Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор ароматазы



Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор ароматазы
Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор ароматазы

 


Владельцы патента RU 2617510:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к низкодозовым фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ароматазы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил в виде активного ингредиента в подходящем носителе. Кроме того, настоящее изобретение относится к процессу их получения и их применения в качестве лекарственных средств. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр., 4 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к низкодозовым фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ароматазы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил, в виде активного ингредиента в подходящем носителе. Настоящее изобретение также относится к процессу их получения и их применения в качестве лекарственных средств.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Ингибитор ароматазы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил, также известный как 4-[α-4-цианофенил)-α-фтор-1-(1,2,4-триазолил)метил]-бензонитрил или CGP47645, впервые описанный в 1992 [EP 490 816 и US 5637605], имеет следующую структурную формулу (I).

Соединение 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил является кристаллическим соединением с резкой эндотермой плавления при 169,5°C. Кристаллический порошок является не гигроскопическим и плохо растворимым в воде.

4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил (CGP47645) является высоко специфическим и мощным ингибитором ароматазы, который, как представлено в настоящем документе, имеет более долгий период полувыведения у людей, чем летрозол (Фемара®), маркетинговый ингибитор ароматазы, к которому структурно относится CGP47645. В экспериментах in vitro с плацентарной микросомальной ароматазой человека продемонстрировали IC50=6 нМ. Пероральное введение CGP47645 крысам продемонстрировало T½=75 часов. Воздействие, выраженное как AUC, было пропорционально введенной дозе. В двух различных экспериментальных ароматаза-зависимых моделях, ингибирования андростендион-индуцированной гипертрофии матки у крыс и ингибирования DMBA-индуцированных опухолей молочной железы у крыс, ED50 составляло 0,003 мг/кг и 0,01 мг/кг соответственно. Эти результаты дают нам основание предполагать, что CGP47645 приблизительно в 10 раз мощнее, чем летрозол.

4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил является высокомощным и когезивным лекарственным средством, которое необходимо распределять в низких дозах. Такие лекарственные средства требуют точного состава и получения для создания твердых пероральных лекарственных форм с приемлемой однородностью состава и физической стабильностью. Существует необходимость формулировать 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил в фармацевтические композиции, особенно твердые пероральные лекарственные формы, так чтобы терапевтические преимущества этого соединения могли бы быть доставлены нуждающемуся в этом пациенту безопасным образом.

Изготовление низкодозовых лекарственных препаратов может представлять сложность, и могут возникнуть проблемы с однородностью состава и физической стабильностью. Однородность состава является ключевым параметром для пероральных твердых лекарственных форм, ввиду того что значительные отклонения в активном составе могут влиять на эффективность и безопасность продукта. Отбор эксципиентов и специфические этапы во время производства являются решающими факторами и нуждаются в контроле для получения гомогенного и безликватного низкодозового лекарственного состава.

Таким образом, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, содержащей CGP47645.

Сущность изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к низкодозовой фармацевтической композиции, предпочтительно в форме капсулы, содержащей гомогенизированную смесь, содержащую

(a) терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила;

(b) наполнитель или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, наполнителей;

(c) дезинтегрант или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, дезинтегрантов;

(d) смазочное средство или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, смазочных средств, и

(e) способствующее скольжению средство или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, способствующих скольжению средств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему этапы:

(a) последовательное добавление двух порций наполнителя или смеси наполнителей и одной порции терапевтического соединения 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645) в следующем порядке: первая порция наполнителя, терапевтическое соединение, вторая порция наполнителя, в подходящем сосуде для смешивания и смешивание слоев компонентов с применением подходящего миксера для получения предварительно перемешанной смеси,

(b) просеивание предварительно перемешанной смеси через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстия 0,5 мм,

(c) необязательное перемешивание просеянной предварительно перемешанной смеси с применением подходящего миксера,

(d) просеивание смеси оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстия 0,5 мм,

(e) перемешивание предварительно перемешанной смеси со смесью оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, с применением подходящего миксера,

(f) просеивание полученной смеси через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстия 0,5 мм,

(g) необязательное перемешивание просеянной смеси с применением подходящего миксера,

(h) просеивание смазочного средства через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстия 0,5 мм и последующим добавлением смазочного средства к получившейся смеси этапа (f) или (g),

(i) смешивание получившейся смеси с применением подходящего миксера для получения окончательной смеси,

(j) заполнение окончательными смесями этапа (i) капсул, необязательно с применением подходящих машин для фасовки смеси в капсулы.

В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике патологического состояния или нарушения, связанного с активностью ароматазы, включая в качестве неограничивающих примеров эстроген-зависимые заболевания, такие как рак молочной железы, эндометриоз, маточная миома, лейомиома матки, аденомиоз матки, дисфункциональное маточное кровотечение и аномальное утолщение эндометрия; преждевременные роды; эндометриальные опухоли у женщин; или гинекомастия у мужчин.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению для применения при лечении пациента мужского пола, нуждающегося в повышенных уровнях тестостерона, предпочтительно пациента с избыточным весом или с ожирением, нуждающегося в повышенных уровнях тестостерона.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению для применения при лечении гипогонадизма или гипогонадотропного гипогонадизма у пациента мужского пола, предпочтительно у пациента с избыточным весом или с ожирением.

Подробное описание изобретения

Представлены новые фармацевтические композиции, которые содержат 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил (CGP47645). Фармацевтические композиции находятся в форме твердых пероральных лекарственных форм, особенно капсул с профилем немедленного высвобождения. Фармацевтические композиции можно получать посредством получения гомогенизированной смеси, содержащей 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил (CGP47645) и фармацевтически приемлемые эксципиенты, где указанной гомогенизированной смесью затем заполняют капсулы, например, с применением машин для инкапсулирования.

