Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза



Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза
Модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза

 


Владельцы патента RU 2617502:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения и профилактики рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза. Для этого перорально вводят модулятор рецептора S1P, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтические приемлемую соль, в суточной дозе 0,5 мг. Это обеспечивает эффективную профилактику рецидивов и замедление прогрессирования данного заболевания. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению модулятора рецептора S1P для лечения или профилактики неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например с рассеянным склерозом.

Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X.

Сфиногозин-1-фосфат (в данном контексте «S1P») является природным липидом сыворотки крови. В настоящее время известно восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы рецептора S1P в основном являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производные 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X

где Z означает H, С16алкил, С26алкенил, С26алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C16алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или СН24z, где R4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)

,

где Z1 означает простую связь или О, предпочтительно О,

R5z и R6z каждый независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (a), a R2z и R3z каждый независимо означает Н, С14алкил или ацил.

Группа формулы X означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических ароматических и/или гетероциклических остатков, и таким образом образующаяся молекула, в которой, по крайней мере, один из заместителей Z и R1z означает или включает остаток формулы (а), передает сигнал в качестве агониста одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Модуляторы рецептора S1P являются соединениями, которые передают сигнал в качестве агонистов одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например, S1P1-S1P8. Агонист, связывающийся с рецептором S1P, вызывает, например диссоциацию внутриклеточных гетеротримерных G-белков на субъединицы Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или повышенное фосфорилирование связанного с агонистом рецептора и активацию следующих стадий пути передачи сигнала/киназ.

Связывающую аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении отдельных рецепторов S1P человека оценивали следующим методом.

Активность соединений в качестве модуляторов рецептора S1P определяли в присутствии рецепторов S1P человека S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5.

Активацию функционального рецептора оценивали, определяя количество соединения, индуцирующее связывание ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфектированных клеток линии СНО или клеток линии RH7777, стабильно экспрессирующих соответствующий рецептор S1P человека. Использовали метод анализа SPA (с использованием гранул с иммобилизованным сцинтиллятором). Готовили серийные разведения из раствора соединения в ДМСО и добавляли к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком (10-20 мкг/лунка), экспрессирующим рецептор S1P, в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных микропланшетах при комнатной температуре (КТ) в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяли центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, инициированную связанным с мембраной ГТФ [γ-35S], регистрировали на ридере для планшет TOPcount (Packard). Значения ЕС50 рассчитывали с использованием стандартного программного обеспечения для обработки кривых. Полученные данные свидетельствуют о том, что связывающая аффинность модуляторов рецептора S1P в отношении рецептора S1P предпочтительно составляет <50 нМ.

Предпочтительными модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме способности к связыванию с S1P характеризуются также способностью ускорять хоуминг лимфоцитов, например, соединения, которые вызывают лимфопению за счет предпочтительно обратимого перераспределения лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, не вызывая генерализованного подавления иммунитета. «Наивные» клетки секвестрируют, стимулируют миграцию CD4 и CD8 Т-клеток и В-клеток крови в лимфатические узлы (LN) и пейеровы бляшки (РР).

Состояние лимфатического хоуминга оценивали следующим методом анализа по снижению числа лимфоцитов в крови.

Модулятор рецептора S1Р или носитель вводили крысам перорально через желудочный зонд. Образцы крови из хвостовой вены для гематологического мониторинга отбирали в день 1 для расчета значений базовой линии и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения. Полученные данные свидетельствуют о том, что агонист или модулятор рецептора S1P при введении в дозе, например, <20 мг/кг снижает число лимфоцитов периферической крови, например, на 50%.

