Новые соединения и композиции для ингибирования nampt



Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

 


Владельцы патента RU 2617988:

ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US)
ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСи (US)

Изобретение относится к соединению формулы IIB или его фармацевтически приемлемым солям

в которой R представляет собой бициклический 9-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранного(ых) из N, S или О, где указанный гетероарил может быть замещен с помощью одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из оксо и галогена; R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой 3-10-членный циклоалкил, арил, выбранный из фенила и тетрагидронафталинила, или 9-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; 3-10-членный циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафталинила; или 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; R2 и R3 представляют собой водород; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения; или где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в формуле изобретения. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT). Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы, указанной в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, способу лечения, применениям соединения и к применениям фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы IIB, обладающие свойствами ингибитора никотинамидфосфорибозилтрансферазы, которые могут применяться при лечении гиперпролиферативного расстройства. 8 н. и 25 з. п. ф-лы, 4 табл., 25 пр.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент США № 61/379789 и № 61/379796, зарегистрированных 3 сентября 2010 года, предварительных заявок на патент США № 61/386023 и № 61/386028, зарегистрированных 24 сентября 2010 года, предварительной заявки на патент США № 61/475813, зарегистрированной 15 апреля 2011 года, и предварительной заявки на патент США № 61/483242, зарегистрированной 6 мая 2011 года, содержание которых приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на них.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы ("NAMPT"), их синтезу, применению и антидоту.

Уровень техники

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD) играет важнейшую роль, как в энергетическом обмене в клетках, так и в клеточной передаче сигнала. При энергетическом обмене, химические свойства пиридинового кольца позволяют NAD легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых многочисленными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют в качестве ингибиторов образования никотинамидаденилнуклеотида, и их применение в качестве

противоопухолевых средств уже описано в патентных заявках WO00/50399, W097/48695, W097/48696, W097/48397, WO99/31063, WO99/31060, WO99/31087, WO99/31064, WO00/50399 и WO03/80054.

Один из этих ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175, и в описании настоящего изобретения называемый как FK866 [международное непатентованное название], описан в литературе, в частности, как противораковое средство. FK866 может применяться для лечения заболеваний, при которых происходит нерегулируемый апоптоз, таких как рак. Из известного уровня техники известно, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидадениндинуклеотида (также известного и обозначаемого в описании настоящего изобретения как NAD) и вызывает гибель апоптотических клеток без какого-либо повреждающего воздействия на ДНК.

Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)- бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) вызывает апоптоз в HepG2 клетках, не оказывая первичных воздействий на клеточный энергетический обмен (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003; 63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо того чтобы мгновенно вызывать цитотоксичность, он ингибирует NAMPT и истощает запасы NAD в клетках, позволяя сделать предположение, что FK866 мог бы быть перспективным средством против раковых клеток, которым необходим никотинамид для синтеза NAD. Кристаллическая структура комплекса

NAMPT-FK866 показывает, что, для ингибирования активности NAMPT, соединение связывает никотинамид-связывающий сайт NAMPT. FK866 было подвергнуто испытаниям на мышиной модели гипернефроидной опухоли почки, и было показано, что оно обладает противоопухолевой, антиметастатической и антиангиогенной активностью (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

На мышиной модели рака молочной железы, FK866 также вызывает замедление роста опухоли и повышает восприимчивость опухоли к радиоактивному облучению, сопровождающиеся зависимым от дозы понижением уровней NAD, pH, и энергетического статуса. Кроме того, было также обнаружено действие FK866, повышающее восприимчивость к химиотерапии, на примере гибели клеток в клеточных линиях лейкозных клеток THP-1 и K562, вызываемой антибластомным средством 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (MNNG) (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11: 313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали на моделях ксенотрансплантатов, и фармакокинетические свойства GMX1778 и его воздействие на содержания никотинамидадениндинуклеотида в клетках определяли с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug

GMX1777. Противораковый Drugs. 2009 Jun; 20(5): 346-54).

GMX1777 является водорастворимым вводимым внутривенно пролекарством GMX1778, на которое фирма Gemin X приобрела лицензию у фирмы LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828, соответственно). Эти соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуры, приведенные в таблице 1. Ни одно из соединений настоящего изобретения не является цианогиунидинами.

ТАБЛИЦА 1:

Замещенные цианогуанидины с определенным фармакологическим действием:

A - Цитотоксическое средство CHS 828;

B - Активаторы калиевых каналов пинацидил (B1) и соединение 12 г, описанное Perez-Medrano et al (B2); и

С - Антагонист гистамин-II рецептора циметидин (из публикации Lovborg et al. BMC Research Notes 2009 2: 114 doi: 10.1186/1756-0500-2-114)

Совсем недавно, в качестве ингибитора NAMPT было предложено средство CHS-828 (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun

2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 эффективно ингибирует клеточный рост в широком диапазоне линий опухолевых клеток, хотя подробный механизм этого ингибирующего действия CHS-828 остается невыясненным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a гуанидин-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005;41:702-707. [PubMed: 15763645]). В настоящее время оба средства FK866 и CHS-828 проходят клинические испытания в качестве противораковых препаратов.

Существует множество областей применения лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.

Недостаточность экспрессии NAMPT оказывает сильное воздействие на развитие, как T-лимфоцитов, так и B-лимфоцитов. Путем использования мутантных форм этого белка и хорошо изученного фармакологического ингибитора (FK866), было показано, что способность NAMPT регулировать жизнеспособность клетки во время генотоксического стресса, связана с его ферментативной активностью. В совокупности, эти данные показывают, что NAMPT способствует резистентности клеток к генотоксическому/окислительному стрессу, и он может придавать клеткам иммунной системы способность выживать во время стрессовых ситуаций, таких как воспаление. (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).

NAMPT может также воздействовать на эндотелий (EC) в случае высоких уровней глюкозы, окислительного стресса и при старении. Также считают, что NAMPT может обеспечивать пролиферирующим

эндотелиальным клеткам (EC) человека способность противостоять окислительному стрессу при старении и высокому содержанию глюкозы, и продуктивно использовать избыточную глюкозу для сохранения репликационной долговечности и ангиогенной активности.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения, композиции, наборы и антидоты для пути NAMPT у млекопитающих, включающие соединение формулы I:

где:

R представляет собой арил, гетероарил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, гетероциклоалкил, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C3-C8 циклоалкил)алкил-, (C3-C8 циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C3-C8 циклоалкилокси)алкил-, (C3-C8 циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где число гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и гетероатом независимо выбирают из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть независимо или замещен, или конденсирован с арилом или гетероарилом, и кроме того, где любой из указанных арил, гетероарил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен одним

или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкил, -алкенил, -алкинил, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных кольцевых гетероатома не являются оба S, или оба O;

Ar представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, при этом каждый из указанных арил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил является или незамещенным, или необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R4 представляет собой циклоалкил, -CHzF3-z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, или (i) где каждый из указанных циклоалкил, арил,

гетероциклоалкил, гетероарил и алкил является или незамещенным, или необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкил-, -арила, (арил)алкил-, -гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-CF3, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)S(O2)(алкил), -C(O)N(H)(алкил) и метилендиокси, (ii) и кроме того, где каждый из указанных циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R3 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

X представляет собой S, S(O), S(O)2, O или C(O);

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

q равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2; и

z равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы I, где q=0, m=0, t=0, A=Ar, X=Q и R4 представляет собой и формула в данном случае представляет собой формулу IB

где:

R и R3 определены в формуле I;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и их независимо выбирают из H, линейного или разветвленного C1-C7 алкила, линейного или разветвленного C1-C7 алкокси, линейного или разветвленного C1-C4 гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы в указанных гетероариле и гетероциклоалкиле независимо выбирают из одного или более N, O и S, при условии, что два смежных кольцевых гетероатома не являются оба S, или оба O, и кроме того, где R1 и R2 могут быть или незамещенными, или необязательно независимо замещены одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и, которые независимо выбирают из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкил-, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламина, аминокарбонил-, -CHO, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-

C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

A представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, при этом каждый из указанных арил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил является или незамещенным, или необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q представляет собой C(O), S(O), S(O)2, -N(H)-C(O)-, -S(O2)-NH- или -N(H)-S(O2)-;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

z равно 0, 1 или 2;

и их формацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения, композиции, наборы и антидоты для пути NAMPT у млекопитающих, включающие соединения, полученные из формулы I, где q=0, m=0 и t=0, в результате чего формула превращается в формулу II, или их фармацевтически приемлемые соли:

,

где:

R представляет собой гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

Ar представляет собой арил или гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;

X представляет собой S(O)2 или SO;

R1 представляет собой -NHR4, где R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; циклоалкил; арил; гетероциклоалкил; или гетероарил; где:

(i) каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, -(CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила,

гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, - S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил) и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси, и;

(ii) каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

n равно 0 или 1.

Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, где X=SO2, и формула представляет собой:

где:

R представляет собой гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

Ar представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;

R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; циклоалкил; арил; или гетероарил; где:

каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, - (CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2,

арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, - S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил) и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси, и каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила; и

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Еще одним аспектом изобретения являются соединения формулы IIA, где Ar=фенил, в результате чего формула превращается в формулу IIB:

где:

R представляет собой бициклический гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо, и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

циклоалкил;

арил; или

гетероарил; где:

каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, -(CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-,

(гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил) и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси и;

каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z равно 0, 1 или 2.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения заболевания путем ингибирования NAMPT у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предотвращения, замедления или ликвидации

заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения, где указанное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из рака, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легких, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных заболеваний, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системный красной волчанки, множественного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, реакции трансплантата против хозяина, болезни Альцгеймера, острого нарушения мозгового кровообращения, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкозов, лимфом, плоскоклеточных раков, рака почек, раков уретры и мочевого пузыря, раков головы и шеи, раков головного мозга и центральной нервной системы.

Другим предпочтительным вариантом осуществления является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемое соединение настоящего изобретения, которое обеспечивает при введении человеку уменьшение опухолевой массы

и/или метастазирования. Фармацевтическая композиция может быть введена перорально или другими подходящими способами.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака яичников у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака толстой кишки до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включающий дополнительную терапию лечения тошноты с использованием или без использования дексаметазона.