Для инкапсулирования гомогенизированной смеси можно использовать любые капсулы, как известно в данной области. Примером подобных капсул служат твердые желатиновые капсулы, например CONI-SNAP производимые Capsugel из Morris Plains, New Jersey. Подходящие размеры для таких капсул в качестве неограничивающих примеров включают размеры с номерами от 0 до 5.

Фармацевтические композиции, в частности в форме капсул, по настоящему изобретению могут содержать, например, приблизительно от 0,01 мг до 20 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 5 мг терапевтического соединения на капсулу; например, приблизительно 0,01 мг, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 20 мг терапевтического соединения на капсулу.

Как применяют в настоящем документе, термин "терапевтическое соединение" относится к 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрилу (CGP47645) формулы I:

Как применяют в настоящем документе, термин "фармацевтическая композиция" означает, например, смесь, содержащую конкретное количество терапевтического соединения, например терапевтически эффективное количество, в фармацевтически приемлемом носителе для введения млекопитающему, например человеку, для лечения заболевания.

Как применяют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются в объеме тщательной медицинской оценки подходящими для контактирования с тканями млекопитающих, особенно людей, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

Как применяют в настоящем документе, термин "немедленное высвобождение" относится к быстрому высвобождению большинства терапевтических соединений, например, больше чем приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80% или приблизительно 90% в пределах относительно короткого времени, например в пределах 1 часа, 40 минут, 30 минут или 20 минут после перорального приема. Особенно пригодными условиями для немедленного высвобождения является высвобождение, как минимум или равное приблизительно 80% терапевтического соединения в пределах тридцати минут после перорального приема. Особенные условия для немедленного высвобождения для специфического терапевтического соединения будут признаны или известны специалисту в данной области. Профиль немедленного высвобождения можно определять из теста на растворимость in vitro.

Как применяют в настоящем документе, термин "эксципиент" относится к фармацевтически приемлемому ингредиенту, который широко используется в фармацевтической технологии для получения твердых пероральных лекарственных составов. Примеры категорий эксципиентов в качестве неограничивающих примеров включают связывающие средства, дезинтегранты, смазочные средства, способствующие скольжению средства, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Количество каждого применяемого эксципиента может варьировать в рамках, общепринятых в данной области. Последующие ссылки, которые, таким образом, все включены в качестве ссылки, описывают технические приемы и эксципиенты, применяемые для формулирования пероральных лекарственных форм. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

Термин "профилактика" относится к профилактическому введению препарата здоровому индивидууму для предотвращения развития патологического состояния. Кроме того, термин "профилактика" означает профилактическое введение препарата пациентам, находящимся на предшествующей патологическому состоянию стадии и нуждающимся в лечении.

Термин "лечение" понимают как терапия и уход за пациентом в целях противодействия заболеванию, патологическому состоянию или нарушению.

Настоящее изобретение относится к низкодозовой фармацевтической композиции предпочтительно в форме капсулы, содержащей гомогенизированную смесь, содержащую

(a) терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила;

(b) наполнитель или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, наполнителей;

(c) дезинтегрант или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, дезинтегрантов;

(d) смазочное средство или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, смазочных средств, и

(e) способствующее скольжению средство или смесь одного или нескольких, например 1, 2 или 3, способствующих скольжению средств.

Терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила может составлять, например, приблизительно от 0,01 мг до 20 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 5 мг на капсулу; например, приблизительно 0,01 мг, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 20 мг на капсулу.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция, в частности в форме капсулы, по настоящему изобретению содержит приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг терапевтического соединения на капсулу, предпочтительно приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 5 мг терапевтического соединения на капсулу.

Наполнители для использования в соответствии с настоящим изобретением в качестве неограничивающих примеров включают микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлозу MK GR и продукты, доступные под зарегистрированными торговыми марками AVICEL, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL, Vivapur, emcocel, tabulose); гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения; гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; углеводы, такие как сахара, сахарные спирты, крахмалы или производные крахмала, например сахаробиозу, лактозу, декстрозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, маннит, ксилит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин; трикальций фосфат; гидрофосфат кальция; сульфат кальция; двухосновные фосфаты кальция; оксид магния или их смеси.

В некоторых вариантах осуществления наполнитель, пригодный для использования в соответствии с настоящим изобретением, имеет свойства дезинтегранта. Наполнители со свойствами дезинтегрантов в качестве неограничивающих примеров включают кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, альгиновую кислоту и пептизированный крахмал или их смеси.

Предпочтительно наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, кукурузного крахмала и их смесей.

Предпочтительно лактоза является моногидратом лактозы. В некоторых вариантах осуществления указанный моногидрат лактозы высушен распылением.

Более предпочтительно наполнитель является смесью моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала.

Наполнитель может быть использован в количестве в диапазоне приблизительно от 50% до приблизительно 99%, предпочтительно приблизительно от 70% до приблизительно 97%, наиболее предпочтительно приблизительно от 80-96%, например 85-95% или 89-94% по массе от содержимого капсулы.

В одном из вариантов осуществления наполнитель является комбинацией моногидрата лактозы и двух других наполнителей, например микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала. В одном из аспектов этого варианта осуществления наполнитель является смесью моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала, где количество моногидрата лактозы в указанной смеси составляет приблизительно от 60% до приблизительно 75% по массе от смеси наполнителей, предпочтительно от приблизительно 65% до 70% по массе от смеси наполнителей; количество микрокристаллической целлюлозы в указанной смеси находится приблизительно от 10% и приблизительно 30% по массе от смеси наполнителей, предпочтительно приблизительно от 15% до приблизительно 25% по массе от смеси наполнителей; количество кукурузного крахмала в указанной смеси приблизительно составляет от 5% до приблизительно 20% по массе от смеси наполнителей, предпочтительно приблизительно от 7,5% до приблизительно 17,5% по массе от смеси наполнителей.

