Наконечники для назальной доставки лекарственных средств

Группа изобретений относится к медицинской технике. Наконечник для использования при доставке смеси распыляемого пропеллента и лекарственной композиции включает входное отверстие для лекарственного продукта, сконфигурированное для получения смеси распыляемого пропеллента и интраназальной лекарственной формы. Входное отверстие расположено на проксимальном конце. Корпус наконечника прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта. Два или более каналов расположены внутри корпуса. Два или более отверстий расположены на дистальном конце наконечника. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет патентной заявки США с серийным № 61/484048, поданной 9 мая 2011 года, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ГОСУДАРСТВЕННОГО ИНТЕРЕСА

Настоящее изобретение выполнено при субсидии правительства США в рамках гранта W81XWH-10-C-0238, выданного для новаторских исследований в области малого бизнеса (SBIR) Армии США. Правительство может иметь определенные права на настоящую заявку.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существующие устройства доставки назальных лекарственных средств не обеспечивают надлежащее проникновение в полость носа для осаждения лекарственного средства на медиальных носовых раковинах для системной доставки. Такие существующие устройства также лишены возможности доставки лекарственного средства в верхнюю носовую полость для прямой доставки от носа к мозгу. Существующие устройства доставки назальных лекарственных средств образуют широкий шлейф, который доставляет соединение глубоко в носовую полость неадекватно.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения описан и заявлен наконечник, включающий: входное отверстие для лекарственного продукта для получения смеси распыляемого пропеллента и интраназальной лекарственной формы, входное отверстие, расположенное на проксимальном конце, корпус наконечника, характеризующийся двумя или более каналами, имеющими проксимальный и дистальный концы, корпус, определяющий продольную ось и отверстие, расположенное на дистальном конце каждого канала.

В одном аспекте каналы расположены параллельно продольной оси.

В другом аспекте каналы расположены под углом по отношению к продольной оси.

В одном аспекте наконечник включает от пяти до семи каналов.

В одном аспекте каналы имеют круглую и цилиндрическую форму.

В одном аспекте каналы имеют конусообразную форму.

В одном аспекте четыре круглых отверстия, сконфигурированные в квадратной ориентации, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте пять круглых отверстий, сконфигурированные в пятиугольной ориентации, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте шесть круглых отверстий, сконфигурированные в шестиугольной форме, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте шесть круглых отверстий, сконфигурированные в центрированной пятиугольной форме, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте четыре круглых отверстия, сконфигурированные линейно, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте четыре прямоугольных отверстия, сконфигурированные радиально, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте пять звездчатых отверстий, сконфигурированные в пятиугольной форме, расположены на дистальном конце наконечника.

В одном аспекте каналы являются пластиковыми или металлическими трубками, корпус является пластиковой или металлической трубкой, а между каналами и корпусом расположены пустоты.

В другом варианте воплощения раскрыт наконечник для доставки соединения к верхней обонятельной области пользователя, включающий корпус наконечника, имеющий центральную ось, множество каналов, размещенных внутри корпуса наконечника и имеющих проксимальный конец и дистальный конец, входное отверстие, расположенное на проксимальном конце канала, выходное отверстие, расположенное на дистальном конце канала, причем выходное отверстие размещено параллельно центральной оси наконечника.

В одном аспекте линия, проведенная через точку на выходном отверстии, находится на равном расстоянии от центральной оси наконечника.

В одном аспекте выходные отверстия размещены так, что из наконечника выходит узкий шлейф.

В одном аспекте угол наклона шлейфа составляет приблизительно 5 градусов, приблизительно 4 градуса, приблизительно 3 градуса, приблизительно 2 градуса, приблизительно 1 градус.

В еще одном аспекте угол наклона шлейфа составляет приблизительно 5 градусов.

В одном аспекте ударная сила, переданная наконечником, уменьшается.

В одном аспекте время доставки соединения уменьшается.

В другом варианте воплощения раскрыт наконечник для доставки соединения к верхней обонятельной области пользователя, включающий корпус наконечника, канал для соединения, размещенный внутри корпуса наконечника, причем канал для соединения имеет проксимальный конец и дистальный конец, при этом проксимальный конец способен принимать соединение, а дистальный конец канала для соединения имеет выходное отверстие; канал для пропеллента, причем канал для пропеллента имеет проксимальный конец и дистальный конец, при этом проксимальный конец способен принимать пропеллент, а дистальный конец канала для пропеллента имеет выходное отверстие, и, кроме того, канал для соединения центрирован в пределах канала для пропеллента, где соединение и пропеллент способны быть выпущены из выходного отверстия.

В одном аспекте наконечник включает по меньшей мере второй канал для соединения, где наконечник способен доставлять более одного соединения за один раз.

В другом аспекте доставленное наконечником соединение является жидкостью, порошком, газом или их комбинациями.

В другом аспекте наконечник дополнительно включает контрольный запорный клапан, где указанный контрольный запорный клапан предотвращает протекание пропеллента через камеру для соединения при высвобождении соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет вид сбоку поперечного сечения и дистальный вид варианта воплощения наконечника.

ФИГ.2 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.3 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.4 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.5 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.6 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.7 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.8 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.9 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.10 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.11 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.12 представляет дистальный вид поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.13 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.14 представляет вид сбоку поперечного сечения другого варианта воплощения наконечника.

ФИГ.15 является графиком процентного осаждения относительно вертикального угла распыления для различных вариантов воплощения наконечника и выходного отверстия, изложенных в Примерах и на Фигурах в данном документе. На этом графике нулевой угол определяется как оптимальный угол от ноздри к обонятельной области.

