Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность



Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность
Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность

 


Владельцы патента RU 2617698:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) (RU)

Изобретение относится к ингибитору активности 17α-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17A1), подавляющему рост клеток карциномы простаты, представляющему собой производное прегн-17(20)-ена общей формулы (I), где R - 4',5'-дигидро-1',3'-оксазол-2'-ил- (Ia), либо бензо-[d]-оксазол-2'-ил- (Ib)

Технический результат: ингибитор активности CYP17A1 общей формулы (I) может применяться при лечении рака простаты. 1 ил., 4 пр.

 

Данное изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии и касается новых производных прегн-17(20)-ена, замещенных в положении 21 азотсодержащими гетероциклами, которые проявляют противоопухолевую активность.

Рак предстательной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием мужчин. Андрогены играют ключевую роль в развитии и прогрессии рака простаты, а снижение уровня андрогенов в опухоли лежит в основе современной стратегии терапии этого заболевания. Ключевым ферментом синтеза андрогенов является цитохром Р450 17А1 (17α-гидроксилаза-17,20-лиаза, CYP17A1). В настоящее время CYP17A1 рассматривается в качестве основной мишени для разработки лекарственных препаратов для лечения рака простаты.

Известны стероидные и нестероидные соединения, обладающие способностью ингибировать активность CYP17A1, подавлять рост клеток карциномы простаты и проявлять противоопухолевую активность in vivo. В качестве стероидных соединений, являющихся ингибиторами CYP17A1, используются 3-пиридил-, 2-пиридил, 4-пиридил-, 1-пиразолил-, 1-имидазолил-, 1,2,3-триазол-1-ил-, 1,2,3-триазол-2-ил-, 1,2,4-триазол-1-ил-, 1Н-бензимидазол-1-ил-содержащие производные андрост-16-ена [1-6].

Известен ингибитор CYP17A1 - андроста-5,16-диен-17-(3-пиридил)-3β-ол (абиратерон), являющийся лекарственным препаратом против рака простаты. Ацетат абиратерона (торговое название Zytiga) в 2011 г. был рекомендован к широкому применению в качестве лекарственного препарата, а его аналог, галетерон (андроста-5,16-диен-гидрокси-17-(1H-бензимидазол-1-ил)-3β-ол, TOK-001, VN/124-1) в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний. Ингибирование абиратероном и галетероном активности CYP17A1 вызывает подавление биосинтеза андрогенов, замедляет рост опухолевых клеток простаты и развитие опухоли у мышей, а также продлевает жизнь больных, страдающих от осложненных форм рака простаты на последних стадиях болезни [7, 8].

Синтез абиратерона и галетерона сложен и дорог, поскольку: 1) осуществляется в пять стадий; 2) включает использование в качестве исходного сырья гормональный препарат дегидроэпиандростерон; 3) включает использование катализатора на основе палладия.

Описаны оксазолин-содержащие производные прегна-5,17(20)-диена [9, 10], однако сведений об их биологической активности ранее не приводилось.

Задачей настоящего изобретения является разработка новых средств, обладающих способностью ингибировать активность 17α-гидроксилазы-17,20-лиазы и подавлять рост клеток карциномы простаты.

В соответствии с изобретением описывается ингибитор активности 17α-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17A1), подавляющий рост клеток карциномы простаты, представляющий собой производные прегн-17(20)-ена общей формулы (I), где R - 4',5'-дигидро-1',3'-оксазол-2'-ил- (Ia) либо бензо-[d]-оксазол-2'-ил (Ib). Описываемые соединения, а именно 2'-{[(E)-3β-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]-метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазол Ia и 2'-{[(Е)-3β-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]-метил}-бензо-[d]-оксазол Ib, отличаются от известных соединений (андрост-16-енов, андроста-5,16-диенов) тем, что они содержат другие гетероциклические заместители в положении 21, являются другим классом стероидных соединений, у которых стероидный фрагмент относится к ряду прегнана, и двойная связь занимает положение 17(20).

Соединения Ia и Ib получены в индивидуальном состоянии (см. схему получения); структура охарактеризована методами 1Н-ЯМР; 13С-ЯМР [на приборе АМХ-III (Bruker, 400 МГц в CDCl3]; МСВР [на приборе Bruker 'Apex Ultra' FT ICR MS при положительной ионизации в режиме электроспрея]; изучение ингибирования соединениями Ia и Ib каталитической активности CYP17A1 проводили электрохимическим микрометодом; изучение влияния соединений Ia и Ib на рост и пролиферацию клеток карциномы простаты линии LNCaP проводили с использованием метода [11].