Примеры дезинтегрантов для использования в соответствии с настоящим изобретением в качестве неограничивающих примеров включают, карбоксиметилцеллюлозу кальция (CMC-Ca), карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC-Na) или кроскармеллозу натрия, например AC-DI-SOL, крахмалгликолят натрия (SSG), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь или их смеси; предпочтительно кроскармеллозу натрия, например AC-DI-SOL, сшитый поливинилпирролидон (например, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE или KOLLIDON XL) и крахмалгликолят натрия (SSG) или их смеси.

Предпочтительно дезинтегрант является крахмалгликолятом натрия (SSG).

Дезинтегрант можно использовать в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 10%, предпочтительно приблизительно от 2% до приблизительно 7,5%, наиболее предпочтительно приблизительно от 3% до приблизительно 6%, по массе от содержимого капсулы.

Смазочные средства для использования в соответствии с настоящим изобретением в качестве неограничивающих примеров включают стеарат магния, силикат кальция или алюминия, стеариновую кислоту, кутину, PEG 4000-8000, тальк или их смеси, предпочтительно стеарилфумарат натрия или стеарат магния, более предпочтительно стеарат магния.

Смазочное средство можно использовать в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 5%, например от приблизительно 0,5% до приблизительно 2%, по массе от содержимого капсулы.

Подходящие способствующие скольжению средства, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением в качестве неограничивающих примеров, включают, коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil 200), трисиликат магния, целлюлозу в виде порошка, крахмал, тальк или их смеси, предпочтительно коллоидный диоксид кремния.

Способствующее скольжению средство можно использовать в количестве в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, более предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 1%, например 0,25%, 0,5% или 0,75%, по массе от содержимого капсулы.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гомогенизированная смесь, которой может быть наполнена капсула, включает

(a) терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила,

(b) смесь 3 наполнителей, где указанные наполнители являются микрокристаллической целлюлозой, моногидратом лактозы и кукурузным крахмалом,

(c) дезинтегрант, где указанный дезинтегрант является натрия крахмал гликолятом (SSG),

(d) смазочное средство, где указанное смазочное средство является стеаратом магния,

(e) способствующее скольжению средство, где указанное способствующее скольжению средство является коллоидным диоксидом кремния (например, Aerosil 200).

В конкретном предпочтительном варианте осуществления гомогенизированная смесь, которой может быть наполнена капсула, содержит

(a) терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила,

(b) смесь 3 наполнителей, где указанные наполнители являются микрокристаллической целлюлозой, моногидратом лактозы и кукурузным крахмалом,

(c) дезинтегрант, где указанный дезинтегрант является натрий крахмал гликолятом (SSG),

(d) смазочное средство, где указанное смазочное средство является стеаратом магния,

(e) способствующее скольжению средство, где указанное способствующее скольжению средство является коллоидным диоксидом кремния (например, Aerosil 200),

где указанное терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила составляет от приблизительно 0,01 мг до 20 мг, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 10 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 5 мг на капсулу; например, приблизительно 0,01 мг, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг или приблизительно 20 мг на капсулу;

указанную смесь наполнителей используют в количестве в диапазоне от приблизительно 50% до приблизительно 99%, предпочтительно от приблизительно 70% до приблизительно 97%, наиболее предпочтительно от приблизительно 80% до приблизительно 96%, например 85-95% или 89-94%, по массе от содержимого капсулы;

указанный дезинтегрант используют в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 7,5%, наиболее предпочтительно от приблизительно 3% до приблизительно 6%, например 4% или 5%, по массе от содержимого капсулы;

указанное смазочное средство используют в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 5%, например 0,5%, 1% или 2%, по массе от содержимого капсулы и

указанное, способствующее скольжению средство используют в количестве в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, более предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 1%, например 0,25%, 0,5% или 0,75%, по массе от содержимого капсулы.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения капсульного состава с низкой дозой 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645).

Таким образом, также представлен способ получения низкодозовой фармацевтической композиции в форме капсулы, как описано выше в настоящем документе, включающий этапы:

(a) последовательное добавление двух порций наполнителя или смеси наполнителей и одной порции терапевтического соединения 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645) в следующем порядке: первая порция наполнителя, терапевтическое соединение, вторая порция наполнителя, в подходящий для смешивания сосуд и смешивание слоев компонентов с применением подходящего миксера для получения предварительной смеси;

(b) просеивание предварительной смеси через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстия 0,5 мм;

(c) необязательное перемешивание просеянной предварительной смеси с применением подходящего миксера;

(d) просеивание смеси оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, через сито с размером отверстия не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм;

(e) смешивание предварительной смеси со смесью оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, с применением подходящего миксера;

(f) просеивание получившейся смеси через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм;

(g) необязательное перемешивание просеянной смеси с применением подходящего миксера;

(h) просеивание смазочного средства через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм и затем добавление смазочного средства к получившейся смеси этапа (f) или (g);

(i) перемешивание получившейся смеси с применением подходящего миксера для получения окончательной смеси;

(j) заполнение окончательной смеси этапа (i) в капсулы, необязательно с применением подходящей машины для заполнения капсул;

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения наполнитель, применяемый для предварительной смеси, является кукурузным крахмалом или моногидратом лактозы или их смесью, предпочтительно кукурузным крахмалом.

В одном из вариантов осуществления для предварительной смеси применяют только кукурузный крахмал или моногидрат лактозы. В другом варианте осуществления для предварительной смеси применяют только часть кукурузного крахмала или моногидрата лактозы.