ФИГ.16 является графиком процентного осаждения относительно горизонтального угла распыления для различных вариантов воплощения наконечника и выходного отверстия, изложенных в Примерах и на Фигурах в данном документе. На этом графике нулевой угол определяется как оптимальный угол от ноздри к обонятельной области.

ФИГ.17 является фотографией боковой поверхности и дистального конца наконечника 18.

ФИГ.18 является фотографией боковой поверхности и дистального конца наконечника 35B.

ФИГ.19 является фотографией боковой поверхности и дистального конца наконечника 31.

ФИГ.20 является фотографией боковой поверхности и дистального конца наконечника 33.

ФИГ.21 является фотографией боковой поверхности и дистального конца наконечника 17.

ФИГ.22 представляет наконечник номер 3.

ФИГ.23 представляет наконечник номер 4.

ФИГ.24 представляет наконечник номер 7.

ФИГ.25 представляет наконечник номер 8.

ФИГ.26 представляет наконечник номер 9.

ФИГ.27 представляет наконечники A, B и C Примера 11.

ФИГ.28 представляет наконечник D Примера 11.

ФИГ.29 представляет сравнение осаждения спрея (Способ 3) для 4-х наконечников, двух одноканальных наконечников и двух 5-канальных наконечников. Рабочие характеристики наконечника были протестированы в расширенном диапазоне расстояний. Для минимизации артефакта растекания на промокательной бумаге, размер дозы был уменьшен до 10 микролитров.

ФИГ.30 представляет изображения в кадре из высокоскоростного видео дозирования порошка. Сравнение геометрии шлейфа для трех порошковых наконечников.

ФИГ.31 представляет кадр, захваченный из высокоскоростного видео порошковых шлейфов для нулевого обходного наконечника (простая трубка) и верхнего обходного наконечника. Эти кадры были сделаны между двумя пластиковыми пластинами с шагом 1,8 мм, размерами, сравнимыми с теми, которые имеются в полости носа. Показаны два времени развития шлейфа после приведения в действие введения. Также сравниваются характеристики двух различных пропеллентов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Здесь описаны наконечники, которые доставляют соединение в задние области полости носа. Существующие в настоящее время системы назальной доставки неадекватно вносят лекарственное средство на задние области полости носа, такие как дыхательный эпителий и обонятельная область. Здесь описаны наконечники, которые повышают осаждение лекарственного средства в этих областях полости носа.

Описанные здесь наконечники равным образом вносят по меньшей мере большую часть дозы в дистальные части полости носа, такие как дыхательный эпителий и обонятельная область. Лекарственный продукт (также упоминается как лекарственная композиция, назальная лекарственная форма и другие подобные термины, используемые в данной области техники) приводится в движение со скоростью через наконечник в полость носа.

Наконечник может быть использован для введения соединения к верхней обонятельной области млекопитающего или другого животного. Например, пользователь может быть человеком или приматом, не являющимся человеком. Наконечником могут пользоваться взрослые или дети. В некоторых аспектах наконечник может быть использован в ветеринарной медицине. В некоторых аспектах наконечник может быть использован для доставки лечебного соединения или соединения для паллиативной помощи.

Подобно названные структуры в различных вариантах воплощения, функционирующие похожим или тем же самым образом, структурно являются такими же или аналогичными, и могут быть использованы для той же самой или аналогичной цели.

Раскрыт наконечник с множеством выходных отверстий для доставки соединения. Наконечник имеет центральную продольную ось. Наконечник вмещает множество каналов. Каналы имеют проксимальный конец, через который доставляемое соединение входит в канал, и дистальный конец, через который соединение выходит из канала через выходное отверстие. В некоторых вариантах воплощения каналы проходят параллельно центральной оси наконечника. В других вариантах воплощения каналы проходят по существу параллельно центральной оси наконечника так, что линия, проведенная через точку на выходном отверстии, находится на равном расстоянии от центральной оси наконечника.

Выходные отверстия размещены в параллельной ориентации с центральной осью наконечника. В одном аспекте выходные отверстия размещены так, что линия, проведенная через отверстие, находится на равном расстоянии от линии, проведенной через центр наконечника. В еще одном аспекте расположение выходных отверстий наконечника обеспечивает узкий шлейф. В еще одном дополнительном аспекте выходные отверстия размещены так, что начальный путь соединения, когда оно выходит из наконечника, является по существу параллельным центральной оси наконечника. В еще одном аспекте выходные отверстия размещены в параллельной ориентации, на линии с равным расстоянием от центра наконечника, в порядке, который обеспечивает доставку узкого шлейфа, в порядке, который обеспечивает начальный путь соединения, когда оно выходит из наконечника, по существу параллельно центральной оси, или их комбинации.

В одном варианте воплощения угол наклона шлейфа, доставляемого из наконечника, составляет приблизительно 5 градусов, приблизительно 4 градуса, приблизительно 3 градуса, приблизительно 2 градуса, приблизительно 1 градус, включая конечные точки. В одном варианте воплощения угол наклона шлейфа, доставляемого из наконечника, составляет приблизительно 5 градусов. В еще одном варианте воплощения угол наклона шлейфа составляет 5 градусов, составляет 4 градуса, составляет 3 градуса, составляет 2 градуса или составляет 1 градус. В дополнительном варианте воплощения угол наклона шлейфа, доставляемого из наконечника, равен 5 градусам.

В вариантах воплощения наконечника, ударная сила, переданная наконечником, имеющим более одного выходного отверстия, уменьшается.

В вариантах воплощения наконечника время доставки уменьшается для доставки соединения наконечником, имеющим более одного выходного отверстия.

В другом варианте воплощения наконечника время доставки и ударная сила уменьшается у наконечника, имеющего более одного выходного отверстия.

