Сокристаллическая форма дифлунисала

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов. Заявлена сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, с повышением уровня растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала по сравнению с показателями в чистом виде. 7 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах [Lara-Ochoa F. and G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен 2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил-3-карбоксильная кислота или дифлунисал,

лекарственное средство - анальгетик и антипиретик из группы производных салициловой кислоты, обладающее обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Дифлунисал используется для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита.

Хотя механизм его действия точно не установлен, в большей степени он, вероятно, обусловлен угнетением синтеза простагландинов путем действия на арахидоновую кислоту.

Несмотря на активное использование дифлунисала, данное соединение обладает рядом побочных эффектов, таких как тошнота, снижение аппетита, боли и неприятные ощущения в животе, метеоризм, запоры или диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение, перфорация стенки кишечника; нарушение функции печени и почек, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение зрения, повышенная утомляемость, астения, отеки, аллергические реакции. Многие побочные эффекты являются причиной низкой растворимости дифлунисала [Niazi, S.K. Handbook of bioequivalence testing. / Niazi, S.K.; CRC Press, Taylor & Francis Group, - USA, 2015, 1007 p. - ISBN 9781482226379].

Улучшение растворимости дифлунисала путем получения сокристаллической формы проводили и ранее.

Известен сокристалл дифлунисала с никотинамидом. Данный сокристалл приводит к повышению скорости растворения дифлунисала в 1.2 раза и уровня его растворимости в 1.5. раза. [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Ramos Silva, M; ter Horst, J.H.; Canotilho, J.; , M.E.S. A thermodynamic based approach on the investigation of a diflunisal pharmaceutical co-crystal with improved intrinsic dissolution rate // Int. J. Pharmaceutics - 2014 – 466. - P. 68-75].

Известен также сокристалл дифлунисала с изоникотинамидом [Wang, L.; Tan, В.; Zhang, Н.; Deng, Z. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal with Nicotinamide or Isonicotinamide // Org. Proc. Res. Dev. - 2013 - 17(11) - P. 1413-1418]. Для сокристаллической формы дифлунисала и изоникотинамида наблюдается повышение растворимости в 3 раза. Однако изоникотинамид не является лекарственным соединением, поэтому его присутствие в организме может привести к новым побочным эффектам.

Известен также сокристалл дифлунисала с пиразинамидом. Несмотря на то, что полученный сокристалл мог бы быть интересен в качестве перспективного фармацевтического соединения, данных по его растворимости в литературе не представлено [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Rosado, M.T.S.; Ramos Silva, M; Matos Beja, A.; Canotilho, J.; , M.E.S. Pyrazinamide-Diflunisal: A new dual-drug co-crystal // Cryst. Growth Des. - 2011 – 11. - P. 4780-4788].

За прототип принят сокристалл с теофиллином. Сокристаллическая форма дифлунисала с теофиллином приводит к повышению растворимости дифлунисала в 1.6 раз по сравнению с растворимостью чистого лекарственного соединения. [Surov, А.О.; Voronin, А.Р.; Manin, A.N.; Manin, N.G.; Kuzmina, L.G.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal and diclofenac with theophylline // Mol. Pharm. - 2014 - 11(10) - P. 3707-3715; Патент 2542100 C1, Российская Федерация, МПК C07D 473/02, C07C 65/05, C07C 65/34, C07C 229/42. Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком / Г.Л., Перлович, А.Н., Манин, Н.Г., Манин, А.О., Суров, А.П., Воронин; заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН. - №2013157469/04; заявл. 24.12.2013; опубл. 20.02.2015, бюл. №5. - 15 с., ил.].

Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, а также повышение растворимости.

Технический результат достигается следующим образом.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Заявленное изобретение позволяет повысить уровень растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала и более чем в 3 раза по сравнению с сокристаллом дифлунисала с теофиллином. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.2, 0.33, 0.5, 0.66, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6 часов и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.

Изониазид является известным фармацевтическим соединением, обладает противотуберкулезным, антибактериальным, бактерицидным фармакологическими действиями. Таким образом, изониазид может использоваться в фармацевтических целях как в чистом виде, так и в составе сокристалла с дифлунисалом.

Заявляемая новая сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобно для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (PXRD),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

На фиг. 1 представлен типичный профиль PXRD сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 2 представлен типичный профиль PXRD дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 3 представлен типичный профиль PXRD изониазида в чистом виде.

На фиг.4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма DSC дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 6 представлена типичная термограмма DSC изониазида в чистом виде.

На фиг. 7 представлены данные по растворимости для сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1) и дифлунисала в чистом виде.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения:

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- дифлунисал - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot D3281, CAS 22494-42-4, чистота analytical standard.

- изониазид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot SLBC3024V, CAS 54-85-3, чистота 99%.

Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ».