Предпочтительно наполнителем для предварительной смеси является кукурузный крахмал, и количество кукурузного крахмала в предварительной смеси составляет от приблизительно 5% до приблизительно 100% по массе от общего количества кукурузного крахмала в смеси, такого как, например, приблизительно 13%, приблизительно 70% или приблизительно 100% по массе от общего количества кукурузного крахмала в смеси.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения две порции наполнителя на этапе (a) применяют в соотношении приблизительно 1:1.

В другом варианте осуществления этапы (c) и/или (g) являются предпочтительными этапами.

Как указано выше, изготовление низкодозовых лекарственных средств может быть довольно сложным, и могут возникнуть проблемы с однородностью состава и физической стабильностью. Однородность состава является ключевым параметром для пероральных твердых лекарственных форм, ввиду того, что значительные отклонения в активном составе могут влиять на качества продукта в отношении эффективности и безопасности. Выбор эксципиентов и специфических этапов во время производства являются решающими факторами и нуждаются в контроле для получения гомогенного и небезликватного низкодозового состава.

Было выявлено, что однородность окончательной гомогенизированной смеси низкодозовых капсульных составов 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645) по настоящему изобретению составляет от 95% до 101% против теоретического количества. Подобным образом, однородность состава после заполнения смеси в капсулы составляет от 97% до 104% против указанного на этикетке. Никакой тенденции к неоднородности не наблюдали (Пример 3).

Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения однородность смеси низкодозового капсульного состава 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645), как описано выше в настоящем документе, составляет от 90% до 110%, предпочтительно от 95% до 105% против теоретического количества.

В другом варианте осуществления изобретения однородность низкодозового капсульного состава 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645), как описано выше в настоящем документе, составляет от 90% до 110%, предпочтительно от 95% до 105% против теоретического количества.

Для оценки безопасности и переносимости и фармакокинетического (PK) и фармакодинамического (PD) эффектов однократных доз CGP47645 у людей соединение 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил (CGP47645), сформулированное в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, исходно изучали по протоколу однократной возрастающей дозы на волонтерах женского пола (см. Пример 4).

В исследовании было продемонстрировано, что медианная Tmax наблюдается в течение 1 часа после приема и что полувыведение было чрезвычайно долгим, приблизительно 25 суток при дозах выше 0,01 мг.

В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтическим композициям, как описано выше в настоящем документе, для применения при лечении или профилактики патологического состояния или нарушения, связанных с активностью ароматазы, включая в качестве неограничивающих примеров эстроген-зависимые заболевания, такие как рак молочной железы, эндометриоз, фибромы матки, лейомиома матки, аденомиоз матки, дисфункциональное маточное кровотечение и аномальное утолщение эндометрия; преждевременные роды; эндометриальные опухоли у женщин; или гинекомастия у мужчин.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, как описано выше в настоящем документе, для применения при лечении пациента мужского пола, нуждающегося в увеличенных уровнях тестостерона, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в увеличенных уровнях тестостерона.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, как описано выше в настоящем документе, для применения при лечении гипогонадизма или гипогонадотропного гипогонадизма у пациента мужского пола, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики патологического состояния или нарушения, связанных с активностью ароматазы, включая в качестве неограничивающих примеров эстроген-зависимые заболевания, такие как рак молочной железы, эндометриоз, фибромы матки, лейомиома матки, аденомиоз матки, дисфункциональное маточное кровотечение и аномальное утолщение эндометрия; преждевременные роды; эндометриальные опухоли у женщин; или гинекомастия у мужчин, содержащему введение животному, включая пациента-человека, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения пациента мужского пола, нуждающегося в увеличенных уровнях тестостерона, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в повышенных уровнях тестостерона, содержащему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано выше в настоящем документе.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения гипогонадизма или гипогонадотропного гипогонадизма у пациента мужского пола, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением, содержащему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано выше в настоящем документе.

Сверх того, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики патологического состояния или нарушения, связанных с активностью ароматазы, включая в качестве неограничивающих примеров эстроген-зависимые заболевания, такие как рак молочной железы, эндометриоз, фибромы матки, лейомиому матки, аденомиоз матки, дисфункциональные маточные кровотечения и аномальное утолщение эндометрия; преждевременные роды; эндометриальные опухоли у женщин; или гинекомастия у мужчин.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции, как описано выше в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения пациента мужского пола, нуждающегося в повышенных уровнях тестостерона, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в повышенных уровнях тестостерона.

В другом варианте осуществления изобретение относится к применению фармацевтической композиции, как описано выше в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения гипогонадизма или гипогонадотропного гипогонадизма у пациента мужского пола, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением.

Следующие примеры являются иллюстративными, но не служат в качестве ограничения объема изобретения, описанного в настоящем документе. Примеры предназначены только для предложения способа осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила

Следующий пример описывает способ синтеза 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (также известный, как 4-[α-4-цианофенил)-α-фтор-1-1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил или CGP47645), как описано у Lang et al., патент США № 5637605:

раствор 0,8 ммоль гексаметилдисилазана калия в 1,6 мл толуола разбавляют 5 мл THF и, после охлаждения до -78°C, раствор 190 мг 4-[α-(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)метил]-бензонитрила (см. EP-A-236 940, Ex. 20a) в 3 мл THF добавляют туда. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре добавляют капельно в темно-красный раствор 301 мг N-фтор-диметилсахаринсультама в 3 мл THF. После дальнейших 1,5 часов при -78°C реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа и приливают к насыщенному раствору хлорида аммония в воде, а затем экстрагируют посредством метиленхлорида. Высушивание хлорида магния и концентрация растворителя посредством выпаривания дает на выходе неочищенный продукт, который очищают посредством флэш-хроматографии (Si02, гексан/этилацетат 9:1, 4:1 до 1:1). TLC (SiO2, CHCl3/метанол 9:1, Rf=0,85); IR (KBr): 2220 см-1; 1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) = 7,46 и 7,76 (8H, м), 8,07 (1H, с), 8,16 (1H, с).

