей, который способствует разрушению, разжижению или отделению (изолированию) как поражающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности, связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфицирования патогенными организмами и вирусами, а также неинфекционных способов, таких как травма или реперфузия, последующая за инфарктом миокарда или инсульта, иммунного ответа на чужеродный антиген и аутоиммунных ответов. Соответственно, воспалительные нарушения, поддающиеся лечению соединениями формулы I, охватывают нарушения, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.

"Специфическая защитная система" относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления вследствие ответа специфической защитной системы включают нормальный ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и ответ гиперчувствительности замедленного типа, опосредованной Т-клетками. Дополнительными примерами воспалительных реакций специфической защитной системы являются хронические воспалительные заболевания, отторжение твердой трансплантированной ткани и органов, например, почки и трансплантата костного мозга, и реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

В настоящем документе термин "неспецифическая защитная система" относится к воспалительным нарушениям, опосредованным лейкоцитами, которые неспособны к иммунологической памяти (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспаления, в результате, по меньшей мере частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, связанное с состояниями, такими как респираторный дистресс-синдром у взрослых (острый) (ARDS) или синдромы полиорганной недостаточности; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматоз с острым воспалительным компонентом; острый гнойный менингит или другие воспалительные нарушения центральной нервной системы, такие как инсульт; термическое повреждение; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированная токсичность.

В настоящем документе "аутоиммунное заболевание" относится к любой группе нарушений, при которых повреждение ткани связано с гуморальным или клеточно-опосредованным ответами на собственные части тела.

В настоящем документе "аллергическое заболевание" относится к любым симптомам, повреждениям ткани или потере функции ткани в результате аллергии. В настоящем документе "артритное заболевание" относится к любому заболеванию, характеризующемуся воспалительными патологическими изменениями суставов, свойственными различным этиологиям. В настоящем документе "дерматит" относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи, свойственным различным этиологиям. В настоящем документе "отторжение трансплантата" относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся потерей функции трансплантированной и окружающей тканей, болью, опухолью, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы согласно настоящему изобретению включают способы лечения нарушений, связанных с воспалительной клеточной активацией.

"Воспалительная клеточная активация" относится к индукции посредством стимула (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, выработку растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, кислородсодержащие радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или клеточную поверхностную экспрессию новых или повышенного числа медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (т.е., полиморфноядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, бозофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области будет понятно, что активация одного или комбинации указанных фенотипов в указанных клетках может способствовать возникновению, сохранению или обострению воспалительного нарушения.

Термин "НПВС" является сокращением от "нестероидные противовоспалительные средства" и представляет собой терапевтический агент с анальгетическим, жаропонижающим (понижающий повышенную температуру тела и облегчающий боль без потери сознания) и, в более высоких дозах, противовоспалительным действием (уменьшающий воспаление). Термин "нестероидные " применяют, чтобы отличить указанные лекарственные средства от стероидов, которые (среди широкого спектра других эффектов) обладают аналогичным эйкозаноид-угнетающим, противовоспалительным действием. В качестве анальгетиков, НПВС необычны тем, что являются ненаркотическими. НПВС включают аспирин, ибупрофен и напроксен. НПВС обычно назначают для лечения острых или хронических состояний, в которых присутствует боль и воспаление. НПВС, в целом, назначают для симптоматического облегчения следующих состояний: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит), синдрома Рейтера, острой подагры, дисменореи, метастатической боли в костях, головной боли и мигрени, послеоперационной боли, боли от легкой до умеренной вследствие воспаления и повреждения ткани, лихорадки, кишечной непроходимости и почечной колики. Большинство НПВС действует в качестве неселективных ингибиторов фермента циклооксигеназы, ингибирующих оба изофермента циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая получена из клеточного фосфолипидного двойного слоя посредством фосфолипазы А2). Простагландины действуют (помимо прочего) в качестве сигнализирующих молекул в процессе воспаления. Ингибиторы ЦОГ-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Термин "рак" относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающего, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфолейкоз. В частности, примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("НМРЛ"), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак желудка или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластома, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатома, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карцинома эндометрия или карцинома матки, карцинома слюнных желез, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карцинома печени, карцинома анального канала, рак полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, подходящее для лечения рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды с веретенным ядом, цитотоксичные/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназы. Химиотерапевтические агенты включают соединения, применяемые в "таргетной терапии" и традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (Тарцева®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (Таксотер®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (Гемзар®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина (II), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (Таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]-нона-2,7,9-триен-9-карбоновая кислота, CAS №85622-93-1, Темодар®, Темодал®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, Нолвадекс®, Истубал®, Валодекс®) и доксорубицин (Адриамицин®), Akti-1/2, HPPD (гидроксифенил-пируват диоксигеназа) и рапамицин.

Также примеры химиотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (Элоксатин®, Sanofi), бортезомиб (Велкейд®, Millennium Pharm.), сутент (Сунитиниб®, SU11248, Pfizer), летрозол (Фемара®, Novartis), мезилат иматиниба (Гливек®, Novartis), XL-518 (ингибитор МЭК, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор МЭК, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Фаслодекс®, AstraZeneca), лейковорин (фолиевой кислоты), рапамицин (сиролимус, Рапамун®, Wyeth), лапатиниб (Тайкерб®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (Сарасар™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (Нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (Иресса®, AstraZeneca), иринотекан (Камптосар®, СРТ-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), Абраксан™ (без кремофора), сконструированная на основе альбумина композиция из наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, Зактима®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (Торизел®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), санфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан®, Неозар®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбохон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и безелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма II, калихеамицин омега II (Angew Chem Inti Ed Engi (1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин, а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флюдарабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналиновые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; вещество, пополняющее запас фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидный гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил, амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"), циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (Навелбин®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (Кселода®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше соединений.

Также включены в это определение "химиотерапевтический агент": (i) антигормональные агенты, которые действуют для регулирования или ингибирования действия гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая Nolvadex®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и Фарестон® (торемифен цитрат); (ii), ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, Megase® (ацетат мегестрола), Аромазин® (экземестан, Pfizer), форместани, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), Фемара® (летрозол, Novartis), и Arimidex® (анастрозол, AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог 1,3-диоксоланцитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515); (v) ингибиторов липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, олигонуклеотиды, ингибирующие экспрессию генов пути передачи сигнала, участвующих в нежелательной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, Raf, H-Ras, такие как облимерсен (Genasense®, Inc Genta.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (vii) вакцины, такие как вакцины, применяемые в генотерапии, например, например вакцина Алловектин®, вакцина Лейвектин® и вакцина Ваксид®; Пролейкин® RIL-2; ингибитор топоизомеразы 1 Луртотекан®; Абареликс® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (Авастин®, Genentech) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных соединений.

Также включены в это определение "химиотерапевтический агент" терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (Авастин®, Genentech); цетуксимаб (Эрбитукс®, ImClone); панитумумаб (Vectibix®, Amgen), ритуксимаб (Ритуксан®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia), и нагруженное лекарственным средством антитело, гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом к качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами Btk согласно настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, алтизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб, мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, паскозумаб, пецфуситузумаб, пецтузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, туцизитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

"Метаболит" представляет собой продукт, полученный посредством метаболизма специфичного соединения или его соли в теле. Метаболиты соединения можно идентифицировать с использованием обычных способов, известных в данной области техники, и их активность определяют с использованием тестов, описанных в настоящем документе. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п., введенного соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений изобретения, включая соединения, полученные согласно способу, включающему приведение в контакт соединения формулы I согласно настоящему изобретения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Термин "инструкция по применению" применяют для обозначения инструкций, обычно включенных в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, содержащих информацию по показаниям, способам применения, дозе, способах введения, противопоказаниям и/или предупреждениям относительно применения таких терапевтических продуктов.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отображением.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые обладают одинаковым химическим составом, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реактивностями. Смеси диастереомеров можно разделять аналитическими способами с высоким разрешением, такими как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к стереоизомерам соединений, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга.

Стереохимические определения и соглашения, используемые в настоящем документе, в основном согласуются с S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения согласно изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Полагают, что все стереоизомерные формы соединений согласно изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы рядом с ее хиральным центром(ами) используют префиксы D и L или R и S. Префиксы d и 1 или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также можно обозначить как энантиомер, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 обозначают как рацемическую смесь или рацемат, который может образовываться, когда при химической реакции или процессе нет стереоселективности или стереоспецифичности. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, лишенной оптической активности. Согласно одному аспекту, стереоизомер согласно настоящему изобретению может находиться в преобладающей форме, например, более 50% эй (энантиомерного избытка), более 80% эй, более 90% эй, более 95% эй или более 99% эй.

Термины "таутомер" или "таутомерная форма" относятся к структурным изомерам с различными энергиями, которые могут взаимопревращаться за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) осуществляют взаимопревращения за счет миграции протона, такой как процессы кето-енольной и имин-енаминной изомеризации. Характерным примером протонного таутомера является имидазольная группа, где протон может мигрировать между двумя атомами азота в кольце. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых связывающих электронов.

Термин "диастереомер" относится к стереоизомерным молекулам, которые не являются энантиомерами. Диастереомеры включают цис-транс изомеры и конформационные изомеры, обладающие одинаковой молекулярной формулой, но имеющие различную геометрическую структуру.

В настоящем документе выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений настоящего изобретения. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может содержать включения других молекул, таких как ионы ацетата, ионы сукцината или другие противоионы. Указанный противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. В случаях когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, такая соль может иметь несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более из заряженных атомов и/или один или более из противоионов.

Если соединение настоящего изобретения представляет собой основание, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным специалистам в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как лимонная кислота или винная кислота, аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматические кислоты, такие как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или т.п.

Если соединение настоящего изобретения представляет собой кислоту, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например обрабатывая свободную кислоту неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но ими не ограничиваются, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные с натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием.

Выражение "фармацевтически приемлемые" означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в композиции, и/или с организмом млекопитающего, которого ими лечат.

Термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу молекул одного или более из растворителей и соединения настоящего изобретения. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термины "соединение согласно изобретению" и "соединения согласно настоящему изобретению" включают соединения формулы I и их стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Любая формула или структура, приведенная в настоящем документе, включая соединения формулы I, также предназначена для обозначения гидратов, сольватов и полиморфов таких соединений, а также их смесей.

Любая формула или структура, приведенная в настоящем документе, включая соединения формулы I, также предназначена для обозначения непомеченных форм, а также изотопно меченых форм, указанных соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменен атомов, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15N, 18F, 31Р, 32Р, 35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченые соединения могут быть полезны для изучения метаболизма, изучения кинетики реакции, техник регистрации и отображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения в тканях лекарственных средств или субстратов, или в радиоактивном лечении пациентов. Меченые или замещенные дейтерием терапевтические соединения согласно изобретению могут улучшать свойства DMPK (метаболизм лекарственных средств и фармакокинетику), относящиеся к распределению, метаболизму и выделению (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества вследствие улучшенной метаболической стабильности, например, в виде увеличенного периода полувыведения in vivo или уменьшенных требований к дозе. Соединение меченое 18F может быть полезным для исследований ПЭТ или SPECT. Изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, в целом, можно получать путем осуществления методик, раскрытых на схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замещения непомеченного изотопом реагента на доступный меченый изотопом реагент. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е., 2Н или D) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества вследствие улучшенной метаболической стабильности, например, в виде увеличенного периода полувыведения in vivo, уменьшенных требований к дозе или улучшенного терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в указанном контексте рассматривают в качестве заместителя в соединении формулы I. Концентрацию такого тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определять через показатель изотопного обогащения. В соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специально непомеченный как конкретный изотоп, означает любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, когда позиция обозначена, в частности, как "Н" или "водород", следует понимать, что указанная позиция содержит водород в его распространенном в природе изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно настоящему изобретению, любой атом, специфично обозначенный как дейтерий (D) означает дейтерий.

ПИРИДОНОВЫЕ И АЗАПИРИДОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены пиридоновые и азапиридоновые соединения формулы I, включая формулы 1a-bf, и их фармацевтически приемлемые соли, которые потенциально подходят для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых киназой Btk,

,

включая их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:

R1 представляет собой Н, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, гетероарил, выбранный из имидазолила и пиразолила, гетероциклил, выбранный из оксетанила и азетидинила, и C13 алкил;

R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2OH и C13 алкила;

R5 представляет собой возможно замещенный С620 арил, С312 карбоциклил, С220 гетероциклил, C1-C20 гетероарил, -(С620 арил)-(С220 гетероциклил), -(C1-C20 гетероарил)-(С220 гетероциклил), -(C1-C20 гетероарил)-(С16 алкил) или -(C1-C20 гетероарил)-С(=O)-(С220 гетероциклил);

R6 представляет собой Н, F, -NH2, -ОН или возможно замещенный C13 алкил;

Х представляет собой S, S(=O), S(=O)2, N, NR6, О или CR7;

R7 независимо выбран из Н, D, F, Cl, -СН3, -СН2СН3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -ОН и -ОСН3;

Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N;

Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбраны из С, CR7 и N;

Z5 выбран из -C(R3)2-, -С(=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(=O)-, -CR3=CR3-, -CR3=N-, -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2- и -OC(R3)2C(R3)2-;

один из Z1 и Z2 или Х и Z1, где Х не представляет собой S, S(=O) или S(=O)2, образует пяти, шести или семичленное арильное, карбоциклильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо;

где алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более группой, независимо выбранной из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -С(СН3)2OH, -СН(ОН)СН(СН3)2, С(СН3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(ОН)2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -СО2Н, -СОСН3, -CO2CH3, -CO2C(СН3)3, -СОСН(ОН)СН3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -С(СН3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(СН3)СОСН3, -NHS(O)2CH3, -N(СН3)С(СН3)2CONH2, -N(СН3)CH2CH2S(O)2СН3, =О, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(СН3)2, -ОР(O)(ОН)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2СН3, циклопропила, азетидинила, 1-метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино.

Согласно одному аспекту, соединения формулы I представляют собой 3-амино-5-фенилпиридин-2(1Н)-он Ia, где Y1 и Y2 представляют собой CR6, 4-амино-6-фенилпиридазин-3(2Н)-он Ib, где Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой CR6, и 3-амино-5-фенилпиразин-2(1Н)-оны 1 с, где Y1 представляет собой CR6 и Y2 представляет собой N.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают соединения формул Ia-Ibf:

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда группа:

образует структуры:

,

где волнистая линия указывает на место присоединения.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда группа центрального фенильного кольца замещена или не замещена, например:

(i) каждый из R1, R2, R3, и R4 представляет собой Н; (ii) или один или более из R1, R2, R3 и R4 представляет собой F; (iii) R1 выбран из F, -СН3, -CH2F, -CHF2 и -CF3; (iv) R1 представляет собой -CH2OH; (v) R3 представляет собой F; и (vi) R1 представляет собой -CH2OH, каждый из R2 и R4 представляет собой Н, и R3 представляет собой F.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R5 представляет собой возможно замещенный С620 арил, выбранный из фенила и нафтила.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R5 представляет собой возможно замещенный C3-C12 карбоциклил, выбранный из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R5 представляет собой возможно замещенный С220 гетероциклил, выбранный из оксетанила, азетидинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тетрагидропиранила.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R5 представляет собой возможно замещенный C1-C20 гетероарил, выбранный из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ила, 5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазин-2-ила и 1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ила).

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R5 выбран из структур:

где волнистая линия указывает на место присоединения,

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда R6 представляет собой Н.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда Y1 представляет собой CR6 и Y2 представляет собой N.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой CR6.

Примеры вариантов реализации соединений формулы I включают варианты, когда каждый из Y1 и Y2 представляет собой CR6.

Каждая сплошная/пунктирная линия, , в пятичленном кольце, образованном X, Z1, Z2, Z3 и Z4 в структурах соединений формулы I обозначает одинарную связь или двойную связь, при условии, что любые две двойные связи в кольце не примыкают друг к другу.

Соединения формулы I согласно изобретению могут содержать центры асимметрии или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Полагают, что все стереоизомерные формы соединений согласно изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все диастереомеры, включая цис-транс (геометрические) изомеры и конформационные изомеры. Например, если соединение формулы I содержит двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси, включены в объем настоящего изобретения.

В структурах, приведенных в настоящем документе, когда стереохимия любого конкретного хирального атома не уточнена, тогда все стереоизомеры следует считать и включать в качестве соединений согласно изобретению. Когда стереохимия уточнена с помощью сплошного клина или пунктирной линии, определяющей конкретную конфигурацию, тогда указанный стереоизомер уточнен и определен.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и полагают, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Термины "таутомер" или "таутомерная форма" относятся к структурным изомерам с различными энергиями, которые могут взаимопревращаться за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) осуществляют взаимопревращения за счет миграции протона, такой как процессы кето-енольной и имин-енаминной изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых связывающих электронов.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Относительную эффективность соединений формулы I в качестве ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности) можно установить путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заданного значения и, затем, сравнения результатов. Обычно предпочтительным определением является концентрация, которая ингибирует 50% активности в биохимическом исследовании, т.е., 50% концентрация ингибирования или "IC50". Определение значений IC50 можно осуществлять с применением традиционных методов, известных в уровне техники. В целом, IC50 можно определять путем измерения активности данного фермента в присутствии диапазона концентраций изучаемого ингибитора. Затем экспериментально полученные значения активности фермента соотносят с концентрациями применяемого ингибитора. В качестве значения IC50 берут концентрацию ингибитора, которая демонстрирует 50% активность фермента (по сравнению с активностью в отсутствие любого ингибитора). Аналогично, можно определять другие концентрации ингибирования через подходящие определения активности. Например, в некоторых случаях может быть желательным устанавливать 90% концентрацию ингибирования, т.е., IC90, и т.д.

Соединения формулы I исследовали с помощью стандартного биохимического анализа киназы Btk (Пример 901).

Общей методикой для стандартного клеточного анализа киназы Btk, который можно использовать для тестирования соединений формулы I является Анализ Btk на клетках Ramos (Пример 902).

Стандартный клеточный анализ пролиферации В-клеток можно использовать для тестирования соединений формулы I с В-клетками, очищенными из селезенок мышей Balb/c (Пример 903).

Стандартный клеточный анализ пролиферации Т-клеток можно использовать для тестирования соединений формулы I с В-клетками, очищенными из селезенок мышей Balb/c (Пример 904).

Анализ ингибирования CD86 можно проводить на соединениях формулы I на определение ингибирования активности В-клеток с применением суммарных спленоцитов мышей, очищенных из селезенок мышей Balb/c в возрасте 8-16 недель (Пример 905).

Анализ выживаемости клеток B-ALL можно проводить на соединениях формулы I для измерения числа жизнеспособных B-ALL клеток в культуре (Пример 906).

Анализ цельной крови на CD69 можно проводить на соединениях формулы I для определения способности соединений ингибировать CD69 В-лимфоцитами в человеческой цельной крови, активированной путем перекрестного сшивания поверхностного IgM с козьим F(ab')2 античеловеческим IgM (Пример 907).

Типичные соединения формулы I в Таблицах 1, 2 и 3 были получены, охарактеризованы и исследованы на ингибирование Btk в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, и имеют следующие структуры и соответствующие названия (ChemDraw Ultra, Version 9.0.1 и ChemBioDraw, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). Когда более чем одно название связано с соединением формулы I или промежуточным веществом, соединение должна определять химическая структура.