В вариантах воплощения наконечника выходные отверстия размещены так, что пропеллент увлекает за собой соединение, которое должно быть доставлено. Не желая быть связанными теорией относительно увлечения соединения, множество потоков, выходящих из наконечника, созданных множеством выходных отверстий, могут лучше увлекать за собой воздух внутри шлейфа, тем самым защищая края шлейфа от индуцированной трением турбулентности на краях шлейфа.

Как показано на ФИГ.1, входное отверстие для лекарственного продукта 2 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Лекарственная композиция (до смешивания с газообразным пропеллентом) может быть в форме порошка, дисперсии, жидкости или другой подходящей для назальной доставки лекарственной форме. Корпус наконечника 4 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 2. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через круглые трубчатые каналы наконечника 6 прежде, чем покинуть выходные отверстия 8, 12, таким образом высвобождая смесь. Круглые трубчатые каналы наконечника 6 выровнены параллельно продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 4. Дистальная поверхность 10 корпуса наконечника 4 продемонстрирована в дистальном виде вместе с выходными отверстиями 12.

В одном варианте воплощения входное отверстие для лекарственного продукта может быть необязательным. В другом варианте воплощения наконечник имеет механизм крепления к источнику соединения, распределяемого из наконечника. Механизм крепления может быть винтом, защелкой или другим подходящим механизмом. В другом варианте воплощения входное отверстие для лекарственного продукта и наконечник могут быть одинаковой конструкции с камерой, контейнером или подобными емкостями, содержащими доставляемое соединение. Когда входное отверстие для лекарственного продукта является необязательным, в качестве входного отверстия для лекарственного продукта функционирует проксимальный конец наконечника.

Каналы могу быть круглыми, овальными, квадратными, треугольными, параллелограммами, трапециевидными или их комбинациями.

В одном варианте воплощения наконечник, продемонстрированный на ФИГ.1, описан в Примере 6.

Как показано на ФИГ.2, входное отверстие для лекарственного продукта 14 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 16 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 14. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через круглые трубчатые каналы наконечника 18 прежде, чем покинуть выходные отверстия 20, таким образом высвобождая смесь. Круглые трубчатые каналы наконечника 18 расположены конусообразно в стороны от продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 16.

Как показано на ФИГ.3, входное отверстие для лекарственного продукта 22 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 24 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 22. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через круглые трубчатые каналы наконечника 26 прежде, чем покинуть выходные отверстия 28. Круглые трубчатые каналы наконечника 26 расположены конусообразно в направлении к продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 24.

Как показано на ФИГ.4, входное отверстие для лекарственного продукта 30 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 32 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 30. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через конусообразные каналы 34 прежде, чем покинуть выходные отверстия 36, таким образом высвобождая смесь. Конусообразные каналы 34 выровнены конусообразно в стороны от продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 32. Выходные отверстия 36 (на дистальном конце каналов 34) являются по диаметру больше проксимального конца каналов 34.

Как показано на ФИГ.5, входное отверстие для лекарственного продукта 38 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 40 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 38. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через конусообразные каналы 42 прежде, чем покинуть выходные отверстия 44, таким образом высвобождая смесь. Ось вдоль центра конусообразных каналов 42 является параллельной продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 40. Выходные отверстия 44 (на дистальном конце каналов 42) являются по диаметру меньшими, чем каналы 42 на проксимальном конце каналов 42.

На ФИГ.6 показаны пять (5) круглых выходных отверстий 48, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 46 в пятиугольной ориентации. На ФИГ.7 показаны шесть (6) круглых выходных отверстий 52, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 50 в шестиугольной ориентации. На ФИГ.8 показаны шесть (6) круглых выходных отверстий 56, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 54 в центрированной пятиугольной ориентации. На ФИГ.9 показаны четыре (4) круглых выходных отверстия 60, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 58 в линейной ориентации. На ФИГ.10 показаны четыре (4) прямоугольных выходных отверстия 64, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 62 в радиальной ориентации. На ФИГ.11 показаны пять (5) звездчатых выходных отверстий 68, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 66 в пятиугольной ориентации. Как показано на ФИГ.6-11, пространство между выходными отверстиями 48, 52, 56, 60, 64, 68 является сплошным. В другом варианте воплощения пространства могут быть пустотой, частичной пустотой или частично сплошными.

В одном варианте воплощения выходные отверстия являются квадратными, круглыми, овальными, трапециевидными, параллелограммами, треугольными, звездчатыми или их комбинациями.

В одном варианте воплощения наконечник, показанный на ФИГ.6, описан в Примере 1.

В другом варианте воплощения наконечник, показанный на ФИГ.9, описан в Примере 3.

На ФИГ.12 показаны пять (5) круглых выходных отверстий 74, расположенных на дистальном конце корпуса наконечника 70 в пятиугольной ориентации. В этом варианте воплощения пространство 72 между каналами является пустотой (например, воздушным зазором).

В одном варианте воплощения наконечник, показанный на ФИГ.12, описан в Примере 2.

Как показано на ФИГ.13, входное отверстие для лекарственного продукта 76 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 78 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 76. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через круглые трубчатые каналы наконечника 80 прежде, чем покинуть выходные отверстия 82, таким образом высвобождая смесь. В этом варианте воплощения выходные отверстия каналов 80 выходят за пределы корпуса наконечника 78 и оканчиваются на выходных отверстиях 82, которые смещены со смещенным краем, ориентированным рядом с и параллельно продольной оси, проходящей через центр корпуса наконечника 78. Наконечник #35B, как показано на ФИГ.18, имеет каналы с выходным отверстием, которые выходят за пределы корпуса наконечника.

В одном варианте воплощения наконечник, показанный на ФИГ.13, описан в Примере 4.