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Способ получения 2'-{[(E)-3β-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазола (соединения формулы (Ia), где R=4',5'-дигидро-1',3'-оксазол-2'-ил).

а) К раствору 17α-бром-21-иод-3β-ацетоксипрегн-5-ен-20-она (563 мг, 1.0 ммоль) в 20 мл кипящего абс. CH3CN добавляли этаноламин (300 мкл, 5.0 ммоль), смесь кипятили при перемешивании 20 мин, растворитель упаривали, остаток растворяли в 30 мл CHCl3. Хлороформный раствор последовательно промывали 3%-ным водным раствором HCl (10 мл), нас. раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл), сушили над Na2SO4, упаривали, остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле в системе петролейный эфир - EtOAc (1:1). После упаривания растворителя получали смесь [17(20)Z]- и [17(20)Е]-3β-ацетокси-21-[(1-гидроксиэтил)-2-амино]-21-оксопрегна-5,17(20)-диенов в соотношении 1:1. МСВР, рассчитано для [C25H38NO4]+: 416.2801; найдено: 416.2803. 1Н ЯМР: 082 (3Н, с, Н-18 в Е-изомере); 1.02 (3Н, с Н-18 и Н-19 в Z-изомере); 1.04 (3Н, с, Н-19 в Е-изомере); 2.02 (3Н, с, Ас); 2.50-2.66 (1Н, м, Н-16 в Z-изомере); 2.88 (2Н, м, Н-16 в Е-изомере); 3.42 и 3.73 (каждый 4Н, м, NCH2 и ОСН2 в обоих изомерах); 4.60 (2Н, м, Н-3 в обоих изомерах); 5.38 (2Н, м, Н-6 в обоих изомерах); 5.44 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20 в Е-изомере); 5.63 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20 в Z-изомере); 5.82 (2Н, уш, CONH в обоих изомерах);

б) 2М Раствор CCl4 в абс. CH3CN (2.5 мл) при перемешивании добавляли к суспензии Ph3P (524 мг, 2.0 ммоль) в 10 мл абс. CH3CN при +2°C, затем прибавляли смесь [17(20)Z]- и [17(20)Е]-3β-ацетокси-21-[(1-гидроксиэтил)-2-амино]-21-оксопрегна-5,17(20)-диенов (232 мг, 0.5 ммоль) и 2М раствор Et3N в абс. CH3CN (0.85 мл), затем удаляли охлаждение и смесь перемешивали 2 ч. Смесь разбавляли CHCl3 (30 мл), промывали насыщенным раствором K2CO3 (10 мл), насыщенным раствором Na2SO4 (10 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле в системе гексан-ацетон-АсОН (30:19:1) и дополнительно очищали препаративной ТСХ в той же системе. 2'-{[(E)-3β-Ацетоксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазол (138 мг, 0.31 ммоль, 62%) был выделен в виде белой пленки. МСВР, рассчитано для [C25H36NO3]+: 398.5582; найдено: 398.5588; 1Н ЯМР: 083 (3Н, с, Н-18); 1.03 (3Н, с, Н-19); 2.02 (3Н, с, Ас); 2.74 (2Н, м, Н-16); 3.89 (2Н, м, Н-5'); 4.22 (2Н, м, Н-4'); 4.59 (1Н, м, Н-3); 5.38 (1Н, м, Н-6); 5.66 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20); 13С ЯМР: 18.35; 19.40; 21.14; 21.47; 24.65; 27.85; 28.52; 29.78; 30.30; 31.70; 35.35; 35.81; 37.48; 38.29; 42.95; 50.29; 53.99; 68.50; 71.28; 104.96; 121.33; 128.24; 130.86; 140.94; 170.02;