Таблица 1
No. Структура Название М+Н m/z Btk IC50 (мкмоль)
101 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино [1,2-а]индол-1(2Н)-он 525.2 0.002
102 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 521.3 0.0229
103 4-{2-метил-3-[1-метил-5-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил} амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]фенил}-7-тиа-4-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6),9,11-тетраен-5-он 538.2 3.2
104 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 514.2 0.00087

105 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 528.2 0.010
106 2-(3-(5-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 525 0.0010
107 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-морфолинопиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 581 0.0101
108 2-(3-(5-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 582.3 0.0061

109 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 497.2 0.0062
110 2-(3-(5-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-иламино)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 541.4 0.0077
111 5-[2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(пиридин-3-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 514.2
112 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 499.3
113 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3- 594.3 0.005

ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он
114 2-(3-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 526.3
115 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 532.2
116 5-[3-(6-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-(гидроксиметил)фени л]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 547.2 0.006
117 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-он 521.2

118 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-1(2Н)-он 497.2
119 5-[2-(гидроксиметил)-3-(5-{[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.0 2,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 575.2 0.007
120 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 586
121 5-[2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-5-оксо-6-{[4-(пиперидин-4-ил)фенил]амино}-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 596.3

122 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(морфолии-4-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02, 7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 616
123 5-(3-{5-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 542.1 0.003
124 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил} фенил]-1-метил-3-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 517
125 3-[(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 513.3

126 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 540.3
127 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-(4-морфолинофениламин)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 599
128 2-(3-(5-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 567.2
129 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 569

130 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 593.4
131 5-(3-(6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-1-метил-3-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)пиразин-2(1H)-он 545.1 0.002

Таблица 2
No. Структура Название МН+ m/z Btk IC50 (мкмоль)
132 2-(2-(гидроксиметил)-3-(5-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а] индол-1(2Н)-он 558.3
133 5-[2-(гидроксиметил)-3-[6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 501.1

134 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-3-{[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 557.3
135 3-({5-циклопропил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 598
136 5-(3-{5-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 560
137 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(оксетан-3-ил)-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 631
138 3-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 608.3

139 3-{[4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)фенил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиразин-2-он 581
140 3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиразин-2-он 529.59
141 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 570.71
142 3-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 512.6
143 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(оксетан-3-ил)-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 613.68

144 5-{3-[5-({5-циклопропил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил}-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614.73
145 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[4-(пиперидин-4-ил)фенил]амино}-1,2-дигидропиразин-2-он 579.4
146 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 554
147 6-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-2-метил-4-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-2,3-дигидропиридазин-3-он 542
148 3-[(5-фторпиридин-2-ил)амино]-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 514

149 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,2-дигидропиридин-2-он 559 0.005
150 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 576
151 3-{[5-(азетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 551.3
152 11-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-1,8,11-триазатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-2(7),8-диен-10-он 498.2
153 5-[2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрициклох[7.4.0.0.2,7]^тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 568.1

154 5-[2-(гидроксиметил)-3-[6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 500.1
155 11,11,12,12,13,13-гексадейтеро-5-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 588.2
156 3-({5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-1-метил-1Н-пиразол-3-ил}амино)-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 604.4
157 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-3-[(5-метокси-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 515.4
158 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрициклор[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 568.3

159 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-1,5,8-триазатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-2(7),8-диен-6-он 498.2
160 3-({4-[(2R)-1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиразин-2-он 622.4
161 3-{[1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 543
162 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(2-метилпиримидин-4-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 511
163 3-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 529
164 5-[3-(5-{[5-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-тиа-5- 575

азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9).2(7)-диен-6-он
165 3-{[5-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил]амино}-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 558
166 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)-1,2-дигидропиридин-2-он 551.3
167 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[7.4.0.02,7]додека-2(6),7-диен-9-он 511.8
168 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 554
169 5-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 558

170 5-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридии-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 626
171 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(морфолии-4-илкарбоиил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 609
172 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 565
173 10-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[7.4.0.02,7]додека-2(6),7-диен-9-он 608.4
174 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-1,2-дигидропиразин-2-он 551.4

175 10-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 555.3
176 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-3-{[5-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 543
177 5-[2-(гидроксиметил)-3-(5-{[5-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 560
178 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-3-{[5-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 561
179 5-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 582

180 6-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-2-метил-4-[(5-{[метил(пропан-2-ил)амино]метил}пиридин-2-ил)амино]-2,3-дигидропиридазин-3-он 582.5
181 5-[3-(5-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 625.4
182 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 546.2
183 10-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,бН,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 572.3
184 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 527.2

185 10-(3-{5-[(1.5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 544.2
186 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(5-{[метил(пропан-2-ил)амино]метил}пиридин-2-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 581.4
187 6-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-4-{[5-(метоксиметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-2-метил-2,3-дигидропиридазин-3-он 544
188 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 636
189 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 529.7

190 10-[3-(5-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 622.5
191 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 573.4
192 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 590.2
193 10-[2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(пиридин-3-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 528.2

194 10-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 625.3
195 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 622
196 10-(3-{5-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 545.4
197 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-мбтил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гбксагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 612.5 0.002

198 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(б),7-диен-9-он 626
199 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-мбтил-5-({5-[(1-мбтилазетидин-3-ил)окси]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 616
200 3-{[5-(азбтидин-1-ипметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ид}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 586.5
201 3-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 626.4
202 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}- 597.4

1,2-дигидропиридин-2-он
203 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-мбтил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(б),11-триен-9-он 526.2
204 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ип]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 643.3
205 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(6-мбтип-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 583
206 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н,пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({1-[2-(метиламино)этил]-1Н-пиразол-3-ил)амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 542
207 3-{[5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н- 581

пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он
208 3-[(6-этил-5,6,7,8-тбтрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 597
209 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ип}амино)-6-оксо-1,6-дип(дропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикпо[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 653
210 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ипамино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 654 0.0039
211 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 671
212 2-(5-фтор-2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н- 629 0.0010

бензо[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1-он
213 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилазбтидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 583
214 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({4-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-1,2-дигидропиразин-2-он 653.6
215 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(1-метилазетидин-3-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 597.5
216 [(2-{4,4-диметил-9-оксо-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-10-ил}-6-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил)метокси]фосфоновая кислота 608.2

217 10-{5-фтор-3-[5-({5-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 675.3
218 5-(3-{5-[(6-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.42,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614
219 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[6-(оксетан-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 642
220 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-({5-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 657

221 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{4-метил-6-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 600
222 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 642
223 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 600
224 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(5-{[метил(пропан-2-ил)амино]метил}пиридии-2-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-1.10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диеи-9-он 613.6

225 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 499.2
226 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-2,6-нафтиридин-3-иламино)-1,2-дигидропиридин-2-он 551.2
227 3-{[5-(азетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 551.2
228 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-1,2-дигидропиразин-2-он 551.2
229 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 579.2

230 10-[3-(5-{[5-(азетидин-1-илметил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 600.6
231 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)амино]-1,2-дигидропиразин-2-он 569
232 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{4-метил-6-[(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 586
233 5-[3-(5-{[5-(1-этилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614
234 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 572

235 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{4-метил-6-[(2-метил-2,3-дигадро-1Н-изоиндол-5-ил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 600.2
236 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 614.3
237 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 685.4
238 10-[3-(5-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 640.6

239 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-({5-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 671.3
240 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 614.3
241 10-(3-{5-[(6-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 628.3
242 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 611.5

243 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 611.5
244 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-6-({4-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 667.6
245 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-({5-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 654.6
246 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 586.6

247 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{4-метил-6-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 614
248 10-(3-{6-[(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 628
249 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 656
250 3-{[5-(1-этилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 597

251 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 630.3
252 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(оксетан-3-ил)-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 628.5
253 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 597.4
254 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 597.4
255 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(морфолии-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 599

256 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 630
257 10-[3-(5-{[5-(1-этилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 628
258 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[2-(оксетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 624
259 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 571

260 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 625.5
261 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 597.5
262 10-[3-(5-{[5-(1-этилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 611.5
263 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-3-[(2-метоксипиримидин-4-ил)амино]-1-метил-1,2-дигидропиридии-2-он 545.5

264 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 667.6
265 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 653.6 0.0028
266 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{4-метил-6-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 597.4
267 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 628 0.0038

268 5-{3-[5-({5-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил}-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 618 0.0020
269 5-[3-(5-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 643.4 0.004
270 10-(3-{5-[(5-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}пиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(б)-диен-9-он 645.3 0.0040
271 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-З-(1-метил-5-{[5-(1-метилазетидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 597.4 0.0047

272 10-[3-(5-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 657.6 0.0064
273 10-{5-фтор-3-[5-({5-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 658.5 0.00635
274 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 627.5 0.00234
275 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 594.3 0.0163

276 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 531.4 0.0022
277 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(5-{[метил(пропан-2-ил)амино]метил}пиридин-2-ил)амино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 616.4 0.0034
278 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 642 0.0026
279 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 603 0.0049

280 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[6-(оксетан-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 656 0.0042
281 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 628 0.0052
282 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-1,2-дигидропиразин-2-он 611 0.004
283 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амино]-1,2-дигидропиразин-2-он 583 0.0081

284 10-(3-{5-[(6-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 611.5 0.0028
285 10-{3-[5-({5-этил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил}-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]дека-2(6),7-диен-9-он 600.6 0.0036
286 5-(3-{5-[(5-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}пиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 631.3 0.0034
287 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 628.3 0.0014

288 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614.3 0.0021
289 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 616.3 0.0050
290 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 611.5
291 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 611.5 0.00174

292 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[6-(оксетан-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 639.5 0.0116
293 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[(1-метилазетидин-3-ил)окси]пиридин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 599 0.0098
294 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 625 0.016
295 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 642 0.0022

296 10-{3-[5-({5-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-ил}амино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил}-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 632 0.0030
297 3-({5-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-ил}амино)-5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 601 0.0042
298 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(1-метилазетидин-3-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 614 0.0053
299 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 684.5 0.0087

300 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{5-[(2-метоксипиримидин-4-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 559.4 0.0034
301 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 580.4 0.0061
302 10-(3-{5-[(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-5-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 559.4 0.0099
303 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 670.3 0.0049

304 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 668 0.0078
305 5-[2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-6-({4-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 652 0.0171
306 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 529.3
307 6-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-2-метил-4-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-2,3-дигидропиридазин-3-он 595.6 0.0071
308 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпирролидин-3-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614.3 0.0033

309 5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-3-{4Н,6Н,7Н-пиразоло[3,2-с][1,4]оксазин-2-иламино}-1,2-дигидропиридин-2-он 541.2 0.0165
310 3-{[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]индолизин-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 608.3 0.0166
311 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 650 0.0052
312 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 667 0.043

313 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(2S)-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614.2
314 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(2R)-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 614.2
315 5-[2-(гидроксиметил)-5-[1-метил-5-({4-[1-метилпиперидин-4-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло-[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 610
316 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-[(4-(1-метилазетидин-3-ил)фенил)амино)-1,2-дигидропиразин-2-он 583

317 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-(оксетан-3-ил)-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридии-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло-[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 627
318 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-(оксетан-3-ил)-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло-[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 645.3
319 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(оксетан-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразии-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 596

320 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиридо[3,4-b]иидолизин-2-ил}фенил]-3-{1-метил-5-(N-метил, N-оксетан-3-иламинометил-1Н-пиразол-3-ил)амино}-1,2-дигидропиридин-2-он 616
321 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(1-метил-5-{[метил(оксетан-3-ил)амино]метил}-1Н-пиразол-3-ил)амино]-6-охо-1,6-дигидропиридин-3-yl}фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-2(6),7-диен-9-он 630
322 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-метил-5-[(1-метил-5-{[метил(оксетан-3-ил)амино]метил}-1Н-пиразол-3-ил)амино]-6-охо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 647
323 10-[2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(1-метилпиперазин-4-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксопиридин-3-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диаза-трицикло[6.4.0.02,6] 607

додека-2(6),7-диен-9-он
324 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-5-[1-метил-5-({1-метил-5-(N-метил,N-оксетан-3-иламинометил)-1Н-пиразол-3-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридии-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло-[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 633
325 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[1-(метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло-[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 624
326 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 608

327 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]}фениламино}-1,2-дигидропиразин-2-он 654.8
328 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-2-метил-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]}фениламино}-2,3-дигидропиразин-3-он 655.3
329 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-З-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4-дигидро-2Н-[1]бензотиоло[2,3-с]пиридин-1-он 625
330 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-2-ил}амино)-1,2-дигидропиридин-2-он 655

331 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3H,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразиио[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-3-{[4-метилпиперазин-1-ил]фениламино}-1,2-дигидропиразин-2-он 613
332 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метил-2-оксопиперазии-1-ил)пиридии-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 626
333 2-(5-фтор-2-(метоксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 626
334 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-(оксетаи-3-ил)-пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]иидол-1(2Н)-он 666

335 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 638.3
336 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метил-3-фторметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 644
337 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 527
338 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метил-1,4-диазепан-1-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 626

339 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-4,5-диазатрицикло[7.4.0.02,7]-тридека-1(9),2(7),3(4)-триен-6-он 670
340 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 624
341 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-5-({5-[4-метилпиперазин-1-ил]пиридин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-4,5-диазатрицикло[7.4.0.02,7]-тридека-1(9),2(7),3(4)-триен-6-он 628
342 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразиио[1,2-а]индол-1(2Н)-он 613

Таблица 3
No. Структура Название МН+ m/z
343 2-(5-фтор-2-(метоксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 626.3
344 4-фтор-2-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 654.3
345 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-З-(1-метил-5-(5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 626.3
346 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 655.3

347 4-(6-(5-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)фенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-1-метилпиперазин1-оксид 628.3
348 1-(6-(5-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)фенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)-4-метилпиперазин1,4-диоксид 644.3
349 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 613.3
350 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилморфолин-2-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 613.3

351 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(9-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 654.3
352 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилморфолин-2-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 613.3
353 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 655.3
354 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пирид-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 666.3

355 2-(6-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 612.3
356 2-(6-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 654.3
357 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-З-(1-метил-6-оксо-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пирид-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 624.3
358 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 624.3

359 3-(5-фтор-2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиридазин-4-он 629.2
360 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 625.3
361 3-(5-фтор-2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиридазин-4-он 671.2
362 2-(5-фтор-2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-3-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-бензо[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1-он 672.3

363 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-6,9-метанопиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 667.3
364 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 598.3
365 4-фтор-2-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 696.3
366 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 640.3

367 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-[1,2,4]триазино[4,5-а]индол-1(2Н)-он 653.3
368 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-[1,2,4]триазино[4,5-а]индол-1(2Н)-он 611.3
369 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-З-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 668.3
370 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 612.3

371 2-(5-фтор-2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-оксетан-3-ил-[1,4]диазепан-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-бензо[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1-он 685.3

ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым путем, подходящим для состояния, подлежащего лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интраартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, интрапульмонарный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения, соединения можно вводить внутрь очага поражения, включая перфузионное введение или какой-либо иной способ контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный путь можно варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть сформулировано в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Когда соединение вводят парентерально, оно может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.

Доза для лечения человека, который является пациентом, может составлять от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять от примерно 100 мг до примерно 300 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в день (QID), два раза в день (BID) или чаще, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозу и режим введения. При пероральном введении, пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Режим можно повторять в течение нескольких циклов терапии.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению подходят для лечения человеческих или животных пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, вызванного аномальным клеточным ростом, функцией или поведением, связанным с киназой Btk, такого как иммунологическое нарушение, сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, нарушение метаболической/эндокринной функции или неврологическое нарушение, которое можно лечить в соответствии со способом, включающим введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению, описанному выше. Человеческого или животного пациента, страдающего от рака, можно также лечить в соответствии со способом, включающим введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению, описанному выше. Таким образом, может быть улучшено или облегчено состояние пациента.

Соединения формулы I могут подходить для in vitro, in situ и in vivo диагностики и лечения клеток, организмов млекопитающих, связанных с ними патологических состояний, таких как системное и локальное воспаление, иммуновоспалительные заболевания, например, ревматоидный артрит, иммуносупрессия, отторжение трансплантата органа, аллергии, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дерматит, астма, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз, склеродермия/системный склероз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), псориаз и для общего защитного действия на суставы.

Способы согласно изобретению также включают лечение таких заболеваний как артритные заболевания, такие как ревматоидный артрит, односуставной артрит, остеоартрит, подагрический артрит, спондилоартрит, болезнь Бехчета, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис и синдром токсического шока; синдром полиорганной недостаточности на фоне септицемии, травма или кровоизлияние; офтальмологические нарушения, такие как аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит и офтальмопатия, связанная с щитовидной железой, эозинофильная гранулема, расстройства легких или органов дыхания, такие как астма, хронический бронхит, аллергический ринит, ОРДС, хроническое легочное воспалительное заболевание (например, хроническая обструктивная болезнь легких), силикоз, легочный саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, эмфизема, пневмония, бронхоэктазы и легочное отравление кислородом; реперфузия миокарда, головного мозга или конечностей; фиброз, такой как кистозный фиброз, келоидные образования или образования рубцовой ткани; атеросклероз; аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз, некоторые формы сахарного диабета, и синдром Рейно, и расстройства отторжения трансплантата, такие как РТПХ и отторжение трансплантата, хронический гломерулонефрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как хронические воспалительные заболевания кишечника (CIBD), болезнь Крона, язвенный колит и некротический энтероколит; воспалительные дерматозы, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз или крапивница, лихорадка и миалгия из-за инфекции, воспалительные нарушения центральной или периферической нервной системы, такие как менингит, энцефалит и повреждение мозга или спинного мозга из-за незначительных травм, синдром Шегрена, заболевания, сопровождающиеся диапедезом лейкоцитов, алкогольный гепатит, бактериальная пневмония; заболевания, опосредованные комплексом антиген-антитело, гиповолемический шок; сахарный диабет I типа, острая гиперчувствительность и гиперчувствительность замедленного типа, болезнь вследствие дискразии лейкоцитов и метастазирования, термическая травма, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, а также цитокин-индуцированная токсичность.

Способы согласно изобретению можно применять для лечения субъектов, которые имеют или могут иметь реперфузионное повреждение, т.е., повреждение в результате ситуации, когда ткань или орган испытывает период ишемии с последующей реперфузией. Термин "ишемия" относится локализованной анемии ткани вследствие обструкции притока артериальной крови. Временная ишемия с последующей реперфузией приводит в активации нейтрофилов и переносу через эндотелий кровеносных сосудов в пораженную область. Накопление активированных нейтрофилов, в свою очередь, приводит к образованию метаболитов с активным кислородом, которые повреждают компоненты задействованных тканей и органов. Указанное явление "реперфузионное повреждение" обычно связывают с состояниями, такими как сосудистый инсульт (включая общую и фокальную ишемию), геморрагический шок, ишемия миокарда или инфаркт, пересадка органа и спазм сосудов головного мозга. Например, реперфузионное повреждение возникает по окончании процедур кардиошунтирования или в течение остановки сердца, когда сердце без получения крови начинает реперфузировать. Полагают, что ингибирование активности Btk может привести к уменьшенному количеству реперфузионных повреждений в указанных ситуациях.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

Для применения соединения согласно настоящему изобретению для терапевтического лечения млекопитающих, включая человека, обычно его формулируют, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, в фармацевтическую композицию. В соответствии с этим аспектом настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Типичный состав получают путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как углеводы, воски, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные вещества. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от способов применения соединения согласно настоящему изобретению и его назначения. Растворители, в целом, выбирают на основании тех растворителей, которые специалистам в данной области известны как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. В целом, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG 400, PEG 300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, веществ, делающих препарат непрозрачным, скользящих агентов, вспомогательных добавок для лучшей обрабатываемости, красителей, подсластителей, ароматизаторов, отдушек и других известных добавок для получения привлекательной на вид формы лекарственного препарата (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Составы можно получить с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, основное количество лекарственного вещества (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или стабилизированной формы соединения (например, комплекса с циклодекстриновым производным или другим известным комплексобразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких наполнителей, описанных выше. Соединение согласно настоящему изобретению типично формулируют в фармацевтические дозированные формы для обеспечения легко контролируемой дозы лекарственного средства и для обеспечения возможности для пациента следовать назначенному режиму.

Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована с использованием различных способов упаковки, в зависимости от применяемого способа введения лекарственного средства. В целом, устройство для распределения включает контейнер, содержащий помещенный в него фармацевтический состав в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать защитные уплотнительные перегородки, препятствующие неосторожному доступу к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет этикетку на внешней поверхности, указывающую содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предупреждения.

Фармацевтические составы соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы I, имеющее желательную степень чистоты, необязательно, может быть смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, наполнителями или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), в форме лиофилизированной композиции, тонкодисперсного порошка или водного раствора. Состав можно получить путем смешивания при температуре окружающей среды, при подходящем рН и при желательной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. рН состава в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может составлять от примерно 3 до примерно 8. Состав в ацетатном буфере при рН 5 представляет собой подходящий вариант реализации.

Соединение обычно можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизированного состава или в виде водного раствора.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно формулировать, дозировать и вводить способами, т.е. в количествах, концентрациях, с использованием схем введения, курса введения, носителей и путей введения, которые соответствуют нормальной медицинской практике. Факторы, которые следует учитывать в связи с этим, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, место доставки средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Терапевтически эффективное количество" соединения, которое вводят, выбирают, исходя из таких соображений, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для облегчения или лечения гиперпролиферативные нарушения.

В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора, вводимого парентерально, в расчете на дозу должно составлять примерно 0,01-100 мг/кг, а именно, примерно 0,1-20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичный начальный диапазон применяемого соединения составляет 0,3-15 мг/кг/день.

Приемлемые разбавители, носители, наполнители и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; феноловый, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (меньше чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN, PLURONICS или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилат)а, соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методы раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).

Могут быть получены препараты замедленного высвобождения соединений формулы I. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, при этом такие матрицы представлены в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (Патент США 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты - гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT (микросферы для инъекций, состоящие из сополимера молочной кислоты - гликолевой кислоты и леупролидацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.

Составы включают составы, подходящие для способов введения, подробно описанных в настоящей заявке. Составы могут быть удобным образом представлены в единичной дозированной форме, и их можно получить любым способом, хорошо известным в фармацевтике. Способы получения и композиции, в целом, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который представляет собой один или несколько необходимых ингредиентов. В целом, составы получают путем приведения активного ингредиента в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, если это необходимо, формования продукта.

Составы соединения формулы I, подходящие для перорального введения, можно получить в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения формулы I. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут иметь покрытие или насечку и, необязательно, могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Таблетки, драже, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры можно получить для перорального применения. Составы соединений формулы I, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, с получением имеющего приятный вкус препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются подходящими для получения таблеток. Такие наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие вещества и дезинтегранты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными способами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, с получением, таким образом, замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно использовать вещества, замедляющие высвобождение, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском.

Для лечения глаз или других внешних тканей, например, полости рта и кожи, составы, предпочтительно, наносят в виде мази или крема для местного введения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. Когда препарат сформулирован в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в крем с использованием основы для крема масло-в-воде. Если желательно, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Желательно, когда композиции для местного применения включают соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и соответствующие аналоги. Масляная фаза эмульсий согласно настоящему изобретению может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Хотя такая фаза может включать только эмульгатор, желательно, когда она включает смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и жиром и маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно, когда включают и масло и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(стабилизаторами) или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрия лаурилсульфат.

Водные суспензий соединений формулы I содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолгидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Фармацевтические композиции соединений формулы I могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть получен в виде лиофилизированного порошка. Из приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать в препаратах для инъекций.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, варьируется в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного пути введения. Например, композиция с рассчитанным по времени высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, скомпаундированного с подходящим и удобным количеством вещества носителя, которое может варьироваться от около от 5 до около 95% от общего количества композиции (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы можно было обеспечить инфузию подходящего объема со скоростью примерно 30 мл/час.

Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, вещества, препятствующие размножению бактерий, и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Составы, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких композициях в концентрации около 0,5-20% мас./мас., например, около 0,5-10% мас./мас., например, около 1,5% мас./мас.

Составы, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, включающие активный ингредиент основе, который был придан приятный вкус, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и средства для полоскания рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.

Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц от 0,1 до 500 микрон с инкрементами, такими как 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы можно было достичь альвеолярных мешочков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения в форме аэрозоля или сухого порошка, можно получить в соответствии с традиционными способами, и они могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, которые до настоящего времени использовали для лечения или профилактики нарушений, описанные ниже.

Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде композиций вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются подходящими, как это известно из уровня техники.

Составы могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, запаянные ампулы и флаконы, и их можно хранить в виде высушенных замораживанием (лиофилизированных) композиций, требующих только добавления стерильного жидкого носителя для инъекций, например воды, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекции, которые не были приготовлены заранее, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные единичные дозированные формы представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или дробную единицу суточной дозы, как указано выше в настоящей заявке, или подходящую часть такой дозы, активного ингредиента.

В настоящем изобретении, кроме того, предложены композиции для применения в ветеринарии, содержащие, по меньшей мере, один активный ингредиент, определенный выше, вместе с приемлемым в ветеринарии носителем. Приемлемые в ветеринарии носители представляют собой материалы, подходящие для целей введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные материалы, которые также являются инертными или приемлемыми для использования в ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для использования в ветеринарии можно вводить парентерально, перорально или любым другим желательным путем.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Соединения формулы I можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний или нарушений, описанных в настоящем документе, таких как воспаление или гиперпролиферативное нарушение (например, рак). Согласно некоторым вариантам реализации, соединение формулы I комбинируют в фармацевтическом комбинированном составе или схеме лечения, такой как комбинированная терапия, со вторым терапевтическим соединением, которое обладает противовоспалительными или антигиперпролиферативными свойствами или которое является полезным для лечения воспаления, нарушения иммунного ответа или гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Второй терапевтический агент может представлять собой НПВС противовоспалительный агент. Второй терапевтический агент может представлять собой химиотерапевтический агент. Второе соединение в фармацевтическом комбинированном составе или схеме лечения, предпочтительно, обладает активностью, дополняющей активность соединения формулы I таким образом, чтобы они не оказывали негативного влияния друг на друга. Является подходящим, когда такие соединения присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемого назначения. Согласно одному из вариантов реализации, композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение формулы I, или его стереоизомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в комбинации с терапевтическим средством, таким как НПВС.

Комбинированную терапию можно вводить в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении, комбинацию можно вводить в два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, где, предпочтительно, должен быть период времени, в течение которого оба (или все) активных средства одновременно проявляют свою биологическую активность.

Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых агентов представляют собой такие, которые используют в настоящее время, и они могут быть снижены, благодаря объединенному действию (синергизм) нового представленного агента и других терапевтических агентов или лечений.

Комбинированная терапия может обеспечить "синергизм" и быть "синергической", т.е. эффект, достигаемый, при использовании вместе активных ингредиентов, больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом использования соединений по отдельности. Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) совместно сформулированы, и их введение или доставку осуществляют одновременно в комбинированной стандартной лекарственной форме; (2) доставку осуществляют поочередно или параллельно в отдельных составах; или (3) по какой-либо другой схеме. При доставке посредством чередующейся терапии, синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, путем разных инъекций в отдельных шприцах, отдельных пилюль или капсул или отдельных инфузий. В целом, в процессе чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. поочередно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.

В конкретном варианте реализации терапии соединение формулы I или его стереоизомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно объединять с другим терапевтическим, гормональным средством или агентом на основе антител, таким как агенты, описанные в настоящем документе, а также сочетать с хирургическим лечением и радиационной терапией. Комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает введение по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и применение по меньшей мере одного другого способа лечения рака. Количества соединения(соединений) формулы I и другого фармацевтически активного терапевтического агента(агентов) и соответствующее время введения выбирают таким образом, чтобы достигался желательный объединенный терапевтический эффект.

МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Также в объем настоящего изобретения входят продукты in vivo метаболизма соединений формулы I, описанные в настоящем документе. Такие продукты могут быть образованы, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы I, включая соединения, полученные способом, включающим приведение в контакт соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Продукты, являющиеся метаболитами, типично идентифицируют путем получения радиомеченного (например, 14С или 3H) изотопа соединения согласно настоящему изобретению, его парентерального введения в детектируемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, оставляя достаточно времени для метаболизма (типично от около 30 секунд до 30 часов) с выделением продуктов его конверсии из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, поскольку они являются меченными (другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционными способами, например, при помощи МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же образом, как способы исследования метаболизма традиционных лекарственных средств, которые хорошо известны специалистам в данной области. Продукты метаболизма, если только они иным образом не обнаружены in vivo, являются полезными в диагностических анализах для подбора терапевтических доз соединений согласно настоящему изобретению.

ИЗДЕЛИЯ

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено изделие или "набор", содержащий материалы, подходящие для лечения заболеваний и нарушений, описанных выше. Согласно одному из вариантов реализации набор содержит контейнер, содержащий соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Набор может дополнительно содержать этикетку или инструкцию по применению на внешней стороне контейнера или прилагаемый к контейнеру. Термин "инструкция по применению" используется как относящийся к инструкциям, обычно включенным в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или состав такого соединения, который является эффективным для лечения нарушения, и может иметь стерильное устройство для доступа (например, контейнер может представлять собой упаковку с внутривенным раствором или флакон, имеющий пробку, которую можно проколоть иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере один активный агент в композиции представляет собой соединение формулы I. Этикетка или инструкция по применению указывает, что композицию используют для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, этикетка или инструкция по применению могут указывать, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, у которого имеет место нарушение, такое как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или явление. Согласно одному из вариантов реализации этикетка или инструкция по применению указывает, что композицию, содержащую соединение формулы I, можно использовать для лечения нарушения, являющегося результатом аномального клеточного роста. Этикетка или инструкция по применению также могут указывать, что композицию можно использовать для лечения других нарушений. Альтернативно или дополнительно, изделие может дополнительно содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Оно также может содержать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Набор может дополнительно содержать указания по введению соединения формулы I и, если он присутствует, второй фармацевтический состав. Например, если набор содержит первую композицию, содержащую соединение формулы I, и второй фармацевтический состав, набор может дополнительно содержать инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения первой и второй фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.

Согласно другому варианту реализации наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I, таких как таблетки или капсулы. Такой набор, предпочтительно, содержит несколько стандартных доз. Такие наборы могут содержать карту, включающую дозы, расположенные в порядке их предполагаемого использования. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки известны в промышленности упаковок и широко используются для упаковок фармацевтических стандартных лекарственных форм. Если желательно, может быть обеспечена памятка, например в форме цифр, букв или других символов или с прилагаемым календарем, где обозначены дни в схеме лечения, в которые можно вводить дозы.

Согласно одному из вариантов реализации, набор может содержать (а) первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы I; и возможно (b) второй контейнер с содержащейся в нем вторым фармацевтическим составом, где второй фармацевтический состав содержит второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно, набор может дополнительно содержать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он также может содержать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Согласно некоторым другим вариантам реализации, где набор содержит композицию формулы I и второй терапевтический агент, набор может содержать контейнер для содержания отдельных композиций, такой как разделенная бутыль или разделенная упаковка из фольги, однако, отдельные композиции также могут содержаться в одном, неразделенном контейнере. Типично, набор содержит указания по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно преимущественной, когда отдельные компоненты, предпочтительно, вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами доз, или когда лечащий врач, выписывающий такое средство считает, что нужно титрование отдельных компонентов комбинации.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Соединения формулы I можно синтезировать посредством способов синтеза, включающих процессы аналогичные процессам, хорошо известным в области химии, особенно в свете приведенного описания, и процессам, описанным для других гетероциклов в: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky и Rees, Elsevier, 1997, например, Том 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990), каждый из которых включен посредством ссылки. Исходные материалы, в целом, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) или их можно легко получить с использование способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получить по способам, в целом, описанным в Louis F. Fieser и Mary Fieser, Reagents в течение Organic Synthesis, v.1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступны через базу данных Beilstein online).

Превращения синтетической химии и методология защитных групп (защита и снятие защиты) подходят для синтеза соединений формулы I и необходимые реагенты и промежуточные соединения известны в данной области техники и включают, например, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Т.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley и Sons (1999); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents в течение Organic Synthesis, John Wiley и Sons (1995), а также в их последующих редакциях.

Соединения формулы I можно получать поодиночке или в виде библиотек химических соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1,000 соединений или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно получать посредством комбинаторного «смешай и раздели» подхода или множественного параллельного синтеза, используя либо жидкофазную, либо твердофазную химию, посредством процедур известных специалистам в данной области техники. Таким образом, согласно другому аспекту изобретения, предложена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере 2 соединения или их фармацевтически приемлемая соль.

Чертежи и Примеры обеспечивают типичные способы получения соединений формулы I. Специалистам в данной области техники будет понятно, что можно использовать другие способы синтеза для синтеза соединения формулы I. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты приведены и обсуждены на Чертежах и в Примерах, их можно легко заменять другими исходными материалами и реагентами для обеспечения различных производных и/или условий реакций. Кроме того, множество примеров соединений, полученных по указанным способам, можно дополнительно модифицировать в свете приведенного описания, с использованием традиционной химии, известной специалистам в данной области.

При получении соединений формулы I может понадобится защита удаленных функциональных групп (например, первичный или вторичный амин) промежуточных соединений. Необходимость такой защиты зависит от природы удаленных функциональных групп и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты может быть легко определена специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Общие процедуры получения

Общая Процедура А Сочетание по методу Сузуки

Реакция сочетания по методу Сузуки подходит для образования связей углерод-углерод при присоединении колец соединений формулы I и промежуточных соединений, таких как А-3 (Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422; Miyaura и Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483; Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168). Сочетание по методу Сузуки представляет собой реакцию кросс-сочетания арилгалида при содействии палладия, такого как B-2 или B-5, с бороновой кислотой, такой как A-1 или А-2. Например, B-2 можно комбинировать с примерно 1.5 эквивалентами 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксоборолан) и растворить в примерно 3 эквивалентах карбоната натрия в виде 1 молярного раствора в воде и эквивалентном объеме ацетонитрила. Добавляют каталитическое количество или более низковалентного палладиевого реагента, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). В некоторых случаях вместо карбоната натрия применяют ацетат калия для доведения рН водного слоя. Реакционную смесь затем нагревают до примерно 140-150°С под давлением в микроволновом реакторе, таком как Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) в течение 10-30 минут. Содержимое экстрагируют этилацетатом или другим органическим растворителем. После выпаривания органического бороновый эфир А-1 можно подвергнуть очистке на диоксиде кремния или при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Заместители Y1, Y2, R5 и R6 такие, как определено, или их защищенные формы или прекурсоры. Также, бромидное промежуточное соединение В-5 может быть боронилированно с получением А-2. Заместители Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4 и Х такие, как определено, или их защищенные формы или прекурсоры.

Сочетание по методу Сузуки В-2 и А-2 или А-1 и В-5 приводит к получению соединения формулы I или промежуточного соединения А-3. Бороновый эфир (или кислота) (1.5 экв.) А-1 и А-2 и палладиевый катализатор, такой как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0.05 экв.) добавляют к смеси галогенного промежуточного соединения (1 экв.) В-2 или В-5 в ацетонитриле и 1 М водном растворе карбоната натрия (эквивалентный объем к ацетонитрилу). Реакционную смесь нагревают до примерно 150°С в микроволнах в течение примерно 15 мин. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. К смеси добавляют воду и осажденный продукт отфильтровывают и очищают при помощи ВЭЖХ с получением продукта А-3. Заместители R1’, R2’, R4’ могут представлять собой R1, R2, R4, как определено, или их защищенные формы или прекурсоры.

На стадии сочетания по методу Сузуки можно применять различные палладиевые катализаторы. В реакции Сузуки можно применять различные низковалентные катализаторы Pd(II) и Pd(0), включая PdCl2(PPh3)2, Pd(трет-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(бипиридин), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-т)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/Р(фурил)3, Cl2Pd[Р(фурил)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[Р(4-Р-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, и инкапсулированные катализаторы Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ ТРРЗО, и Pd(II)EnCat™ BINAP30 (US 2004/0254066).

Общая Процедура В Реакция Бухвальда

Реакция Бухвальда подходит для амидирования 6-бром промежуточных соединений В-1 (Wolf и Buchwald (2004) Org. Synth Coll. Vol.10:423; Paul et al (1994) Jour. Amer. Chem. Soc. 116:5969-5970). К раствору галоген промежуточного соединения В-1 в ДМФА добавляют подходящий амин R5-NH2 (200 мол. %), Cs2CO3 (50 мол. %), Pd2(dba)3 (5 мол. %) и КСАНТФОС (10 мол %). Реакционную смесь нагревают до примерно 110°С под давлением в микроволновом реакторе Biotage optimizer в течение примерно 30 мин. Полученный раствор концентрируют в вакууме с получением В-2. Также подходят другие палладиевые катализаторы и фосфиновые лиганды.

N-ариламидные промежуточные соединения В-5 можно также получать при условиях Бухвальда циклическими амидными промежуточными соединениями B-3 и арилбромидами B-4.

На Фигуре 1 показан типичный способ синтеза для получения 6-хлор,4-амино пиридазиноновых соединений, включая 6-хлор-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)пиридазин-3(2H)-он 101f, из 3-нитропиразол-5-карбоновой кислоты.

На Фигуре 2 показан типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных боронатных соединений, включая 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-a]индол-1(2H)-он 101 т, из 4,5,6,7-теграгидро-1Н-индола.

На Фигуре 3 показан типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных бромидных соединений, включая 2-бром-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)бензилацетат 104h, из 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

На Фигуре 4 показан другой типичный способ синтеза трициклических амид-фенильных бромидных соединений, включая 6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5Я-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-он 105i, из 3-метилциклопент-2-енона.

На Фигуре 5 показан типичный способ синтеза трициклических соединений 1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-1(2Н)-она в виде боронатных эфиров, включая 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 118f из 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоновой кислоты.

На Фигуре 6 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 2-бром-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 198d из 1,3-дибром-5-фтор-2-иодбензола.

На Фигуре 7 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 4-фтор-2-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 198g.

На Фигуре 8 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 5-фтор-2-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 210е.

На Фигуре 9 показан типичный способ синтеза промежуточного соединения 5-[5-фтор-2-(ацетоксиметил)-3-(1-метил-5-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-она 212c.

СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ

В способах получения соединений формулы I может быть преимущественным разделение продуктов реакции с отделением их один от другого и/или от исходных материалов. Желательные продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают до желательной степени гомогенности методами, традиционно используемыми в данной области. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; исключения по размеру; ионообменную; способы и устройства для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитической в небольшом масштабе; с моделированным движущимся слоем сорбента (SMB) и препаративную хроматографию в тонких или толстых слоях, а также методы тонкослойной и флэш-хроматографии в небольшом масштабе.

Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или выделения каким-либо иным образом желательного продукта, непрореагировавшего исходного материала, побочного продукта реакции или подобных веществ. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионно-обменные среды или подобные. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основных веществ, основания в случае кислотных веществ, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость (LIX) или подобные. Выбор подходящих способов разделения зависит от природы веществ, присутствующих в каждом случае. Например, температуры кипения и молекулярной массы в дистилляции и сублимации, присутствия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности веществ в кислотной и щелочной среде в мультифазной экстракции и подобных факторов.

Диастереомерные смеси можно разделить на составляющие их индивидуальные диастереомеры на основании их физических и химических отличий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Mosher), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.

Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий его стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, Е. и Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С. часов., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с использованием хиральных соединений и разделение путем фракционированной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с использованием хиральных агентов дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods и Pharmacology," living W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

В условиях способа (1), диастереомерные соли могут быть образованы путем взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобных, с асимметрическими соединениями, содержащими кислотные функциональные группы, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать при помощи фракционированной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральной карбоновой или сульфоновой кислоты, такой как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.

Альтернативно, с использованием способа (2) субстрат, подлежащий разделению, подвергают взаимодействию с энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е. и Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными агентами дериватизации, такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-) ментилхлорформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Mosher, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), рацемической смеси и анализа спектра 1Н ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с использованием хроматографии с нормальной или обращенной фазой, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). При помощи способа (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W.J. Lough, Ed., Chapman и Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно получить способами, используемыми для получения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.

ПРИМЕРЫ

Пример 101 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 101

Пример 101а (3-нитpo-1H-пиpaзoл-5-ил)мeтaнoл 101а

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 3-нитропиразол-5-карбоновую кислоту (28.0 г, 178 ммоль) и ТГФ (420 мл), и охлаждали до -5°С с помощью бани лед/ацетон. Раствор комплекса боран-ТГФ (1.0 М, 535 мл, 535 ммоль) добавляли со скоростью, позволяющей поддержать внутреннюю температуру реакции ниже 5°С. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до -5°С с помощью бани лед/ацетон, добавляли воду (70 мл) и 4N соляную кислоту (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа для разрушения боранового комплекса пиразолом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно 30 мл. Добавляли этилацетат (175 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2×50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия, осушитель удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 101а с 94% выходом (24.0 г) в виде светло-желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13.90 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 (t, 1H, J=5.4 Гц), 4.53 (d, 2H, J=5.1 Гц); MS (ESI+) m/z 144.0 (M+H).

Пример 101b (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанол 101b

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой и терморегулятором, продували азотом и помещали в нее (3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанол 101а (25.0 г, 175 ммоль), ДМФА (250 мл) и карбонат цезия (70.0 г, 215 ммоль), нагревали при 104°С в течение 5 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью бани лед/ацетон и добавляли по порциям (без выделения тепла) дибромэтан (329 г, 1.75 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1, затем при комнатной температуре в течение 4 часов. По прошествии указанного времени медленно добавляли раствор КН2РO4 (40 г) в воде (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (450 мл) и водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 86% выхода (37.5 г) неочищенного 101b в виде оранжевого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J=5.4 Гц), 4.66 (t, 2H, J=6.3 Гц), 3.83 (t, 2H, J=6.3 Гц); MS (ESI+) m/z 249.9 (M+H).

Пример 101с 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1H-пиразол 101с

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, подводом азота и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанол 101b (37.0 г, 148 ммоль) и хлороформ (160 мл). Реакционную смесь охлаждали до -5°С с помощью бани лед/ацетон и добавляли по порциям трибромид фосфора (40.0 г, 148 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до -5°С и добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (250 мл) до достижения рН 8.5. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным карбонатом натрия (2×50 мл), солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом натрия и осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка, который растворяли с осторожным нагреванием в хлористом метилене (60 мл). Добавляли гексаны (приблизительно 20 мл) и раствор становился мутным. Смесь нагревали до образования твердого осадка, добавляли хлористый метилен (9 мл) и раствор становился прозрачным. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и после 4 часов полученные кристаллы собирали с помощью вакуумной фильтрации. Фильтрационный остаток промывали ледяной смесью 1:2 хлористый метилентексаны (2×20 мл) с получением 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1H-пиразола (19.7 г). Объединенные фильтраты выпаривали и процедуру повторяли снова с получением дополнительных 9.70 г 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразола. Твердые вещества объединяли и сушили в высоком вакууме в течение 18 часов с получением 57% выхода (26.0 г) 101с в виде белых кристаллов: тк 95-97°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, 2H, J=6.0 Гц), 4.54 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J=6.0 Гц).

Пример 101d 5-метил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин 101d

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали ТГФ (350 мл), 101 с (10.0 г, 32.2 ммоль), 2М раствор метиламина в ТГФ (113 мл, 225 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и полученное твердое вещество перемешивали со смесью этилацетата (75 мл) и 10% водного карбоната калия (75 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% водным карбонатом калия (75 мл), с последующим промыванием солевым раствором (50 мл), и сушили /шд сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 101d с 97% выходом (5.70 г) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.62 (s, 1Н), 4.28 (t, 2H, J=5.4 Гц), 3.67 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=5.4 Гц), 2.52 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 183.0 (M+H).

Пример 101е 5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-амин 101е

Бутыль реактора Парра емкостью 500 мл продували азотом и помещали в нее 10% палладий на углероде (50% полной массы, 800 мг в пересчете на сухую массу) и раствор 5-метил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина 101d (4.00 г, 2.20 ммоль) в этаноле (160 мл). Бутыль присоединяли к гидрогенизатору Парра, вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 45 psi и встряхивали в течение 2 часов. По прошествии указанного времени откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Добавляли Целит 521 (1.0 г) и смесь фильтровали через подложку из Целита 521. Фильтрационный остаток промывали этанолом (2×75 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 99% выхода 101е (3.31 г) в виде оранжевого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.34 (s, 1Н), 3.98 (t, 2H, J=5.4 Гц), 3.52 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J=5.7 Гц), 2.45 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 153.1 (M+H).

Пример 101f 6-хлор-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-иламино)пиридазин-3(2H)-он 101f

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, помещали 1,4-диоксан (5.0 мл), 101e (152 мг, 1.00 ммоль), 4-бром-6-хлорпиридазин-3(2Н)-он (209 мг, 1.00 ммоль) и 1 М раствор LiHMDS в ТГФ (5.0 мл, 5.00 ммоль). После барботирования полученного раствора азотом в течение 30 минут добавляли Ксантфос (49 мг, 0.05 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (59 мг, 0.085 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). рН доводили до 6.5 с помощью 2 N соляной кислоты. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации, промывали водой (2×25 мл), абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 74% выхода (210 мг) 101f в виде светло-коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (s, 1Н), 9.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.04 (t, 1H, J=5.7 Гц), 3.53 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J=5.7 Гц), 2.36 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 281.1 (M+H).

Пример 101g 2,2,2-трихлор-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-ил)этанон 101g

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, холодильником и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол (3.00 г, 24.8 ммоль), хлорангидрид трихлоруксусной кислоты (13.5 г, 74.4 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (50 мл). Раствор перемешивали при 85°С в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 100% выхода (6.50 г) 101g в виде черного полутвердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.47 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H).

Пример 101h этил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101h

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 101g (6.50 г, 24.8 ммоль), этилат натрия (17.0 мг, 0.25 ммоль) и этанол (40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 100% выхода (4.80 г) 101h в виде коричневого твердого вещества: тк 70-72°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J=7.2 Гц), 2.65 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.56 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J=7.2 Гц); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H).

Пример 101i Этил-1-(цианометил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101i

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 125 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 101h (5.76 г, 29.8 ммоль) и ДМФА (50 мл). Раствор охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 1.43 г, 35.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По прошествии указанного времени добавляли бромацетонитрил (1.43 г, 35.8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатомом (150 мл) и водой (450 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 55% выхода (3.80 г) этил-1-(цианометил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата 101i в виде желтого полутвердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J=7.2 Гц), 2.62 (t, 2H, J=6.3 Гц), 2.49 (t, 2H, J=6.3 Гц), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.2 Гц); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H).

Пример 101j Этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101j

Бутыль реактора Парра емкостью 200 мл продували азотом и помещали в нее 10% палладий на углероде (50% полной массы, 1.28 г в пересчете на сухое вещество), этил-1-(цианометил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101l (3.00 г, 12.9 ммоль), 12% соляную кислоту (6.5 мл, 25 ммоль), этилацетат (60 мл) и этанол (40 мл). Бутыль присоединяли к гидрогенизатору Парра, вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 6 часов. По прошествии указанного времени откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Добавляли Целит 521 (4.0 г) и смесь фильтровали через подложку из Целита 521. Фильтрационный остаток промывали этанолом (2×20 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом (150 мл) и 10% водным карбонатом калия (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток измельчали с этанолом (5 мл) с получением 71% выхода (1.71 г) этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата 101j в виде белого твердого вещества: тк 102-104°С; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J=6.5 Гц), 2.42 (t, 2H, J=6.5 Гц), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=7.0 Гц); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H).

Пример 101k Этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101k

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101j (1.80 г, 7,63 ммоль), этилат натрия (1.55 г, 22.8 ммоль) и этанол (50 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 5 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 42% выхода (605 мг) этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилата 101k в виде белого твердого вещества: тк 207-209°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.41 (s, 1Н), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J=6.0 Гц), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.42 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H).

Пример 101l 2-(3-бром-2-метилфенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 101l

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали этил-1-(2-аминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-2-карбоксилат 101k (560 мг, 2.95 ммоль), 2,6-дибромтолуол (1.47 г), карбонат цезия (1.92 г, 5.90 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (260 мг, 2.95 ммоль) и 1,4-диоксан (25 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли N,N’-диметилэтилендиамин меди (260 мг, 2.95 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С (температура масляной бани) в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 57% выхода (600 мг) 2-(3-бром-2-метилфенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-a]индол-1(2H)-она 101l в виде белого твердого вещества: тк 163-165°С; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.57 (dd, 1H, J=8.0, 0.5 Гц), 7.32 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.21 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.50 (s, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.75 (m, 1Н), 2.59 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.21 (s, ЗН), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); (APCI+) m/z 358.6 (M+H).

Пример 101m 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 101m

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 2-(3-бром-2-метилфенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 1011 (600 мг, 1.67 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан) (1.70 г, 6.70 ммоль), ацетат калия (656 мг, 6.68 ммоль) и 1,4-диоксан (25 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли XPhos (159 мг, 0.334 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (153 мг, 0.167 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С (температура масляной бани) в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (75 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 109% выхода (740 мг) неочищенного 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-она 101m в виде желтого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.75 (dd, 1Н, J=6.6, 2.1 Гц), 7.26 (m, 2H), 6.80 (s, 1Н), 4.10 (m, 3Н), 3.75 (m, 1Н), 2.54 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (s, 12H); MS (APCI+) m/z 407.7 (M+H).

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 101m (740 мг, 1.67 ммоль), 6-хлор-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)пиридазин-3(2H)-он 6 (422 мг, 1.34 ммоль), карбонат натрия (568 мг, 5.36 ммоль), ДМФА (5 мл), воду (5 мл) и 1,4-диоксан (20 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (155 мг, 0.134 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 17% выхода (120 мг) 101 в виде беловатого твердого вещества: тк 195-197°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.08 (m, 2 Н), 3.95 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.78 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.60 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.35 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H).

Пример 102 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 102

Пример 102а Этил-1-(цианометил)-1H-индол-2-карбоксилат 102а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее этилиндол-2-карбоксилат (10.0 г, 52.9 ммоль) и ДМФА (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 2.54 г, 63.5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По прошествии указанного времени добавляли бромацетонитрил (7.62 г, 63.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом (300 мл) и водой (900 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 66% выхода (8.00 г) 102а в виде беловатого твердого вещества: тк 65-67°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J=8.1), 7.44 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J=7.2 Гц), 1.43 (t, 3H, J=7.2 Гц); MS (ESI+) m/z 229.1 (M+H).

Пример 102b 3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-1(2H)-он 102b

Бутыль реактора Парра емкостью 500 мл продували азотом и помещали в нее 10% палладий на углероде (50% полной массы, 3.47 г в пересчете на сухое вещество), 102а (8.00 г, 35.0 ммоль), 12% соляную кислоту (17.5 мл, 70 ммоль), этилацетат (150 мл) и этанол (100 мл). Бутыль присоединяли к гидрогенизатору Парра, вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 6 часов. По прошествии указанного времени откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Добавляли Целит 521 (10.0 г) и смесь фильтровали через подложку из Целита 521. Фильтрационный остаток промывали этанолом (2×50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом (400 мл) и 10% водным карбонатом калия (300 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток измельчали с этанолом (5 мл) с получением 70% выхода (4.57 г) 102b в виде беловатого твердого вещества: тк 228-230°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H, J=8.1 Гц), 7.34 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.29 (t, 2H, J=5.4 Гц), 3.84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 187.1 (M+H).

Пример 102с 2-(3-бром-2-метилфенил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 102с

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 102b (1.00 г, 5.37 ммоль), (2.69 г, 10.7 ммоль), карбонат цезия (3.49 г, 10.7 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (473 мг, 5.37 ммоль) и 1,4-диоксан (45 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли иодид меди (510 мг, 2.69 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С (температура масляной бани) в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (40 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 62% выхода (1.18 г) 102 с в виде беловатого твердого вещества: тк 178-180°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.74 (dt, 1Н, J=8.2, 1.0 Гц), 7.58 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Гц), 7.37 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 355.0 (M+H).

Пример 102d 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-1(2H)-он 102d

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 102 с (1.18 г, 3.32 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5’-oктaмeтил-2,2'-ди(1,3,2-диoкcaбopoлaн) (929 мг, 3.65 ммоль), ацетат калия (491 мг, 4.98 ммоль) и 1,4-диоксан (25 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли XPhos (317 мг, 0.664 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (561 мг, 0.332 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С (температура масляной бани) в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (40 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 57% выхода (760 мг) 102d в виде беловатого твердого вещества: тк 193-195°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1H, J=7.0, 1.7 Гц), 7.74 (d, 1H, J=8.2 Гц), 7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.35 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H).

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 102d (760 мг, 1.89 ммоль), 101f (379 мг, 1.35 ммоль), карбонат натрия (430 мг, 4.05 ммоль), ДМФА (5 мл), воду (2.5 мл) и 1,4-диоксан (8 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (437 мг, 0.378 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 26% выхода (183 мг) 102 в виде беловатого твердого вещества: тк 188-190°С (dec); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.1 Гц), 7.61 (d, 1H, J=7.9 Гц), 7.38 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J=5.1 Гц), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 521.2 (M+H).

Пример 103 4-{2-метил-3-[1-метил-5-({5-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил}амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]фенил}-7-тиа-4-aзaтpициклo[6.4.0.02,6]дoдeкa-1(8),2(6),9,11-тетраен-5-он 103

Пример 103а Метил-3-(бромметил)бензо[6]тиофен-2-карбоксилат 103а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, подводом азота и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее метил-3-метилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат (2.00 г, 9.70 ммоль) и бензол (20 мл). Добавляли N-бромсукцинимид (1.72 г, 9.70 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (160 мг, 1.00 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали четыреххлористым углеродом (20 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 103а с выходом 82% (2.27 г) в виде белого твердого вещества: тк 101-102°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.97 (m, 1Н), 7.86 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).

Пример 103b 3-((3-бром-2-метилфениламино)метил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота 103b

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 103а (2.26 г, 7.92 ммоль), 3-бром-2-метиланилин (1.77 г, 9.51 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Добавляли карбонат цезия (7.75 г, 23.8 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 14 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в ТГФ (15 мл), метаноле (15 мл) и воде (15 мл) и обрабатывали моногидратом гидроксида лития (1.30 г, 31.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 часов растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный осадок подкисляли 2 М соляной кислотой до рН 5. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 103b с выходом 59% (1.70 г) в виде белого твердого вещества: тк 120-121°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.30 (d. 1H, J=12.5 Гц), 7.98 (d, 1H, J=12.5 Гц), 7.46 (m, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 378.9 (M+H).

Пример 103с 2-((3-бром-2-метилфенил)-1Нбензотиено[2,3-с]пиррол-3(2H)-он 103с

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 103b (1.70 г, 4.51 ммоль), триэтиламин (914 мг, 9.00 ммоль) и безводный ДМФА (25 мл). Добавляли бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат (ВОР, 2.60 г, 5.90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и полученную суспензию фильтровали. Фильтрационный остаток растворяли в хлористом метилене (40 мл) и раствор промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 78% выхода 103с (1.26 г) в виде белого полутвердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.97 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.16 (t, 1H, J=8.0 Гц), 4.85 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).

Пример 103d 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-бензотиено[2,3-с]пиррол-3(2H)-он 103d

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 103 с (1.26 г, 3.51 ммоль), 4,4,4',4’,-5,5,5',5'-oктaмeтил-2,2'-ди(1,3,2-диoкcaбopoлaн) (2.23 г, 8.80 ммоль), ацетат калия (1.00 г, 10.20 ммоль) и 1,4-диоксан (30 мл). Поток азота пропускали через полученную суспензию в течение 30 минут. Добавляли [1,1-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) (260 мг, 0.355 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтровали через пробки из Целита 521. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением количественного выхода (1.84 г) 103d в виде желтого полутвердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.97 (m, 1Н), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.28 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 4.86 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

Пример 103е 4-бром-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он 103е

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 4-бром-6-хлорпиридазин-3(2Н)-он (1.00 г, 4.77 ммоль) и ДМФА (15 мл). Добавляли в одной порции гидрид натрия (60% по массе масла, 229 мг, 5.73 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли иодметан (1.02 г, 7.16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Реакцию затем гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и полученный раствор выливали в воду (150 мл). Смесь затем экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель затем удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до осадка. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии получали 103е с 68% выходом (722 мг) в виде белого твердого вещества: тк 107-108°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.62 (s, 1Н), 3.81 (s, 3H).

Пример 103f 6-хлор-2-метил-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)пиридазин-3(2H)-он 103f

В трехогорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 4-бром-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2H)-он 103е (1.90 г, 8.53 ммоль), 101е (1.18 г, 7.75 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл). Колбу продували азотом и охлаждали до 0°С. Добавляли 1 М раствор гексаметилдисилазида лития в ТГФ (39 мл, 39.0 ммоль). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли Ксантфос (381 мг, 0.659 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (355 мг, 0.388 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). рН раствора доводили до 7.6 с помощью 2 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 76% выхода (1.74 г) ЮЗГв виде беловатого твердого вещества: тк 184-186°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J=5.1 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J=5.1 Гц), 2.37 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 295.1 (M+H).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 150 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 103d (580 мг, 1.43 ммоль), 103f (300 мг, 1.00 ммоль), карбонат натрия (320 мг, 3.00 ммоль), 1,4-диоксан (8 мл), ДМФА (5 мл) и воду (2.5 мл). Указанную смесь дегазировали азотом в течение 30 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (120 мг, 0.103 ммоль). Поле нагревания с обратным холодильником в течение 14 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (40 мл) и хлористым метиленом (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 103 с выходом 44% (240 мг) в виде беловатого твердого вещества: тк 175-176°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J=8.5 Гц), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 538.2 (M+H).