Как показано на ФИГ.14, входное отверстие для лекарственного продукта 84 сконфигурировано для получения смеси газообразного пропеллента и лекарственной композиции. Корпус наконечника 88 прикреплен к входному отверстию для лекарственного продукта 84. Смесь газообразного пропеллента и лекарственной композиции проходит через круглые трубчатые каналы наконечника 90, прежде чем покинуть выходные отверстия 92, таким образом высвобождая смесь. В этом варианте воплощения есть закругленный проводник входного отверстия 86, присоединенный к корпусу наконечника 88 и направленный во входное отверстие для лекарственного продукта 84, который направляет лекарственный продукт в каналы наконечника 90. Также имеется выходной направляющий проводник, который направляет лекарственный продукт, выходящий из выходных отверстий 92, для поддержания узкого распыления лекарственного продукта. Наконечником является наконечник 31, показанный на ФИГ.19.

В одном варианте воплощения наконечник, показанный на ФИГ.19, описан в Примере 5.

Как показано на ФИГ.27 и 28, изображен и описан обходной наконечник. Наконечник C (Пример 11) представляет собой кольцеобразный газовый обходной наконечник. Наконечник C включает камеру для соединения, которое должно быть доставлено, и камеру для пропеллента. В одном аспекте соединение является лекарственным средством, а пропеллент является газом. Лекарственное средство может быть в жидкой или порошкообразной форме. Наконечник C включает канал для транспортировки лекарственного средства. Этот лекарственный канал центрирован внутри другого канала, канала для пропеллента, который служит для доставки пропеллента. В одном аспекте лекарственный канал транспортирует порошок, в то время как канал для пропеллента доставляет газ. Размеры лекарственного канала относительно канала для пропеллента влияют на количество и скорость газа, выделяющегося из выходного отверстия наконечника. Как канал для транспорта порошка, так и газовый канал могут быть изменены, чтобы изменить рабочие характеристики сборной детали наконечника, как описано в Примере 11.

После приведения в действие наконечника C, обе камеры находятся под давлением и происходит выделение газа из конца наконечника в виде равномерного и симметричного полого цилиндра, и в тоже время доза выбрасывается в центр газового цилиндра. В зависимости от конфигурации двух каналов и от количества и типа используемого для привода наконечника газа, относительная скорость потоков газа и порошка может быть различной, оказывая различное воздействие на рабочие характеристики. В одном варианте воплощения многодозовые транспортные каналы размещены в центре трубки транспорта газа, так что эта конструкция наконечника будет доставлять дозы более, чем одного лекарственного средства одновременно с минимальным перемешиванием перед тем, как лекарственные средства будут осаждены на целевой поверхности или ткани.

В одном варианте воплощения лекарственный канал может транспортировать жидкость, порошок, газ или их комбинации.

В одном варианте воплощения показан обходной наконечник D как на Фигуре 28. Наконечник D демонстрирует контрольный запорный клапан. Клапан включает шар из пластика, немного меньше, чем диаметр камеры для соединения позади наконечника. После активации устройства шар катится вверх за лекарственным средством и усаживается на задней стороне наконечника D, тем самым эффективно предотвращая поток газа через лекарственный канал, как только лекарственное средство будет высвобождено.

Разнообразные соединения могут быть доставлены наконечником. В одном варианте воплощения наконечником доставляется смесь лекарственного средства и газообразного пропеллента. В другом варианте воплощения наконечником доставляется смесь жидкого пропеллента и лекарственного средства. В другом варианте воплощения наконечником доставляется жидкий пропеллент. В еще другом варианте воплощения наконечником доставляется лекарственное средство. В еще других вариантах воплощения наконечником доставляется комбинация соединений.

Соединение, доставляемое наконечником, может быть жидким, газообразным, твердым или их комбинациями. Соединение может быть жидкостью или порошком. Соединение может быть лекарственным средством.

Наконечник может быть использован для доставки соединений в различных условиях. Наконечник может быть использован для доставки соединения интраназально. Наконечник может быть использован для доставки соединения перорально, ректально, вагинально, местно, в глаза или интраназально.

Наконечник может быть использован для доставки лекарств или других соединений не для терапевтического применения. Например, наконечник может быть использован для доставки высокоточного шлейфа в производстве.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведены примеры наконечников и выходных отверстий.

Пример 1

В наконечнике номер 1, наконечник с пятью выходными отверстиями сконструирован из трубок из нержавеющей стали 30 калибра (G) (приблизительно 0,0069 дюймов круглое отверстие и приблизительно 5 мм в длину), установленных внутри трубки из нержавеющей стали калибра 20G. Трубки 30G подогнаны плотно и формируют симметричное пятиугольное размещение, которое ориентировано симметрично по кругу. Все промежутки между отдельными трубками 30G, не являющиеся отверстиями, были заполнены. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Пример 2

Наконечник номер 2 был сконструирован имеющим 11 выходных отверстий, состоящим из 5 нержавеющих трубок 25G (приблизительно 0,011 дюймов круглое отверстие и приблизительно 5 мм в длину), установленных внутри трубки из нержавеющей стали 18G для плотной посадки. Пустоты между трубками 25G и 15G не были заполнены, поэтому конфигурация наконечника имела 5 дополнительных проходов, приблизительно треугольной формы, причем проходы наконечника окружали 5 круглых проходов. Кроме того, в самом центре имелась центральная пустота примерно пятиугольной формы, которая была способна пропускать дозу. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Наконечник номер 3, как показано на ФИГ.22, был сконструирован имеющим 6 выходных отверстий, состоящим из 3 нержавеющих трубок 23G, собранных в трубке из нержавеющей стали 15G. Они были подогнаны плотно и клей или наполнитель не использовались. В дополнение к трем проходам наконечника из трубок 23G, было три дополнительных выходных отверстия из наконечника приблизительно треугольной формы. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Наконечник номер 10 имеет некоторые из тех же компонентов, которые использовались для сборки наконечника номер 3. В наконечнике номер 10 каждая нержавеющая трубка 23G имеет изгиб приблизительно 30 градусов в последних 2 мм трубки на дистальном конце наконечника. Эти трубки были вставлены в трубку из нержавеющей стали 14G так, чтобы их ориентация была одинаковой вокруг периметра трубки 14G. Они удерживались на месте с помощью центрального стержня из латуни. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными. Из-за изгиба 30 градусов в трубках 23G, они имеют овальные параметры и не являются круглыми. Все пустоты между элементами были открыты.