в) 2'-{[(Е)-3β-Ацетоксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазол (40 мг, 0.1 ммоль) кипятили с 200 мг K2CO3 в смеси 1 мл МеОН и 0,6 мл воды 30 мин. Затем к смеси добавляли CHCl3 (10 мл) и воду (3 мл), хлороформный экстракт отделяли, промывали нас. раствором Na2SO4, сушили над Na2SO4 и упаривали. 2'-{[(E)-3β-Гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-4',5'-дигидро-1',3'-оксазол выделяли препаративной ТСХ в системе гексан-ацетон (3:2). Получено (32 мг, моль, 90%) белого порошка; МСВР, рассчитано для [C23H34NO2]+: 356.2590; найдено: 356.2601; 1Н ЯМР: 0.83 (3Н, с, Н-18); 1.02 (3Н, с, Н-19); 2.74 (2Н, м, Н-16); 3.51 (1H, м, Н-3); 3.88 (2Н, м, Н-5'); 4.22 (2Н, м, Н-4'); 5.36 (1Н, м, Н-6); 5.61 (1H, т, J=2 Гц, Н-20); 13С ЯМР: 18.36; 19.47; 21.10; 23.06; 23.88; 24.67; 29.03; 29.74; 30.29; 31.76; 35.47; 37.42; 38.87; 42.39; 50.41; 54.17; 68.27; 71.72; 105.25; 121.42; 128.90; 130.94; 140.96.

Пример 2. Способ получения 2'-{[(Е)-3β-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-бензо-[d]-оксазола) (соединения формулы (Ib), где R = бензо-[d]-оксазол-2'-ил).

а) Смесь 17α-бром-21-иод-3β-ацетоксипрегн-5-ен-20-она (563 мг, 1.0 ммоль), 2-аминофенола (218 мг, 2.0 ммоль), t-BuOK (224 мг, 2.0 ммоль), t-BuOH (2 мл) и сухого диоксана (10 мл) кипятили при перемешивании 20 мин, охлаждали, нейтрализовали добавлением АсОН, добавляли 10 мл воды и 30 мл CHCl3, хлороформный раствор промывали насыщенным раствором Na2SO4 (10 мл), сушили над Na2SO4, упаривали, остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле в системе гексан-ацетон-АсОН (30:19:1). После упаривания растворителя получали смесь [17(20)Z]- и [17(20)Е]-3β-ацетокси-21-[(2-гидроксифенил)-2-амино]-21-оксопрегна-5,17(20)-диенов в соотношении 1:1 в виде сухой темно-оранжевой пленки. Выход: 370 мг (0.80 ммоль, 80%); МСВР, рассчитано для [C29H38NO4]+: 464.2801; найдено: 464.2793; 1H ЯМР: 0.87 (3Н, с, Н-18 в E-изомере); 1.02 (3Н, с, Н-18 в Z-изомере); 1.05 (3Н, s, H-19 в Z-изомере); 1.07 (3Н, s, H-19 в Е-изомере); 2.02 (3Н, с, Ас в Z-изомере); 2.03 (3Н, с, Ас в E-изомере); 2.65 (1Н, м, Н-16 в Z-изомере); 2.96 (2Н, м, Н-16 в Е-изомере); 4.60 (2Н, м, Н-3 в обоих изомерах); 5.38 (2Н, м, Н-6 в обоих изомерах) 5.68 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20 в Е-изомере); 5.83 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20 в Z-изомере); 6.78-7.14 (8Н, м, арил в обоих изомерах); 7.45 (1Н, уш. с, CONH в Z-изомере); 7.48 (1Н, уш. с, CONH в Е-изомере);

б) 2М Раствор CCl4 в абс. CH3CN (2.5 мл) при перемешивании добавляли к суспензии Ph3P (524 мг, 2.0 ммоль) в 10 мл абс. CH3CN при +2°C, затем прибавляли смесь [17(20)Z]- и [17(20)Е]-3β-ацетокси-21-[(2-гидроксифенил)-2-амино]-21-оксопрегна-5,17(20)-диенов (232 мг, 0.5 ммоль) и 2М раствор Et3N в абс. CH3CN (0.85 мл), затем удаляли охлаждение и смесь перемешивали 2 ч. Смесь разбавляли CHCl3 (30 мл), промывали насыщенным раствором K2CO3 (10 мл), насыщенным раствором Na2SO4 (10 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. 2'-{[(Е)-3β-ацетоксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-бензо-[(1]-оксазол выделяли колоночной хроматографией на силикагеле в системе гексан-ацетон-АсОН (30:19:1) и дополнительно очищали препаративной ТСХ в той же системе. МСВР, рассчитано для [C29H36NO3]+: 446.2695; найдено: 446.2691. 1Н ЯМР: 0.91 (3Н, с, Н-18); 1.06 (3Н, с, Н-19); 2.02 (3Н, с, Ас); 3.01 (2Н, м, Н-16); 4.60 (1Н, м, Н-3); 5.38 (1Н, м, Н-6); 6.17 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20); 7.47 и 7.65 (каждый 2Н, м, арил). 13С ЯМР: 18.58; 19.52; 21.13; 21.56; 24.83; 27.91; 31.11; 31.16; 31.86; 35.42; 36.91; 37.07; 37.16; 38.27; 50.32; 54.25; 58.59; 74.00; 104.54; 110.38; 122.39; 124.32; 124.64; 124.74; 125.52; 139.99; 150.22; 163.95; 170.70;