Пример 104 5-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 104

Пример 104а N-метокси-N-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-2-карбоксамид 104а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом, помещали в нее 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту (3.00 г, 16.5 ммоль), хлористый метилен (80 мл) и ДМФА (60 мг, 0.825 ммоль) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору по каплям добавляли оксалил хлорид (2.31 г, 18.2 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество растворяли в хлористом метилене (80 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли триэтиламин (5.00 г, 49.5 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламин (1.61 г, 16.5 ммоль). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), с последующим промыванием солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 88% выхода 104а (3.29 г) в виде белого твердого вещества: тк 36-37°С; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.79 (s, 1Н), 3.76 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.62 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.82 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 226.3 (M+H).

Пример 104b 3-хлор-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)пропан-1-он 104b

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 104а (2.70 г, 12.0 ммоль) и безводный ТГФ (45 мл), и раствор охлаждали до -10°С с помощью бани ацетон/лед. Добавляли по каплям 1.0 М раствор бромида винилмагния в ТГФ (13.2 мл, 13.2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разделяли между этилацетатом (100 мл) и 2 М водной соляной кислотой (40 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), с последующим промыванием солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в хлористом метилене (30 мл) и добавляли 2 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа растворители удаляли при пониженном давлении. В результате очистки полученного осадка с помощью колоночной хроматографии получили 29% выход (804 мг) 104b в виде беловатого твердого вещества: тк 57-58°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 1Н), 3.89 (t, 2H, J=7.0 Гц), 3.30 (t, 2H, J=7.0 Гц), 2.81 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.64 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.83 (m, 4H); MS (ECI+) m/z 229.1 (M+H).

Пример 104с 5,6,7,8-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]тиофен-3(2H)-он 104с

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 104b (800 мг, 3.51 ммоль) и 98% серную кислоту (8 мл). После перемешивания при 95°С в течение 16 часов реакционную смесь выливали в лед (50 г) и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 104с с выходом 47% (320 мг) в виде беловатого твердого вещества: тк 75-76°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J=6.5 Гц), 1.84 (m, 4H).

Пример 104d оксим 5,6,7,8-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]тиофен-3(2H)-она 104d

В одногорлу ю круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную механической мешалкой и подводом азота, помещали гидрохлорид гидроксиламина (573 мг, 8.25 ммоль) и метанол (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Добавляли ацетат натрия (677 мг, 8.25 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. По прошествии указанного времени добавляли 104 с (319 мг, 1.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По прошествии указанного времени смесь концентрировали и полученный осадок измельчали с водой (10 мл). Полученное твердое вещество собирали и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением 84% выхода (287 мг) 104d в виде беловатого твердого вещества: тк 173-174°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10.38 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.75 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H).

Пример 104е 3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-он 104е

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 104d (285 мг, 1.38 ммоль) и полифосфорную кислоту (15 г). После перемешивания при 80°С в течение 16 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали водой (20 мл) и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением 75% выхода (215 мг) 104е в виде беловатого твердого вещества: тк 203°С dec; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.62 (s, 1H), 3.59 (t, 2H, J=7.0 Гц), 2.81 (t, 2H, J=6.0 Гц), 2.72 (t, 2H, J=7.0 Гц), 2.48 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.84 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 208.3 (M+H).

Пример 104f 2-бром-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)бензилацетат 104f

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 104е (214 мг, 1.04 ммоль), 2,6-дибромбензилацетат 104g (519 мг, 2.08 ммоль), карбонат цезия (678 мг, 2.08 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (92 мг, 1.04 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли иодид меди (99 мг, 0.520 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С (температура масляной бани) в течение 16 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 30% выхода (138 мг) 2-бром-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)бензилацетата 104Гв виде желтого масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.59 (dd, 1H, J=7.0, 1.5 Гц), 7.30-7.24 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (m, 4H).

Пример 104g 2,6-дибромбензилацетат 104g

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 2,6-дибромтолуол (2.50 г, 10.0 ммоль), N-бромсукцинимид (1.78 г, 10.0 ммоль) и четыреххлористый углерод (40 мл). Раствор нагревали до 80°С (температура масляной бани) и добавляли 2,2'-азобисизобутиронитрил (164 мг, 1.00 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали четыреххлористым углеродом (2×20 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (40 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (40 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением количественного выхода (3.28 г) 1,3-дибром-2-(бромметил)бензола в виде желтого твердого вещества: тк 77-78°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H, J=8.1 Гц), 7.07 (t, 1H, J=8.1 Гц), 4.83 (s, 2H).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 1,3-дибром-2-(бромметил)бензол (3.28 г, 10.0 ммоль), ацетат калия (3.93 г, 40.0 ммоль) и ДМ ФА (100 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 88% выхода (2.70 г) 2,6-дибромбензилацетата 104g в виде беловатого твердого вещества: тк 62-65°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.0 Гц), 7.07 (t, 1H, J=7.9 Гц), 5.42 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI+).

Пример 104h 1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 104h

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и терморегулятором, продували азотом и помещали в нее 5-бром-1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-он 109b (300 мг, 1.07 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан) (534 мг, 2.14 ммоль), ацетат калия (210 мг, 2.14 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Поток азота пропускали через полученную суспензию в течение 30 минут. Затем добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (PddppfCl2⋅CH2Cl2, 39 мг, 0.054 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 30 минут. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между водой (40 мл) и этилацетатом (60 мл) и фильтровали через пробки из Целита 521. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 104h в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI+) m/z 329.1 (М+Н).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 104f (136 мг, 0.313 ммоль), неочищенный 104h (1.07 ммоль, предположительно количественного выхода), карбонат натрия (100 мг, 0.940 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Указанную смесь дегазировали азотом в течение 30 минут. Добавляли смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия (636 мг, 0.031 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (40 мл) и хлористым метиленом (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли карбонат калия (500 мг, 3.62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и хлористым метиленом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 104 с выходом 26% (42 мг) в виде белого твердого вещества: тк>250°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=2.5 Гц), 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=6.0 Гц), 7.52 (d. 1H, J=2.5 Гц), 7.45 (t, 1H, J=7.5 Гц), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.84 (t, 1H, J=3.5 Гц), 4.36 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.60 (s. 3H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 514.2 (M+H).

Пример 105 10-[2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[б.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-он 105

Пример 105а 3,3-диметилциклопентанон 105а

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее диэтиловый эфир (200 мл) и иодид меди (I) (54.46 г, 0.286 моль). Смесь охлаждали до 0°С, в течение 1.5 часов к реакционной смеси добавляли по каплям метиллитий (1.6 М в диэтиловом эфире, 357.5 мл, 0.572 моль) и перемешивали при 0°С в течение дополнительных 2 часов. По прошествии указанного времени добавляли по каплям в течение 1.5 часов раствор 3-метилциклопент-2-енона (25 г, 0.260 моль) в диэтиловом эфире (150 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов и выливали в декагидрат сульфата натрия (300 г). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. По прошествии указанного времени смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (1000 мл). Фильтрат концентрировали и перегоняли при пониженном давлении с получением 70% выхода (20.5 г) 3,3-диметилциклопентанона 105а в виде бесцветной жидкости: тк 50-55°С (при 10 mmHg); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2.31 (t, 2H, J=7.8 Гц), 2.05 (s, 2H), 1.79 (t, 2H, J=7.8 Гц); MS (ESI+) m/z 113.3 (M+H).

Пример 105b этил-5,5-диметил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-карбоксилат 105b

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее ДМФА (9.49 г, 0.100 моль) и хлористый метилен (100 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли по каплям оксихлорид фосфора (14.1 г, 0.920 моль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. По прошествии указанного времени добавляли по каплям в течение 1 часа раствор 105а (11.2 г, 0.100 моль) в хлористом метилене (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь дробленого льда (400 мл) и ацетата натрия (100 г, 1.22 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 45 минут. По прошествии указанного времени водный слой отделяли и экстрагировали хлористым метиленом (2×500 мл). Затем объединенные органические слои промывали водой (2×200 мл), с последующим промыванием солевым раствором (200 мл), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель затем удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 2-хлор-4,4-диметилциклопент-1-енкарбальдегида, который помещали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и подводом азота. Затем добавляли хлористый метилен (200 мл), этил-2-меркаптоацетат (11.0 г, 0.092 моль) и триэтиламин (30 г, 0.207 моль). Затем реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до вязкого оранжевого осадка. Добавляли этанол (200 мл) и триэтиламин (30.0 г, 0.207 моль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разбавляли диэтиловым эфиром (600 мл). Полученную смесь промывали 1 М соляной кислотой (150 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 105b с выходом 34% (7.70 г) в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J=7.2 Гц), 2.72 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.38 (t, 3H, J=1.8 Гц), 1.17 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 225.1.

Пример 105с 5,5-диметил-5,6-дигидро-4Я-циклопента[b]тиофен-2-карбоновая кислота 105с

В одногорлой круглодонной колбе емкостью 250 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяли 105b (4.00 г, 17.8 ммоль) в этаноле (50 мл). Добавляли ТГФ (50 мл), воду (50 мл) и гидроксид лития (854 мг, 35.6 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2М соляной кислотой до рН 1.5, и затем экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Органический слои объединяли, промывали водой (2×100 мл), с последующим промыванием солевым раствором (100 мл), и сушили над сульфатом натрия. Затем с помощью фильтрации отделяли осушитель. После выпаривания полученного фильтрата, получали 105с с выходом 91% (3.2 г) в виде белого твердого вещества: тк 170-172°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12.77 (s, 1Н), 7.46 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.53 (s, 2H). 1.20 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 195.0.

Пример 105d 5,5-диметил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-карбоновая кислота 105d

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и барботером, размещенном на холодильнике, помещали 105с (2.30 г, 11.6 ммоль), толуол (25 мл), тионилхлорид (4.09 г, 34.9 ммоль) и ДМФА (1 капля). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и затем выпаривали при пониженном давлении на роторном испарителе при 45°С. Полученный кислотный хлорид разбавляли хлористым метиленом (20 мл).

В отдельной трехгорлой круглодонной колбе емкостью 250 мл, снабженной магнитной мешалкой, в атмосфере азота растворяли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (2.26 г, 23.2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2.97 г, 23.0 ммоль) в безводном хлористом метилене (20 мл) и раствор охлаждали до 0°С на бане лед/вода. Добавляли раствор кислотного хлорида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой (100 мл), 10% водной лимонной кислотой (50 мл) и смесью 1:1 насыщенного водного бикарбоната натрия и воды (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением 93% выхода (2.60 г) 105d в виде светло-желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.23(s, 6H).

Пример 105е 3-хлор-1-(5,5-диметил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил)пропан-1-он 105е

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 105d (2.41 г, 10.0 ммоль) и безводный ТГФ (20 мл). Раствор охлаждали до -70°С и добавляли 1 М бромид винилмагния в ТГФ (11 мл, 11.0 ммоль) и поддерживали температуру реакции ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивали при -13 - -7°С в течение 2 часов и затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждали до -70°С и добавляли 2 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (22.5 мл, 45 ммоль). Затем реакционную смесь хранили в морозильной камере при -10°С в течение ночи. По прошествии указанного времени смесь выпаривали при пониженном давлении на роторном испарителе и полученный осадок разделяли между водой (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Эфирный экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением неочищенного 105е (2.86 г, 118%) в виде коричневого масла с приблизительно 75% чистотой (с помощью ЯМР): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.45 (s, 1Н), 3.89 (t, 2H, J=6.9 Гц), 3.30 (t, 2H, 7=6.9 Гц), 2.75 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).

Пример 105f 6,6-диметил-1,2,6,7-тетрагидродициклопента[b,d]тиофен-3(5H)-он 105f

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали неочищенный 105е (2.86 г, 10.0 ммоль предположительно количественного выхода) и 98% серную кислоту. Реакционную смесь нагревали на 90°С масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь помещали в баню лед/ацетон и добавляли одну порцию холодного (5°С) раствора гидроортофосфата калия (105 г, 0.603 моль) в воде (300 мл). Полученную смесь встряхивали с этилацетатом (300 мл) и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали этилацетатом (100 мл). Слой этилацетата фильтрата отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении на роторном испарителе. Полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 80:20 гексаны/этилацетат) с получением 105f с выходом 37% за две стадии (683 мг) в виде аморфного коричневого твердого вещества: тк 60-62°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2.92-2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 207.0 (M+H).

Пример 105g 6,6-диметил-1,2,6,7-тетрагидродициклопента[b,d]тиофен-3(5H)-он 105g

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали гидрохлорид гидроксиламина (688 мг, 9.90 ммоль), ацетат натрия (812 мг, 9.90 ммоль) и метанол (10 мл). Смесь оставляли при комнатной температуре на 30 минут. По прошествии указанного времени при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 105f (680 мг, 3.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере азота. До завершения реакции добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1.15 г, 16.5 ммоль) и ацетат натрия (1.35 г, 16.5 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 58 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли хлористым метиленом (150 мл) и водой (100 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного 105g в количественном выходе (730 мг) в виде желтого полутвердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки: тк 122-124°C; 1H ЯМР для основного изомера (500 МГц, CDCl3) δ 3.13-3.11 (m, 2Н), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 2Н), 2.49 (s, 2Н), 1.24 (s, 6Н); MS (ESI+) m/z 222.0 (М+Н).

Пример 105h 6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-он 105h

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и подводом азота, помещали 105g (700 мг, 3.16 ммоль) и полифосфорную кислоту (25 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 13 часов в атмосфере азота. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям воду (50 мл) осторожно поддерживая внутреннюю температуру между 10-45°C. Смесь разбавляли хлористым метиленом/метанолом 90:10 (100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 90:10 хлористый метилен/метанол (50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 95:5 хлористый метилен/метанол) с получением 6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-она 105h с выходом 90% (630 мг) в виде аморфного беловатого твердого вещества: тк 205-207°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.51 (s, 1Н), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H).

Пример 105i (2-бром-6-{4,4-диметил-9-оксо-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-10-ил}фенил)метилацетат 105i

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 105h (624 мг, 2.82 ммоль), 2,6-дибромбензилацетат 104g (1.73 г, 5.65 ммоль), карбонат цезия (1.84 г, 5.65 ммоль), N,N-диметилэтилендиамин (249 мг, 2.82 ммоль) и 1,4-диоксан (15 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли иодид меди (269 мг, 1.41 ммоль). К колбе присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 70:30 гексаны/этилацетат) с получением 105i с выходом 52% (660 мг) в виде белого твердого вещества: тк 126-128°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.60 (dd, J=7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.24 (s. 2H), 4.05-3.99 (m, 1Н), 3.78-3.74 (m, 1Н), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1Н), 2.77 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.27 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 448.0 (M+H).

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 105i (250 мг, 0,558 ммоль), неочищенный 1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 104h, полученный выше (400 мг, 0.951 ммоль, предположительно количественного выхода с предыдущей стадии), карбонат натрия (177 мг, 1.67 ммоль), ДМФА (2 мл), воду (2 мл) и 1,4-диоксан (10 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (129 мг, 0.112 ммоль). К колбе присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли хлористым метиленом/метанолом 90:10 (100 мл) и водой (75 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 90:10 хлористый метилен/метанол (2×50 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в ТГФ (5 мл), воде (5 мл) и метаноле (5 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (117 мг, 2.79 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли хлористым метиленом/метанолом 90:10 (100 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 90:10 хлористый метилен/метанол (2×75 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 90:10 хлористый метилен/метанол) и с помощью препаративной ВЭЖХ (70:30 вода/ацетонитрил) с получением 105 с выходом 14% (42 мг) в виде аморфного беловатого твердого вещества: тк 252-254°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.18 (s, 1Н), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (m, 3H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 528.2 (M+H).

Пример 106 2-(3-(5-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 106

Пример 106 получали с применением тех же процедур, как и в примере 136е и примере 136, за исключанием применения 113а и 136d, с выходом 20 мг 106 в виде белого твердого вещества. MS (ESI+) m/z 525 (M+Н).

Пример 107 2-(2-(гидpoкcимeтил)-3-(1-мeтил-5-(5-мopфoлинoпиpидин-2-илaминo)-6-oкco-1,6-дигидpoпиpидин-3-ил)фeнил)-3,4,6,7,8,9-гeкcaгидpoпиразино[1,2-a]индол-1(2Н)-он 107

Пример 107 получали с применением тех же процедур, как и в примере 301 с применением 255с и 114а в качестве исходного материала с выходом 122 мг 107 в виде белого твердого вещества. MS (ESI+) m/z 581 (М+Н).

Пример 108 2-(3-(5-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 108

Пример 108а 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин 108а

В герметичную пробирку, снабженную магнитной мешалкой, помещали 0.5М аммиачный раствор (200 мл) 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1H-пиразола 101с (4 г, 12.9 ммоль) в диоксане. Полученную смесь осторожно нагревали до 50°С в течение ночи. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к осадку добавляли Н2О (50 мл) и ЕtOАс (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ЕtOАс (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 100% выхода (2.1 г) неочищенного 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина 108а.

Пример 108b 1-(2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанон 108b

В круглодонную колбу емкостью 200 мл помещали 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин 108а (2.1g, 12.9 ммоль), триэтиламином (5.5 мл, 38.7 ммоль), ацетилхлорид (1.1 мл, 15.5 ммоль) и СН2Сl2 (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к осадку добавляли H2O (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ЕtOАс (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл). Объединенные водные экстракты обратно экстрагировали смесью 9:1 СН2Сl2:МеОН (2×50 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом СН2Сl2 - 9:1 CH2Cl2:MeOH с получением 84% выхода (2.3 г) 1-(2-нитро-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанона 108b.

Пример 108с 1-(2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанон 108с

В бутыль для гидрирования Парра емкостью 500 мл помещали 1-(2-нитро-6,7-дигидро-пиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанон 108b (2.3 г, 10.9 ммоль), 10% палладий на углероде (50% полной массы, 570 мг в пересчете на сухую массу) и этанол (100 мл). Бутыль вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 2 часов на устройстве для гидрирования Парра. Катализатор удаляли посредством фильтрации через подложку из Целита 521, промывая смесью 1:1 СН2Сl2:МеОН (500 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 95% выхода (1.9 г) неочищенного 1-(2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанона 108с.

Пример 108d 3-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он 108d

Герметичную пробирку снабжали магнитной мешалкой и помещали в нее 1-(2-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)этанон 108 с (860 мг, 4.8 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (1.8 г, 6.7 ммоль) и карбонат цезия (3.4 г, 10.5 ммоль) в 1,4-диоксане (67 мл). После барботирования указанного раствора азотом в течение 30 минут добавляли Ксантфос (330 мг, 0.6 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (300 мг, 0.3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов. По прошествии указанного времени добавляли Н2O (50 мл) и ЕtOАс (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ЕtOАс (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 41% выхода (720 мг) 3-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она 108d.

Пример 108е 2-(5-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 108е

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 3-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он 108d (120 мг, 0.3 ммоль), 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (200 мг, 0.4 ммоль), ДМЭ (4 мл) и 1М водный карбонат натрия (1 мл). После барботирования азотом в течение 15 минут добавляли Рd(РРh3)4 (19 мг, 0.02 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 130°С в течение 15 минут.По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (5 мл) и воду (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕtOАс (2×5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом СН2Сl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 33% выхода (69 мг) 2-(5-(5-ацетил-4,5,б,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 108е.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл с магнитной мешалкой помещали 2-(5-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 108е (69 мг, 0.11 ммоль), гидроксид лития (8 мг, 0.3 ммоль), ТГФ (1 мл), изо-РrОН (1 мл) и воду (2 мл). Смесь перемешивали при кг в течение 2 часов. По прошествии указанного времени добавляли EtOAc (3 мл) и воду (3 мл). Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом СН2Сl2 - 7 смесью 5:18:7 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 63% выхода (40 мг) 2-(3-(5-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1 (2Н)-она 108. MS (ESI+) m/z 582.3 (M+Н).