Все описание, релевантное получению 4-[α-4-Цианофенил)-α-фтор-1-1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрила, описанное у Lang et al., патент США № 5376669 включено, таким образом, в качестве ссылки в настоящий документ.

Помещенный выше параграф относится к EP-A-236 940, Ex. 20a. U.S. эквивалент EP-236 940 является Bowman, патентом США № 4749713. Пример 20 (a) EP-A-236 940 (U.S. эквивалентный патент No. 4749713) констатирует, что 4-[1-(1,2,4-триазолил)-метил]-бензонитрил реагирует с трет-бутоксидом калия и 4-фторбензонитрилом в соответствии с процедурой в примере 2 патента США № 4749713 для получения 4-[α-(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)-метил]бензонитрила, m.p. 181-183°C.

Процедура примера 2 патента США № 4749713 предполагает, что: суспензию трет-бутоксида калия (61,6 г) в диметилформамиде (500 мл) перемешивают и охлаждают до -10°C (льдосоляная баня), раствор 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрила (45,6 г) в диметилформамиде (250 мл) добавляют таким образом, чтобы температура реакции оставалась ниже 0°C.

Получившийся раствор перемешивают при 0°C в течение 0,5 час, а затем раствор 4-фторбензонитрила (38,3 г) в диметилформамиде (100 мл) добавляют, поддерживая температуру реакции ниже 5°C. Через 0,75 часа реакционную смесь нейтрализуют до pH 7 посредством добавления достаточного количества 3N соляной кислоты и основную часть растворителей затем удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетате (3×200 мл). Комбинированные экстракты затем экстрагируют посредством 3N соляной кислоты (3×150 мл), после промывания этих кислотных экстрактов этилацетатом (100 мл) раствор делают основным (pH 8) посредством 6N гидроксида аммония и продукт снова экстрагируют посредством этилацетата (3×150 мл). Комбинированные экстракты сушат (MgSO4), обесцвечивают посредством взаимодействия с древесным углем, а затем выпаривают, чтобы получить сырой 4-[α-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил в качестве масла. Этот материал растворяют в изопропаноле (250 мл) и теплый раствор перемешивают с янтарной кислотой (14,4 г). После разбавления простым диэтиловым эфиром (100 мл) и перемешивания при температуре окружающей среды, отделяется гемисоль янтарной кислоты. Соль отфильтровывают, отмывают в немного прохладном изопропаноле, а затем сушат воздухом для получения 4-[α-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил]-бензонитрил гемисукцината, m.p. 149-150°C. Гемисоль фумаровой кислоты имеет m.p. 157-158°C.

Все описание, релевантное получению 4-[α-(4-цианофенил)-1-(1,2,4-триазолил)-метил]бензонитрила, описанное в Bowman, патент США № 4749713, включено, таким образом, в качестве ссылки в настоящий документ.

Пример 2: Низкодозовые капсульные составы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645)

CGP47645, содержащий твердые желатиновые капсулы, получают посредством следующего процесса: требуемые эксципиенты, в соответствующих количествах для получения окончательной композиции, как указано в таблице 1 ниже, и соответствующее количество лекарственного средства CGP47645 взвешивают.

Затем приблизительно 50% кукурузного крахмала заполняют подходящие контейнеры, добавляют вещество лекарственного средства, затем следуют оставшиеся 50% кукурузного крахмала для получения сэндвича вещества лекарственного средства между двумя слоями кукурузного крахмала. Гомогенизация и просеивание этой смеси дает на выходе предварительную смесь вещества лекарственного средства (DS).

Оставшиеся эксципиенты (микрокристаллическая целлюлоза, высушенная распылением лактоза, крахмалгликолят натрия и коллоидный диоксид кремния [Aerosil® 200]) смешивают и просеивают и помещают в подходящий контейнер. Затем в контейнер добавляют предварительную смесь DS, содержащую просеянные эксципиенты, и смесь перемешивают. В результате, предварительно просеянный стеарат магния добавляют к смеси, содержащей DS, и эту смесь перемешивают снова для получения на выходе окончательной смеси. Окончательной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Все эксципиенты отвечают требованиям монографий по соответствующей фармакопейной очистке (Ph. Eur., NF). Твердые желатиновые капсулы упаковывают в бутылки HDPE с алюминиевыми термозапечатанными недоступными для детей завинчивающимися крышками.

Окончательная лекарственная форма является твердой желатиновой капсулой, содержащей порошок от белого до желтоватого в розовой непрозрачной капсуле, размера 1 или 3.

В следующей таблице 1 представлена композиция CGP47645 твердой желатиновой капсулы с дозировкой 0,1 мг, 0,5, 1 мг и 10 мг.