Примеры соответствующих модуляторов рецептора S1P включают, например:

- соединения, описанные в патенте ЕР 627406А1, например, соединение формулы I

где R1 означает прямую или разветвленную С1222 цепь,

- которая содержит связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR-6, где R6 означает Н, С14алкил, арил(С14)алкил, ацил или С14алкоксикарбонил, и карбонил и/или

- которая включает в качестве заместителя С14алкокси, С24алкенилокси, С2-C4алкинилокси, арил(С14)алкилокси, ацил, С14алкиламино, С14алкилтио, ациламино, С14алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, ацилокси, С14алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или

R1 означает

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, или

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, включающую от 1 до 30 атомов углерода, где указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя

- прямую или разветвленную цепь, включающую от 6 до 20 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном,

- С620алкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,

- С620алкенилокси с прямой или разветвленной цепью,

- фенил (С114)алкокси, галогенфенил(С14)алкокси, фенил(С114)алкокси(С114)алкил, фенокси(С14)алкокси или фенокси(С14)алкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероциклический С620алкил или

- гетероциклический алкил, замещенный С220алкилом, и где остаток алкила содержит

- связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 имеет значение, как определено выше, и

- включает в качестве заместителя С14алкокси, С24алкенилокси, С24алкинилокси, арил(С14)алкилокси, ацил, С14алкиламино, С14алкилтио, ациламино, С14алкоксикарбонил, С14алкоксикарбониламино, ацилокси, С14алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и

R2, R3, R4 и R5 каждый независимо означает Н, С14алкил или ацил,

или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в патенте ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы II

,

где m равно от 1 до 9, a R’2, R’3, R’4 и R’5 каждый независимо означает Н, C16алкил или ацил,

или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, соединения, описанные в патенте ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III

где W означает Н, С16алкил, С26алкенил или С26алкинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный группой ОН, R’’4O(CH2)n или С16алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой OH,

X означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, включающий р атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, включающий (р-1) атомов углерода, например, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С16алкил, ОН, C16алкокси, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С16)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C16алкил, ОН, C16алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил и галоген, Y означает Н, C16алкил, ОН, C16алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил или галоген, Z2 означает простую связь или алкилен с прямой цепью, включающий q атомов углерода,

р и q каждый независимо равен целому числу от 1 до 20 при условии, что если 6≤p+q≤23, m’ равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,

R’’1, R’’2, R’’3 и R’’4 каждый независимо означает Н, С14алкил или ацил, или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb

или

где Ха означает О, S, NR1s или группу - (СН2)-, которая является незамещенной или содержит в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, na равно 1 или 2, R1s означает Н или С14алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R1a означает Н, ОН, С14алкил или O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R1b означает Н, ОН или С14алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R2a каждый независимо выбирают из Н или С14алкила, при этом указанный алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, и R3b означает Н, ОН, галоген, С14алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя группу гидрокси, или O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Ya означает –СН2-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R4a означает С414алкил или С414алкенил,

или фармацевтически приемлемую соль или гидрат указанных соединений, - соединения, описанные в заявке WO 02/06268 A1, например, соединение формулы V

,

где R1d и R2d каждый независимо означает H или аминозащитную группу,

R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

,

R4d означает С14алкил,

nd равно целому числу от 1 до 6,

Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, как определено ниже,

Yd означает простую связь, C110алкилен, С110алкилен, который содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, С110алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, или С110алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи, которая содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б,

R5d означает водород, С36циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С36циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б,

R6d и R7d каждый независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

R8d и R9d каждый независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

«группа а» означает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С14)алкиламино, ациламино, циано или нитро, а

«группа б» означает С36циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, при условии, что если R5d означает водород, Yd означает простую связь или С110алкилен с прямой цепью, или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например соединение формулы VI

,

где R1e, R2e, R3e, R4e, R, R, R7e, ne, Хe и Ye имеют значения, как описано в патенте JP-14316985,

или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252А1, например, соединение формулы VII

,

где

Аr означает фенил или нафтил, mg и ng каждый независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО3Н2, РО2Н, SO3H, РО(С13алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, R1g и R2g каждый независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С14алкил, необязательно замещенный галогеном, R3g означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, R4g каждый независимо означает галоген, или необязательно замещенный атомом галогена С14алкил или C13алкокси, a Rg и М каждый имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062252 А1,

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 А2, например соединение формулы VIII

,

где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1Н-тетразол-5-ил, РО3Н2, РО2Н2, -SO3H или PO(R5h)OH, где К5h выбирают из группы, включающей С14алкил, гидрокси(С14)алкил, фенил, -СО-(С13)алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанный фенил или остаток фенила необязательно замещен,