Еще одним вариантом осуществления является способ лечения рака до или после хирургического удаления и/или лучевой терапии у субъекта (например, человека), если это ему необходимо, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включающий дополнительную терапию лечения тошноты с использованием одного или более дополнительных терапевтических средств или их фармацеватически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические средства (такие как, например, но этим не ограничивая, средства, взаимодействующие с ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); средства, взаимодействующие с табулином (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие средства (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезил-

протеин-трансферазы (такие как, SARASARÔ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]-пиридин-11-ил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидин-карбоксамид, или SCH 66336), типифарниб (ZarnestraÒ или R115777 фирмы Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезил- протеин-трансферазы фирмы Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезил-протеин-трансферазы фирмы Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как IressaÒ (фирмы Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), TarcevaÒ (ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста EGFR), антитела к EGFR (например, C225), GLEEVECÒ (ингибитор C-abl киназы фирмы Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N. J.); интерфероны, такие как, например, ИнтронÒ (фирмы Merck & Company), Peg-IntronÒ (фирмы Merck & Company); комбинации для гормональной терапии; комбинации ароматаза; цитарабин, адриамицин, цитоксани и гемцитабин.

Другие противораковые (также называемые антибластомными) средства включают, но этим не ограничивая, урацил-мастард, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковорин, оксалиплатин (ELOXATINÒ фирмы Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митоцин-

C, L-аспарагиназу, тенипозид 17a-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флюоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестрола ацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, леупролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навельбин, анастрозол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексар, ВелкейдÒ, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, эксеместан, ифосфамид, ритуксимаб, C225, и кампат, 5-фторурацил и лейковорин, с использованием или без использования ингибитора 5-HT3 рецептора (например, долансетрона, гранисетрона, ондансетрона), с использованием или без использования дексаметазона.

Если приготавливают лекарственную форму с фиксированной дозой, то в такой комбинации продуктов используют соединения настоящего изобретения в описанном в изобретении (или известном для специалиста в этой области) интервале доз и другие фармацевтически активные средства или схемы лечения в характерном для них интервале доз. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин оказывает синергетическое действие совместно с известными цитотоксическими средствами при индуцировании апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения изобретения могут также быть введены последовательно

с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированный лекарственный препарат является неприемлемым. При любом комбинированном лечении, последовательность введения не является ограничением для изобретения; соединения раскрытых в изобретении формул могут быть введены или до введения, или после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения с противораковыми средствами (Cancer Research, 1997, 57, 3375). Такие подходы известны специалистам в этой области, так же как и лечащим врачам.

Любой из упомянутых выше способов может быть дополнен введением жидкостей (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более из химиотерапевтических или антибластомных средств, таких как лейковорин и фторурацил, и вспомогательного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин), или любой комбинации из упомянутых выше средств.

Еще одним вариантом осуществления является способ введения соединения настоящего изобретения субъекту (например, человеку), если это ему необходимо, путем введения субъекту фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления является способ приготовления фармацевтической композиции настоящего изобретения путем смешения, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения, и, необязательно, одной или более фармацевтически приемлемых добавок или

вспомогательных веществ.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в этом изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. В технике известны подходящие твердые носители, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть использованы в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способы получения различных композиций можно найти в монографии A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно привести водные растворы или растворы в смеси вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции, или добавление подсластителей и замутняющих компонентов для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие лекарственные формы могут также включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, применяемые для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться совместно с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый под давлением инертный газ,

например, азот.

Кроме того, могут применяться препараты в твердой форме, которые предполагается превращать непосредственно перед использованием в жидкую форму препарата, или для перорального, или для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения изобретения могут также быть введены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий, и они могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, которые обычно используются в технике для этой цели.

Соединения настоящего изобретения могут также быть введены подкожно.

Предпочтительно, чтобы соединение вводилось перорально или внутривенно.

Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат представлял собой дозированную лекарственную форму. В такой форме, препарат разделен на разовые дозы подходящей величины, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения требуемой цели.

Количество активного соединения в разовой дозе препарата может изменяться или может быть скорректировано в интервале от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 250 мг, еще более предпочтительно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 25 мг, в соответствии с конкретным применением.

Фактически используемая доза может изменяться в зависимости от потребностей пациента и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Определение соответствующей схемы дозирования для конкретной ситуации определяется специалистом в области медицины. Для удобства и в случае необходимости, суммарная суточная доза может быть разделена и введена порциями в течение суток.

Количество и частота введения соединений изобретения и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируется на основе заключения лечащего врача, принимающего во внимание такие факторы, как возраст, состояние и масса пациента, а также тяжесть симптомов, подвергаемых лечению. Обычно рекомендуемая суммарная суточная доза для перорального введения может изменяться в интервале от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, предпочтительно, от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 200 мг/сутки, разделенная на число кратных доз от двух до четырех.

Определения

Следует иметь в виду, что используемые в описании изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе. Если определение отсутствует, то преимущественную силу имеет традиционное определение, известное любому специалисту в этой области.

Термин "пациент" включает как человека, так и животных.

Термин "млекопитающее" обозначает людей и других млекопитающих животных.

Термин "ингибитор" относится к молекуле, такой как

соединение, лекарственное средство, активатор ферментов или гормон, которая блокирует или же оказывает противодействие конкретной биологической активности.

Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству средства, достаточного для обеспечения требуемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения представляет собой количество композиции, включающей раскрытое в изобретении соединение, требуемое для обеспечения клинически значимого ослабления заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть определено обычным специалистом в этой области путем проведения обычного эксперимента. Следовательно, выражение "эффективное количество" обычно относится к количеству, при котором активное вещество проявляет терапевтические эффекты. В настоящем случае, активное вещество является ингибитором образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

Используемые в описании изобретения термины "лечить" или "лечение" являются синонимами термина "предотвращать" и предполагается, что они обозначают отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболевания и/или ослабление тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или развитие которых ожидается. Следовательно, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания,

предотвращение появления дополнительных симптомов, исключение или предотвращение лежащих в основе симптомов метаболических причин, замедление расстройства или заболевания, например, купирование развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, вызывание регрессии расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызываемого заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.

Под понятием "фармацевтически приемлемый" или "фармакологически приемлемый" подразумевают материал, который, по существу, не является неприемлемым с биологической точки зрения или по другим основаниям, то есть, материал может быть введен индивидууму, не вызывая каких-либо существенных нежелательных биологических эффектов или достаточно вредных взаимодействий, с любым из компонентов композиции, в которой он содержится. Примеры солей включают, но этим не ограничивая, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, "мезилатные", этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть, 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может включать в себя другую молекулу, такую как

ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Если частью фармацевтически приемлемой соли являются многозарядные атомы, то они могут иметь многозарядные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

"Материалы носителя" или то, что часто называют "вспомогательными веществами", включают любые обычно используемые в фармацевтике вспомогательные вещества, которые следуют выбирать исходя из их совместимости и режима высвобождения требуемой лекарственной формы. Примеры материалов носителя включают, например, связующие, суспендирующие средства, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, скользящие вещества, увлажняющие вещества, разбавители и другие подобные вещества. "Фармацевтически совместимые материалы носителя" могут включать, например, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, лецитин сои, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и другие подобные вещества. Смотрите, например, монографию Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

Используемый в описании изобретения термин "субъект" включает в себя млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но этим не ограничивая, любого представителя класса Млекопитающих: людей, не относящихся к человеку приматов, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включающие грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и других подобных животных. Примеры немлекопитающих включают, но этим не ограничивая, птиц, рыб и других подобных животных. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, млекопитающим является человек.

Используемый в описании изобретения термин "алкил" обозначает линейную цепь или разветвленную насыщенную цепь, имеющую от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и другие подобные алкильные группы, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и другие подобные группы. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более углеродных атомов, могут быть

линейными, разветвленными или циклическими. Используемый в описании изобретения термин "низший алкил" обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов.

Используемый в описании изобретения термин "алкенильная группа" включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или более двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, (С28)алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и другие подобные группы. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин "гидроксиалкил" обозначает определенную выше алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен на гидроксильную группу. Примеры гидроксиалкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил или н-гексил, в которых один или более атомов водорода замещены на OH, а также те гидроксиалкильные группы, которые конкретно проиллюстрированы в примерах изобретения ниже.

Термин "цианоалкил" обозначает определенную выше алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен на цианогруппу (-CN).

Используемый в описании изобретения термин "алкинильная группа" включает неразветвленную или разветвленную

углеводородную цепь, имеющую одну или более тройных связей. Тройная связь алкинильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но этим не ограничивая, (C2-C6) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и другие подобные группы. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин "галогеналкил" обозначает определенную выше алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы замещен на атом галогена, предпочтительно, фтор или хлор, наиболее предпочтительно, фтор. Примеры галогеналкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил или н-гексил, в котором один или более атомов водорода замещены на атомы Cl, F, Br или I, а также те галогеналкильные группы, которые конкретно проиллюстрированы в примерах изобретения ниже. К предпочтительным галогеналкильным группам относятся монофтор-, дифтор- или трифторметил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.

Термины "трифторметил", "сульфонил" и "карбоксил" включают CF3, SO2, и CO2H, соответственно.

Термин "оксо" обозначает =O-группу;

Термин "гидрокси" обозначает OH группу;

Используемый в описании изобретения термин "алкокси" включает -O-(алкил), где алкил определен выше.

Используемый в описании изобретения термин "аминоалкил" обозначает группу, имеющую один или более атомов азота и одну или более определенных выше алкильных групп на азоте.

"Аралкил" или "арилалкил" обозначает арилалкильную группу, в которой арил и алкил определены выше. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталенилметил. Связь с исходным фрагментом осуществляется через алкил.

"Гетероарилалкил" обозначает определенный в изобретении гетероарильный фрагмент, связанный через алкильный фрагмент (определенный выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и другие подобные гетероарилы.

"Гетероциклилалкил" обозначает определенный в изобретении гетероциклильный фрагмент, связанный через алкильный фрагмент (определенный выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и другие подобные гетероциклилалкилы.

Термин "бициклический гетероарил" обозначает структуру, имеющую атомы, расположенные в двух кольцах, конденсированных вместе, по меньшей мере, с двумя атомами, общих для каждого кольца, и при этом, по меньшей мере, одно из колец является гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры бициклического гетероарила включают бициклические гетероарильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

Следует отметить, что предполагается, что любой углерод, а также гетероатом, с ненасыщенными валентностями, встречающийся в тексте, схемах, примерах и таблицах описания изобретения, имеет достаточное число атомов водорода для насыщения валентностей.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R2, и другие переменные) появляются более чем один раз в любой составной части или в формулах, его определение при каждом случае появления является независимым от его определения в каждом другом случае.

Термин "N-оксид (оксиды), образованный с атомом N в указанном гетероариле" обозначает гетероарильную группу, содержащую атом азота, который образует N-оксид. Иллюстрирующими и неограничивающими примерами таких N-оксидов являются:

Предполагается, что используемый в описании изобретения термин "композиция" включает в себя продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который является непосредственным или косвенным результатом комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.

Используемый в описании изобретения термин "дейтерий" обозначает стабильный изотоп водорода, имеющий нечетное число

протонов и нейтронов.