Наконечник номер 11 имеет некоторые из тех же компонентов, что и наконечник номер 9 (Пример 3), с прямыми трубками из нержавеющей стали 23G, установленными в трубку из нержавеющей стали 14G. Для удержания трубок внутри стержень из латуни не использовался, трубка 14G была слегка гофрирована. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными. Все пустоты между элементами были открыты.

Наконечник номер 13 имеет некоторые из тех же компонентов, что и наконечник номер 2. Подобно наконечнику номер 1 (Пример 1), наконечник номер 13 имеет все открытые промежуточные пустоты заполненными, оставляя 5 активных проходов наконечника в той же особой взаимосвязи, что и в наконечнике номер 2.

Пример 3

Наконечник номер 5 имеет четыре выходных отверстия из трубок нержавеющей стали 30G в линейном расположении внутри модифицированной трубки из нержавеющей стали 16G. Трубки 30G были установлены с помощью легкого гофрирования трубки 16G, и для заполнения всех пустот между трубками 30G и 16G был использован наполнитель. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Пример 4

Наконечник номер 12 имеет пять выходных отверстий, состоящих из окончаний игл из нержавеющей стали 27G, размещенных с заостренными концами, выходящими за рамки конца корпуса наконечника (трубки из нержавеющей стали 16G). Все пять игл 27G были размещены так, что кончик был помещен как можно ближе к центру сборной детали. Сборная деталь из 5 игл была закреплена внутри трубки 16G под давлением от расположенного в центре стержня из латуни. Стержень из латуни был конусообразным, так что давление подходило для удержания всего воедино. Все пустоты, кроме 5 выходных проходов, перед финальной сборкой были заполнены эпоксидной смолой. Полученный в результате наконечник имел конусообразный дистальный конец, который выступал приблизительно на 2,66 мм из конца корпуса наконечника 16G. Все поверхности проходов были закончены чистыми и ровными.

Наконечник 19 является составной сборной деталью наконечника номер 37 (Пример 6) с иглами из нержавеющей стали 27G, вставленными в каналы проходов сборной детали наконечника номер 37. Указанные иглы выступают из пластикового конца дистального конца наконечника приблизительно на 5,5 мм. Все иглы размещены так, что верхушка каждой иглы ориентирована по направлению к центру наконечника. Они находятся как можно ближе к центральной оси наконечника.

Пример 5

Наконечник номер 14 имеет семь выходных проходов, размещенных вокруг центрального аэродинамического выступа аналогичного наконечнику номер 7 (Пример 8 и ФИГ.24). Наконечник номер 14 был отлит из пластика, а не собран из трубок из нержавеющей стали. Центральный выступ имеет диаметр 2,15 мм в точке, где он присоединяется к дистальному концу наконечника и конусообразно сужается аэродинамическим образом. Каналы проходов являются прямыми и параллельными оси наконечника. Каналы проходов имеют длину 5,5 мм. Сборная деталь наконечника включает люер-замок типа «мама».

Наконечник номер 15 подобен наконечнику номер 14, но с корпусом части сборной детали впереди наконечника, являющейся соответственно короче, и в то же время еще включает люер-замок типа «мама». Наконечник номер 15 полностью отлит из пластика как единое целое.

Пример 6

Наконечник номер 16 имеет 4 выходных прохода, размещенных приблизительно на 0,7 мм порознь и равноудаленно в шаблоне квадрата. Наконечник номер 16 имеет конструкцию люер-замка типа «мама», похожую на конструкцию наконечника номер 15 (Пример 5). Протяженности просвета прохода составляют приблизительно 5,3 мм в длину, являются параллельными друг другу и оси корпуса наконечника. Полностью отлит из пластика как единое целое.

Наконечник номер 37 подобен наконечнику номер 16, за исключением того, что 5 выходных проходов размещены равноудаленно друг от друга и как бы распределены по окружности или в вершинах пятиугольника. Протяженности канала прохода составляют 5,3 мм и включают такой же люер-замок, как и у наконечника номер 16. Полностью отлит из пластика как единое целое.

Наконечник номер 38 имеет 4 выходных прохода, как и в наконечнике номер 16. Каналы проходов наконечника номер 38 проходят 10,3 мм и далее, на этом расстоянии, имеют правый поворот (как видно на дистальном конце) приблизительно на 180 градусов. Наконечник имеет длину, большую длины наконечника 16, и включает такие же свойства люер-замка и пространственные детали, как и наконечник 16. Полностью отлит из пластика как единое целое.