в) Смесь 2'-{[(Е)-3β-ацетоксиандрост-5-ен-17-илиден]метил}-бензо-[d]-оксазола (90 мг, 0.2 ммоль), МеОН (4 мл), диоксана (4 мл) и 2М NaOH (1 мл) перемешивали 30 мин, нейтрализовали добавлением АсОН, обрабатывали 20 мл CHCl3 и 6 мл воды, хлороформный экстракт промывали насыщенным раствором Na2SO4 (10 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. 2'-{[(Ε)-3β-Гидроксиандрост-5-ен-17-иден]метил}-бензо-[d]-оксазол выделяли препаративной ТСХ в системе гексан - EtOAc (1:1) в виде светло-желтой сухой пленки. Выход 76 мг (0.19 ммоль, 95%); МСВР, рассчитано для [C27H34NO2]+: 404.2584; найдено: 404.2583. 1H ЯМР: 0.92 (3Н, с, Н-18); 1.05 (3Н, с, Н-19); 3.01 (2Н, м, Н-16); 3.52 (1H, м, Н-3); 5.36 (1H, м, Н-6); 6.17 (1Н, т, J=2.0 Гц, Н-20); 7.46 и 7.67 (каждый 2Н, м, арил). 13С ЯМР: 18.49; 19.53; 21.11; 24.09; 24.75; 31.04; 34.09; 34.24; 35.39; 36.74; 37.24; 37.35; 46.49; 50.36; 56.78; 71.75; 104.41; 110.34; 119.41; 119.66; 121.36; 124.35; 124.58; 124.65; 141.02; 150.17; 163.89.

Пример 3. Ингибирование активности 17а-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17A1) соединениями формулы (I)

Исследование ингибирования каталитической активности CYP17A1 соединениями формулы (I) в сравнении с абиратероном проводилось электрохимическим микрометодом с использованием препарата CYP17A1, иммобилизованного на наноструктурированном электроде. Для приготовления ферментных электродов на поверхность рабочего графитового электрода наносили 1 мкл 0,1 M DDAB в хлороформе, после испарения хлороформа (10 мин) наносили 1 мкл 1,8 мкМ CYP17A1. Ферментные электроды оставляли на 12 часов при +4°C во влажной камере, предотвращающей полное высыхание электродов. Эксперименты выполнялись с помощью потенциостата AUTOLAB PGSTAT12 ("Eco Chemie", Нидерланды), снабженного программным обеспечением GPES. Все измерения выполнялись при комнатной температуре в 1 мл 0,1 M калий-фосфатного буфера (рН 7,4), содержащего 0,05 M NaCl и 0,04% Тритон Χ-100.

Цикловольтамперограммы регистрировали при скорости развертки потенциала 50 мВ/с, в аэробных и анаэробных (при насыщении аргоном) условиях. Хроноамперометрические измерения проводили в 1 мл 0,1 M калий-фосфатного буфера, содержащего 0,05 M NaCl и 0,04% Тритон Х-100, рН 7,4, при фиксированном потенциале рабочего электрода -0,5 В и постоянном перемешивании. Титрование проводили этанольным раствором прегненолона (3:1, по объему) после выхода амперометрической кривой на стационарное значение тока; концентрация прегненолона в электрохимической ячейке варьировала от 10 до 450 мкМ. Значения IC50 (концентрации вещества при котором каталитическая активность уменьшалась вдвое) для изучаемых соединений рассчитывали по снижению максимального каталитического тока CYP17A1 при хроноамперометрическом титровании раствором прегненолона. Значения IC50 для соединений Ia, Ib и абиратерона составляли 0.9 (±0.1) мкМ, 110 (±15) мкМ и 1,3±0,1 мкМ, соответственно.