Используемый в описании изобретения термин "галоген" обозначает заместитель, имеющий, по меньшей мере, один галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода.

Используемый в описании изобретения термин "циано" обозначает заместитель, имеющий углеродный атом, соединенный с атомом азота тройной связью.

Используемый в описании изобретения термин "амино" обозначает заместитель, содержащий, по меньшей мере, один атом азота.

Используемый в описании изобретения термин "(амино)алкокси" обозначает заместитель, имеющий, по меньшей мере, одну аминогруппу и, по меньшей мере, одну алкоксильную группу.

Используемый в описании изобретения термин "арилокси" обозначает заместитель в форме Ar-O-, где Ar представляет собой определенную в описании изобретения арильную группу.

Используемый в описании изобретения термин "метилендиокси" обозначает функциональную группу со структурной формулой -O-CH2-O-, которая соединена с молекулой с помощью двух химических связей через кислороды.

Используемый в описании изобретения термин "алкоксиалкил" обозначает -(алкил)-O-(алкил), где каждый "алкил" является независимо определенной выше алкильной группой.

Используемый в описании изобретения термин "(алкоксиалкил)амино" обозначает заместитель, имеющий, по меньшей мере, одну определенную выше алкоксиалкильную группу и, по меньшей мере, одну определенную выше аминогруппу.

Используемый в описании изобретения термин "спирогетероциклоалкил" обозначает спирогруппу (несодержащую гетероатом), связанную способом, типичным для спиросоединений, с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может служить фрагмент, показанный ниже:

Используемый в описании изобретения термин "гетероспирогетероциклоалкил" обозначает спирогруппу (содержащую гетероатом такой как O, N или S), связанную способом, типичным для спиросоединений, с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может служить фрагмент, показанный ниже:

"Арил" обозначает моновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-20 углеродными атомами (C6-C20), полученный путем удаления одного атома водорода из одного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в примерах структур как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично насыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но этим не ограничивая, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена,

бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и других подобных соединений. Арильные группы являются необязательно независимо замещенными одним или более описанными в изобретении заместителями. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но этим не ограничивая, фенил, нафталин и следующие фрагменты:

и другие подобные фрагменты.

Иллюстративные примеры замещенных арилов включают:

и другие подобные фрагменты.

Используемый в описании изобретения термин "гетероарил" относится к моноциклической или конденсированной полициклической ароматической гетероциклической (кольцевой структуре, имеющей кольцевые атомы, выбранные из углеродных атомов, а также атомов азота, кислорода/или серы) и имеющей от 3 до 24 кольцевых атомов в кольце. Используемый в описании изобретения термин "гетероарил" также включает моновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членного кольца и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) с 5-10 атомами, содержащими, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спирофрагменты также входят в объем этого определения. Гетероарильные группы могут быть необязательно независимо замещены одним или более описанными в изобретении заместителями. 5- или 6-членный гетероарил может быть выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиридинила, пиримидинила, тиазолила,

имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинона и бензимидазолила. В конкретном варианте осуществления, гетероарил представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из бензотиазола, дигидронафтиридина, дигидропиридопиримидина, дигидропирролопиридина, фуропиридина, имидазопиразина, имидазопиразола, имидазопиридина, имидазопиримидина, индазола, индола, изохинолина, нафтиридина, пиразолопиридина, пирролопиридина, тетразолопиридина, тетрагидроимидазопиридина, тетрагидропиразолопиридина, тиазолопиридина и тиенопиридина. В другом варианте осуществления, гетероарил представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридина; 7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина; 5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридина; 7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридина; 1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридина; 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a]пиридина; тиено[3,2-c]пиридина; 1H-имидазо[1,2-b]пиразола; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-c]пиридина; тиено[2,3-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиримидина; фуро[2,3-c]пиридина; изохинолина; 1H-индазола; имидазо[1,2-a]пиридина; тиено[2,3-c]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пирроло[2,3-c]пиридина; имидазо[1,2-a]пиразина; 1,3-бензотиазола; бензо[d]тиазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; [1,3]тиазоло[5,4-c]пиридина; [1,2,3,4]-тетразоло[1,5-a]пиридина; 1,5-нафтиридина; 1H-индола; 1H-имидазо[4,5-c]пиридина и 1,6-нафтиридина.

В качестве примера, а не ограничения, связанные с углеродом гетероциклы и гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5, или 6

пиридина, в положении 3, 4, 5, или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5, или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5, или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4, или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4, или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4, или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3, или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7, или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7, или 8 изохинолина. Дополнительные примеры связанных с углеродом гетероциклов включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, или 5-тиазолил.

В качестве примера, а не ограничения, связанные с азотом гетероциклы и гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или b-карболина. Еще более типично, когда связанные с азотом гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Термин "бициклический гетероарил" обозначает структуру, имеющую атомы, расположенные в двух кольцах, конденсированных вместе с помощью, по меньшей мере, двух атомов, общих для

каждого кольца, и при этом, по меньшей мере, одно из колец является гетероарильным кольцом. Иллюстративные примеры бициклических гетероарилов включают, но этим не ограничивая:

и другие подобные бициклические гетероарилы.

Дополнительные примеры бициклических гетероарилов включают, но этим не ограничивая:

Эти бициклические гетероарильные группы могут быть замещены, как это определено в описании изобретения для R.

Используемые в описании изобретения термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" относятся к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому или конденсированному или спирополициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 24 кольцевых атомов в каждом кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных и циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, следующие фрагменты:

и другие подобные группы.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической или конденсированной или спиро, полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 24 кольцевых атомов в каждом кольце, выбранных из атомов C и

атомов N, O, и/или S. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных и замещенных гетероциклоалкильных групп включают, но этим не ограничивая:

и другие подобные группы.

Предполагается, что используемые в описании изобретения численные интервалы включают весь последовательный ряд чисел. Например, интервал, выраженный как "от 0 до 4", будет включать 0, 1, 2, 3 и 4.

Используемый в описании изобретения термин "замещенная" означает, что конкретная группа или фрагмент несет на себе один или более подходящих заместителей.

Используемый в описании изобретения термин "незамещенная" означает, что конкретная группа не несет на себе никаких заместителей.

Используемый в описании изобретения термин "необязательно замещенная" означает, что конкретная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями.

Когда показан многофункциональный фрагмент, точка присоединения к ядру указывается с помощью линии. Например, (циклоалкилокси)алкил- относится к алкилу, имеющему точку присоединения к ядру, в то время как циклоалкил присоединен к алкилу через оксигруппу.

Выражение "дополнительное химиотерапевтическое средство"

обычно относится к средствам, с помощью которых воздействуют, смягчают, облегчают или уменьшают побочные эффекты химиотерапевтических средств. Такие средства включают те лекарственные средства, которые модифицируют рост и созревание эритроцитов. Примеры дополнительных химиотерапевтических средств включают, но этим не ограничивая, филграстим и эритропоэтин. Другие такие дополнительные химиотерапевтические средства включают те средства, которые предотвращают тошноту, связанную с ведением химиотерапевтических средств, такие как ингибитор 5-HT3 рецептора (например, долансетрон, гранисетрон, или ондансетрон), с использованием или без использования дексаметазона.

Термины "химиотерапевтическое средство" и "антибластомное средство" обычно относятся к средствам, с помощью которых воздействуют, предотвращают, излечивают, лечат, смягчают, облегчают, изменяют, ликвидируют, уменьшают, улучшают или поражают злокачественные опухоли и их метастазирование. Примеры таких средств (также известных как "антибластомные средства") включают, но этим не ограничивая, преднизон, фторурацил (например, 5-фторурацил (5-FU)), анастрозол, бикалутамид, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, карбоплатин, доцетаксел, доксорубицин, флутамид, интерферон-альфа, летрозол, леупролид, мегестрол, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин (МитрацинÔ), тамоксифен, тиотепа, топотекан, валрубицин, винбластин, винкристин и любую комбинацию вышеназванных средств. Такие дополнительные средства описаны позже.

"Никотинамидфосфорибозилтрансфераза", также называемая NAMPT, NMPRT, NMPRTase или NAmPRTase, (Международная

номенклатура: E.C. 2.4.2.12) является ключевым ферментом в биосинтезе никотинамидадениндинуклеотида (NAD) из природного предшественника никотинамида.

Следует отметить, что используемые в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают и множественные объекты, если из содержания не следует иное.

При использовании в качестве терапевтического средства, описанные в изобретении ингибиторы образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT) могут быть введены вместе с одним или более, физиологически приемлемыми вспомогательными веществами. Физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом является композиция, к которой может быть добавлено соединение с целью его растворения или же облегчения его введения.

Лекарственные формы настоящего изобретения могут содержать смесь одного или более соединений настоящего изобретения, и могут включать дополнительные материалы, известные специалистам в этой области в качестве фармацевтических вспомогательных веществ. Такие фармацевтические вспомогательные вещества включают, например, следующие: стабилизирующие добавки, которые могут быть введены в раствор, осуществляющий доставку лекарственного средства. В случае некоторых лекарственных средств, присутствие таких добавок способствует стабильности и диспергируемости лекарственного средства в растворе. Стабилизирующие добавки могут применяться при концентрации в интервале от 0,1 до 5% (масса/объем), предпочтительно,

приблизительно 0,5% (масса/объем). Предпочтительные, но неограничивающие, примеры стабилизирующих добавок включают гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли, и полилизин. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются гуммиарабик, желатин и метилцеллюлоза.