Пример 7

Наконечник номер 4, как показано на ФИГ.23, был сконструирован имеющим 7 выходных отверстий, состоящим из 3 нержавеющих трубок 25G (приблизительно 21 мм в длину), собранных в нержавеющую трубку 15G. Трубка 15G была слегка гофрирована по ее периметру, чтобы закрепить трубки 25G внутри корпуса. Клейкие вещества не использовались, и все пустоты остались открытыми. Дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Пример 8

Наконечник номер 7, как показано на ФИГ.24, был сконструирован из 14 трубок из нержавеющей стали 30G, размещенных внутри нержавеющей трубки 14G вокруг центрального стального аэродинамически высеченного штифта. Трубки 30G составляют 14 мм в длину и установлены заподлицо с концом корпуса наконечника 14G. Диаметр центрального штифта составляет приблизительно 1,12 мм. Он выступает из дистального конца наконечника на 2,38 мм. Для установки указанных элементов в трубку 14G не использовался никакой клей. Все пустоты по периметру участвуют в движении жидкости и газа через наконечник. За исключением выступающего центрального штифта, дистальный конец наконечника был закончен установкой всех трубок заподлицо и равной длины. Отверстия были закончены чистыми и ровными.

Пример 9

Наконечник номер 8, как показано на ФИГ.25, имеет сходство с наконечником номер 7, описанным в Примере 8, без использования трубок 30G на периферии. В центре центрального штифта внутри трубки из нержавеющей стали 14G были использованы тонкие прямоугольные латунные элементы жесткости. Потребовалось восемь элементов жесткости, чтобы центровать и поддерживать штифт в линейной ориентации по отношению к трубке 14G.

Пример 10

Наконечник номер 9, как показано на ФИГ.26, сконструирован из окончаний 14 игл из нержавеющей стали 30G со сходством с трубками 30G наконечника номер 7. Эти трубки установлены вокруг такого же по типу центрального стального аэродинамически высеченного штифта. Каждый конический кончик иглы установлен с обращенной к стальному штифту длинной стороной. Результат представляет собой 3 мм конусообразный выступ на дистальном конце за пределами края корпуса наконечника 14G.

Пример 11

Наконечники для доставки дозы сухого порошка.

Наконечники этого Примера показаны на ФИГ.27 и 28.

Наконечник A. Наконечник с единственным проходом. Были протестированы несколько конфигураций из сплошного пластика с просверленными проходами с прямым выходом различной длины. Был протестирован пластиковый наконечник с диаметром 4,45 мм с единственным проходом с внутренним диаметром 1,07 мм и приблизительно 1 см в длину. Также был протестирован наконечник с диаметром 4,45 мм с единственным проходом с внутренним диаметром 0,67 мм, составляющий 8,75 мм в длину. Третьей конфигурацией был наконечник, приблизительно равный 1 см в длину с единственным проходом наконечника с внутренним диаметром 0,031 дюймов. Порошок приводится в движение через трубку прохода под действием давления газа.

Наконечник B. Наконечник с множеством проходов. Высверлены в PEEK пластике. Имеет 5 проходов наконечника с внутренним диаметром, составляющим 0,015 дюймов. Диаметры отверстий составляют 0,011 дюймов. Доза приводится в движение через множество проходов под действием давления газа.

Наконечник C. Кольцеобразный газовый обходной наконечник с единственным проходом. Были разработаны и протестированы две конфигурации. Этот дизайн наконечника представляет собой наконечник с двумя камерами, одна для дозы и одна для газа. Особенностью этих наконечников является прямая трубка, через которую транспортируется порошок, с внутренним диаметром прохода 0,031 дюймов. Эта транспортная трубка центрирована внутри другой трубки, которая служит для доставки потока газа. Протестированные конфигурации имеют различные диаметры газовой трубы и, следовательно, влияют на количество и скорость газа, выбрасываемого из конца наконечника. Как транспортная трубка для порошка, так и газовые трубки могут быть видоизменены, чтобы изменить рабочие характеристики сборной детали наконечника. Эти тестовые конфигурации были разработаны так, чтобы быть управляемыми одним источником сжатого газа (например, гидрофторалкана), однако каждый отсек наконечника может управляться независимо. При приведении в действие обе камеры находятся под давлением, и происходит выделение газа из конца наконечника в виде равномерного и симметричного полого цилиндра, в то время как доза выбрасывается в центр газового цилиндра. В зависимости от конфигурации этих двух трубок и от количества и типа газа, используемого для управления наконечником, относительная скорость потоков газа и порошка может быть различной, вызывая различное воздействие на рабочие характеристики.

Внутренний диаметр трубки для дозы составляет 0,031 дюймов для всех трех наконечников. Нулевой (0) обходной наконечник является третьей конфигурацией, описанной в пункте А выше. Низкий обходной наконечник имеет просвет газовой трубки 0,008 дюймов. Высокий обходной наконечник имеет просвет газовой трубки 0,016 дюймов.

Наконечник D. Изготовленный и протестированный вариант наконечника C показан на ФИГ.28. Возможно, избыточный газ пропеллент, испускаемый из трубки для дозы после того, как камера для дозы опустошается от порошка, может влиять на шлейф. В этом случае был задуман и протестирован контрольный запорный клапан. Клапан состоит из шара из пластика, немного меньше, чем диаметр камеры для дозы позади наконечника. После активации устройства шар катится вверх за дозой и затем усаживается на задней стороне наконечника, тем самым эффективно предотвращая поток газа через канал дозы, как только доза выйдет.

Пример 12

Аналитические способы, используемые для тестирования наконечника

Геометрия шлейфа

Угол шлейфа был протестирован как критерий рабочих характеристик. Тестирование наконечников включало определение угла наклона шлейфа и/или размера площади осаждения на фиксированном расстоянии от верхушки наконечника.

1) Фотосъемка. Была сфотографирована модель вытеснения под высоким давлением воды из наконечника и измерялся угол, описываемый моделью на печатной фотографии. Этот способ оказался точным и воспроизводимым. Дополнительные способы будут рассматривать описание угла распыляемого шлейфа, который будет образовываться во время фактического использования. Данные фотосъемки были использованы в качестве сравнительных данных для описанных здесь наконечников.