Пример 4. Ингибирование роста клеток карциномы простаты линии LNCaP соединениями формулы (I)

Клетки карциномы простаты линии LNCaP, полученные из АТСС культивировали в среде RPMI 1640 в присутствии 10% эмбриональной сыворотки теленка и 5% раствора антибиотиков (пенициллина и стрептомицина) при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2. Клетки высаживали в 96-ячеечный планшет (Corning, Inc.) с плотностью 2500 клеток/лунку и оставляли на 24 ч. Затем среду заменяли на свежую, содержащую соединения Ia и Ib в концентрациях (0.5 мкМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 6 мкМ, 15 мкМ, 30 мкМ, 50 мкМ. Клетки растили в присутствии исследуемых соединений в течение 96 ч, затем в каждую лунку добавляли МТТ-реагент [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид (125 мкл раствора с концентрацией 1 мг/мл в фосфатном буфере), выдерживали 4 ч при 37°C, затем в каждую лунку добавляли 125 мкл 0.1 M раствора HCl в iPrOH, содержащем 10% Тритон X 100 и планшет оставляли на ночь при комнатной температуре, а затем в каждой лунке измеряли оптическое поглощение при 630 нм на приборе "LKB microplate reader". Значения каждой точки рассчитывали из шести измерений, все эксперименты проводились трижды, значения GI50 (концентрация вещества, вызывающая подавление роста клеток вдвое) рассчитывались графически. Дозовые кривые приведены на рисунке 1. Значения GI50 для соединений Ia и Ib составляли 4,7 мкМ и 19,3 мкМ, соответственно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Njar VCO, Brodie АМН. Inhibitors of 17R-hydroxylase-C17,20-lyase (CYP17): Potential agents for the treatment of prostate cancer. Curr Pharm Des 1999, 5: 163-180.

2. Bruno RD, Njar VCO. Targeting cytochrome P450 enzymes: A new approach in anti-cancer drug development. Bioorgan Med Chem 2007; 15: 5047-5060.

3. Baston Ε, Leroux F.R. Inhibitors of Steroidal Cytochrome P450 Enzymes as Targets for Drug Development. Recent Pat Anti-Cancer Drug Disc. 2007, 2: 31-58.

4. Ling Y, Li J, Liu Y, Kato K, Klus GT, Brodie A. 17-Imidazolyl, pyrozolyl, isoxaloly androstatene derivatives. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome C17,20-lyase (P45017R). J. Med Chem. 1997, 40: 3297-3304.

5. Njar VCO, Kato K, Nnane IP, Grigoryev DN, Long В J, Brodie АМН. Novel 17-azolyl steroids; potent inhibitors of cytochrome P450 17Rhydroxylase/17,20-lyase (P45017R): Potential agents for the treatment of prostate cancer. J. Med. Chem. 1998, 41: 902-912.

6. Potter GA, Barrie SE, Jarman M, Rowlands MG. Novel steroidal inhibitors of human cytochrome P450(17R) (17Rhydroxylase-C17,20-lyase): potential agents for the treatment of prostate cancer. J. Med. Chem. 1995, 38: 2463-2471.

7. US 5604213 A.

8. Stulov SV, Tkachev YV, Novikov RA, Zavialova MG, Timofeev VP, Misharin AY. Synthesis of 21-nitrogen substituted pregna-5,17(20)-dienes from pregnenolone, Steroids 2012; 77: 77-84.

9. Stulov SV, Mankevich OV, Novikov RA, Tkachev YV, Timofeev VP, Dugin NO, Pozdnev VF, Fedyushkina IV, Scherbinin DS, Veselovsky AV, Misharin AY. Synthesis and molecular modeling of (4''R)- and (4''S)-4''-substituted 2''-{[(E)-androst-5-en-17-ylidene]-methyl}-oxazolines. Steroids 2013; 78: 521-527.

10. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Meth. 1983, 65, 55-63.

Схема синтеза соединений Ia и Ib

а - H2N(CH2)2OH/CH3CN, Δ, 20 мин; b - H2N(C6H4)OH, tBuOK/диоксан, tBuOH, Δ, 20 мин; с - Ph3P, CCl4; (CH3CH2)3N/CH3CN, +2о - 20°C, 2 ч; d - K2CO3/МеОН-H2O, Δ, 20 мин; е - NaOH/диоксан, МеОН, H2O, 20°C, 30 мин.

Ингибитор активности 17α-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17A1), подавляющий рост клеток карциномы простаты, представляющий собой производное прегн-17(20)-ена общей формулы (I), где R - 4',5'-дигидро-1',3'-оксазол-2'-ил- (Ia), либо бензо-[d]-оксазол-2'-ил- (Ib)



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5.

Изобретение относится к производным оксима холест-4-ен-3-она формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам, их применению в качестве цитопротекторных лекарственных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-[3-оксо-лупано-28-ил]-пиперидину формулы (1) обладающему комплексной активностью - противоопухолевой, антиметастатической, противовоспалительной и цитопротекторной.