Подкисляющие вещества (уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлористоводородная кислота, разбавленная хлористоводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, разбавленная фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота); аэрозольные пропелленты (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); вытеснители воздуха (диоксид углерода, азот); денатурирующие алкоголь вещества (денатониума бензоат, метилизобутилкетон, сахарозы октацетат); подщелачивающие вещества (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); антислеживатели (смотрите глидант); противовспениватели (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалкония хлорид, раствор бензалкония хлорида, бензелтония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия,

дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистая кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат, формальдегид сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферольное вспомогательное вещество); буферные вещества (уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновной фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновной фосфат натрия, одноосновной фосфат натрия); скользящие вещества для ампул (смотрите скользящее вещество для таблеток и капсул); хелатообразующие вещества (этилендиаминтетрауксуснокислый динатрий, этилендиаминтетра-уксусная кислота и ее соли, эдетовая кислота); вещества для образования покрытий (карбоксиметилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетата фталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); окрашивающие вещества (карамельный, красный, желтый, черный краситель или смеси, окись железа); комплексообразующие вещества (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (EDTA), эдетовая кислота, этаноламид гентизиновой

кислоты, оксихинолина сульфат); осушители (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгаторы и/или солюбилизирующие вещества (гуммиарабик, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное вещество), глицерилмоностеарат, спирты ланолина, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (вспомогательное вещество), олеиновая кислота (вспомогательное вещество), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен 50 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20 цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеариновая кислота, троламин, эмульгирующий воск); используемые для фильтрации вещества (порошкообразная целлюлоза, очищенный диатомит); вещества, корригирующие вкус и запах, и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, мононатрия глутамат, масло из цветков померанца, мята, масло мяты перечной, спиртовой раствор мяты, розовое масло, более концентрированное розовое масло, тимол, настойка толуанского бальзама, ваниль, настойка ванили, ванилин); глиданты и/или антислеживатели (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк); смачивающие средства (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); смягчители (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды,

полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, амиленгидрат, бензилбензоат, бутиловый спирт, четыреххлористый углерод, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, вода для инъекций, стерильная вода для инъекций, стерильная вода для промывания, очищенная вода); сорбенты (порошкообразная целлюлоза, активированный уголь, очищенный диатомит); сорбенты диоксида углерода (бариевая известь, натриевая известь); загустители (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетиловые эфиры воска, твердый жир, парафин, полиэтиленовое вспомогательное вещество, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие вещества и/или вещества, повышающие вязкость (гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, бентонит магмы, карбомер 934p, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия 12, каррагенан, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алюмосиликат магния, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт,

повидон, пропиленгликоля альгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакантовая камедь, ксантановая камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстроза, вспомогательная декстроза, фруктоза, маннит, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сорбит, раствор сорбита, сахароза, сгущенный сахар, сахарная пудра, сироп); связующие для таблеток (гуммиарабик, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропил метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, декстрин, вспомогательная декстроза, фруктоза, каолин, лактоза, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахароза, сгущенный сахар, сахарная пудра); разрыхлители таблеток (альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмала гликолат, крахмал, прежелатинизированный крахмал); скользящие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарил фумарат натрия, стеариновая кислота, очищенная стеариновая кислота, тальк, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка); средства для тонуса мышц (декстроза, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); среда: ароматизированная и/или

подслащенная (ароматический эликсир, эликсир соединения бензальдегида, изоалкогольный эликсир, мятная вода, раствор сорбита, сироп, сироп толуанского бальзама); среда: маслянистая (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персидское масло, кунжутное масло, соевое масло, сквалан); среда: твердый носитель (сахарные сферы); среда: стерильная (бактериостатическая вода для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций); вещества, повышающие вязкость (смотрите суспендирующее средство); гидрофобная добавка (циклометикон, диметикон, симетикон); и увлажняющее и/или солюбилизирующее средство (бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил 35 касторового масла, полиоксил 40, гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 50 стеарат, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20, цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолауреат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, тилоксапол). Подразумевается, что этот список не является исключающим, он просто представляет классы вспомогательных веществ и конкретные вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в лекарственных формах настоящего изобретения.

Соединения раскрытых в изобретении формул могут образовывать

соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что ссылка в описании изобретения на соединение формул включает в себя ссылку на его соли, если не указано иначе. Используемый в описании изобретения термин "соль (соли)" обозначает соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли присоединения оснований, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формул содержит как основной фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы ("внутренние соли"), которые включаются в используемый в описании изобретения термин "соль (соли)". Фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя могут также применяться и другие соли. Соли соединений формул могут быть образованы, например, путем реакции соединения формул с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и

другие подобные соли. Кроме того, кислоты, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически используемых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в руководстве P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; статьях S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; монографии Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в руководстве The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, на сайте Управления по продовольствию и лекарствам США). Содержание этих приведенных выше публикаций приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на них.

Примеры солей присоединения оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, третбутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и другие подобные аминокислоты. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью реагентов, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенетилбромиды), и другие реагенты.

Предполагается, что все такие соли присоединения кислоты и соли присоединения основания являются фармацевтически приемлемыми солями, входящими в объем изобретения, и для целей изобретения все соли присоединения кислоты и соли присоединения считают эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений изобретения также считают частью изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры настоящих соединений включают следующие группы: (1) эфиры карбоновых кислот, получаемые этерификацией гидроксильных групп, в которых некарбонильный фрагмент части карбоновой кислоты эфирной группировки выбирают из алкила с линейной или разветвленной цепью (например, ацетила, н-пропила, третбутила или н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, необязательно замещенного, например, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкокси или амино); (2) сульфонатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил); (4) фосфонатные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные эфиры. Фосфатные эфиры могут быть дополнительно этерифицированы с помощью, например, C1-20 спирта или его реакционноспособного производного, или с помощью 2,3-ди(C6-24)ацилглицерина.

Пролекарства и сольваты соединений изобретения также входят в объем изобретения. Обсуждение пролекарств приводится в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel

Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" обозначает соединение (например, предшественника лекарственного средства), которое трансформируется in vivo с образованием соединения настоящих формул, или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват соединения. Трансформация может происходить по различным механизмам (например, в результате метаболических или химических процессов), таким как, например, гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств приводится в публикациях T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Например, если соединение настоящих формул или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство может включать эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы на группу, такую как, например, (C1-C8)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 углеродных атомов, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 углеродных атомов, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 углеродных атомов, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 углеродных атомов, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 углеродных атомов, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3

до 9 углеродных атомов, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 углеродных атомов, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как b-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолин(C2-C3)алкил, и другие подобные группы.

Аналогично, если соединение настоящих формул содержит спиртовую функциональную группу, то пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода спиртовой группы на группу, такую как, например, (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, a-амино(C1-C4)алканил, арилацил и a-аминоацил, или a-аминоацил-a-аминоацил, где каждую a-аминоацильную группу независимо выбирают из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикала, получаемого в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода), и другие подобные группы.

Если соединение настоящих формул включает в себя аминную функциональную группу, то пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода в аминогруппе на группу, такую как, например, R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R' представляют собой каждый независимо (C1-C10)алкил, (C3-C7)цикло-алкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный a-аминоацил или природный a-аминоацил-C(OH)C(O)OY1, где Y1 представляет собой H, (C1-C6)алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2

представляет собой (C1-C4)алкил, и Y3 представляет собой (C1-C6)-алкил, карбокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C4)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкил, -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой H или метил, и Y5 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноморфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил, и другие подобные группы.

Одно или более соединений изобретения может существовать в несольватированной, а также сольватированной форме с помощью фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и другие подобные растворители, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более молекул растворителя. Эта физическая ассоциация включает в себя изменение величин ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В ряде случаев, сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя входят в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как жидкофазную форму, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и другие подобные сольваты. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является H2O.

Одно или более соединений изобретения может необязательно быть превращено в сольват. Получение сольватов хорошо известно. Так, например, в публикации M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов

противогрибкового средства флуконазола в этилацетате, а также из воды. Аналогичные получения сольватов, полусольватов, гидратов и других подобных соединений описаны в публикациях E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Обычный неограничивающий способ включает растворение соединения изобретения в требуемых количествах требуемого растворителя (органического или воде или их смесях) при температуре более высокой, чем температура окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методики, такие как, например ИК-спектроскопия, показывает присутствие растворителя (или воды) в кристаллах сольвата (или гидрата).

Соединения различных формул, и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в таутомерной форме (например, в виде амида или эфира имина). Предполагается, что все такие формы являются частью настоящего изобретения.

Соединения различных формул могут содержать центры асимметрии или хиральные центры, и, поэтому, могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смеси, включающие рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение различных формул включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, то обе цис- и транс-формы, а также их смеси входят в объем изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химическх различий с помощью известных специалистам в этой области методов, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения эгнантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения различных формул могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы), и их считают в качестве части настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены с помощью ВЭЖХ на хиральной колонке.

Также возможно, что соединения различных формул могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения. Кроме того, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений включаются в объем изобретения.

Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) настоящих соединений (включая стереоизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать, благодаря асимметрическим углеродам на

различных заместителях, включающие энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических углеродов), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения, так как являются позиционными изомерами (такими как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул содержит двойную связь или конденсированное кольцо, и цис-, и транс-формы, а также их смеси, входят в объем изобретения. Кроме того, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений входят в состав изобретения.) Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, практически не содержать других изомеров, или могут быть смешаны, например, в виде рацематов, или со всеми другими стереоизомерами или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, определяемую в соответствии с рекомендациями Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC 1974 Recommendations). Предполагается, что использование терминов "соль", "сольват", "сложный эфир", "пролекарство" и других подобных терминов равным образом применимо к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений изобретения.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченые соединения настоящего изобретения, которые идентичны упомянутым в описании изобретения соединениям, если не считать того факта, что один или более атомов заменены в них на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы

или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, и 36Cl, соответственно.

Некоторые изотопно меченые соединения различных формул (например, соединения, меченные с помощью 3H и 14C) применяют при исследованиях распределения в тканях соединения и/или субстрата. Изотопы тритий (то есть, 3H) и углерод-14 (то есть, 14C) являются особенно предпочтительными в силу легкости их приготовления и детектирования. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть, 2H), может давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности (например, увеличение in vivo периода полувыведения или снижение дозировок) и, следовательно, может быть предпочтительной при ряде обстоятельств. Изотопно меченые соединения различных формул обычно могут быть приготовлены с помощью следующих методик, аналогичных тем методикам, которые приведены на схемах и/или в примерах ниже, путем замены немеченого изотопом реагента на соответствующий изотопно меченый реагент.

Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят полиморфные формы соединений различных формул, и солей, сольватов, эфиров и пролекарств соединений различных формул.

К преимуществам настоящего изобретения относится пероральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится внутривенное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится интраперитонеальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится интрамуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится внутримышечное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится подкожное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится внутриопухолевое введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится интратекальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится субдуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

К преимуществам настоящего изобретения относится периорбитальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

В силу этих результатов, настоящее изобретение имеет важное значение для создания новых стратегий лечения пациентов с раком, включающим лейкозы и солидные опухоли, с воспалительными заболеваниями, остеопорозом, атеросклерозом; синдромом раздраженного кишечника и других состояний, описанных в изобретении или известных специалистам в этой области.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, раскрытым в изобретении.

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые являются или могут быть ингибиторами образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении, предотвращении, замедлении развития или ликвидации опухолей.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении, предотвращении, замедлении развития или ликвидации рака.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении, предотвращении, замедлении развития или ликвидации рака, где рак выбирают из лейкоза, лимфомы, рака яичников, рака

молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легких, рака предстательной железы, рака кожи, рака ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.

Настоящее изобретение также описывает один или более методов синтеза соединений настоящего изобретения.

Изобретение также описывает одно или более применений соединения настоящего изобретения.