R1h и R2h каждый независимо означает Н, галоген, ОН, СООН, или необязательно замещенный атомом галогена С16алкил или фенил, R3h означает Н или С14алкил, необязательно замещенный атомом галогена и группой ОН, R4h каждый независимо означает галоген, ОН, СООН, С14алкил, S(O)0,1 или 213)алкил, C13алкокси, С36циклоалкокси, арил или аралкокси, где указанные остатки алкила необязательно содержат в качестве заместителей 1-3 атома галогена, a Rh и М каждый имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248А2,

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений,

- соединения, описанные в заявках WO 04/103306 А, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы IXa или IXb

где

Ak означает COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k или 1Н-тетразол-5-ил, R5k означает H или C16алкил,

Wk означает связь, C13алкилен или С23алкенилен,

Yk означает С610арил или С39гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, выбранных из группы, включающей галоген, ОН, NO2, C16алкил, С16алкокси, C16алкил, замещенный атомом галогена, и С16алкокси, замещенный атомом галогена,

Zk означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R1k означает С610арил или С39гетероарил, необязательно замещенный группой С16алкил, С610арил, С610арил(С14)алкил, С39гетероарил, С39гетероарил(С14)алкил, С38циклоалкил, С38циклоалкил(С14)алкил, С38гетероциклоалкил или С38 гетероциклоалкил(С14)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1k содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп, выбранных из галогена, С16алкила, С16алкокси и замещенного атомом галогена С16алкила или C16алкокси,

R2k означает Н, С16алкил, замещенный атомом галогена C16алкил, С26алкенил или С26алкинил, и

R3k или R4k каждый независимо означает Н, галоген, ОН, С16алкил, C16алкокси, или замещенный атомом галогена С16алкил или С16алкокси,

а также N-оксиды или пролекарства указанных соединений,

или их фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Соединения формул I-IXb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензенсульфонат, или, если используют, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, а также соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли в составе комбинации по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.

Как указано выше, ацил означает остаток Ry-CO-, где Ry означает С16алкил, С36циклоалкил, фенил или фенил (С14)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.

Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Если в соединениях формулы I углеродная цепь в качестве R1 является замещенной, она предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеродная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Если остаток фенилена является замещенным, он предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где R1 означает С1320алкил, необязательно замещенный группой нитро, атомом галогена, группой амино, гидрокси или карбокси, и, более предпочтительно соединения, где R1 означает фенилалкил, замещенный С614алкильной цепью, необязательно содержащей в качестве заместителя атом галогена, а остаток алкила означает C16алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R1 означает фенил (С16)алкил, где фенил содержит в качестве заместителя С614алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно с прямой цепью. С614алкильная цепь расположена в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении. Предпочтительно R2-R5 каждый означает Н.

В приведенной выше формуле V термин «гетероциклическая группа» означает 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N. Примеры указанных гетероциклических групп включают указанные выше гетероарильные группы и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5-или 6-членные гетероарильные группы, и наиболее предпочтительной гетероциклической группой является морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например, в форме гидрохлорида:

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, где R’2-R’5 каждый означает Н, a m равно 4, т.е.

2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН3, R"1-R"3 каждый означает Н, Z2 означает этилен, X означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен энантиомер R.

Соединения существуют в фосфорилированной форме. Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат соединения FTY720 (R2a означает Н, R3a означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, a R4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.

Предпочтительным соединением формулы VI является (2R)-2-aмино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительным соединением формулы IXa является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота или ее пролекарство.

Известно, что агонисты или модуляторы рецептора S1P характеризуются иммунодепрессантными свойствами или антиангиогенными свойствами при лечении опухолей, например, как описано в патенте ЕР 627406 А1, в заявках WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309, WO 05/113330 или WO 03/097028.

Рассеянный склероз (PC) является иммуно-опосредованным заболеванием центральной нервной системы с хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к прогрессирующему снижению моторной и сенсорных функций, а также к долговременной потере трудоспособности. Рассеянный склероз практически не поддается лечению, и в большинстве случаев наблюдается лишь частичное лечение или кратковременное замедление прогрессирования заболевания, несмотря на лечение противовоспалительными средствами и иммунодепрессантами. Соответственно, существует необходимость в агентах, которые являются эффективными при подавлении или лечении демиелинизирующих заболеваний, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, включая снижение интенсивности, ослабление, стабилизацию или облегчение симптомов, которые воздействуют на организм.