Таблица 1
Ингредиент Количество на капсулу (мг)
0,1 мг1 0,1 мг2 0,5 мг1 1 мг2 10 мг2
Содержимое капсулы
CGP47645 0,1 0,1 0,5 1,0 10,0
Моногидрат лактозы 96,0 192,0 96,0 192,0 175,5
Целлюлоза микрокристаллическая 30,0 60,0 30,0 60,0 50,0
Кукурузный крахмал 14,15 28,4 13,75 27,5 40,0
Натрия крахмал гликолят (тип А) 7,5 15,0 7,5 15,0 15,0
Стеарат магния 1,5 3,0 1,5 3,0 3,0
Диоксид кремния коллоидный безводный 0,75 1,5 0,75 1,5 1,5
Масса содержимого капсулы 150,0 300,0 150 300,0 295,0
Пустая оболочка капсулы
Оболочка капсулы 48,0 76,0 48,0 76,0 76,0
Общий вес капсулы 198,0 376,0 198,0 376,0 371,0
1Заполнено в капсулы размера 3;
2Заполнено в капсулы размера 1

Пример 3: Составы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645)

Требуемые эксципиенты, в соответствующих количествах, для получения окончательной композиции, как представлено в таблице 2 ниже, и соответствующее количество вещества CGP47645 лекарственного средства взвешивают.

Затем, приблизительно 50% количества наполнителя предварительной смеси, как представлено в таблице 2 ниже, заполняют в подходящий контейнер, добавляют вещество лекарственного средства, затем следуют оставшиеся 50% количества наполнителя предварительной смеси, как представлено в таблице 2, для получения сэндвича вещества лекарственного средства между двумя слоями наполнителя. Перемешивание, просеивание и снова перемешивание этой смеси дает на выходе предварительную смесь вещества лекарственного средства (DS).

Оставшиеся эксципиенты, за исключением стеарата магния, смешивают и просеивают и переносят в подходящий контейнер. Затем добавляют предварительную смесь DS в контейнер, содержащий просеянные эксципиенты, и эту смесь перемешивают, просеивают и перемешивают снова. В результате, к смеси добавляют непросеянный стеарат магния, содержащий DS, и эту смесь перемешивают снова для получения на выходе окончательной смеси. Окончательной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Все эксципиенты отвечают требованиям монографий по соответствующей фармакопейной очистке (Ph. Eur., NF). Твердые желатиновые капсулы упаковывают в HDPE бутылки с алюминиевыми термозапечатанными недоступными для детей завинчивающимися крышками.

Окончательная лекарственная форма является твердой желатиновой капсулой, содержащей порошок от белого до желтоватого цвета в розовой непрозрачной капсуле, с размером 1 или 3.

На следующей таблице 2 представлена композиция CGP47645 в твердой желатиновой капсуле с дозировкой 0,1 мг и 0,5 мг.

Таблица 2
Ингредиент Количество на капсулу (мг)
(Номер исследования)
0,5 мг (1) 0,5 мг (2) 0,5 мг
(3)
0,1 мг (4) 0,1 мг (5) 0,5 мг (6)
Содержимое капсулы
Предвари-тельная смесь DS CGP47645 0,5 0,5 0,5 0,1 0,1 0,5
Кукурузный крахмал 9,5 13,75 - 14,15 14,15 13,75
Моногидрат лактозы - - 13,75 - - -
Кукурузный крахмал 4,25 - 13,75 - - -
Целлюлоза микрокристал-лическая 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
Моногидрат лактозы 96,0 96,0 82,25 96,0 96,0 96,0
Натрия крахмал гликолят (тип А) 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5
Стеарат магния 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Диоксид кремния коллоидный безводный 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
Вес содержимого капсулы 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0 150,0

Однородность смеси и однородность состава гомогенизированных смесей или капсул в соответствии с таблицей 2 определяют посредством ВЭЖХ анализа десяти образцов каждой композиции.

На следующей таблице 3 продемонстрированы средние значения однородности смесей (BU) и однородности состава (CU) в конце этапа заполнения гомогенизированными смесями из таблицы 2 или соответствующих твердых желатиновых капсул, соответственно.

Таблица 3
Количество на капсулу (мг)
(Номер исследования)
0,5 мг (1) 0,5 мг (2) 0,5 мг (3) 0,1 мг (4) 0,1 мг (5) 0,5 мг (6)
BU (против теоретического количества) 98,7 95,5 98,7 100,1 96,6 99,4
CU в конце этапа заполнения (% против указанного на этикетке 99,8 99,2 101,2 103,5 97,0 102,3

Однородность окончательных смесей в соответствии с примером 3 составляет от 95% до 101% против теоретического количества. Подобным образом однородность состава после заполнения смесью капсул составляет от 97% до 104% против указанного на этикетке. Никакой тенденции к разделению не наблюдали.

Пример 4: Исследование однократной повышающейся дозы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645)

Было проведено рандомизированное, двойное слепое, контролируемое по плацебо и по действующему препарату исследование у женщин в периоде пред- и постменопаузы для оценки безопасности и переносимости, PK и PD эффектов однократных доз 4,4'-[Фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645). Было 8 групп из 8 индивидуумов в постменопаузе, рандомизированных 6:2, CGP47645:плацебо, которые получали однократные дозы CGP47645, начиная с дозы 0,01 мг и доходя до 20 мг, что достигало предела токсикологической зоны воздействия. Пациенты получали или 0,1 мг, 1 мг и 10 мг вещества лекарственного средства, содержащихся в твердых желатиновых капсулах, как описано в примере 2, или соответствующие капсулы с плацебо. Для групп, получающих наименьшие две дозировки, применяли капсулы, содержащие 0,1 мг лекарственного средства для воссоздания пероральных растворов CGP47645 для дозировок 0,01 и 0,03 (когорта 1 и 2).

Минимальная токсическая доза (MTD) не была достигнута. Единичная когорта из 8 индивидуумов в периоде до менопаузы без потенциала деторождения (когорта No. 9) получала 0,1 мг CGP47645 или плацебо, рандомизированные 6:2, и одна последняя когорта получала летрозол 2,5 мг в качестве когорты внутреннего положительного контроля для измерений PD. В таблице 4 представлены PK параметры, основанные на предварительном анализе профиля концентрация-время, полученные из этого исследования.