2) Осаждение на промокательной бумаге. Был разработан способ, основанный на осаждении окрашенной (флуоресцеином) водной дозы, выпускаемой из наконечника на промокательную бумагу, размещенную на расстоянии 4 см. Расстояние 4 см было выбрано таким, которое нужно пройти от вероятной позиции кончика наконечника в ноздре человека до верхней обонятельной области синусов носа человека. Этот анализ осаждения на промокательной бумаге имеет преимущество создания постоянной регистрации осаждения дозы. Кроме того, он может отображать любые асимметрии в геометрии шлейфа. Углы шлейфа были рассчитаны с использованием осаждения на промокательной бумаге. Ограничением этого способа является то, что окрашивание дозы может просачиваться за область осаждения, тем самым делая наблюдаемое пятно осаждения большим, чем фактическая зона осаждения. Это особенно справедливо для больших объемов доз и для наконечников, которые концентрируют дозу в наименьшей зоне. Другим ограничением является то, что способ характеризует конечный результат осаждения и не может описать, как происходит осаждение в течение самого события. Это ограничение дает меньше информации о характере шлейфа во время начала, хода и окончания. Способ может сказать очень мало о том, как влияет на шлейф его прохождение через воздух от наконечника к цели.

Были применены два дополнительных подхода, предназначенные для анализа геометрии шлейфа во время доставки дозы.

3) Высокоскоростная запись с помощью промокательной бумаги, с осаждением дозы на быстро вращающейся целевой промокательной бумаге. Этот способ позволяет создавать физическую запись осаждения с течением времени. Диск из промокательной бумаги может вращаться достаточно быстро, так что распространение дозы снижается и, как доказано, дает точные геометрии шлейфа, демонстрируемые во время полного впрыскивания. Доказано, что способ может отображать различные конструкции наконечника и может улавливать асимметрии в геометрии шлейфа.

4) Второй способ представляет собой высокоскоростную видеосъемку (более 200 кадров в секунду), усиленную флуоресцентным красителем и освещением. Этот способ в состоянии различать рабочие характеристики между различными конструкциями наконечников и может регистрировать недостатки рабочих характеристик. Этот способ был адаптирован для изучения рабочих характеристик наконечника при различных ситуациях, например, рабочие характеристики в свободном воздухе и в моделях внутри носа человека.

5) Адаптация способа высокоскоростной видеосъемки. Были использованы модифицированные условия освещения для улучшения визуализации доз порошка. В некоторых случаях освещение регулировали таким образом, что были видны только ограниченные участки распыляемого шлейфа. Освещение белым светом является ценным для возможности увидеть общую геометрию шлейфа порошка, однако белый свет легко рассеивается и не способен сообщать о различных плотностях дозы внутри шлейфа и, вероятно, наилучшим образом подсвечивает поверхность порошкового шлейфа. Использование света одной длины волны в красной области спектра может уменьшить рассеяние света и лучше проникать в порошковый шлейф.

Осаждение дозы

Предыдущие способы главным образом направлены на понимание геометрии шлейфа, генерируемого каждым наконечником. Мы использовали эти способы для достижения определенных, заранее заданных, параметров рабочих характеристик, таких как симметричный и узкий шлейфы для прогнозирования фактических рабочих характеристик при эксплуатации. Способ оценки рабочих характеристик наконечника in vitro предназначался для измерения эффективности осаждения дозы в моделях носа человека. Мы использовали несколько способов для этого, отличающихся главным образом в способе, которым мы количественно определяли размер дозы, осажденной в различных областях синусов носа человека. Из трех разработанных способов здесь мы приводим данные, полученные двумя способами.

5) Один из способов оценивал осаждение по массе дозы и смог сообщить только массу дозы, осажденную в нашей верхней обонятельной области представляющей интерес (ОПИ) и других местах.

6) Другой способ сообщает об осаждении дозы через оптическую денситометрию. Данный способ позволяет сообщить о фракционном осаждении внутри нашей верхней обонятельной ОПИ, а также в любом количестве других ОПИ, определяемых пользователем.

Ударная сила

Другой физической рабочей характеристикой, влияющей на дизайн наконечника, была ударная сила, производимая созданным шлейфом из любого наконечника. Мы разработали способ, который регистрирует профили ударной силы (в том числе максимальную ударную силу) в течение впрыскивания дозы. Силы, возникающие во время дозирования, можно сравнить с другими коммерчески доступными назальными аэрозольными устройствами.

Результаты:

Геометрия шлейфа:

Многие наконечники, описанные здесь, имеют начальные размеры зоны осаждения 3 мм или менее, когда запуск производится с расстояния 4 см от цели с относительно небольшими количествами дозы за пределами 5 мм. Это представляет собой угол шлейфа, равный приблизительно 5 градусам или меньше. Следует отметить, что размеры верхней обонятельной области синуса носа человека составляют порядка нескольких мм, в конечном счете, сужающихся до 1-2 мм.

Исследование раннего осаждения (способ 5), а также исследование по способу 3 позволили провести прямое сравнение между некоторыми наконечниками, описанными в данной заявке с наконечником, предназначенным для создания вращающегося шлейфа, а также с устройством с одним проходом (уретральный наконечник).