Характерные патологические признаки демиелинизирующих заболеваний включают воспаление, демиелинизацию, а также снижение аксонов и снижение олигодендроцитов. Кроме того, в результате указанного заболевания в значительной степени поражается также система сосудов. Недавно установлена строгая взаимосвязь между хроническим воспалением и ангиогенезом, а также неоваскуляризацией, которая играет значительную роль в прогрессировании заболевания.

Установлено, что модуляторы рецептора S1Р подавляют неоангиогенез, связанный с демиелинизирующими заболеваниями, например с рассеянным склерозом (PC).

В ряде других специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения предлагаются следующие объекты.

1.1 Способ профилактики, подавления или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, например, с PC, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.

1.2 Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов демиелинизирующего заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.

1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов демиелинизирующего заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb.

1.4 Способ замедления прогрессирования демиелинизирующего заболевания, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, находящегося в рецидивно-ремиссионной фазе указанного заболевания, который заключается в том, что проводят профилактику или подавляют неоангиогенез, связанный с указанным заболеванием, при введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения формул I-XIb.

1.5 Способ, как указано выше, где модулятор рецептора S1P вводят периодически.

Например, модулятор рецептора S1P вводят субъекту через два или три дня или раз в неделю.

2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения по любому из способов 1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

3. Модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для применения по любому из способов 1.1-1.5.

4. Модулятор рецептора S1P, например, соединение формул I-IXb, как определено выше, предназначенный для получения лекарственного средства для применения по любому из способов 1.1-1.5.

Врачи-клиницисты обычно разделяют пациентов с диагнозом PC на четыре категории.

- Рецидивно-ремиссионный PC (РР-РС): отдельные приступы с моторными, сенсорными, мозжечковыми или зрительными нарушениями, которые наблюдаются в течение 1-2 недель, и затем такие приступы в большинстве случаев не наблюдаются в течение 1-2 месяцев. У некоторых пациентов наблюдается нетрудоспособность при каждом рецидиве, однако между рецидивами пациенты являются клинически стабильными. Приблизительно у 85% пациентов на начальной стадии заболевания наблюдается форма РР-РС; но в течение 10 лет приблизительно у половины из них развивается вторичный прогрессирующий склероз.

- Вторичный прогрессирующий PC (ВП-РС): в начальной стадии форма РР с последующей постепенно возрастающей нетрудоспособностью, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рецидивами. При ВП-РС в большинстве случаев наблюдается необратимая нетрудоспособность.

- Первичный прогрессирующий PC (ПП-РС): прогрессирующее развитие заболевания с первого проявления симптомов без любых рецидивов или ремиссий, поражает приблизительно 15% пациентов с диагнозом PC.

- Прогрессивный рецидивирующий PC (ПР-РС): прогрессирующее заболевание, с первого проявления симптомов сопровождающееся четкими острыми рецидивами, периоды между рецидивами характеризуются непрерывным прогрессированием заболевания.

В связи с указанным выше, модуляторы рецептора S1P, например, соединения формул I-IXb, как определено выше, можно использовать при лечении одного или более рецидивно-ремиссионного PC (РР-РС), вторичного прогрессирующего PC (ВП-РС), первичного прогрессирующего PC (ПП-РС) и прогрессивного рецидивирующего PC (ПР-РС).

Прежде всего, модуляторы рецептора S1Р, как описано в данном контексте, например, соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, можно использовать для лечения ПП-РС.

Применимость модуляторов рецептора S1P, например, модуляторов рецептора S1P, включающих группу формулы X, для профилактики или лечения неоангиогенеза, связанного с демиелинизирующим заболеванием, как указано выше, можно оценивать при испытаниях на животных, а также при клинических испытаниях, например, согласно способам, описанным ниже.