Таблица 4
Фармакокинетика CGP47645 в периоде пост- и предменопаузы у женщин
Доза Когорта Cmax (нг/мл) Tmax(ч) AUC(0-tlast) (нг⋅ч/мл) T1/2(дни)
(мг) No. Размер Среднее CV(%) Медиана Среднее CV(%) Среднее CV(%)
0,01 1 (n=5) 0,2 21,7 1 1,4 53,2 2,3 127,5
0,03 2 (n=6) 0,4 18,7 0,6 24,1 34,0 16,5 36,0
0,1 3 (n=6) 1,8 13,4 1 123,1 10,7 18,2 10,9
0,3 4 (n=6) 5,1 14,1 1 605,1 49,0 23,5 19,9
1 5 (n=5) 12,8 22,0 1 3201,9 37,2 22,4 38,5
3 6 (n=6) 38,4 17,0 1 10053,0 16,7 25,0 8,4
10 7 (n=6) 123,8 26,4 2 41745,5 17,3 27,3 17,6
20 8 (n=6) 269,8 30,9 2 76731,6 11,4 26,9 16,5
0,1 9 (n=6) 1,7 15,1 1 116,2 17,1 23,5 31,0
2,5 летрозол (n=8) 33,5 27,0 1 1667,7 40,8 2,9 40,7

CGP47645 продемонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику и дозозависимое ингибирование эстрона, сульфата эстрона и эстрадиола. Между женщинами в пост- и предменопаузе не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике CGP47645. CGP47645 быстро поглощается с Tmax=0,5-2 часа. Оба Cmax и AUC увеличились пропорционально дозе. CGP47645 продемонстрировал низкую вариабельность между пациентами, составляющую 10-30%, и совсем неожиданное долгое полувыведение в диапазоне от 23 до 27 суток.

Исследование представило доказательство эффективности в PD параметрах с супрессией эстрона, по меньшей мере, равной летрозолу, уже при дозах 0,1 мг и 0,3 мг. У женщин после менопаузы нижняя однократная доза, при которой наблюдалась транзиторная супрессия эстрогена, составляла 0,01 мг; и нижняя однократная доза, при которой наблюдалась максимальная супрессия эстрогена, которую наблюдали у женщин после менопаузы, с применением хемилюминесцентного или радиоиммунологического анализа, составляла 0,1 мг. Никакого ингибирования других ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме стероидных гормонов, не наблюдали; в частности, не было изменений в уровнях андрогена, прогестерона, альдостерона, кортизола, ACTH, или 17-кето; или 17-OH стероидов в сборах мочи в течение 24 часов. Не было изменений в плотности костей посредством DEXA после 6 месяцев.

1. Низкодозовая фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащая гомогенизированную смесь, содержащую

(a) терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила, количество которого составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг на капсулу;

(b) смесь из трех наполнителей, где указанные наполнители являются микрокристаллической целлюлозой, моногидратом лактозы и кукурузным крахмалом;

(c) дезинтегрант, где указанный дезинтегрант является натрия крахмал гликолятом (SSG);

(d) смазочное средство, где указанное смазочное средство является стеаратом магния,

(e) способствующее скольжению средство, где указанное способствующее скольжению средство является коллоидным диоксидом кремния,

причем указанная смесь наполнителей составляет от 80% до 96% по массе от содержимого капсулы,

указанный дезинтегрант составляет от 3% до 6% по массе от содержимого капсулы,

указанное смазочное средство составляет от 0,25% до 5% по массе от содержимого капсулы,

указанное способствующее скольжению средство составляет от 0,25% до 1% по массе от содержимого капсулы.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила составляет приблизительно 0,01 мг, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг на капсулу.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное терапевтически эффективное количество 4,4'-[фтор-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила составляет приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,5 мг или приблизительно 1 мг на капсулу.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная смесь наполнителей составляет 85-95% или 89-94% по массе от содержимого капсулы.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанный дезинтегрант составляет 4% или 5% по массе от содержимого капсулы.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное смазочное средство составляет 0,5%, 1% или 2% по массе от содержимого капсулы.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное способствующее скольжению средство составляет 0,25%, 0,5% или 0,75% по массе от содержимого капсулы.

8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-7, включающий этапы:

(a) последовательное добавление двух порций смеси трех наполнителей и одной порции терапевтического соединения 4,4'-[фтор-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила (CGP47645) в следующем порядке: первая порция наполнителя, терапевтическое соединение, вторая порция наполнителя в подходящий сосуд для смешивания и смешивание слоев компонентов с применением подходящего миксера для получения предварительной смеси,

(b) просеивание предварительной смеси через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм,

(d) просеивание смеси оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм,

(e) смешивание предварительной смеси со смесью оставшихся эксципиентов, за исключением смазочного средства, с применением подходящего миксера,

(f) просеивание полученной смеси через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм,

(h) просеивание смазочного средства через сито с размером отверстий не более 1,0 мм, предпочтительно с размером отверстий 0,5 мм и затем добавление смазочного средства к смеси, получившейся на предыдущем этапе,

(i) смешивание получившейся смеси с применением подходящего миксера для получения окончательной смеси,

(j) заполнение окончательной смесью этапа (i) капсул, необязательно с применением подходящей машины для заполнения капсул.

9. Способ по п. 8, где после стадии (b) осуществляют стадию (с), на которой смешивают просеянную предварительную смесь с применением подходящего миксера.

10. Способ по п. 8 или 9, где после стадии (f) осуществляют стадию (g), на которой смешивают просеянную смесь с применением подходящего миксера.