Новый сокристалл дифлунисала в существенной степени характеризуются результатами PXRD, показанными на Фиг. 1 и 2, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг. 6 и 7.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.

Пример 1

Смесь 30.02 мг (0, 12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что было подтверждено данными PXRD и DSC. Полученный профиль PXRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.

Пример 2

Смесь 30.02 мг (0,12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°C, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N′,N′-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]}арилгидразидов общей формулы (1) , , . Сущность способа заключается во взаимодействии арилгидразидов общей формулы ArC(O)NHNH2 с N,N-диметил-N-{[алкил(бензил)сульфанил]метил}-аминами общей формулы Me2N-CH2-SR в присутствии катализатора кристаллогидрата нитрата самария Sm(NO3)3·6H2O при температуре 75-85°C и атмосферном давлении в смеси растворителей хлороформ-этиловый спирт (1:1 объемные) в течение 22-26 ч.

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, в частности к новому водорастворимому комплексу цис-диаминодихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы Pt(NH3)2Cl2·2L, где L=INH - изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты.

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклов и фосфороорганических соединений, а именно к соли бис(оксиметил)-фосфиновой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы I (в дальнейшем обозначаемой «тубофен»), которая может быть использована в качестве противотуберкулезного средства в ветеринарной и медицинской практике для профилактики и лечения туберкулеза.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.
Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к способу идентификации изониазида, производного пиридина, используемому для контроля качества продукции, выпускаемой фармацевтическими производствами и изготавливаемой аптеками.

Изобретение относится к новым бензоконденсированным соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способу их получения, а также к способу получения промежуточного продукта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I и способу его получения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Способ включает определение степени приверженности больного лечению, путем его анкетирования, которое проводят в начале основного курса лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных туберкулезом легких (ТЛ). Больному туберкулезом легких проводят курс противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым конденсированным производным имидазола указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН или N; R1 представляет собой: - алкил, содержащий 1-2 атома углерода; - замещенный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, который включает 1-3 заместителя, выбранных из гетероарила (выбранного из пиридина, тиазола, фурана), фенила, галогена, при этом указанные гетероарил и фенил замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OQ10, метилсульфонильной группы, фторфенокси-группы и Q15; причем Q10 представляет собой алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и Q15 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, который может быть замещен тремя атомами галогена; - циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; - амид (-CONH2) или алкин, содержащий 2-4 атома углерода; - галоген; - фенил; - замещенный фенил, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из трифторметилфенокси-группы, -OQ10, галогена, тиоморфолина; при этом Q10 представляет собой алкил, содержащий один атом углерода; - бензотриазола; R2 представляет собой: - алкил, содержащий один атом углерода; - замещенный алкил, содержащий один атом углерода, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из галогена и фенила; - фенил; R3 представляет собой - COW, где W представляет собой OR1, NHR1 или NR1R2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой лекарственный препарат противотуберкулезного действия в виде лиофилизата для перорального применения массой 2.0±0.20 г, содержащий D-циклосерин 12.5±1.25 мас.%, полимер PLGA 50/50 50±5.0 мас.%, поливиниловый спирт 12.5±1.25 мас.% и D-маннитол 25±2.5 мас.%, с содержанием D-циклосерина от 0.225 до 0.275 г, который при разбавлении водой в количестве 100±10 мл образует суспензию частиц с размером не более 800 нм, составляющих не менее 90%.

Предложен пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором активными ингредиентами являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 150:75:400:275, соответственно.

Изобретение относится к новой N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоте, обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Группа изобретений относится к медицине и раскрывает средство для лечения или профилактики аллергического состояния. При этом средство представляет собой липосомную форму, включающую: (а) фрагменты штамма Mycobacterium tuberculosis комплекса (МБТК), (б) образующее липосомы средство, (в) от 1 до 20% сахарозы.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой средство, проявляющее бактериостатическую активность в отношении полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis в эксперименте, представляющее собой водный раствор фотодитазина в концентрации 4·10-5 моль/л.

Изобретение относится к медицине, а именно терапии, и может быть использовано для профилактики осложнений, индуцированных изониазидом. Для этого, наряду с введением изониазида, используют масла семян амаранта, полученного холодным прессованием зародышей и оболочек семян амаранта в дозе 600 мг 1 раз в день за 1 час до еды в первой половине дня ежедневно курсом 3-4 недели, при продолжении противотуберкулезной терапии используют в качестве постоянного сопровождения с перерывом между курсами 1 месяц.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен препарат антитела, содержащий IgG, IgA и, по меньшей мере, 5% антител IgM по массе от общего количества антител, обладающий специфической активностью активации комплемента, где в анализе in vitro препарат антитела по существу не образует С5а и/или по существу не образует С3а.

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов. Заявлена сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, и пики при 2θ5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, с повышением уровня растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала по сравнению с показателями в чистом виде. 7 ил., 2 пр.

Наверх