Изобретение также описывает одно или более применений соединений настоящего изобретения с вспомогательным средством, такое как применение с TNF, GCSF, или другими химиотерапевтическими средствами.

Изобретение также описывает одно или более применений фармацевтических композиций настоящего изобретения.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении воспалительных заболеваний.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника или воспалительное заболевание кишечника.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении заболевания костей, таких как остеопороз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении заболевания сердечнососудистой системы, такого как атеросклероз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамидфосфорибозилтрансферазы для приготовления лекарственного средства, используемого при лечении заболевания или состояния, вызываемых повышенным уровнем NAMPT.

Такое заболевание или состояние представляют собой одно или более заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из рака, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легких, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных заболеваний, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, множественного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, реакции трансплантата против хозяина, болезни Альцгеймера, острого нарушения мозгового кровообращения, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лейкозов, лимфом, плоскоклеточных раков, рака почек,

раков уретры и мочевого пузыря, раков головы и шеи, раков головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС).

Соединения изобретения могут применяться в терапии пролиферативных заболеваний, таких как, но этим не ограничивая рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, неврологические/ нейродегенеративные расстройства, артрит, воспаление, антипролиферативное заболевание (например, окулярная ретинопатия), неврональное заболевание, алопеция и сердечнососудистое заболевание.

Более конкретно, соединения могут применяться при лечении целого ряда видов рака, включающих (но этим не ограничивая) следующие: рак, включающий рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, и кожи, включая плоскоклеточный рак; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включающие лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, миелому и лимфому Беркитта; гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включающие острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому,

нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

Соединения изобретения могут индуцировать или ингибировать апоптоз.

Соединения изобретения могут также применяться при хемопревенции рака. Хемопревенцию определяют как замедление развития инвазивного рака, или путем блокирования инициирования мутагенного события, или путем блокирования развития клеток в состоянии злокачественного перерождения, которые уже пострадали от воздействия повреждающего фактора, или как замедление возникновения рецидива образования опухоли.

Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования пути NAMPT у животного, где указанный способ включает введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения изобретения, если это ему необходимо.

Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение изобретения.

Другой вариант осуществления изобретения включает фармацевтическую композицию изобретения, где фармацевтическая композиция при введении человеку в результате снижает опухолевую массу.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, дополнительно включающая одно или более средств из антибластомного средста, химиотерапевтического средства или вспомогательного химиотерапевтического средства.

Фармацевтические композиции изобретения могут дополнительно включать терапевтически эффективное количество вспомогательного химиотерапевтического средства.

Вспомогательное химиотерапевтическое средство может представлять собой средство, которое модифицирует рост и созревание эритроцитов. Неограничивающими примерами вспомогательного химиотерапевтического средства являются филграстим, пегфилграстим и эритропоэтин.

Изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства, связанного со слишком высокой скоростью роста клеток у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции изобретения. Неограничивающие примеры расстройства включают рак или метастазирование из злокачественных опухолей.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования роста опухолевых клеток и скорости их деления у млекопитающего, страдающего раком или другим расстройством, связанным с аномальным делением клеток, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения боли в костях, вследствие избыточного роста опухоли или метастазирования в кости, у млекопитающего, если это ему необходимо, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения, являющегося ингибитором NAMPT,

млекопитающему, если это ему необходимо, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции изобретения. В одном варианте осуществления, млекопитающим является человек.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешение, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения и, необязательно, одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или добавок.

Изобретение также относится к методам синтеза соединений настоящего изобретения.

Соединения изобретения

Изобретение относится к описанным в изобретении соединениям и их формацевтически приемлемым солям, сольватам, сложным эфирам, пролекарствам и изомерам, и фармацевтическим композициям, включающим одно или более описанных в изобретении соединений и его фармацевтически приемлемые соли или изомеры. Кроме того, изобретение относится к молекулам, которые применяют при ингибировании фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), и их формацевтически приемлемым солям, сольватам, сложным эфирам, пролекарствам и изомерам.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения, композиции, наборы и антидоты для пути NAMPT у млекопитающих, содержащие соединение формулы I:

где R представляет собой арил, гетероарил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, гетероциклоалкил, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C3-C8 циклоалкил)алкил-, (C3-C8 циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C3-C8 циклоалкилокси)алкил-, (C3-C8 циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где число гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и их независимо выбирают из N, S или O, и, кроме того, где каждый из указанных арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть независимо или замещен, или конденсирован с арилом или гетероарилом, и, кроме того, где любой из указанных арил, гетероарил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси, или (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных кольцевых гетероатома не являются оба S, или оба O;

Ar представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, при этом каждый из указанных арил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил является или незамещенным, или необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями,

которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R4 представляет собой циклоалкил, -CHzF3-z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил- или (i) где каждый из указанных циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил и алкил является или незамещенным, или необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкил-, -арила, (арил)алкил-, -гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкил, -S(O)2-арила, -S(O)2-CF3, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)S(O2)(алкил), -C(O)N(H)(алкил) и метилендиокси, (ii) и, кроме того, где каждый из указанных

циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R3 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

X представляет собой S, S(O), S(O)2, O или C(O);

n равно 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

q равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2; и

z равно 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.

В соединениях формулы I, независимо выбирают различные фрагменты.

Следующие варианты осуществления в соответствующих случаях относятся к формуле I. Для любых фрагментов, которые конкретно не определены в описании изобретения, имеют преимущественную силу уже существующие традиционные определения. Кроме того, арильные, гетероарильные и гетероциклоалкильные фрагменты в этих вариантах осуществления могут быть, как было описано ранее, независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными. Любой один или более из вариантов осуществления, относящихся к формуле I, приводимых ниже, может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления формулы I.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой арил, и n, m, q, t, z, Ar, X, R4 и R3 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, X, R4 и R3 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R, n, m, q, t, z, X, R4 и R3 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой гетероарил, и R, n, m, q, t, z, X, R4 и R3 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой S.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой S(O).

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой S(O2).

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой O.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой C(O).

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и R3 определяются в описании изобретения, и X представляет собой C(O).

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и X определяются в описании изобретения, и R3 представляет собой H.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и X определяются в описании изобретения, и R3 представляет собой алкил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 и X определяются в описании изобретения, и R3 представляет собой арилалкил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения,

и R4 представляет собой арил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения, и R4 представляет собой гетероарил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой арил, R4 представляет собой гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой арил, R4 представляет собой арил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероарил, R4 представляет собой гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероарил, R4 представляет собой арил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой фенил, R1 представляет собой гетероарил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой фенил, R4 представляет собой арил, и n, m, q, t, R1, R3, z, и Ar определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероарил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пирролопиридинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты,

R представляет собой пиразолил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазолил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой триазолопиридинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой нафтиридинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тетразолопиридинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты,

R представляет собой изохинолинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3, и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хинолинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, Ar, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазопиразинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хиназолинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой бензотиазолил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тиенопиридинил, R4 представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пирролопиридинил, R4 представляет собой тиофенил, и n, m, q, z, t, Ar, R3 и X определяются в описании

изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил, R4 представляет собой нафталинил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой хинолинил, и n, m, q, z, t, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил, R4 представляет собой изохинолинил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой бензодиоксинил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазолил, R4 представляет собой феноксатиинил, и n, m, q, t, z, Ar, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пирролопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, z, q, t, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, z, t, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазолил, R4 представляет собой фенил, Ar

представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой триазолопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой нафтиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тетразолопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой изохинолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хинолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазопиразинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хиназолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой бензотиазолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тиенопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, и n, m, q, t, z, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пирролопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой оксадиазолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолил (замещенный пиридинилом), R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой триазолопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой нафтиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тетразолопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой изохинолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хинолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазопиразинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой хиназолинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой бензотиазолил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы I, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тиенопиридинил, R4 представляет собой фенил, Ar представляет собой фенил, n равно 1, m равно 1, q равно 0, t равно 0, z равно 0, R3 и X определяются в описании изобретения.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы I, в которых q=0, m=0, t=0, Ar=A, X=Q и R4 представляет собой и формула в данном случае представляет собой формулу IB

,

где

R и R3 определены в формуле I;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и их независимо выбирают из H, линейного или разветвленного C1-C7 алкила, линейного или разветвленного C1-C7 алкокси, линейного или разветвленного C1-C4 гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы в указанных гетероариле и гетероциклоалкиле независимо выбирают из одного или более N, O и S, при условии, что два смежных кольцевых гетероатома не являются оба S, или оба O, и, кроме того, где R1 и R2 могут быть незамещенными, или необязательно независимо замещены одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, которые независимо выбирают из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкил-, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламина, аминокарбонил-, -CHO, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

A представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, при этом каждый из указанных арил, гетероарил,

гетероциклоалкил и циклоалкил является незамещенным, или необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q представляет собой C(O), S(O), S(O)2, -N(H)-C(O)-, -S(O2)-NH- или -N(H)-S(O2)-;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

z равно 0, 1 или 2;

и их формацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.

Другим вариантом осуществления формулы IB являются соединения формулы IC

,

где

R, A, Q, R3, z и n определены в формуле IB, и

R1 и R2 объединяют для образования вместе с атомом N, с которым, как показано в формуле, они соединены, C3-C8 гетероциклоалкила, C3-C8 гетероциклоалкенила, конденсированного

бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, спирогетероциклоалкил и гетероспирогетероциклоалкил может необязательно содержать один или более гетероатомов помимо атома N, с которым, как показано в формуле, они соединены, при этом указанные гетероатомы выбирают из N, S и O, при условии, что два смежных кольцевых гетероатома не являются оба S, или оба O, и, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил могут быть или незамещенными, или необязательно независимо замещены одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, которые независимо выбирают из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламина, аминокарбонил-, -CHO, -N(R3)-C(O)-алкила, -N(R3)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях формул IB и IC независимо выбирают различные фрагменты.

Следующие варианты осуществления в соответствующих случаях относятся к формуле IB и IC. Для любых фрагментов, которые конкретно не определены в описании изобретения, имеют преимущественную силу уже существующие традиционные определения.