Пример 109 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 109

Пример 109а 2-бром-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 109а

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 101k (720 мг, 3.78 ммоль), 2,6-дибромбензилацетат 104g (2.33 г, 7.57 ммоль), карбонат цезия (2.47 г, 7.57 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (333 мг, 3.78 ммоль) и 1,4-диоксан (31 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли иодид меди (360 мг, 1.89 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С (температура масляной бани) в течение 3 дней. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (40 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматограф и с получением 31% выхода (490 мг) 2-бром-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата109а.

Пример 109b 5-бром-1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-он 109b

Раствор пиримидин-4-амина (2.0 г, 21 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2(1Н)-она (6.2 г, 23.1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0.96g, 1.1 ммоль), Ксантфоса (1.03 г, 1.79 ммоль) и карбоната цезия (7.5 г, 23 ммоль) в диоксане (25 мл) нагревали в герметичной пробирке при 130°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли СН2Сl2 (100 мл) и фильтровали через пробки из Целита. Раствор концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Затем материал растворяли в минимальном количестве СН2Сl2 (5 мл) и измельчали с Et2O (80 мл). Затем продукт фильтровали и промывали Et2O (100 мл) с получением 2.9 г (49%) 109b.

Пример 109с 1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 109с

Раствор 5-бром-1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-она 109b (600 мг, 2.13 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолана) (596 мг, 2.35 ммоль), [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И), комплекса с дихлорметаном (174 мг, 0.213 ммоль), ацетата калия (628 мг, 6.40 ммоль) в диоксане (4.5 мл) герметизировали в пробирке для микроволнового реактора и нагревали до 130°С в течение 10 минут. Раствор фильтровали через пробки из Целита и концентрировали. Неочищенный 1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 109с применяли на следующей стадии без очистки.

Раствор 109с (неочищенный, 2.13 ммоль), 109а (300 мг, 0.719 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (83 мг, 0.0719 ммоль) и карбоната натрия (229 мг, 2.16 ммоль) в диоксане (4.5 мл) и воды (2.3 мл) герметизировали в пробирке для микроволнового реактора и нагревали до 130°С в течение 10 минут. Органический слой отделяли от водного и фильтровали через пробки из Целита. Затем материал адсорбировали на Целит и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением 0-100% этилацетата в гексанах, с последующим переходом на 0-15% метанол в дихлорметане с получением 105 мг (27%) 109.

Пример 110 2-(3-(5-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 110

Пример 110а 2-нитро-6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин 110а

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 101с (3.00 г, 9.59 ммоль) и 4М водную бромоводородную кислоту (120 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно объема в 6 мл и остаток перемешивали в 2М водном гидроксиде натрия (40 мл) в течение 2 часов. По прошествии указанного времени добавляли хлористый метилен (40 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали хлористым метиленом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 62% выхода (1.01 г) 110а в виде белого твердого вещества: тк 110-112°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6.68 (s, 1Н), 4.87 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J=5.4 Гц), 4.20 (t, 2H, J=5.1 Гц); MS (ESI+) m/z 170.0 (M+H).

Пример 110b 6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин 110b

Бутыль для гидрирования Парра емкостью 500 мл продували азотом и помещали в нее 110а (1.01 г, 5.92 ммоль), 10% палладий на углероде (50% полной массы, 125 мг в пересчете на сухую массу) и этанол (50 мл). Бутыль вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 25 psi и встряхивали в течение 2 часов на устройстве для гидрирования Парра. Затем откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Катализатор удаляли посредством фильтрации через подложку из Целита 521 и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 400 см3 силикагеля и элюировали 3% метанолом в хлористом метилене. После концентрирования при пониженном давлении фракции, содержащие 110b, собирали с получением 73% выхода (601 мг) 110b в виде желтого твердого вещества: тк 74-76°С 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.37 (s, 1Н), 4.72 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J=5.1 Гц). 3.98 (t, 2H, J=5.1 Гц), 3.57 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 140.4 (M+H).

Пример 110с 5-бром-3-(6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-с][1,4]окзапин-2-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 110с

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, помещали 1,4-диоксан (20 мл), 110b (600 мг, 4.31 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (1.44 г, 5.40 ммоль) и карбонат цезия (3.08 г, 9.48 ммоль). После барботирования полученного раствора азотом в течение 30 минут добавляли Ксантфос (300 мг, 0.52 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (320 мг, 0.35 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между этилацетатом (75 мл) и водой (75 мл) и фильтровали. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 500 см3 силикагеля и элюирования 1% метанолом в хлористом метилене. После концентрирования при пониженном давлении фракции, содержащие 110с, собирали с получением 31% выхода (433 мг) 110 с в виде зеленого твердого вещества: тк 195- 197°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7.92 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.44 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=2.4 Гц), 5.65 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 5H); MS (ESI+) m/z 324.9 (M+H).

Пример 110d 2-(5-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-е][1,4]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 110d

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 5-бром-3-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 110 с (130 мг, 0.4 ммоль), 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (220 мг, 0.5 ммоль), ДМЭ (4 мл) и 1М водный карбонат натрия (1.2 мл). После барботирования N2 в течение 15 минут добавляли Рd(РРh3)4 (23 мг, 0.02 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 130°С в течение 20 минут. По прошествии указанного времени добавляли EtOAc (5 мл) и воду (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 89% выхода (210 мг) 110d.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл с магнитной мешалкой помещали 110d (210 мг, 0.4 ммоль), гидроксид лития (45 мг, 1.1 ммоль), ТГФ (3.6 мл), изо-РrОН (3.6 мл) и воду (7.2 мл). Смесь перемешивали при кг в течение 3 часов. По прошествии указанного времени добавляли EtOAc (10 мл) и воду (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом СН2Сl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 57% выхода (110 мг) 110. MS (ESI+) m/z 541.3 (M+Н).

Пример 111 5-[2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(пиридин-3-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 111

Пример 111a 2-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 111а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 104f (1.18 г, 2.72 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан (2.04 г, 8.16 ммоль), ацетат калия (800 мг, 8.16 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл). Поток азота пропускали через полученную суспензию в течение 30 минут.Затем добавляли [1,1-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (398 мг, 0.544 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтровали через пробки из Целита 521. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматограф и с получением 77% выхода (1.01 г) 111a в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.81 (d, 1Н, J=7.0 Гц), 7.41 (t, 1H, J=7.0 Гц), 7.37 (d, 1H, J=7.0 Гц), 5.49 (d, 1H, J=11.5 Гц), 5.23 (d, 1H. J=11.5 Гц), 4.01 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.33 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H).

Пример 111b 5-бром-1-метил-3-(пиридин-3-иламино)пиразин-2(1H)-он 111b

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, помещали ТГФ (15 мл), 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-он (1.00 г, 3.73 ммоль), 3-аминопиридин (351 мг, 3.73 ммоль) и трет-бутоксид натрия (789 мг, 8.21 ммоль). После барботирования полученного раствора азотом в течение 30 минут добавляли ди-мю-бромобис(три-т-бутилфосфино)дипалладий(I) (29 мг, 0.037 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 35% выхода (370 мг) 111b в виде коричневого твердого вещества: тк>250°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J=2.5 Гц), 8.32 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H, J=5.0, 1.5 Гц), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.5, 4.5 Гц), 3.45 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 281.0 (M+H).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 111a (134 мг, 0.279 ммоль), 111b (71 мг, 0.253 ммоль), карбонат натрия (80 мг, 0.759 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Указанную смесь дегазировали азотом в течение 30 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (29 мг, 0.025 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (40 мл) и хлористым метиленом (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли карбонат калия (500 мг, 3.62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и хлористым метиленом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 111с выходом 38% (49 мг) в виде белого твердого вещества: тк 164-165°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J=2.5 Гц), 8.42 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H, J=4.5, 1.5 Гц), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.30 (dd, 1H, J=8.0, 4.5 Гц), 4.81 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H, J=11.0, 3.5 Гц), 4.43 (dd, 1H, J=11.0, 6.5 Гц), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 514.2 (M+H).

Пример 112 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 112

Пример 112а 5-бром-1-метил-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2(1Н)-он 112а

В герметичную пробирку емкостью 250 мл с магнитной мешалкой помещали 5-метил-1H-пиразол-3-амин (0.91 г, 9.36 ммоль), 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (2.1 г, 7.87 ммоль), карбонат цезия (7.6 г, 23.56 ммоль) и 1,4-диоксан (78 мл). После дегазирования в течение 10 минут добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.72 г, 0.8 ммоль) и Ксантфос (0.91g, 1.57 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 48 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 9:1 хлористый метилен/метанол) с получением 85% выхода (1.88 г) 112a в виде твердого вещества: MS (ESI+) m/z 285.0 (М+Н).

В виалу для микроволнового реактора емкостью 10 мл с магнитной мешалкой помещали 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (181 мг, 0.39 ммоль), 112a (85 мг, 0.3 ммоль), 1М раствор карбоната натрия (1.2 мл, 1.2 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан (3 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 10 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (18 мг, 0.015 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 10 минут в микроволновом реакторе. Затем добавляли этилацетат (10 мл) и воду (5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 60:35:5 хлористый метилен/диэтиловый эфир/метанол) с получением 100 мг смеси 112b и 112 в виде желтого остатка. Остаток растворяли в смеси ТГФ (1 мл), воды (0.5 мл) и изопропанола (1 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (31 мг, 0.74 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли хлористым метиленом/метанолом 90:10 (10 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 90:10 хлористый метилен/метанол (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 60:35:5 хлористый метилен/диэтиловый эфир/метанол) с получением 18% выхода (две стадии, 28 мг) 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 112 в виде белого твердого вещества: MS (ESI+) m/z 499.3 (М+Н).

Пример 113 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 113

Пример 113а 2-бром-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил)-бензиловый эфир уксусной кислоты 113а

В герметичную пробирку емкостью 350 мл, снабженную якорем магнитной мешалки, помещали 3,4,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он 101k (5.0 г, 0.026 моль), 2,6-дибромбензилацетат 104g (16.2 г, 0.052 моль) N,N'-диметилэтилендиамин (2.6 мл, 0.026 моль), Сs2СО3 (17.0 г, 0.052 моль) и 1,4-диоксан (80 мл). После пропускания потока азота через полученную суспензию в течение 30 минут добавляли CuI (2.5 г, 0.013 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и органическую фазу экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл × 1), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан:МеОН, 97:3) с получением 35% выхода (4.5 г) 113а в виде белого твердого вещества.

Пример 113b 2-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил)-бензиловый эфир уксусной кислоты 113b

В стеклянный сосуд емкостью 10 мл, снабженный якорем магнитной мешалки помещали 1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он 197Т (210 мг, 0.49 ммоль), 113а (250 мг, 0.60 ммоль), Рd(РРh3)4 (50 мг, 0.043 ммоль) в 2 N Na2CO3 (2 мл) и 1,2-диметоксиэтан (5 мл). Сосуд герметизировали мембраной и помещали в углубление микроволнового реактора. После перемешивания реакционной смеси при 125°С в течение 7 минут ее очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол, 85:15) с получением 34% (105 мг) 2-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил)-бензилового эфира уксустной кислоты 113b в виде твердого вещества.

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную якорем магнитной мешалки, помещали 113b (105 мг, 0.17 ммоль), LiOH⋅H2O (35 мг, 0.83 ммоль), ТГФ (2 мл), изопропанол (2 мл) и воду (1 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов ее разделяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл) и органическую фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали водой (5 мл × 2) и солевым раствором (5 мл × 1), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт повторно растворяли в дихлорметане (3 мл). К раствору добавляли гексан (10 мл) и полученные осадки фильтровали с получением 80% выхода (79 мг) 2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил}-фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она 113; MS (ESI+) m/z 594.3 (М+Н).

Пример 114 2-(3-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1 (2Н)-он 114

Пример 114а 2-(2-(ацетоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 114а

В круглодонную колбу, снабженную магнитным якорем, добавляли 2-(3-бром-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 113а (1.96 г, 4.70 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2',-ди(1,3,2-диоксаборолан) (1.79 г, 7.05 ммоль), Cl2Pd(dppf)2⋅CH2Cl2 (306.9 мг, 0.376 ммоль), КОАс (4.77 г, 18.79 ммоль) и диоксан (33.6 мл). Смесь нагревали при 95°C в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через Целит, промывали этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получение неочищенного продукта 114а, который непосредственно использовали в качестве исходного материала других синтезов.

Пример 114b 5-бром-3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метилпиразин-2(1Н)-он 114b

В герметичную пробирку, снабженную магнитным якорем, добавляли 1-циклопропил-1Н-пиразол-4-амин (600 мг, 4.87 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-он (1.96 г, 7.31 ммоль), Pd2(dba)3 (223.1 мг, 0.244 ммоль), Ксантфос (225.5 мг, 0.390 ммоль), Cs2CO3 (5.25 г, 16.08 ммоль) и диоксан (12 мл). Пробирку герметизировали и нагревали при 100°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли CH2Cl2 (200 мл) и раствор CH2Cl2 промывали водой (30 мл×3). Осадок в водной фазе фильтровали в качестве чистого продукта 114b. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. К осадку добавляли СН2Сl2/диэтиловый эфир (1:2, 3 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком. Осадок фильтровали, объединяли с твердыми веществами из водной фазы и сушили. Получили 5-бром-3-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-1-метилпиразин-2(1Н)-он 114b в виде желтого твердого вещества.

Пример 114с 2-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил) бензилацетат 114с

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитным якорем, добавляли 114b (200 мг, 0.645 ммоль), 114а (0.903 ммоль), водный раствор Рd(РРh3)4, Nа2СО3 (1.0 N, 2.13 мл, 2.13 ммоль), ДМЭ (2.0 мл). Смесь подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе при 135°С в течение 15 минут. Добавляли ДХМ (200 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл × 3), солевым раствором (30 мл × 1), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. В результате колоночной хроматографии с силикагелем (МеОН:ДХМ=5:95) получали 2-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 114с, который непосредственно был использован на следующей стадии.

В круглодонную колбу, снабженную магнитным якорем, добавляли 114с ТГФ (1.25 мл), изо-РrOН (1.25 мл), Н2O (1.25 мл), LiOH H2O (135 мг). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 1 часа. Весь растворитель удаляли в вакууме и в результате колоночной хроматографии с силикагелем (МеОН:ДХМ=10:90) получали 38.6 мг 2-(3-(6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-(гидроксиметил)-фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 114 в виде желтого твердого вещества. MS (ESI+) m/z 526.3 (М+Н).

Пример 115 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 115

Пример 115b трет-Бутил(2-бром-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1H)-ил)бензилокси)диметилсилан 115b

В герметичную пробирку с магнитной мешалкой, помещали 104е (1.11g, 5.37 ммоль), 115а (4.24g, 10.7 ммоль), карбонат цезия (3.49g, 10.7 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (0.47g, 5.37 ммоль) и 1,4-диоксан (45 мл). После дегазирования в течение 10 минут, добавляли иодид меди (0.51g, 2.68 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 2 дней. Добавляли другую порцию N,N'-диметилэтилендиамина (0.47g, 5.37 ммоль) и иодида меди (0.51g, 2.68 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение дополнительных 5 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, Этилацетат/Гексаны) с получением 40% выхода (1.14 г) соединения 115b в виде желтого твердого вещества: MS (ESI+) m/z 524.1 (M+H).

В виалу для микроволнового реактора емкостью 10 мл с магнитной мешалкой помещали 115b (157 мг, 0.3 ммоль), 1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 109с (148 мг, 0.45 ммоль), раствор 1М карбоната натрия (1.2 мл, 1.2 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан (3 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 10 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (18 мг, 0.015 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Реакцию повторяли в том же масштабе и реакционную смесь объединяли. Добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 60:35:5 хлористый метилен/диэтиловый эфир/метанол) с получением 400 мг смеси соединений 115с и 115 в виде желтого остатка. Указанный остаток растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 10-камфорсульфокислоту (350 мг, 1.5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По прошествии указанного времени смесь подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали хлористым метиленом (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (NH-силикагель, Этилацетат/Гексаны) с получением 33% выхода (88 мг) соединения 115 в виде бледно-желтого твердого вещества: MS (ESI+) m/z 532.2 (М+Н).

Пример 116 5-[3-(6-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 116

Пример 116а 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4-нитро-1H-пиразол 116а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 4-нитро-1H-пиразол (500 мг, 4.42 ммоль), (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (2.12 г, 8.85 ммоль), карбонат цезия (5.76 г, 17.7 ммоль) и безводный ДМФА (5 мл). После нагревания при 70°С в течение 1 часа смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 92% выхода (1.11 г) 116а в виде белого твердого вещества: тк 63-64°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.20 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 4.24 (t, 2H, J=4.5 Гц), 3.95 (t, 2H, J=4.5 Гц), 0.84 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).

Пример 116b 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-амин 116b

Бутыль реактора Парра емкостью 250 мл продували азотом и помещали в нее 10% палладий на углероде (50% полной массы, 150 мг в пересчете на сухую массу) и раствор 116а (1.11 г, 4.10 ммоль) в этаноле (20 мл). Бутыль присоединяли к гидрогенизатору Парра, вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 3 часов. По прошествии указанного времени откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Добавляли Целит 521 (1.00 г) и смесь фильтровали через подложку из Целита 521. Фильтрационный остаток промывали этанолом (2×25 мл), и объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 100% выхода 116b (985 мг) в виде оранжевого масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.09 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.89 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.25 (br s, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.32 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 242.2 (M+H).

Пример 116с 5-бром-3-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1-метилпиразин-2(1Н)-он 116с

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 116b (400 мг, 1.66 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-он (443 мг, 1.66 ммоль), карбонат цезия (1.19 г, 3.65 ммоль) и 1,4-диоксаном (20 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут, добавляли Ксантфос (144 мг, 0.249 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (152 мг, 0,166 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрационный остаток промывали хлористым метиленом (2×20 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 51% выхода (353 мг) 116с в виде желтого твердого вещества: тк 172-173°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.70 (s. 1H), 4.28 (t, 2H, J=5.0 Гц), 3.97 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.51 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), -0.79 (s, 6H); MS (APCI+) m/z 428.3 (M+H).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, продували азотом и помещали в нее 116с (150 мг, 0.312 ммоль). 111a (133 мг, 0.312 ммоль), карбонат натрия (99 мг, 0.936 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Указанную смесь дегазировали азотом в течение 30 минут. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (36 мг, 0.031 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (40 мл) и хлористым метиленом (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли карбонат калия (500 мг, 3.62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и хлористым метиленом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (500 мг, 1.58 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный осадок промывали водой (10 мл). Полученное твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 116 с выходом 27% (47 мг) в виде беловатого твердого вещества: тк 171-172°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.44 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.33-7.32 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.81 (t, 1Н, J=5.5 Гц), 4.51 (dd, 1H, J=11.0, 6.5 Гц), 4.44 (dd, 1H, J=11.0, 6.5 Гц), 4.06 (t, 2H, J=5.5 Гц), 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.88 (m, 1H), 3.68 (q, 2H, J=5.5 Гц), 3.52 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.79 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 547.2 (M+H).