Испытания in vivo: рецидивирующий экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ОАЭ

Заболевание индуцировали у самок крыс линии Lewis после иммунизации тканью спинного мозга морской свинки, эмульгированной в полном адъюванте Фрейнда. У крыс развивалось острое заболевание в течение 11 сут с последующей практически полной ремиссией приблизительно в день 16 и рецидивом приблизительно в день 26. В день 26 крыс после глубокой анестезии изофлураном (3%, 20 л/мин) подвергали торакэктомии и проводили перфузию через левый желудочек сердца. Левый желудочек пунктировали иглой (размер 19) из крыловидного набора для вливаний (SV-19BLK, Termudo, Elkton, MD), которая присоединена к герметичному шприцу, содержащему раствор для промывки (0,9% NaCl, содержащий 250000 Ед/л гепарина при 35°С). Правое предсердие пунктировали для обеспечения оттока и перфузат вливали при точно контролируемом давлении 120 мм рт.ст. Вливание продолжали в течение 5 мин (при постоянной скорости 20 мл/мин), затем вливали раствор для предварительной фиксации (2% параформальдегид в ФСБ при 35°С). И наконец при той же скорости вливали вплоть до 30 мл полиуретановой смолы (PUII4, Vasqtec, Цюрих, Швейцария). Через 48 ч из тела животного иссекали наполненный смолой мозг и спинной мозг, мягкую ткань удаляли маттеряцией в 7,5% КОН при 50°С в течение 24 ч. Затем образцы тщательно очищали дистиллированной водой и хранили в ней перед лиофилизацией. Указанные сосудистые образцы анализировали методом микрокомпьютерной томографии.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что модулятор рецептора S1P1, например, соединение А, в значительной степени подавляет связанный с заболеванием неоангиогенез при пероральном введении животным в дозе от 0,1 до 20 мг/кг. Например, соединение А в форме гидрохлорида полностью подавляет связанный с заболеванием ангиогенез и полностью подавляет рецидивирующие фазы при ежедневном пероральном введении в дозе 0,3 мг/кг. Аналогичный эффект наблюдается при пероральном введении соединения А в форме гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг через каждые два или три дня или один раз в неделю.

С. Клинические испытания

Клинические испытания агониста рецептора S1P, например, соединения формулы I, например соединения А.

20 пациентам с диагнозом рецидивно-ремиссионного PC вводили перорально указанное соединение в суточной дозе 0,5, 1,25 или 2,5 мг. Общее клиническое состояние пациента обследовали раз в неделю при проведении физического осмотра и лабораторных анализов. Состояние заболевания и изменения в прогрессировании заболевания оценивали каждые 2 месяца рентгенологическим исследованием (РИ) и при проведении физического осмотра. На начальной стадии пациенты проходили курс лечения в течение от 2 до 6 месяцев. Затем лечение продолжали до отсутствия прогрессирования заболевания при удовлетворительной переносимости лекарственного средства.

Основные параметры оценки: безопасность (побочные действия), стандартные биохимические и гематологические показатели в сыворотке крови, магнитно-резонансная визуализация (МРВ).

Суточные дозировки, используемые на практике согласно способу по настоящему изобретению при введении модулятора рецептора S1P в отдельности, изменяются в зависимости, например, от используемого соединения, субъекта, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточной дозировки составляет от приблизительно 0,1 до 100 мг в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные пероральные дозировки для пациентов составляют, например, приблизительно от 0,1 до 50 мг. Модулятор рецептора S1P вводили любым стандартным способом, прежде всего, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, назально, легочным способом (ингаляцией), или парентерально, например, в форме растворов для инъекций или суспензий для инъекций. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 0,1 до 30 мг, обычно от 0,25 до 30 мг модулятора рецептора S1P в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Как упомянуто выше, модулятор рецептора S1P, например, соединение А, в другом варианте вводили периодически, например, в дозе от 0,5 до 30 мг через день или раз в неделю.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения модулятор рецептора S1P вводили в качестве активного ингредиента в отдельности или, например, в качестве адъюванта в комбинации с антагонистом рецептора VEGF.