Изобретение относится к химическому соединению, а именно к N-[3-оксо-лупано-28-ил]-морфолину формулы (I): обладающему противоопухолевой и антиметастатической активностью и являющемуся корректором гепатотоксических повреждений, вызванных опухолевым процессом и цитостатической полихимиотерапией, и может быть использовано в медицине в качестве фармацевтического средства для снижения выраженности морфологических нарушений печени, сопутствующих онкологическим заболеваниям, в том числе в составе комплексной противоопухолевой терапии.

Изобретение относится к замещенным эстратриен производным общей формулы (I) (значения радикалов указаны в формуле изобретения), полезным в терапии, особенно для использования для лечения и/или профилактики зависимых от стероидных гормонов расстройств, требующих ингибирования фермента 17 -гидроксистероид дегидрогеназы (17-HSD) типа 1, типа 2 и/или типа 3, а также их солям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, а также способам получения этих соединений.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-этилпиперазиламиду бетулоновой кислоты формулы (I): которое может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевым действием.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим широким спектром антибактериальной активности, конкретно к стероидам, содержащим разветвленные полиаминовые боковые цепи, а также к применению таких соединений в качестве бактерицидных средств для лечения различных инфекций.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,17(20)-Е-прегнадиен-3,16-диона (Е-гуггулстерона) формулы III и 4,17(20)-Z-прегнадиен-3,16-диона (Z - гуггулстерона) формулы IV, включающий окисление соединения формулы II, где С-ОН или =O, ------- возможная двойная связь, хлорхроматом пиридиния, дихроматом пиридиния и др.

Изобретение относится к 17-дифторметилен-эстратриенам, к способу их получения и к их применению для получения фармацевтических продуктов (лекарственных средств). .

Изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям и композициям на их основе, которые могут применяться в онкологии: где X и Y представляют собой С или N, но не могут быть одинаковыми, A1 и А2 вместе с атомами, несущими их, образуют гетероцикл Het, выбранный из 5,6,7,8-тетрагидроиндолизина или индолизина, или A1 и А2 представляют собой Н, (С1-С6)полигалогеналкил или (С1-С6)алкил, Т представляет собой Н, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами галогена, (C1-C4)алкил-NR1R2, или (С1-С4)алкил-OR6, R1 и R2 представляют собой Н или (С1-С6)алкил, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, R3 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, R4 представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой -ОРО(ОМ)(ОМ'), -ОРО(ОМ)(O-М1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -ОРО(O-)(O-)М32+, -ОРО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), или -ОРО(O-М1+)(O[CH2CH2O]nCH3), где М и М' представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил или гетероциклоалкил из 5 или 6 членов, тогда как М1+, М2+ и М32+ представляют собой фармацевтически приемлемые катионы, n равен от 1 до 5, при этом атомы углерода предыдущих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными, R5 представляет собой Н или галоген, (С1-С6)алкил или (C1-С6)алкокси, R6 представляет собой Н или (С1-С6)алкил, Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой R7, галоген, (С1-С6)алкокси, гидрокси, NR7R7'-CO-(C0-C6)алкил-O-, или заместители пары (Rb,Rc) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо из 5-7 членов с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О и S, при этом один или несколько атомов углерода кольца могут быть дейтерированными или замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена и (С1-С6)алкила, R7 и R7' представляют собой H, (С1-С6)алкил, или R7 и R7' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, состоящий из 5-7 членов, "арил" означает фенил, нафтил, бифенил или инденил, "гетероарил" означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 членов c по меньшей мере одним ароматическим фрагментом и 1-4 гетероатомами, выбранными из O, S и N, "циклоалкил" означает моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу из 3-10 членов, "гетероциклоалкил" означает моно- или бициклическую, неароматическую, конденсированную или спирогруппу из 3-10 кольцевых членов с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, SO, SO2 и N, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, алкил, алкенил, алкинил и алкокси могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо или N-оксида, нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'Rʺ, (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, (С1-С6)алкилсульфонила, галогена, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами или алкилами, R' и Rʺ представляют собой Н или (C1-С6)алкил, Het группа может быть замещена 1-3 группами, выбранными из (C1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкокси, NR1'R1ʺ и галогена, при этом R1' и R1ʺ принимают значения, определенные для групп R' и Rʺ.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы II: . Технический результат: получены новые соединения формулы II, которые могут быть использованы в способе ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы "NAMPT", а также фармацевтические композиции на их основе.
Наверх