Пример 117 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-1-он 117

Пример 117а 9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-6]индол-1-он 117а

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом, и помещали в нее безводный ДМФА (4 мл) и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (181 мг, 4.52 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-бета-карболин (841 мг, 4.52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. По прошествии указанного времени добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (829 мг, 4.97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разделяли между водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 117а с выходом 57% (818 мг) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.65 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.46 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.27 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.14 (s, 2H), 5.72 (br s, 1H), 3.75 (t, 2H,.7=7.0 Гц), 3.66 (t, 2H, 7=8.0 Гц), 3.14 (t, 2H, J=7.0 Гц), 0.96 (t, 2H, J=8.0 Гц), -0.25 (s, 9H).

Пример 117b 2-(3-бром-2-метилфенил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-он 117b

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 117а (400 мг, 1.27 ммоль), 2,6-дибромтолуол (633 мг, 2.53 ммоль), карбонат цезия (828 мг, 2.54 ммоль), N-метилэтилендиамин (112 мг, 1.27 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли иодид меди (121 мг, 2.54 ммоль). К колбе присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью флэш-колонки с получением 117b с выходом 41% (251 мг) в виде желтого масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.71 (d, 1Н,У=8.0 Гц), 7.68 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.63 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.47 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.13 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J=8.0 Гц), -0.07 (s, 9H).

Пример 117с 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-6]индол-1-он 117с

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, помещали 117b (250 мг, 0.515 ммоль), 4,4,4',4',-5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан (157 мг, 0.619 ммоль), ацетат калия (152 мг, 1.55 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II)/СН2Сl2 (38 мг, 0.052 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 117с с выходом 97% (242 мг) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.72 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.68 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.46 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=8.0 Гц), 6.19 (d, 1H, J=10.5 Гц), 6.15 (d, 1H, J=10.5 Гц), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J=8.0 Гц), 1.34 (s, 12H), -0.07 (s, 9H).

Пример 117d 4-бром-6-хлор-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридазин-3(2H)-он 117d

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее безводный ДМФА (150 мл) и 4-бром-6-хлорпиридазин-3(2Н)-он (10.0 г, 47.8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут. По прошествии указанного времени добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (11.9 г, 71.6 ммоль) и удаляли охлаждающую баню, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 117d с выходом 56% (9.00 г) в виде желтого масла: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 5.42 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J=5.4 Гц), 0.96 (t, 2H, 7=5.4 Гц), 0.01 (s, 9Н).

Пример 117е 6-хлор-4-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридазин-3(2H)-он 117е

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 117d (1.12 г, 3.29 ммоль), 103е (500 мг, 3.29 ммоль), карбонат цезия (3.22 г, 9.87 ммоль) и 1,4-диоксан (25 мл). После барботирования полученного раствора азотом в течение 30 минут, добавляли Ксантфос (286 мг, 0.494 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (301 мг, 0.329 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (30 мл) и хлористым метиленом (60 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (60 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель удаляли от фильтрата при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 72% выхода (977 мг) 117е в виде желтого твердого вещества: тк 68-69°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J=5.5 Гц), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J=5.5 Гц), 2.51 (s, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.12 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H).

Пример 117f 2-(2-метил-3-(5-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-6]индол-1-он 117f

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и подводом азота, помещали 1,4-диоксан (5 мл), воду (1 мл) и карбонат натрия (143 мг, 1.35 ммоль). После барботирования полученной смеси азотом в течение 30 минут добавляли 117с (240 мг, 0.451 ммоль), 117е (185 мг, 0.451 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (52 мг, 0.045 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (25 мл) и хлористым метиленом (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (75 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до темного масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 89% выхода (315 мг) 117f в виде желтого масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.45 (m, 3H), 7.39 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.24 (t, 2H, J=8.0 Гц), 6.12 (d, 1H, J=10.5 Гц), 6.05 (d, 1H, J=10.5 Гц), 5.69 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, 7=10.5 Гц), 5.52 (d, 1H, J=10.5 Гц), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.98 (t, 2H, J=8.0 Гц), 0.85 (t, 2H, J=8.0 Гц), -0.01 (s, 9H), -0.07 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 781.4 (M+H).

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 117f (315 мг, 0.404 ммоль), анизол (438 мг, 4.04 ммоль), хлористый метилен (3 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок разделяли между 1 М водным дигидроортофосфатом калия (10 мл) и хлористым метиленом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2×10 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 117 с выходом 23% (49 мг) в виде белого твердого вещества: тк 254°С с разложением; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.26 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.08 (t, 1H, J=8.0 Гц), 5.75 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.97 (t, 2H, J=5.0 Гц), 3.84 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J=5.0 Гц), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 521.2 (M+H).

Пример 118 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(пиримидин-4-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-1(2Н)-он 118

Пример 118а метил-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат 118а

Круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоновую кислоту (30.4 г, 184 ммоль), ДМФА (1.00 г, 13.6 ммоль) и хлористый метилен (300 мл). Раствор охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Добавляли по каплям оксалил хлорид (28.0 г, 221 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут и перемешивали в течение 5 часов. По прошествии указанного времени полученный раствор концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Указанное твердое вещество растворяли в безводном метаноле (400 мл) и раствор охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (57 г, 552 ммоль) и перемешивали ее в течение дополнительных 2 часов при комнатной температуре. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли хлористым метиленом (300 мл) и промывали водой (200 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок титровали с гексаном (200 мл) с получением 118а с выходом 58% (19.1 г) в виде белого твердого вещества: тк 72-74°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.13 (s, 1H). 6.23 (s, 1H), 3.93 (t, 2H, 7=6.0 Гц), 3.77 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=6.0 Гц), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); (APCI+) m/z 180.1 (M+H).

Пример 118b Метил-3-(пианометил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат 118b

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную дополнительной воронкой, термометром, помещали 118а (6.70 г, 37.4 ммоль), иодацетонитрил (12.5 г, 74.9 ммоль), сульфатированный гептагидрат железа(II) (5.20 г, 18.7 ммоль) и диметилсульфоксид (250 мл). К смеси в течение через поршневой насос 1 часа добавляли по каплям перекись водорода (35%, 18.2 г, 187 ммоль) при комнатной температуре с применением водяной бани. К реакционной смеси породами добавляли гептагидрат сульфата железа(II) (от 2 до 3 эквивалентов) с поддержанием температуры от 25°С до 35°С до изменения цвета реакционную смесь на темно-красный. Если ТСХ показывала, что реакция не завершена, тогда добавляли больше перекиси водорода (2-3 эквивалент) и таким же образом добавляли больше гептагидрата сульфата железа(II) (1-2 эквивалентов) до завершения реакции. По прошествии указанного времени реакционную смесь разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетата (400 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 78% выхода (6.40 г) 118b в виде желтого масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J=6.5 Гц), 3.81 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J=6.5 Гц), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); (APCI+) m/z 219.3 (M+H).

Пример 118с гидрохлоридная соль метил-3-(2-аминоэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилата 118с

Промежуточное соединение 118b гидрировали с катализатором из оксида платины под давлением 50 psi водорода в этаноле и этилацетате в присутствии хлороводорода в течение ночи при комнатной температуре с получением 118с (380 мг, 1.74 ммоль), которое применяли непосредственно на следующей стадии.

Пример 118d 3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-1(2H)-он 118d

Одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, продували азотом и помещали в нее гидрохлоридную соль метил-3-(2-аминоэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилата 118с (расчетные 1.74 ммоль, предположительно количественного выхода), этилат натрия (354 мг, 5.22 ммоль) и этанол (20 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 5 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 67% выхода (220 мг) 118d в виде белого твердого вещества: тк 195-197°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6.76 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (t, 2H, J=6.5 Гц), 3.35 (m, 2H), 2.66 (m, 4H),1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H).

Пример 118е 2-бром-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-2(1H)-ил)бензилацетат 118е

Трехогорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 118d (1.50 г, 7.89 ммоль), 2,6-дибромбензилацетат 104g (4.80 г, 15.7 ммоль), карбонат цезия (5.11 г, 15.7 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (695 мг, 7.89 ммоль) и 1,4-диоксан (100 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 20 минут добавляли иодид меди (752 мг, 3.95 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С (температура масляной бани) в течение 12 часов. И затем добавляли N,N'-диметилэтилендиамин (695 мг, 7.89 ммоль) и иодид меди (752 мг, 3.95 ммоль), и нагревали при 95°С в течение дополнительных 12 часов, повторяли указанную процедуру до превращения большего количества 118d в 118е, примерно 48 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 27% выхода (905 мг) 118е в виде беловатого твердого вещества: тк 176-178°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.64 (dd, 1H, J=7.5, 1.8 Гц), 7.37 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.00 (d, 2H, J=6.0 Гц), 4.00 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.93 (t, 2H, J=6.1 Гц), 2.67 (t, 2H, J=6.1 Гц), 2.00 (d, 3H, J=6.0 Гц), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 417.0 (M+H).

Пример 118f 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[3,4-b]индолизин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 118f

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 118е (1.20 г, 2.88 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан) (2.20 г, 8.65 ммоль), ацетат калия (1.13 г, 11.5 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 20 минут добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (210 мг, 0.288 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 8 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали этилацетатом (40 мл). Фильтрат разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (40 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 100% выхода (1.35 г) неочищенного 118f в виде желтого масла.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 118f (400 мг, 0.862 ммоль), 5-бром-1-метил-3-(пиримидин-4-иламино)пиридин-2(1Н)-он 109b (241 мг, 0.862 ммоль), карбонат натрия (365 мг, 3.45 ммоль), воду (4 мл) и 1,4-диоксан (20 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 20 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (100 мг, 0.086 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрационный остаток промывали смесью 1:10 метанола и хлористого метилена (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого остатка. В другую одногорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали остаток, полученный выше, ТГФ (5 мл), этанол (5 мл), воду (5 мл) и гидроксид лития (83.0 мг, 3.45 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 23% (106 мг) выхода 118 в виде беловатого твердого вещества: тк 173-175°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.16 (s, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=6.0 Гц), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, 1H, J=7.5 Гц), 7.29 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.75 (t, 1H, J=5.0 Гц), 4.31 (d, 2H, J=5.0 Гц), 4.00 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (t, 2H, J=5.5 Гц), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 497.2 (M+H).

Пример 119 5-[2-(гидроксиметил)-3-(5-{[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тpидeкa-1(9),2(7)-диeн-6-oн 119

Пример 119а Метил-3-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат 119а

В колбу для гидрирования Парра емкостью 250 мл помещали метил- 1-метил-3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилат (530 мг, 2.9 ммоль), растворенный в этилацетате (15 мл) и этанол (15 мл), к которому добавляли 10% Pd/C (тип Degussa) (100 мг). Смесь помещали в устройство Парра и наполняли водородом до 50 PSI и встряхивали в течение 2.5 часов. Реакционную смесь фильтровали через подложку из Целита, которую промывали этилацетатом. Растворитель удаляли в вакууме с получением 119а в виде белого твердого вещества (450 мг, 2.9 ммоль, количественного выхода).

Пример 119b Метил-3-(6-хлор-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-иламино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат 119b

В трехгорлую КДК помещали 119а (500 мг, 3.2 ммоль), 4-бром-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2Н)-он (725 мг, 3.2 ммоль), карбонат цезия (2.3g, 7.0 ммоль), и Ксантфос (160 мг, 8.5 моль%). Колбу вакуумировали и наполняли азотом ЗХ. Добавляли диоксан (20 мл) и смесь дегазировали в течение 25 минут с барботированием азотом. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (150 мг, 5 моль%) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc (125 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), слои разделяли и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические вещества промывали солевым раствором 3Х, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии: 40 г силикагеля ISCO, ЕtOАс/гексаны, с получением 119b.

Пример 119с 6-хлор-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-2-метилпиридазин-3(2Н)-он 119с

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, содержащую 119b (500 мг, 1.7 ммоль) в атмосфере азота, добавляли безв. ТГФ (20 мл) и безв. толуол (5 мл) и смесь перемешивали и охлаждали до -20 - -30°С. Затем медленно добавляли 3.0М бромид метилмагния в диэтиловом эфире (1.6 мл, 4.75 ммоль). После добавления реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение примерно 3 часов, после чего реакцию гасили 1N HCl. Концентрировали для удаления ТГФ, разбавляли этилацетатом и водой, затем доводили рН до ~6-7 1М NaOH. Разделяли и экстрагировали 2Х этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии: 24 г силикагеля ISCO, этилацетат/гексаны, с получением 119с.

Пример 119d 2-(5-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 119d

В виалу для микроволнового реактора помещали 119 с (150 мг, 0.50 ммоль) и 111a (240 мг, 0.50 ммоль) и ДМЭ (4 мл), с последующим добавлением 1N Nа2СО3 (1.1 мл). После дегазирования с помощью барботирования аргоном в течение 5 минут, 20 добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (29 мг, 5 моль%) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 минут. Добавляли дополнительные 40 мг 111a и смесь дополнительно нагревали 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слой этилацетата отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии: 12 г силикагеля ISCO, элюируя метанолом и CH2Cl2, с получением 119d (170 мг, 56% выход).

В виалу, содержащую 119d (170 мг, 0.28 ммоль), растворенный в ТГФ (1.5 мл) и изо-пропаноле (1.5 мл), добавляли 1N LiOH/вода (1.4 мл, 1.4 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, после чего завершение реакции подтверждали с помощью ЖХ-МС. Смесь концентрировали, затем разбавляли этилацетатом и водой и добавляли 1N HCl и 1N NaOH с доведением рН до 7. Слой этилацетата отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Отстаток измельчали с этилацетатом и твердые вещества собирали фильтрованием с получением 119 (98 мг, 61% выход). MS (ESI+) m/z 575.2 (М+Н).

Пример 120 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-[4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)пиразин-2-ил]фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 120

Пример 120а трет-бутил-6-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат 120а

Смесь трет-бутил-6-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (3 г, 12 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-она (2.68 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1.5 г, 15 ммоль) в ИПС (50 мл) нагревали при 70°С в течение 15 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученные желтые твердые вещества собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 120а в виде желтого твердого вещества (2.83 г, 65%). MS: [M+H]+ 435.

Пример 120b 4-фтор-2-[4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)пиразин-2-ил]-6-{6-оксо-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-5-ил}фенил}метилацетат 120b

Согласно примеру 150b, 482 мг 218b и 435 мг 120а подвергали взаимодействию с получением 362 мг (51%) 120b в виде желтого твердого вещества MS: [M+H]+ 711.

Согласно примеру 149, 200 мг 120b превращали в 120 в виде белого твердого вещества (78 мг, 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7.72 (s, 1Н), 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (ss, J=9.5,1H), 7.10 (d, J=8.5,1H), 4.62 (d, J=12,1H), 4.50 (d, J=12, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.95 (m. 4H), 2.85 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.9 (m,4H).

Пример 121 5-[2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-5-оксо-6-{[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-амино}-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 121

Пример 121a трет-бутил-4-(4-(6-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)фенил)-пиперидин-1-карбоксилат 121а

Соединение 121а синтезировали с применением той же процедуры, как в примере 112а, за исключением применения трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилата (0.83 г, 3.0 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-она (0.88 г, 3.3 ммоль), карбоната цезия (1.27 г, 3.9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0.275 г, 0.3 ммоль), Ксантфоса (0.26 г, 0.45 ммоль) и 1,4-диоксана (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Выделяли и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны) с получением 80% выхода (1.1 г) 121а в виде твердого вещества: MS (ESI+) m/z 465.0 (M+H).

Пример 121b 5-[2-(ацетоксиметил)-3-(4-метил-5-оксо-6-{[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-амино}-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)диен-6-он 121b

В виалу для микроволнового реактора емкостью 10 мл с магнитной мешалкой помещали 111a (173 мг, 0.36 ммоль), 121а (139 мг, 0.3 ммоль), 1М раствор карбоната натрия (1.2 мл, 1.2 ммоль) и 1,2-диметоксиэтан (3 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 10 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (18 мг, 0.015 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (15 мл) и воду (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексаны) с получением соединения 121b в виде желтого масла (240 мг).

Соединение 121b растворяли в хлористом метилене (10 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0.3 мл, 3.9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. По прошествии указанного времени смесь подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (2×15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, и полученный осадок 121 с растворяли в смеси ТГФ (1.5 мл), воды (0.8 мл) и изопропанола (1.5 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (56 мг, 1.32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По прошествии указанного времени смесь разбавляли хлористым метиленом/метанолом 90:10 (10 мл) и водой (5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали смесью 90:10 хлористый метилен/метанол (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, хлористый метилен/метанол) с получением 35% выхода (3 стадии, 63 мг) соединения 121 в виде светло-розового твердого вещества: MS (ESI+) m/z 596.3 (М+Н).

Пример 122 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрициклор[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 122

Пример 122а 5-бром-1-метил-3-(4-морфолинофениламино)пиразин-2(1Н)-он (3-3) 122а

В виалу для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-он (1.97 г, 7.4 ммоль), 4-морфолинобензоламин (1.97 г, 11.1 ммоль) и изопропанол (25 мл). Систему вакуумировали и затем повторно наполняли N2. Ее нагревали при 90°С в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью 5:1 петролейный эфир/этилацетат с получением 122а (2.3 г, 85%). ЖХМС: [М+Н]+ 365.

Пример 122b 4-метил-6-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-илбороновая кислота 122b

В виалу для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 122а (764 мг, 2.1 ммоль), (PinB)2 (2.75 г, 10 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0.1 г, 0.13 ммоль), КОАс (0.6 г, 6 ммоль) и ДМФА (5 мл). Систему вакуумировали и затем повторно наполняли N2. Реакционную смесь затем нагревали при 105°С в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 122b, который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС: [М+Н]+ 331.

Пример 122с [4-фтор-2-(4-метил-6-{[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-5-оксопиразин-2-ил)-6-{6-оксо-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-5-ил}фенил]метилацетат 122с

В виалу емкостью 25 мл помещали (2-бром-4-фтор-6-{б-оксо-8-тиа-5-азатрицикло-[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-5-ил}фенил)метилацетат 212а (300 мг, 0.67 ммоль), 122b (440 мг, 1.33 ммоль), суспендированную в 1,2-диметоксиэтане (15 мл), и воду (1 мл). Полученный оранжевый раствор нагревали в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage, поддерживаемый при постоянной температуре 130°С. После реакции остаток очищали с помощью обращенно-фазовой Combi-flash, элюируя 0.3% NH4HCO3 в смеси 1:6 вода/CH3CN с получением 122с в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 46%). MS: (M+H)+ 658.

К раствору 122с (220 мг, 0.33 ммоль) в пропан-2-оле (7 мл), тетрагидрофурапа (7 мл) и воды (2 мл) добавляли LiOH (804 мг, 33 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 часов. Затем ее выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп.-ВЭЖХ с получением 122 в виде желтого твердого вещества (82 мг, 40%). MS: (M+H)+ 616. 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 1.89 (s, 5H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 3.11-3.13 (t, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.82-3.84 (t, 4H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 6.97-6.99 (d, 2H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H).