Кроме того, арильные, гетероарильные, гетероциклоалкильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и гетероциклоалкенильные фрагменты в этих вариантах осуществления могут быть, как было описано ранее, независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными. Любой один или более из вариантов осуществления, относящихся к формуле IB и IC, приводимых ниже, может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления формулы IB и IC.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой арил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероарил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой C3-C8 циклоалкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой C3-C8 циклоалкенил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой гетероциклоалкил, и n,

A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой арилалкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (гетероарил)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (C3-C8 циклоалкил)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (C3-C8 циклоалкенил)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (гетероциклоалкил)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (арилокси)алкил, и n,

A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (гетероарилокси)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (C3-C8 циклоалкилокси)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (C3-C8 циклоалкенилокси)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (гетероциклоалкилокси)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и A представляет собой арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и G определяются в описании

изобретения, и A представляет собой гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и A представляет собой гетероциклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и A представляет собой C3-C8 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и n равно 0.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и n равно 1.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и n равно 2.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и n равно 3.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются

различные фрагменты, R, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и n равно 4.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой C(O).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой S(O).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой S(O2).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой -N(H)-S(O2)-.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой -S(O2)-N(H)-.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и Q представляет собой -N(H)-C(O)-.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение

формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой фенил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой нафтил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиридил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пирролопиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тиенопиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой индазолильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой пиразолопиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазопиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой имидазопиразолильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой тетразолопиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой нафтиридинильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой бензодиазолильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой бензотиазолильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой фуропиридинильную группу, и n,

A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (пиридинилокси)метильную группу, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (пиридинил)алкил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (пиридинил)этил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R представляет собой (пирролопиридинил)метил, и n, A, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и A представляет собой фенил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, n, Q и R1 и R2 определяются в описании изобретения, и A представляет собой пиперидинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается

соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R2 и Q определяются в описании изобретения, и R1 представляет собой H.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1 и Q определяются в описании изобретения, и -R2 представляет собой пиперидинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1 и Q определяются в описании изобретения, и -R2 представляет собой хинолинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1, и Q определяются в описании изобретения, R1 представляет собой H, и -R2 представляет собой морфолинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1 и Q определяются в описании изобретения, R1 представляет собой H, и -R2 представляет собой пиперидинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1 и Q определяются в описании изобретения, R1 представляет собой H, и -R2 представляет собой хинолинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы IB, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R, A, n, R1 и Q определяются в описании изобретения, и -R2 представляет собой морфолинил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, и A и R представляют собой арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, и A и R представляют собой гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, R представляет собой гетероарил, и A представляет собой арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, R представляет собой (гетероарил)алкил, и A представляет собой арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, R представляет собой (гетероарилокси)алкил, и A представляет собой арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 и Q определяются в описании изобретения, R представляет собой арил, и A представляет собой

гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 определяются в описании изобретения, и A и R представляют собой арил, и Q представляет собой S(O2).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 определяются в описании изобретения, и A и R представляют собой гетероарил, и Q представляет собой S(O2).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 определяются в описании изобретения, A представляет собой арил, R представляет собой гетероарил, и Q представляет собой S(O2).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 определяются в описании изобретения, A представляет собой арил, R представляет собой (гетероарил)алкил, и Q представляет собой S(O2).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формул IB и IC, в котором независимо выбираются различные фрагменты, n, R1, R2 определяются в описании изобретения, A представляет собой арил, R представляет собой (гетероарилокси)алкил, и Q представляет собой S(O2).

Другим аспектом изобретения являются соединения, полученные

из формулы I, где q=0, m=0 и t=0, в результате чего формула превращается в формулу II, или их фармацевтически приемлемые соли:

,

где:

R представляет собой гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

Ar представляет собой арил или гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;

X представляет собой S(O)2 или S=O;

R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

циклоалкил;

арил;

гетероциклоалкил; или

гетероарил; где:

каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и

которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, -(CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил),-C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил) и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси и; каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещенной одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

n равно 0 или 1;

В варианте осуществления формулы II настоящего изобретения предлагаются соединения, композиции, наборы и антидоты для пути NAMPT у млекопитающих, где X представляет собой S(O)2, и n=1, при этом формула превращается в формулу II A:

где:

R представляет собой гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

Ar представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;

R1 представляет собой -NHR4, где R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

циклоалкил; арил; или

гетероарил; где:

каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и

которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, -(CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил), и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси и; каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила; и

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В соединениях формул II и IIA независимо выбирают различные фрагменты.

Следующие варианты осуществления в соответствующих случаях относятся к формулам II и IIA. Для любых фрагментов, которые конкретно не определены в описании изобретения, имеют преимущественную силу уже существующие традиционные определения. Кроме того, арильные, гетероарильные, гетероциклоалкильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и гетероциклоалкенильные фрагменты в этих вариантах осуществления могут быть, как было описано ранее, независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно конденсированными. Любой один или более из вариантов осуществления, относящихся к формуле II или IIA, приводимых ниже, может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления формулы II или IIA.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы II или II A, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar представляет собой арил.

Вариант осуществления изобретения предлагает соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar представляет собой фенил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar имеет формулу:

В другом варианте осуществления изобретения предлагается

соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar представляет собой пиридин.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R представляет собой бициклический гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3, или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R выбирают из бензотиазола, дигидронафтиридина, дигидропиридопиримидина, дигидропирролопиридина, фуропиридина, имидазопиразина, имидазопиразола, имидазопиридина, имидазопиримидина, индазола, индола, изохинолина, нафтиридина, пиразолопиридина, пирролопиридина, тетразолопиридина, тетрагидроимидазопиридина, тетрагидропиразолопиридина, тиазолопиридина и тиенопиридина.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R выбирают из 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина;

1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридина; 7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина; 5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридина; 7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридина; 1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридина; 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a]пиридина; тиено[3,2-c]пиридина; 1H-имидазо[l,2-b]пиразола; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-c]пиридина; тиено[2,3-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиримидина; фуро[2,3-c]пиридина; изохинолина; 1H-индазола; имидазо[1,2-a]пиридина; тиено[2,3-c]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пирроло[2,3-c]пиридина; имидазо[1,2-a]пиразина; 1,3-бензотиазола; бензо[d]тиазола; 1H-пирроло[2,3-b]пиридина; [1,3]тиазоло[5,4-c]пиридина; [1,2,3,4]тетразоло[1,5-a]пиридина; 1,5-нафтиридина; 1H-индола; 1H-имидазо[4,5-c]пиридина и 1,6-нафтиридина.

В другом варианте осуществления изобретения предлагаются соединения формулы II или IIA, где R выбирают из группы, состоящей из:

.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R

представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3, или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R выбирают из бензотиазола, дигидронафтиридина, дигидропиридопиримидина, дигидропирролопиридина, фуропиридина, имидазопиразина, имидазопиразола, имидазопиридина, имидазопиримидина, индазола, индола, изохинолина, нафтиридина, пиразолопиридина, пирролопиридина, тетразолопиридина, тетрагидроимидазопиридина, тетрагидропиразолопиридина, тиазолопиридина и тиенопиридина.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и R представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, и R

представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, и R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются

различные фрагменты, R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома,

независимо выбранных из N, S или O, Ar представляет собой фенил, и R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, Ar представляет собой пиридин, и R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10 циклоалкил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный арил.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается

соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один N-гетероатом, через который гетероциклоалкил присоединен к остальной части соединения формулы II или IIA.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой арил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один N-гетероатом, через который гетероциклоалкил присоединен к остальной части соединения формулы II или IIA.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается

соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой фенил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один N-гетероатом, через который гетероциклоалкил присоединен к остальной части соединения формулы II или IIA.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой 5- или 6-членный гетероциклический арил, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один N-гетероатом, через который гетероциклоалкил присоединен к остальной части соединения формулы II или IIA.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы II или IIA, в котором независимо выбираются различные фрагменты, Ar представляет собой пиридин, и R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-11 членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один N-гетероатом, через который гетероциклоалкил присоединен к остальной части соединения формулы II или IIA.

Одним вариантом осуществления формулы IIA являются соединения, в которых Ar представляет собой фенил, и формула превращается в формулу IIB

,

где:

R представляет собой бициклический гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, оксо и галогена; и где указанный гетероарил может включать один или более N-оксидов, образованных с атомом N указанного гетероарила;

R1 представляет собой -NHR4, и R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

циклоалкил;

арил; или

гетероарил; где:

каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из:

дейтерия, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, -(CH2)mNRaRb, оксо, алкила, цианоалкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил-, алкенила, алкинила, алкинилалкокси, -CONH2, -S-алкила, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, арилалкил-, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-,

(гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-CHzF3-z, -C(O)алкила, -N(R5)-C(O)-алкила, -N(R5)-C(O)-арила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил) и метилендиокси, где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси и; каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, или гетероарил может необязательно дополнительно быть конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси;

R2 и R3 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из H и дейтерия;

R5 представляет собой H, алкил или арилалкил-;

Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из H, алкила, алкокси, алкоксиалкила и галогеналкила;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z равно 0, 1 или 2.

Вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R выбирают из 9-10 членных бициклических гетероарильных групп, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, и O.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R выбирают из бензотиазола, дигидронафтиридина, дигидропиридопиримидина,

дигидропирролопиридина, фуропиридина, имидазопиразина, имидазопиразола, имидазопиридина, имидазопиримидина, индазола, индола, изохинолина, нафтиридина, пиразолопиридина, пирролопиридина, тетразолопиридина, тетрагидроимидазопиридина, тетрагидропиразолопиридина, тиазолопиридина и тиенопиридина.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R выбирают из 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1,4,6,7-тетрагидро-пиразоло[4,3-c]пиридина; 7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина; 5,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридина; 7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридина; 1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридина; 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a]пиридина; тиено[3,2-c]пиридина; 1H-имидазо[1,2-b]пиразола; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина; 1H-пирроло[3,2-c]пиридина; тиено[2,3-b]пиридина; имидазо[1,2-a]пиримидина; фуро[2,3-c]пиридина; изохинолина; 1H-индазола; имидазо[1,2-a]пиридина; тиено[2,3-c]пиридина; фуро[2,3-c]пиридина; 1H-пирроло[2,3-c]пиридина; имидазо[1,2-a]-пиразина; 1,3-бензотиазола; бензо[d]тиазола; 1H-пирроло[2,3-b]-пиридина; [1,3]тиазоло[5,4-c]пиридина; [1,2,3,4]тетразоло[1,5-a]пиридина; 1,5-нафтиридина; 1H-индола; 1H-имидазо[4,5-c]пиридина и 1,6-нафтиридина.

Другим вариантом осуществления изобретения является соединения формулы IIB, в которых R замещен в положении рядом с атомом азота, который содержится в его цикле.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R выбирают из группы, состоящей из:

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 представляет собой -NHR4, R4 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R4 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R4 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R4 представляет собой незамещенный или замещенный арил.

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R4 представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил.

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 представляет собой незамещенный или замещенный C3-C10-циклоалкил.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 представляет собой незамещенный или замещенный арил.

Одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 представляет собой незамещенный или замещенный 5-10 членный моноциклический или бициклический гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, S или O.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 или R4 выбирают из группы, состоящей из 6-метоксипиридина; 2-этокси-4-фторфенила; 3,4-дифторфенила; 3,4-диметоксифенила; 3-хлор-5-фторфенила; 3-фтор-4-метоксифенила; 4-хлор-2-метил-фенила; 4-фтор-2-метоксифенила; 4-метокси-2,5-диметилфенила; 4-метилфенила; 5-хлор-2-этоксифенила; 5-фтор-2-метоксифенила; 1-(3-хлорфенил)-1H-пиразола; 1-(4-фторфенил)-1H-пиразола; 1-(пропан-2-ил)-1H-пиразола; 1,3-тиазола; 1,4-диметил-1H-имидазола; 1,5-диметил-1H-имидазола; 1-бензотиофена; 1H-индола; 1-метил-1H-1,3-бензодиазола; 1-метил-1H-индазола; 1-метил-1H-индола; 1-метил-1H-пиразола; 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола; 1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразола; 1-пропил-1H-пиразола; 2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенила; 2-(3-фторфенил)-1,3-тиазола; 2-(бензилокси)-5-(трифторметил)фенила; 2-(бензилокси)фенила; 2-(диметиламино)пиримидина; 2-(диметилкарбамоил)фенила; 2-(этоксиметил)фенила; 2-(метилсульфамоил)фенила; 2-(морфолин-4-ил)пиридина; 2-(морфолин-4-ил)пиридина; 2-(морфолин-4-илметил)фенила; 2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазола; 2-(трифторметокси)фенила; 2-(трифторметокси)фенила; 2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина; 2-(трифторметил)фенила; 2-(трифторметил)пиридина; 2,3,6-

триметоксифенила; 2,3-дифтор-6-метоксифенила; 2,3-дифторфенила; 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина; 2,3-дигидро-1-бензофурана; 2,3-дигидро-1-бензофуранфенила; 2,3-диметокси-5-метилфенила; 2,3-диметоксифенила; 2,3-диметилфенила; 2,4,5-триметилфенила; 2,4-бис(трифторметил)фенила; 2,4-дихлор-3-метоксифенила; 2,4-дифторфенила; 2,4-диметоксифенила; 2,4-диметилфенила; 2,5-дифторфенила; 2,5-диметоксифенила; 2,5-диметилфенила; 2,6-дихлор-3-метилфенила; 2,6-дихлорфенила; 2,6-диметокси-4-метилфенила; 2,6-диметоксипиридина; 2,6-диметилфенила; 2-[этил(метил)амино]-1,3-тиазола; 2-ацетилфенила; 2-бутокси-4-фторфенила; 2-бутокси-5-хлорфенила; 2-бутокси-6-фторфенила; 2-хлор-3-(трифторметил)фенила; 2-хлор-3-фторфенила; 2-хлор-4-(трифторметил)фенила; 2-хлор-4-фторфенила; 2-хлор-4-метоксифенила; 2-хлор-4-метилфенила; 2-хлор-5-(гидроксиметил)фенила; 2-хлор-5-(трифторметокси)фенила; 2-хлор-5-(трифторметил)фенила; 2-хлор-5-фторфенила; 2-хлор-5-метоксифенила; 2-хлор-5-метоксифенила; 2-хлор-5-метилфенила; 2-хлор-6-фторфенила; 3-трифторметилфенила; 2-хлор-6-метоксифенила; 2-хлорфенила; 2-цианофенила; 2-этокси-4-фторфенила; 2-этокси-6-фторфенила; 2-этоксифенила; 2-этилфенила; 2-фтор-3-(пропан-2-илокси)фенила; 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила; 2-фтор-3-метоксифенила; 2-фтор-3-метилфенила; 2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 2-фтор-4-(трифторметил)фенила; 2-фтор-4-метоксифенила; 2-фтор-4-метилфенила; 2-фтор-5-метоксифенила; 2-фтор-5-метилфенила; 2-фтор-6-метоксифенила; 2-фтор-6-пропоксифенила; 2-фторфенила; 2H-1,3-бензодиоксола; 2-метансульфонамидофенила; 2-метансульфонилфенила; 2-метокси-3-

(трифторметил)фенила; 2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 2-метокси-4-(трифторметил)фенила; 2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенила; 2-метокси-5-(трифтор-метокси)фенила; 2-метокси-5-метилфенила; 2-метокси-6-(пропан-2-илокси)фенила; 2-метоксифенила; 2-метил-1,3-тиазола; 2-метил-2H-индазола; 2-метил-4-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 2-метил-4-(трифторметил)фенила; 2-метил-4-пропоксифенила; 2-метилфенила; 2-метилпиридина; 2-феноксифенила; 2-фенилэтана; 3-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенила; 3-(2-метилпропокси)фенила; 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенила; 3-(4-фтор-фенокси)фенила; 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенила; 3-(циклопентилкарбамоил)фенила; 3-(диэтилкарбамоил)-5-фторфенила; 3-(дифторметокси)фенила; 3-(диметилсульфамоил)фенила; 3-(этансульфонил)фенила; 3-(этилкарбамоил)фенила; 3-(метоксиметил)фенила, 3-(метилкарбамоил)фенила; 3-(морфолин-4-ил)фенила; 3-(пиперидин-1-ил)фенила; 3-(пиперидин-1-илметил)фенила; 3-(пиперидин-1-ил)фенила; 3-(пропан-2-ил)фенила; 3-(пропан-2-илокси)фенила; 3-(пропан-1-сульфонамидо)фенила; 3-(пиримидин-2-ил)фенила; 3-(трифторметокси)фенила; 3-(трифторметил)фенила; 3,4-дихлорфенила; 3,4-диметоксифенила; 3,4-диметилфенила; 3,5-дихлорфенила; 3,5-дифторфенила; 3,5-диметоксифенила; 3,5-диметилфенила; 3-[(2-метилпропил)карбамоил]фенила; 3-[(диметиламино)метилфенила; 3-[(морфолин-4-ил)карбонил]фенила; 3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенила; 3-[2-(диметиламино)этоксифенила; 3-[2-(диметиламино)этил]фенила; 3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенила; 3-ацетилфенила; 3-бутоксифенила; 3-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиридина; 3-хлор-2-

фторфенила; 3-хлор-2-метоксифенила; 3-хлор-2-метилфенила; 3-хлор-4-(трифторметил)фенила; 3-хлор-4-метоксифенила; 3-хлор-4-метилфенила; 3-хлор-4-пропоксифенила; 3-хлор-5-(диэтилкарбамоил)фенила; 3-хлор-5-(гидроксиметил)фенила; 3-хлор-5-фторфенила; 3-хлор-5-метоксифенила; 3-хлор-5-метилфенила; 3-хлорфенила; 3-цианофенила; 3-этокси-2-фторфенила; 3-этокси-4-фторфенила; 3-этоксифенила; 3-этилфенила; 3-фтор-2-метоксифенила; 3-фтор-2-метилфенила; 3-фтор-2-метилфенила; 3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенила; 3-фтор-4-(метилсульфанил)фенила; 3-фтор-4-(трифторметокси)фенила; 3-фтор-4-(трифторметил)фенила; 3-фтор-4-метоксифенила; 3-фтор-4-метилфенила; 3-фтор-4-пропоксифенила; 3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенила; 3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенила; 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила; 3-фтор-5-(пирролидин-1-ил)фенила; 3-фтор-5-(трифторметил)фенила; 3-фтор-5-метоксифенила; 3-фтор-5-метилфенила; 3-фторфенила; 3-гидроксифенила; 3-метансульфонилфенила; 3-метокси-4-метилфенила; 3-метокси-5-метилфенила; 3-метоксифенила; 3-метилфенила; 3-фенилфенила; 3-фенилпропана; 3-пропоксифенила; 3-сульфамоилфенила; 3-третбутилфенила; 4-(1-цианоциклопентил)фенила; 4-(1H-имидазол-1-ил)фенила; 4-(1H-имидазол-1-илметил)фенила; 4-(1H-пиразол-1-ил)фенила; 4-(2-метилпропокси)фенил; 4-(4-этоксифенил)фенила; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенила; 4-(дифторметил)-3-фторфенила; 4-(диметилкарбамоил)фенила; 4-(этоксиметил)фенила; 4-(этилкарбамоил)фенила; 4-(гидроксиметил)фенила; 4-(морфолин-4-ил)фенила; 4-(пропан-2-ил)фенила; 4-(пропан-2-илокси)фенила; 4-

(пирролидин-1-ила); 4-(пирролидин-1-ил)фенила; 4-(трифторметокси)фенила; 4-(трифторметил)фенила; 4-(трифторметил)пиридина; 3,5-дифторфенила; 4,5-дифтор-2-метоксифенила; 4-[(1R)-1-гидроксибутилфенила; (диметиламино)метилфенила; 4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]фенила; 4-[2-(диметиламино)этил]фенила; 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенила; 4-ацетилфенила; 4-бутокси-2-метилфенила; 4-бутокси-3-хлорфенила; 4-бутокси-3-фторфенила; 4-бутоксифенила; 4-бутилфенила; 4-хлор-2-(трифторметил)фенила; 4-хлор-2-этоксифенила; 4-хлор-2-метоксифенила; 4-хлор-2-метилфенила; 4-хлор-3-(трифторметил)фенила; 4-хлор-3-фторфенила; 4-хлор-3-метоксифенила; 4-хлорфенила; 4-цианофенила; 4-циклогексилфенила; 4-этокси-2-метилфенила; 4-этокси-3-фторфенила; 4-этоксифенила; 4-этилфенила; 4-фтор-2-(пропан-2-илокси)фенила; 4-фтор-2,5-диметилфенила; 4-фтор-2-метоксифенила; 4-фтор-2-метилфенила; 4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенила; 4-фтор-3-(трифторметил)фенила; 4-фтор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенила; 4-фтор-3-метоксифенила; 4-фтор-3-метилфенила; 4-фторфенила; 4-метансульфонилфенила; 4-метокси-2-(трифторметил)фенила; 4-метокси-2,5-диметилфенила; 4-метокси-2-метилфенила; 4-метокси-3,5-диметилфенила; 4-метокси-3-метил-фенила; 4-метоксифенила; 4-метилфенила; 4-метилпиридина; 4-метилтиофена; 4-фенилбутана; 4-фенилфенила; 4-пропоксифенила; 3,5-дифторфенила; 5-(диэтилкарбамоил)-2-фторфенила; 5-(диметиламино)пиразина; 5-(пирролидин-1-ил)пиридина; 5-(трифторметил)пиридина; 5-ацетил-2-метоксифенила; 5-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенила; 5-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)фенила; 5-хлор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенила;