Примеры пригодных антагонистов рецептора VEGF включают, например, соединения, белки или антитела, которые ингибируют рецепторную тирозинкиназу VEGF, ингибируют рецептор VEGF или связываются с VEGF и включают, например, прежде всего соединения, белки или моноклональные антитела, которые подробно описаны в заявке WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, например, сукцинат, в заявке WO 00/27820, например, производное амида N-арил(тио)антраниловой кислоты, например, 2-[(4-пиридил)метил]амино-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]бензамид или 2-[(1-оксидо-4-пиридил)метил]амино-N-[3-трифторметилфенил]бензамид, или в заявках WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и в патенте ЕР 0769947, соединения, описанные в статье Prewett М. и др., Cancer Research, 59, сс.5209-5218 (1999), в статье Yuan F. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т.93, сс.14765-14770, (декабрь 1996), в статье Zhu Z. и др., Cancer Res., 58, сс.3209-3214 (1998), а также в статье Mordenti J. и др., Toxicologic Pathology, т.27, №1, сс.14-21 (1999), в заявках WO 00/37502 и WO 94/10202, ангиостатин™, описанный в статье O'Reilly М. S. и др., Cell 79, сс.315-328 (1994), эндостатин, описанный в статье O'Reilly М. S. и др., Cell 88,, сс.277-285 (1997), амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, например, RhuMab.

Предпочтительными ингибиторами рецепторной тирозинкиназы VEGF являются, например, производные 4-пиридилметилфталазина. Указанные производные и их получение, фармацевтические составы на их основе и способы получения указанных соединений описаны в заявке WO 00/59509, в патенте ЕР 02/04892, в заявке WO 01/10859 и, прежде всего, в патенте US 6258812, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Если модулятор рецептора S1P вводили в комбинации с антагонистом рецептора VEGF, дозировки совместно вводимого агониста рецептора VEGF изменяли в зависимости от типа совместно используемых лекарственных средств, например, если в конкретном используемом лекарственном средстве содержится стероид или ингибитор кальциневрина, указанные дозировки изменяли в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и т.д. В связи с этим, в настоящем изобретении предлагается еще один дополнительный объект.

5. Способ, как определено выше, который заключается в том, что совместно вводили, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное нетоксичное количество модулятора рецептора S1P и антагониста рецептора VEGF, например, как указано выше.

6. Фармацевтическая комбинация, например, набор, включающий а) первый агент, которым является модулятор рецептора S1P, как описано в данном контексте, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) антагонист рецептора VEGF, например, как указано выше. Набор включает инструкции по введению.

Использованные в данном контексте термины «совместно введение» или «комбинированное введение» или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним способом введения или в одно и тоже время.

Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF, вводили пациенту одновременно в одной форме или дозе. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например модулятор рецептора S1P и антагонист рецептора VEGF, вводили пациенту в виде раздельных форм одновременно или последовательно без ограничения по времени, при этом указанное введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.

1. Способ профилактики рецидивов рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту перорально вводят в суточной дозе 0,5 мг модулятора рецептора S1P, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид.

3. Способ лечения рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту перорально вводят в суточной дозе 0,5 мг модулятора рецептора S1P, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ по п.3, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид.

5. Способ замедления прогрессирования рецидивно-ремиссионного рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту перорально вводят в суточной дозе 0,5 мг модулятора рецептора S1P, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Способ по п.5, где модулятор рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к полиморфной форме I 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты, которая охарактеризована порошковой дифрактограммой, полученной методом рентгенофазового анализа (РФА) при воздействии излучения Cu-Kα, содержащей следующие основные пики 2θ(°): 5,9, 9,3, 9,8, 11,9, 13,7, 14,3, 15,0, 17,8, 18,2-19,3, 19,7, 22,6, 23,4-24,5 и 24,9 +/-0,2.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, хирургии и анестезиологии, и касается предоперационной подготовки больных с феохромоцитомами. Для этого до операции перорально вводят доксазозин в начальной суточной дозе 2 мг с последующим ежедневным увеличением дозы на 2-4- мг до нормализации артериального давления.