11. Применение фармацевтической композиции по любому из п. 1-7 для лечения (i) патологического состояния или нарушения, связанного с активностью ароматазы, которое выбрано из группы, состоящей из эстроген-зависимых заболеваний, таких как рак молочной железы, эндометриоз, фибромы матки, лейомиома матки, аденомиоз матки, дисфункциональное маточное кровотечение и аномальное утолщение эндометрия; преждевременные роды; эндометриальные опухоли у женщин; или гинекомастия у мужчин, (ii) гипогонадизма или гипогонадотропного гипогонадизма у пациента мужского пола, предпочтительно пациента мужского пола с избыточным весом или ожирением.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс.
Напиток // 2578391
Изобретение относится к напитку. Напиток содержит чистую воду и, по крайней мере, комбинацию таких ингредиентов, как уксусная кислота, пропионовая кислота и бутановая кислота, метилпропионовая кислота и/или метилбутановая кислота.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридина общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает (C1-6) алкилокси, CN или галоген, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген.

Изобретение относится к соединению формулы представляющему собой (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид, которое обладает действием, модулирующим активность андрогенных рецепторов.

Изобретение относится к усилителю тестостерона, к лекарственному препарату, который предотвращает, ослабляет и/или лечит симптомы или заболевания, вызванные недостатком тестостерона, и к добавке для лечения климактерического расстройства у мужчин.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается лечения мужчин, больных бронхиальной астмой с ранним приобретенным андрогенодефицитом. .

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и гинекологии, и может быть использовано при лечении эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается трансбуккальной системы доставки, способной приготавливаться обычным способом, получением сухого порошка и прессования с применением стандартного устройства для изготовления таблеток, вышеназванная система трансбуккальной доставки, включающая матрицу из: (а) эффективного количества одного или более активных компонентов; (b) количества одного или более полиэтиленгликолей или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы; (с) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы; (d) 0,05-2 мас.% одного или более обеспечивающих текучесть агентов от общей массы матрицы; и (е) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения больных гипогонадизмом с синдромом обструктивного апноэ сна. .

Изобретение относится к медицине, в частности к применению мази, получаемой путем смешения намагничивающегося металл-саленового комплексного соединения с основой в качестве антибластомного лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы IIIA. Технический результат: получены новые соединения формулы IIIА, а также композиции на их основе для ингибирования NAMPT, описано применение соединений для получения лекарственного средства для лечения рака.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-С3 алкил; R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, F, Cl; R5 выбран из (i) необязательно замещенного C6-С20 арила, выбранного из фенила; (ii) необязательно замещенного С5-С20 гетероарила, выбранного из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тетрагидроизохинолинила, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 4,6,7-тригидропиразоло[3,2-с][1,4]оксазинила, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинила, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинила; (iii) необязательно замещенного -(C6-С20 арил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероциклил выбран из азетидинила, пиперидинила, морфолино, пиперазинила; (iv) необязательно замещенного -(С5-С20 гетероарил)-(C3-С20 гетероциклила), где гетероарил выбран из пиридинила и пиридазинила и гетероциклил выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4-диазепанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, 7,9-диазабицикло[3.3.1]нонанила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, морфолино; (v) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-(C1-С6 алкила), где гетероарил выбран из пиразолила и пиридинила; или (vi) необязательно замещенного -(C5-С20 гетероарил)-С(=O)-(C3-С20 гетероциклила), выбранного из (пиридинил)-С(=O)-(морфолино); R6 представляет собой Н или C1-С3 алкил; Y1 и Y2 независимо выбраны из CR6 и N; где C1-С3 алкил, C3-С20 гетероциклил, C6-С20 арил и C5-С20 гетероарил необязательно замещены от одной до трех групп, независимо выбранных из D, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -CH2F, -ОС(O)СН3, -СОСН3, -NHCH3, -N(CH3)2, =O, -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -ОР(O)(ОН)2, -СН2ОСН3, циклопропила, азетидинила, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила, оксетанила и морфолино; где группа (а), образованная Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X и NC(O), образует структуры, приведенные в формуле изобретения, и при этом волнистая линия указывает на место присоединения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у пациентов с низкой концентрацией человеческого α 1-кислотного гликопротеина (АКГ).

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей. Для этого под радионуклидным контролем внутривенно вводят фотосенсибилизатор и рентген-маркер, поочередно с совмещением пиков их максимальных концентраций для отслеживания их совместного накопления в тканях интраоперационной гамма-камерой.

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для вакцинации против инфекционной болезни, аллергии или аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, или рака или опухолевого заболевания, содержащей комплекс полимерного носителя и переносимого вещества, по меньшей мере один белковый или пептидный антиген.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым суспензиям для лечения рака. Суспензии включают воду, усилитель обработки и золото-платиновые биметаллические нанокристаллы, которые имеют средний размер частиц менее чем 50 нм, присутствуют в суспензии в общей атомной концентрации металла, равной 2-1000 ч/млн, и имеют поверхности, обладающие по меньшей мере одной характеристикой, выбранной из: (1) нет органических химических составляющих, прилипших или прикрепленных к упомянутым поверхностям, и (2) являются по существу чистыми и не имеют химических составляющих, прилипших или прикрепленных к поверхностям, отличных от воды, продуктов лизиса воды или усилителя обработки, ни один из которых не изменяет функционирование нанокристаллов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противоопухолевому лекарственному средству на основе никлозамида в виде частиц субмикронного размера (не более 500 нм).

Изобретение касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной β-модификацией, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94% и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для получения и трансплантации эмбрионов крупного рогатого скота. Способ включает однократное введение коровам-донорам в лютеиновую фазу полового цикла препарата, содержащего гипофизарные гонадотропины фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), сочетанно с пролонгатором.
Наверх