Сокристаллическая форма дифлунисала



Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала
Сокристаллическая форма дифлунисала

 


Владельцы патента RU 2617849:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) (RU)

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов. Заявлена сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, с повышением уровня растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала по сравнению с показателями в чистом виде. 7 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах [Lara-Ochoa F. and G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен 2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил-3-карбоксильная кислота или дифлунисал,

лекарственное средство - анальгетик и антипиретик из группы производных салициловой кислоты, обладающее обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Дифлунисал используется для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита.

Хотя механизм его действия точно не установлен, в большей степени он, вероятно, обусловлен угнетением синтеза простагландинов путем действия на арахидоновую кислоту.

Несмотря на активное использование дифлунисала, данное соединение обладает рядом побочных эффектов, таких как тошнота, снижение аппетита, боли и неприятные ощущения в животе, метеоризм, запоры или диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение, перфорация стенки кишечника; нарушение функции печени и почек, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение зрения, повышенная утомляемость, астения, отеки, аллергические реакции. Многие побочные эффекты являются причиной низкой растворимости дифлунисала [Niazi, S.K. Handbook of bioequivalence testing. / Niazi, S.K.; CRC Press, Taylor & Francis Group, - USA, 2015, 1007 p. - ISBN 9781482226379].

Улучшение растворимости дифлунисала путем получения сокристаллической формы проводили и ранее.

Известен сокристалл дифлунисала с никотинамидом. Данный сокристалл приводит к повышению скорости растворения дифлунисала в 1.2 раза и уровня его растворимости в 1.5. раза. [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Ramos Silva, M; ter Horst, J.H.; Canotilho, J.; , M.E.S. A thermodynamic based approach on the investigation of a diflunisal pharmaceutical co-crystal with improved intrinsic dissolution rate // Int. J. Pharmaceutics - 2014 – 466. - P. 68-75].

Известен также сокристалл дифлунисала с изоникотинамидом [Wang, L.; Tan, В.; Zhang, Н.; Deng, Z. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal with Nicotinamide or Isonicotinamide // Org. Proc. Res. Dev. - 2013 - 17(11) - P. 1413-1418]. Для сокристаллической формы дифлунисала и изоникотинамида наблюдается повышение растворимости в 3 раза. Однако изоникотинамид не является лекарственным соединением, поэтому его присутствие в организме может привести к новым побочным эффектам.

Известен также сокристалл дифлунисала с пиразинамидом. Несмотря на то, что полученный сокристалл мог бы быть интересен в качестве перспективного фармацевтического соединения, данных по его растворимости в литературе не представлено [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Rosado, M.T.S.; Ramos Silva, M; Matos Beja, A.; Canotilho, J.; , M.E.S. Pyrazinamide-Diflunisal: A new dual-drug co-crystal // Cryst. Growth Des. - 2011 – 11. - P. 4780-4788].

За прототип принят сокристалл с теофиллином. Сокристаллическая форма дифлунисала с теофиллином приводит к повышению растворимости дифлунисала в 1.6 раз по сравнению с растворимостью чистого лекарственного соединения. [Surov, А.О.; Voronin, А.Р.; Manin, A.N.; Manin, N.G.; Kuzmina, L.G.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal and diclofenac with theophylline // Mol. Pharm. - 2014 - 11(10) - P. 3707-3715; Патент 2542100 C1, Российская Федерация, МПК C07D 473/02, C07C 65/05, C07C 65/34, C07C 229/42. Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком / Г.Л., Перлович, А.Н., Манин, Н.Г., Манин, А.О., Суров, А.П., Воронин; заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН. - №2013157469/04; заявл. 24.12.2013; опубл. 20.02.2015, бюл. №5. - 15 с., ил.].

Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, а также повышение растворимости.

Технический результат достигается следующим образом.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Заявленное изобретение позволяет повысить уровень растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала и более чем в 3 раза по сравнению с сокристаллом дифлунисала с теофиллином. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.2, 0.33, 0.5, 0.66, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6 часов и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.

Изониазид является известным фармацевтическим соединением, обладает противотуберкулезным, антибактериальным, бактерицидным фармакологическими действиями. Таким образом, изониазид может использоваться в фармацевтических целях как в чистом виде, так и в составе сокристалла с дифлунисалом.

Заявляемая новая сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобно для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (PXRD),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

На фиг. 1 представлен типичный профиль PXRD сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 2 представлен типичный профиль PXRD дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 3 представлен типичный профиль PXRD изониазида в чистом виде.

На фиг.4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма DSC дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 6 представлена типичная термограмма DSC изониазида в чистом виде.

На фиг. 7 представлены данные по растворимости для сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1) и дифлунисала в чистом виде.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения:

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- дифлунисал - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot D3281, CAS 22494-42-4, чистота analytical standard.

- изониазид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot SLBC3024V, CAS 54-85-3, чистота 99%.

Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ».

Новый сокристалл дифлунисала в существенной степени характеризуются результатами PXRD, показанными на Фиг. 1 и 2, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг. 6 и 7.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.

Пример 1

Смесь 30.02 мг (0, 12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что было подтверждено данными PXRD и DSC. Полученный профиль PXRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.

Пример 2

Смесь 30.02 мг (0,12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°C, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N′,N′-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]}арилгидразидов общей формулы (1) , , . Сущность способа заключается во взаимодействии арилгидразидов общей формулы ArC(O)NHNH2 с N,N-диметил-N-{[алкил(бензил)сульфанил]метил}-аминами общей формулы Me2N-CH2-SR в присутствии катализатора кристаллогидрата нитрата самария Sm(NO3)3·6H2O при температуре 75-85°C и атмосферном давлении в смеси растворителей хлороформ-этиловый спирт (1:1 объемные) в течение 22-26 ч.

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, в частности к новому водорастворимому комплексу цис-диаминодихлорплатины (2+) с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы Pt(NH3)2Cl2·2L, где L=INH - изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты.

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклов и фосфороорганических соединений, а именно к соли бис(оксиметил)-фосфиновой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты формулы I (в дальнейшем обозначаемой «тубофен»), которая может быть использована в качестве противотуберкулезного средства в ветеринарной и медицинской практике для профилактики и лечения туберкулеза.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.
Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к способу идентификации изониазида, производного пиридина, используемому для контроля качества продукции, выпускаемой фармацевтическими производствами и изготавливаемой аптеками.

Изобретение относится к новым бензоконденсированным соединениям, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способу их получения, а также к способу получения промежуточного продукта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I и способу его получения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Способ включает определение степени приверженности больного лечению, путем его анкетирования, которое проводят в начале основного курса лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных туберкулезом легких (ТЛ). Больному туберкулезом легких проводят курс противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым конденсированным производным имидазола указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СН или N; R1 представляет собой: - алкил, содержащий 1-2 атома углерода; - замещенный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, который включает 1-3 заместителя, выбранных из гетероарила (выбранного из пиридина, тиазола, фурана), фенила, галогена, при этом указанные гетероарил и фенил замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OQ10, метилсульфонильной группы, фторфенокси-группы и Q15; причем Q10 представляет собой алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и Q15 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, который может быть замещен тремя атомами галогена; - циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода; - амид (-CONH2) или алкин, содержащий 2-4 атома углерода; - галоген; - фенил; - замещенный фенил, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из трифторметилфенокси-группы, -OQ10, галогена, тиоморфолина; при этом Q10 представляет собой алкил, содержащий один атом углерода; - бензотриазола; R2 представляет собой: - алкил, содержащий один атом углерода; - замещенный алкил, содержащий один атом углерода, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из галогена и фенила; - фенил; R3 представляет собой - COW, где W представляет собой OR1, NHR1 или NR1R2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой лекарственный препарат противотуберкулезного действия в виде лиофилизата для перорального применения массой 2.0±0.20 г, содержащий D-циклосерин 12.5±1.25 мас.%, полимер PLGA 50/50 50±5.0 мас.%, поливиниловый спирт 12.5±1.25 мас.% и D-маннитол 25±2.5 мас.%, с содержанием D-циклосерина от 0.225 до 0.275 г, который при разбавлении водой в количестве 100±10 мл образует суспензию частиц с размером не более 800 нм, составляющих не менее 90%.

Предложен пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором активными ингредиентами являются рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид в массовом соотношении 150:75:400:275, соответственно.

Изобретение относится к новой N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоте, обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Группа изобретений относится к медицине и раскрывает средство для лечения или профилактики аллергического состояния. При этом средство представляет собой липосомную форму, включающую: (а) фрагменты штамма Mycobacterium tuberculosis комплекса (МБТК), (б) образующее липосомы средство, (в) от 1 до 20% сахарозы.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой средство, проявляющее бактериостатическую активность в отношении полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis в эксперименте, представляющее собой водный раствор фотодитазина в концентрации 4·10-5 моль/л.

Изобретение относится к медицине, а именно терапии, и может быть использовано для профилактики осложнений, индуцированных изониазидом. Для этого, наряду с введением изониазида, используют масла семян амаранта, полученного холодным прессованием зародышей и оболочек семян амаранта в дозе 600 мг 1 раз в день за 1 час до еды в первой половине дня ежедневно курсом 3-4 недели, при продолжении противотуберкулезной терапии используют в качестве постоянного сопровождения с перерывом между курсами 1 месяц.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен препарат антитела, содержащий IgG, IgA и, по меньшей мере, 5% антител IgM по массе от общего количества антител, обладающий специфической активностью активации комплемента, где в анализе in vitro препарат антитела по существу не образует С5а и/или по существу не образует С3а.
Наверх