Изобретение относится к новым производным азетидина, обладающим активностью ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (sHE). Предложены соединения формулы I: R1-L1-A-L2-R2, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где А выбран из группы, состоящей из Ia, Ib или Ic, X представляет собой N или CH2, Y представляет собой N, CH2, CH, L1 представляет собой связь, -С(О)-, -SO2- или -(CH2)0-3-NR3-C(O)-; L2 представляет собой связь, -(СН2)1-3-, -NH-C(O)-NH-, -С(О)-, -SO2- или -(СН2)0-3- NR3-C(O)-; R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, или адамантил; R2 представляет собой фенил, -(СН2)1-3-фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, или 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом галогена, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-галогеналкокси или -C(O)OR4.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. Используют модернизированный акушерский пессарий «ЦБК» в сроке беременности до 37 недель 6 дней беременности.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции патологических изменений лимфатического русла при синдроме длительного сдавливания в эксперименте.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии. При проведении общей анестезии в качестве медикаментозного воздействия пациенту внутривенно вводят эсмолол за 1 мин в дозе 500 мкг/кг.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения субъекта с конечной стадией заболевания печени (MELD). Используют композицию, содержащую комбинацию токотриенолов.

Изобретение относится к области радиобиологии и радиационной медицины и предназначено для профилактики и лечения острой лучевой болезни, вызванной ионизирующим облучением.

Группа изобретений относится к медицине и медицинской технике и может быть использована для доставки композиции в обонятельную область назальной полости. Предложено устройство, содержащее контейнер, диффузор, камеру для композиции и сопло.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, может быть использовано для коррекции процессов пероксидации в условиях теплового стресса в эксперименте.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Способ включает ежедневный одноразовый пероральный прием L-цистеина, при этом курс лечения составляет не менее 3-х месяцев, а разовая принимаемая доза составляет 500 мг в лекарственной форме.

Настоящее изобретение относится к N,N'-замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы (1) , обладающим свойствами положительных модуляторов активности АМРА-рецепторов, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению при профилактике и лечении заболеваний нервной системы, в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, при утрате памяти и др.

Изобретение относится к средству, обладающему ноотропной и антиаутистической активностью, представляющему собой тетразолсодержащее производное 4-амино-3-фенил-масляной кислоты формулы общей формулы (I): в которой X=O, N, R2=Н, СН3, Х=O, R1=метил, этил, Н, X=N, R1=2-(пиридин-4-ил)этил, изопропил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хинолинкарбоксамидным производным указанных ниже структур. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, применению указанных соединений для лечения заболевания или нарушения, опосредованного mGluR2, таких как болезнь Альцгеймера, когнитивное нарушение, шизофрения, расстройства настроения, болевые расстройства и расстройства сна.

Изобретение относится к соединению формулы IV, в которой R6 и R7 представляют собой независимо галоген, -SO2NH2, -СООН или Н; R2 и R5 представляют собой Н; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулами (1), (2) или (3), или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулами (1), (2) или (3), обладающей ингибирующей активностью в отношении O-GlcNAcase, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям В формуле (I) m равно 1; о равно 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного С1-6алкила; возможно два R1 объединены с образованием, вместе с кольцом, к которому они присоединены, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ильного или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ильного кольца; Т1 представляет собой фенил, где Т1 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5) и Т1 возможно дополнительно замещен одним или более R6, которые являются одинаковыми или разными; R6 представляет собой галоген; каждый из R5a, R5b представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Т2; и С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним или более R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген или OR9; R9 представляет собой Н; Т2 является незамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила или тетрагидрофуранила; Ra и Rb выбраны с получением одной из формул (Ik)-(Ip) или Ra, Rb, T1 определены так, чтобы получалась формула (Iq) R14, R14a, R14b, R14c независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена или незамещенного С1-6алкила.

Изобретение относится к применению адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов общей формулы 1, где R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, (С1-С6) алкил, ONO2; X представляет СН2СН(ОН)СН2 или СН2СН2С(O); Z = нет, Cl; в качестве цитопротекторов при лечении и предупреждении заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция.

Изобретение относится к новым адамантансодержащим индолам и их гидрохлоридам общей формулы 1, в которой R1, R2, R3, R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, (C1-C6) алкил, ONO2; X представляет CH2CH(OH)CH2 или CH2CH2C(O); Z = нет, Cl; R7, R8, R9, R10 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н, F, Cl, Br, (C1-C6) алкил, (C1-C6) алкокси; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют H, (C1-C6) алкил.
Наверх