Пример 123 5-(3-{5-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-он 123

Пример 123а 1-циклопропил-3-нитро-1H-пиразол 123а

Трехогорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, продували азотом и помещали в нее 3-нитро-(1Н)пиразол (1.30 г, 11.5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (1.98 г, 23.0 ммоль), карбонат натрия (3.66 г, 34.5 ммоль), 2,2'-дипиридил (3.58 г, 23.0 ммоль), дихлорэтан (60 мл) и ацетат меди(II) (2.08 г, 11.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С (температура масляной бани) в течение 3 часов. По прошествии указанного времени добавляли другую порцию циклопропилбороновой кислоты (1.98 г, 23.0 ммоль) и смесь нагревали в течение 3 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом (350 мл) и водой (40 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, от 0% до 100% этилацетат/гексаны) с получением 85% выхода (1.49 г) 123а в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H, J=2.4 Гц), 6.87 (d, 1H, J=2.5 Гц), 3.71 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.12 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 154.1 (M+H).

Пример 123b 1-циклопропил-1H-пиразол-3-амин 123b

Бутыль реактора Парра емкостью 250 мл, продували азотом и помещали в нее 10% палладий на углероде (50% полной массы, 137 мг в пересчете на сухую массу) и раствор 123а (600 мг, 3.92 ммоль) в этаноле (70 мл). Бутыль присоединяли к гидрогенизатору Парра, вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 3 часов. По прошествии указанного времени откачивали водород и бутыль наполняли азотом. Добавляли Целит 521 (1.00 г) и смесь фильтровали через подложку из Целита 521. Фильтрационный остаток промывали этанолом (2×25 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 93% выхода 123b (450 мг) в виде пурпурного масла: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.17 (d, 1H, J=2.4 Гц), 5.55 (d, 1H, J=2.4 Гц), 3.43 (m, 1H), 2.92 (br s, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.93 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 124.1 (M+H).

Пример 123с 5-бром-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-1-метилпиридин-2(1H)-он 123с

В трехогорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 123b (444 мг, 3.61 ммоль), 2,5-дибром-1-метилпиразин-6-он (1.06 г, 3.97 ммоль), карбонат цезия (3.52 г, 10.8 ммоль) и 1,4-диоксан (45 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли Ксантфос (177 мг, 0.306 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (165 мг, 0.180 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Отстаток измельчали с метанолом (20 мл) с получением 63% выхода (700 мг) 123 с в виде беловатого твердого вещества: тк 161-163°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1Н), 8.00 (d, 1H, J=2.5 Гц), 7.57 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.38 (d, 1H, J=2.5 Гц), 6.05 (d, 1H, J=2.4 Гц), 3.61 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 0.95 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 309.0 (M+H).

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 150 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 123с (247 мг, 0.800 ммоль). 111a (770 мг, 1.60 ммоль), карбонат натрия (254 мг, 2.40 ммоль), ДМФА (5 мл), воду (2.5 мл) и 1,4-диоксан (8 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (93 мг, 0.080 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси ТГФ (8 мл), метанола (4 мл) и воды (4 мл). К полученному раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (167 мг, 3.40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом (150 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 20% (об./об.) раствором метанола в хлористом метилене (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, от 0% до 10% метанол/хлористый метилен) с получением 19% выхода (84 мг) 123 в виде беловатого твердого вещества: тк 200-201°С; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.418 (t, 1H, J=8.0 Гц), 7.31 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.27 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.21 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.56 (s, 3Н), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.78 (s. 2H), 1.80 (m, 5H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 542.1 (M+H).

Пример 124 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил} фенил]-1-метил-3-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1,2-дигидропиридин-2-он 124

Пример 124а 1-метил-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 124а

В виалу для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 5-бром-1-метил-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-2(1Н)-он 112а (2.3 г, 8.3 ммоль), (PinB)2 (11 г, 41 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0.4g, 0.5 ммоль), КОАс (2.4 г, 25 ммоль) и 1,4-диоксан (150 мл). Систему вакуумировали и затем повторно наполняли N2. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 0.5 часов в микроволновом излучении. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью 5:1 петролейный эфир/этилацетат, с получением 124а (0.57 г, 21%). ЖХМС: [М+Н]+ 331.

Пример 124b 4-фтор-2-(1-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-бензилацетат 124b

Смесь 124а (330 мг, 1 ммоль), 2-бром-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 197d (434 мг, 1 ммоль), PdCl2(dppf) (82 мг, 0.1 ммоль), 2.0М Na2CO3 (2.0 эквив.) в ДМЭ (10 мл) нагревали при 120°С в микроволновом излучении в течение 0.5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали на обращенно-фазовой Combi-flash с получением титульного соединения (160 мг, 29%). ЖХМС: [М+Н]+ 559.

Смесь 124b (150 мг, 0.27 ммоль) и LiOH (324 мг, 14 ммоль) в изопропаноле/ТГФ (1:1,10 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 часов. Смесь выпаривали в вакууме, и остаток экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенный этилацетатный экстракт концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью преп.-ВЭЖХ с получением 124 (60 мг, 43%). ЖХМС: [М+Н]+ 517. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11.74 (s, 1Н), 8.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9.5, 1H), 6.52 (s, 1Н), 5.87 (s, 1Н), 4.87 (m, 1Н), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 3Н), 3.87 (m, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 2.59 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3Н), 1.70 (m, 4H).

Пример 125 3-[(5-этил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-[2-(гидроксиметил)-3-{1-оксо-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил}фенил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он 125

Эксперимент 125а 5-бром-3-(5-этил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 125а

В герметичную пробирку емкостью 350 мл, снабженную якорем магнитной мешалки, помещали 3,5-дибром-1-метил-1H-пиридин-2-он (3.2 г, 0.012 моль), 5-этил-1H-пиразол-3-амин (2.0 г, 0.018 моль), Pd2(dba)3 (0.55 г, 0.60 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0.49 г, 0.00084 моль), Cs2CO3 (7.8 г, 0.024 моль) и 1,4-диоксан (80 мл). После перемешивания реакционной смеси при 105°С в течение 16 часов, ее охлаждали до комнатной температуры, разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (30 мл) и органическую фазуз экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали водой (30 мл × 2) и солевым раствором (20 мл × 1), сушили (Na2SO4) и фильтровали через подложку из Целита, и полученный фильтрат концентрировали. К неочищенному продукту добавляли дихлорметан (20 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут и полученные осадки фильтровали с получением 42% выхода (1.5 г) 5-бром-3-(5-этил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (125а) в виде твердого вещества.

Пример 125b 2-(5-(5-этил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 125b

В стеклянный сосуд емкостью 10 мл, снабженный якорем магнитной мешалки, помещали 125а (116 мг, 0.39 ммоль), 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (200 мг, 0.43 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг, 0.0.26 ммоль) в 2 N Na2CO3 (2 мл) и 1,2-диметоксиэтан (5 мл). Сосуд герметизировали мембраной и помещали в углубление микроволнового реактора. После перемешивания реакционной смеси при 125°С в течение 7 минут, ее очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол, 85:15) с получением 23% (50 мг) 125b в виде твердого вещества.

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную якорем магнитной мешалки, помещали 125b (50 мг, 0.090 ммоль), LiOH⋅H2O (20 мг, 0.83 ммоль), ТГФ (2 мл), изопропанол (2 мл) и воду (2 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов ее разделяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл) и органическую фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали водой (5 мл × 2) и солевым раствором (5 мл × 1), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт повторно растворяли в дихлорметане (3 мл). К раствору добавляли гексан (10 мл) и полученные осадки фильтровали с получением 50% выхода (23 мг) 2-(3-(5-(5-этил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 125 MS (ESI+) m/z 513.3 (М+Н).

Пример 126 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-6-оксо-5-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 126

Эксперимент 126а 5-бром-1-метил-3-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-он 126а

В круглодонную колбу емкостью 50 мл с магнитной мешалкой и обратным холодильником помещали 3-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он 108d (250 мг, 0.7 ммоль), водный NaOH (5N, 6 мл), этанол (6 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (5 мл) и воду (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2х5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 91% выхода (200 мг) неочищенного 5-бром-1-метил-3-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-она (126а).

Пример 126b 2-(1-метил-6-оксо-5-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 126b

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 126а (210 мг, 0.65 ммоль), 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (330 мг, 0.7 ммоль), ДМЭ (6 мл) и 1М водный карбонат натрия (1.9 мл). После барботирования N2 в течение 15 минут добавляли Pd(PPh3)4 (38 мг, 0.03 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 135°С в течение 15 минут. По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (10 мл) и воду (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 9:1 CH2Cl2:МеОН, с получением 36% выхода (140 мг) 126b.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл с магнитной мешалкой, помещали 126b (140 мг, 0.24 ммоль), гидроксид лития (50 мг, 1.2 ммоль), ТГФ (1.2 мл), изо-пропанол (1.2 мл) и воду (2.4 мл). Смесь перемешивали при кг в течение 1 часа. По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (5 мл) и воду (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH, с получением 33% выхода (42 мг) 126. MS (ESI+) m/z 540.3 (M+Н).

Пример 127 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-6-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 127

Пример 127а 4-фтор-2-(4-метил-6-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 127а

Смесь 4-метил-6-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-илбороновой кислоты 122b (330 мг, 1 ммоль), 2-бром-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 197d (434 мг, 1 ммоль), PdCl2(dppf) (82 мг, 0.1 ммоль), 2.0М Na2CO3 (1 мл, 2.0 эквив.) в ДМЭ (10 мл) нагревали при 130°С в микроволновом излучении в течение 0.5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток очищали на обращенно-фазовой Combi-flash с получением 127а (200 мг, 45%). ЖХМС: [М+Н]+ 641.

Смесь 127а (200 мг, 0.31 ммоль) и LiOH (372 мг, 16 ммоль) в изо-PrOH/ТГФ (1:1, 10 мл) и H2O (3 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 часов. Затем смесь выпаривали в вакууме, и остаток экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенный экстракт концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью преп.-ВЭЖХ с получением 127 (58 мг, 33%). ЖХМС: [М+Н]+ 599 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9.13 (s, 1Н), 7.81 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.72 (m, 3Н), 3.56 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.63 (m, 3Н), 2.47 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).

Пример 128 2-(3-(5-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 128

Пример 128а 1-(6-нитропиридин-3-ил)азетидин-3-ол 128а

В круглодонную колбу емкостью 50 мл с магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 3-гидроксиазетидин-НС! (2 г, 18.4 ммоль), 5-бром-2-нитропиридин (2.1 г, 10.2 ммоль), диизопропилэтиламин (5.4 мл, 30.7 ммоль), иодид тетрабутиламмония (5.7 г, 15.4 ммоль) и N,N-диметилацетамид (10 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 часов. По прошествии указанного времени смесь охлаждали и добавляли этилацетат (25 мл) и воду (25 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом 4:1 гексаны: этилацетат - 100 этилацетат, с получением 52% выхода (1.9 г) 128а.

Пример 128b 1-(6-аминопиридин-3-ил)азетидин-3-ол 128b

В бутыль для гидрирования Парра емкостью 500 мл помещали 128а (1.9 г, 9.6 25 ммоль), 10% палладий на углероде (50% полной массы, 570 мг в пересчете на сухую массу) и этанол (100 мл). Бутыль вакуумировали, наполняли газообразным водородом до давления 50 psi и встряхивали в течение 24 часов на устройстве для гидрирования Парра. Катализатор удаляли посредством фильтрации через подложку из Целита 521, промывая смесью 1:1 CH2Cl2:МеОН (500 мл). Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом 100% ДХМ - 100% 3:1 ДХМ:МеОН с получением 70% выхода (1.1 г) 128b.

Пример 128с 5-бром-3-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 128с

Герметичную пробирку снабжали магнитной мешалкой и помещали в нее 128b (375 мг, 2.3 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (848 г, 3.2 ммоль) и карбонат цезия (1.7 г, 5 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл). После барботирования указанного раствора азотом в течение 30 минут добавляли Ксантфос (160 мг, 0.3 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (150 мг, 0.2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 5 дней. По прошествии указанного времени добавляли H2O (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 9:1 CH2Cl2:МеОН, с получением 39% выхода (430 мг) 128с.

Пример 128d 2-(5-(5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 128d

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитной мешалкой, помещали 128 с (220 мг, 0.6 ммоль), 2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 114а (350 мг, 0.8 ммоль), ДМЭ (7 мл) и 1М водный карбонат натрия (1.9 мл). После барботирования N2 в течение 15 минут добавляли Pd(PPh3)4 (36 мг, 0.03 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 135°С в течение 15 минут.По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (10 мл) и воду (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:диэтиловый эфир:МеОН, с получением 30% выхода (110 мг) 128d.

В круглодонную колбу емкостью 25 мл с магнитной мешалкой, помещали 128d (110 мг, 0.2 ммоль), гидроксид лития (38 мг, 0.9 ммоль), ТГФ (0.9 мл), изо-пропанол (0.9 мл) и воду (1.8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре (кг) в течение 1 часа. По прошествии указанного времени добавляли этилацетат (5 мл) и воду (5 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя градиентом CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:диэтиловый эфир:МеОН, с получением 12% выхода (12 мг) 128. MS (ESI+) m/z 567.2 (M+Н).

Пример 129 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 129

Пример 129а трет-бутил-6-(6-(2-(ацетоксиметил)-5-фтор-3-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)фенил)-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат 129а

Смесь 482 мг 4-фтор-2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетата 210d и 435 мг трет-бутил-6-(б-бром-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-иламино)-3,4-дигидро-изохинолин-2(1Н)-карбоксилата 120а, PdCl2(dppf) (1110 мг, 0.015 ммоль), 2 М раствора Na2CO3 (3 мл) в ДМЭ (16 мл) нагревали при 120°С в микроволновом излучении в течение 0.5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток очищали на обращенно-фазовой Combi-flash с получением 129а в виде желтого твердого вещества (362 мг, 51%). MS: [M+H]+ 711.

Пример 129b 4-фтор-2-(4-метил-5-оксо-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламино)-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 129b

К раствору 129а (360 мг 0.51 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 3М HCl в 15 диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 129b в виде желтого твердого вещества (310 мг, 99%).

Согласно примеру 149, 250 мг 129b превращали в 129 в виде белого твердого 20 вещества (98 мг, 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.0, 1H), 7.41 (dd, J=9.5,1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (dd, J=9.5,1H), 7.04 (d, J=8.5, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.59 (d, J=12, 1H), 4.8 (d, J=11.5, 1H), 4.20 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).

Пример 130 2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 130

Пример 130а 5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-нитропиридин 130а

В круглодонную колбу, снабженную магнитным якорем, добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (1.50 г, 6.72 ммоль), 5-бром-2-нитропиридин (1.64 г, 8.07 ммоль), Pd(PPh3)4 (388 мг, 0.336 ммоль), водный раствор Na2CO3 (1.0 Ν, 20.2 мл, 20.2 ммоль), диоксан (60.6 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 10 часов. К полученной смеси добавляли CH2Cl2 (200 мл), и затем промывали ее водой (30 мл×3). Добавляли CH2Cl2 (200 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл×3), солевым раствором (30 мл×1), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН:ДХМ=5:95) получали 5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-нитропиридин (130а) в виде желтого твердого вещества.

Пример 130b 5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-амин 130b

В бутыль для гидрирования добавляли 130а (1.25 г, 5.73 ммоль), EtOH (100 мл), 10% Pd/С (304 ммоль, 0.286 ммоль). Смесь гидрировали при 55 psi в течение 2 часов, фильтровали через Целит и промывали МеОН (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме и получали 5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-амин 130b (1.13 г, 100%) в виде беловатых твердых веществ.

Пример 130с 5-бром-1-метил-3-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-он 130с

В круглодонную колбу, снабженную магнитным якорем, добавляли 130b (1.08 г, 5.65 ммоль), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (2.26 г, 8.47 ммоль), Pd2(dba)3 (517 мг, 0.565 ммоль), Ксантфос (523 мг, 0.903 ммоль), Cs2CO3 (6.07 г, 18.6 ммоль) и диоксан (28.3 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли CH2Cl2 (200 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл × 3). Добавляли CH2Cl2 (200 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл × 3), солевым раствором (30 мл × 1), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли CH2Cl2 диэтиловый эфир (1:2, 5 мл), с последующей обработкой ультразвуком, осадок фильтровали и сушили. Получали соединение 130с в виде зеленого твердого вещества, 784 мг (37%).

Пример 130d 2-(1-метил-5-(5-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)бензилацетат 130d

В пробирку для микроволнового реактора, снабженную магнитным якорем, добавляли 130с (250 мг, 0.663 ммоль), 2-(2-(гидроксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-он 114а (338 мг, 0.729 ммоль), Pd(PPh3)4 (38.3 мг, 0.033 ммоль), водный раствор Na2CO3 (1.0 N, 2.19 мл, 2.19 ммоль), ДМЭ (2 мл). Смесь подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе при 135°С в течение 15 минут. Добавляли CH2Cl2 (200 мл) и полученную смесь промывали водой (30 мл × 3), солевым раствором (30 мл × 1), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН: ДХМ=5:95) получали 130d.

В круглодонную колбу, снабженную магнитным якорем, добавляли 130d ТГФ (1.25 мл), изо-PrOH (1.25 мл), H2O (1.25 мл), LiOH Н2О (135 мг). Полученную смесь перемешивали при кг в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный осадок добавляли к CH2Cl2 (200 мл), раствор промывали водой (30 мл × 3), солевым раствором (30 мл × 1), сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН:CH2Cl2=10:90) получали 130 в виде беловатого твердого вещества, 39 мг. MS (ESI+) m/z 593.4 (М+Н).

Пример 131 5-(3-(6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил)-1-метил-3-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)пиразин-2(1H)-он 131

Пример 131а 2-(6,6-диметил-3,4,6,7-тетрагидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-с]пиридин-1(2H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат 131а

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 105i (411 мг, 0.917 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди(1,3,2-диоксаборолан (698 мг, 2.75 ммоль), ацетат калия (360 мг, 3.66 ммоль) и 1,4-диоксан (15 мл). После барботирования полученной суспензии азотом в течение 30 минут добавляли Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (35 мг, 0.047 ммоль). К колбе присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 14 часов. По прошествии указанного времени добавляли больше Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (70 мг, 0.094 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 90°С. По прошествии указанного времени смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 70:30 гексаны/этилацетат) с получением 131а с выходом 82% (373 мг) в виде аморфного беловатого твердого вещества: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.81 (dd, J=7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.41 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=7.0,1.5 Гц, 1Н), 5.51 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 4.03-3.98 (m, 1Н), 3.77-3.72 (m, 1Н), 3.05-2.98 (m, 1Н), 2.82-2.76 (m, 1Н), 2.76 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.99 (s, 3Н), 1.33 (s, 12H), 1.27 (s, 3Н), 1.26 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 496.2 (M+H).

Пример 131b 5-бром-3-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1-метилпиразин-2(1H)-он 131b

Согласно примеру 111b, в результате реакции 1-этил-1H-пиразол-4-амина (500 мг, 4.50 ммоль) и 3,5-дибром-1-метилпиразин-2(1Н)-она (1.33 г, 4.95 ммоль) получали 75% выход (1.01 г) 131b в виде беловатого твердого вещества: тк 237-239°С; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.90 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 4.11 (q, 2H, J=7.5 Гц), 3.41 (s, 3Н), 1.34 (t, 3Н, J=7.3 Гц); MS (ESI+) m/z 298.0 (M+H).

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и подводом азота, помещали 131b (200 мг, 0.670 ммоль), боронат 131а (365 мг, 0.737 ммоль), карбонат натрия (184 мг, 1.73 ммоль), ДМФА (2 мл), воду (2 мл) и 1,4-диоксан (10 мл). После барботирования полученной суспензии