5-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенила; 5-хлор-2-этоксифенила; 5-хлор-2-гидроксифенила; 5-хлор-2-метоксифенила; 5-хлор-2-метилфенила; 5-хлор-2-пропоксифенила; 5-хлорпиридина; 5-циано-2-метоксифенила; 5-фтор-2-(гидроксиметил)фенила; 5-фтор-2-метоксифенила; 5-фтор-2-метилфенила; 5-фтор-6-метилпиридина; 5-фторпиридина; 5H,6H,7H,8H,9H-имидазо[1,2-a]азепина; 5H,6H,7H,8H,9H-имидазо[1,2-a]азепинфенила; 5-гидрокси-(4-фенилфенила); 5-гидрокси-1-метил-1H-индазола; 5-гидрокси-2-(трифторметокси)фенила; 5-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)фенила; 5-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)фенила; 5-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)фенила; 5-метоксипиридина; 5-метилпиридина; 5-метилтиофена; 5-третбутил-2-метоксифенила; 6-(1H-пиразол-1-ил)пиридина; 6-(3,4-дифторфенил)пиридина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридина; 6-(диметиламино)пиридина; 6-(морфолин-4-ил)пиридина; 6-(трифторметил)пиридина; 6-амино-(3,5-дифторфенил); 6-хлор-2-фтор-3-метилфенила; 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридина; 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридинфенила; 6-метоксинафталина; 6-метоксипиридина; 6-метил-пиразина; 6-метилпиридина; 8-тиатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаена; b6-хлоримидазо[1,2-a]пиридина; циклогексана; диметил-1,3-тиазола; фурана; изохинолина; нафталина; нафталинфенила; феноксатиина; фенила; пиридина и хинолина.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R1 представляет собой циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть

одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидроксиалкила, циано, алкила, алкинила, алкинилалкокси, алкоксиалкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)NH(алкил), -C(O)NH(циклоалкил), -C(O)N(алкил)2, арилалкокси-, арилокси-, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, (гетероциклоалкил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкокси-, -C(O)гетероциклоалкила, гетероарила, (гетероарил)алкил-, -S(O)2-алкила, -S-алкила, -C(O)алкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(алкил)2, -N(H)(SO2)(алкил), где каждый из указанных циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть замещены одним или более галогенами, циано, алкилами или алкокси; и z равно 0, 1 или 2.

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIC, в которых R1 представляет собой циклоалкил, арил или гетероарил, где каждый из указанных циклоалкил, арил, или гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила и галогеналкокси.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых галогеналкил представляет собой -CHzF3-z, -CH2CHzF3-z, и z равно 0, 1 или 2.

Одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых галогеналкокси представляет собой -OCHzF3-z, и z равно 0, 1 или 2.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых галоген представляет собой F.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R представляет собой 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IIB, в которых R представляет собой 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a]пиридин.

Любой один или более предложенных выше вариантов осуществления формулы IIB, могут быть объединены с одним или более предложенными выше другими вариантами осуществления формулы IIB.

В другом варианте осуществления, изобретение дополнительно иллюстрируется соединениями, приведенными в таблице 2:

Таблица 2
N-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-3-(пиридин-3-ил)пропанамид
N-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-2-(пиридин-3-илокси)ацетамид)
N-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло-[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-индазол-5-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-5-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-[1,2,3,4]тетразоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксамид

N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1,6-нафтиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}пиридин-3-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}-1,3-бензотиазол-6-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]этил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил}фенил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-ацетилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-пропоксифенил)сульфамоил]фенил}-метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(5-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(хинолин-8-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(пиперидин-1-ил)фенил]сульфамоил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(5-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(пропан-2-илокси)фенил]сульфамоил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(2-феноксифенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-фтор-2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-метоксифенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(2-метокси-6-метилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-метокси-2-метилфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-этокси-2-фторфенил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(гидроксиметил)фенил]сульфамоил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(1-оксо-1H-изохромен-5-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-бензолсульфонамидофенил)метил]-1H-пирроло-[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-бензамидофенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонамидо}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метил}тиено-[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2,5-диметоксифенил)сульфамоил]фенил}-метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]сульфамоил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[4-хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфамоил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(1H-индазол-6-ил)сульфамоил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
6-Амино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(пиперидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид
1H-Пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(3-амино-пирролидин-1-сульфонил)-бензиламид

1H-Пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан-3-сульфонил)-бензиламид
Имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
Тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
Тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид
Фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид

Тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(3-амино-пирролидин-1-сульфонил)-бензиламид
Имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты 4-(3-амино-пирролидин-1-сульфонил)-бензиламид
Фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(3-амино-пирролидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(3-амино-пирролидин-1-сульфонил)-бензиламид
Имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
Фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты 4-(пиперазин-1-сульфонил)-бензиламид
Имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 4-(3-аминопирролидин-1-сульфонил)-бензиламид
Имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид

Имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты 4-(4-амино-циклогексилсульфамоил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(4-циано-пиперидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(4-цианометил-пиперидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(4-метокси-пиперидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-(4-амино-пиперидин-1-сульфонил)-бензиламид
1H-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 4-[4-(2,2,2-трифтор-этиламино)пиперидин-1-сульфонил]-бензиламид
N-({4-[1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-({4-[(4-хлор-2-этоксибензол)-сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(диметил-1,3-тиазол-5-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-[(4-{[2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-5-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(5-ацетил-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-фуро[2,3-c]пиримидин-2-карбоксамид

N-[(4-{[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-изохинолин-6-карбоксамид
N-[(4-{[3-(трифторметил)бензол]-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-[(4-{[3-(пиперидин-1-илметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил]фенил}метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(4-бутилбензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-{[4-(2-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-метокси-3,5-диметилбензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-бутокси-3-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(2-метил-2H-индазол-6-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-({4-[(2-метансульфонилбензол)сульфонил]-фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-[(4-{[3-хлор-5-(гидроксиметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-[(4-{[3-(диэтилкарбамоил)-5-фторбензол]сульфонил}-фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-6-метоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-хлор-4-пропоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид

N-({4-[(2,3-диметилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}фенил)-метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(4-ацетилбензол)сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-({3-[(2-метилпропил)карбамоил]бензол}-сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]-пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-6-фторбензол)-сульфонил]фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-({4-[(3-фтор-5-метилбензол)-сульфонил]фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[6-(трифторметил)пиридин-2-сульфонил]фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-({4-[2-(пирролидин-1-ил)-этокси]бензол}сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-бутокси-2-метилбензол)сульфонил]-фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-({4-[(4-фтор-2,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-[(4-{[2-метил-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-этилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(3-фенилбензол)сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-5-метилбензол)сульфонил]-фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-3-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-[(4-{[5-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(4-бутоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[6-(трифторметил)пиридин-2-сульфонил]-фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(2,5-диметилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-{[4-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензол}-сульфонил)фенил]метил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-хлор-5-метилбензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-этокси-3-фторбензол)сульфонил]-фенил}метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(4-этилбензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-этокси-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-хлор-5-фторбензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-[(4-{[4-(1-цианоциклопентил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[3-фтор-4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(4-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-[(4-{8-тиатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаен-6-сульфонил}фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(1-метил-1H-индазол-7-сульфонил)фенил]метил}фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-{[4-(5-хлор-3-метилпиридин-2-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(изохинолин-4-сульфонил)фенил]метил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(5-хлор-2-этоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-хлор-5-(диэтилкарбамоил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид

N-({4-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}фенил)-метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол]-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-[(4-{[2-(этоксиметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-карбоксамид
N-[(4-{[3-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол]-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-фтор-2-метилбензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-хлор-4-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(хинолин-6-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-{[4-(1-метил-1H-индазол-5-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(5-фтор-2-метилбензол)-сульфонил]фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(1-пропил-1H-пиразол-4-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-фтор-5-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

N-({4-[(4-этилбензол)сульфонил]фенил}метил)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2,4,5-триметилбензол)сульфонил]-фенил}метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-[(4-{[3-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}фенил)-метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-метилбензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[2-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бензол]сульфонил}фенил)метил]-тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-хлор-4-пропоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-6-пропоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(морфолин-4-илметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-[(4-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)-бензол]сульфонил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]-пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-сульфонил}фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{2-[4-(бензолсульфонил)фенил]этил}-1H-пирроло-[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-фенил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[4-(пропан-2-ил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[4-(2-метилпропокси)бензол]сульфонил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-этилбензол)сульфонил]фенил}метил)-тиено-[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(3-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид

N-{[4-(6-метоксипиридин-2-сульфонил)фенил]метил}фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-[(4-{[3-(метоксиметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(2-бутокси-4-фторбензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-гидроксибензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-({4-[(3-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2-(этоксиметил)бензол]сульфонил}фенил)-метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(1-метил-1H-индазол-4-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-({4-[(5-хлор-2-метоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-этокси-2-фторбензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(2-этилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]-фенил}метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(4-этокси-3-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-6-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[2-метокси-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(2-метилпиридин-3-сульфонил)фенил]метил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(13),2,4,6,9,11-гексаен-6-сульфонил}фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-фенилбензол)сульфонил]фенил}метил)-тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-этокси-4-фторбензол)сульфонил]-фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[2-фтор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(5-хлор-2-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-(2H-1,3-бензодиоксол-5-сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-{[4-({4-[(1R)-1-гидроксибутил]бензол}сульфонил)-фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(5-метилтиофен-2-сульфонил)фенил]метил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(3-метоксибензол)-сульфонил]фенил}метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензол}сульфонил)фенил]-метил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-{[4-(бензолсульфонил)фенил]метил}имидазо-[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-этоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-{[4-(хинолин-8-сульфонил)фенил]метил}фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[(4-{[3-(морфолин-4-ил)бензол]сульфонил}фенил)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-3-метилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид
N-({4-[(3,4-дихлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-{[4-({4-фтор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]-бензол}сульфонил)-фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-[(4-{[2,4-бис(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-{[4-(1-метил-1H-индазол-6-сульфонил)фенил]метил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[3-фтор-4-(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(2-фтор-3-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
N-[(4-{[2,4-бис(трифторметил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-({4-[(2-метил-4-пропоксибензол)сульфонил]фенил}-метил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид
N-({4-[(3-фенилбензол)сульфонил]фенил}метил)-1,3-бензотиазол-6-карбоксамид
N-[(4-{[4-(этилкарбамоил)бензол]сульфонил}-фенил)метил]фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид
N-({4-[(4-метоксибензол)сульфонил]фенил}метил)-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
N-{[4-(1-метил-1H-индазол-6-сульфонил)фенил]метил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-[(4-{[3-(циклопентилкарбамоил)бензол]-суль