Таблица 1
% осаждения в обонятельной области – способ 5
Название наконечника	Зона осаждения размеры – Способ #3	Прямая цель	10 градусов сзади	10 градусов спереди	5 градусов к перегородке	5 градусов от перегород-ки
Прототип вращающе-гося шлейфа	25-30 мм	2,8	4,2	9,9	1,23	2,4
№ 18	25 мм	19	12,5	20,9	22	16
№ 2	13 мм	58,3	30,2	49,1	45,6	54,8
№ 13	8 мм	59,4	45,7	55,9	63,2	57,3
№ 1	*	66	66	67,4	64,3	65
Уретральный наконечник	**	56,5	28,7	39,5	35,8	52,3
*Не проводили одновременно с другими наконечниками при тех же условиях, однако дальнейшие сравнения между № 1 и № 13, показывают, что № 1 имеет меньший отпечаток осаждения, чем № 13 **Не проводили

Как продемонстрировано в Таблице 1, анализ высокоскоростного осаждения на промокательной бумаге в этом эксперименте был проведен с каждым наконечником, за исключением наконечника номер 1 и уретрального наконечника. Дальнейшие сравнения с наконечником номер 1 показали, что наконечник номер 1 способен достигать наименьшей зоны осаждения, чем любой из протестированных наконечников. Уретральный наконечник также способен достигать размера зоны осаждения, приближающегося к наконечнику номер 13.

Исследование осаждения, представленное в Таблице 1, демонстрирует среднее из по меньшей мере трех впрыскиваний для каждого наконечника и для каждого целевого угла. Все условия впрыскивания были одинаковы для всех наконечников и для каждого изучаемого условия впрыскивания. Корреляция может быть сделана между размером зоны осаждения дозы и процентом дозы, осажденной в верхней обонятельной области модели носа человека. Корреляция сохраняется независимо от целевого угла, используемого для этих впрыскиваний. Мы пришли к выводу, что чем меньше угол шлейфа дозы, тем выше осаждение в нашей ОПИ. Не ожидаемым из этих результатов является то, что некоторые наконечники, как оказалось, работают лучше независимо от цели наконечника. В отличие от этого, уретральный наконечник, который имеет один проход наконечника и генерирует один поток шлейфа, оказался более чувствительным к целевому углу. В то время как уретральный наконечник имеет хорошее осаждение (хотя отнюдь не лучшее), когда он непосредственно направляется на цель, его рабочие характеристики резко падают в большинстве других углов. Как правило, мы видим из этих данных, что наконечники с множеством проходов, которые генерируют несколько потоков шлейфов, работают лучше вне углов в сравнении с наконечником с одним проходом.

Результаты эксперимента, представленные на ФИГ.29, показывают, как параллельные многопоточные шлейфы оказываются более устойчивыми к распаду шлейфа на больших расстояниях. Можно увидеть, что все наконечники имеют узкие зоны осаждения. Наконечники с одним проходом № 20 и № 21 проявляют более быстрый распад на расстоянии от верхушки наконечника. Это особенно видно у наконечника № 21. Наконечник с одним проходом с наименьшим диаметром сравним с многодозовыми наконечниками, но ограничение этого узкого прохода (1/5 площади прохода 0,0069 дюймов 5-проходного наконечника) неблагоприятно влияет на время полной доставки дозы и/или силы, оказываемой шлейфом на потенциально чувствительные слизистые оболочки носа (см. Таблицу 2 ниже).

Два измеренных параметра, модель назального осаждения и стабильность шлейфа, указывают на то, что параллельная многопоточная конфигурация наконечника способна лучше поддерживать узкий шлейф дозы во время пути к цели. Наши результаты показывают, что узкий шлейф может осаждаться на узкой углубленной верхней обонятельной области синусов носа человека. Кроме того, многопотоковый шлейф дозы показывает лучшее преодоление запутанных сложных синусов человека. Преимущество внеугловых рабочих характеристик для многопоточного шлейфа дозы по сравнению с уретральным катетером (например, наконечник с одним проходом 0,020 дюймов) ясно это демонстрирует. Не вдаваясь в теорию, это может происходить потому, что способность многопотоковых шлейфов дозы увлекать за собой воздух (по сути, образовывая воздушную капсулу) может решить обе эти проблемы (носовую модель осаждения и стабильность шлейфа). Такая воздушная капсула может уменьшить периферический турбулентный распад потока дозы, а также амортизировать его взаимодействие со стенками синусов носа.

Таблица 2 обращается к свойству продолжительности впрыскивания для различных наконечников для узких шлейфов. Наконечники с множеством проходов имеют преимущество инициации и завершения доставки дозы в относительно короткое время. В противоположность этому, самый эффективный наконечник с одним проходом (относительно зоны осаждения) требует более 50 миллисекунд, чтобы завершить введение сниженного объема дозы. Наконечники с одним проходом значительно ограничивают размер дозы, которую может доставить устройство. Для дозы 50 мкл потребуется более 100 миллисекунд, а для дозы 100 мкл - почти 2/10 доли секунды. Это слишком долго для устройства, запускаемого пользователем. Даже при увеличении отверстия одного прохода до 0,020 дюймов, что теоретически может привести рабочие характеристики продолжительности впрыскивания в соответствие с многопроходными наконечниками, рабочие характеристики теряются, как показано в Таблице 1 и на ФИГ.29. Кроме того, повышенное давление может сократить время впрыскивания для наконечника № 20, но ударная сила от такого потока, скорее всего, будет повреждать чувствительные ткани.

Таблица 2
Осаждение спрея – способ 3 – высокоскоростной диск
Название наконечника	Описание наконечника – количество проходов и диаметр прохода (дюйм)	Ширина зоны осаждения спрея @ 4см	Ширина мелко-дисперсного тумана* @ 4см	Объем дозы спрея** в мкл	Продолжительность распыления миллисекунд
№ 1	5 проходов@ 0,0069	1,95 мм	10,26 мм	30	28,4
№ 13	5 проходов@ 0,0110	2,39 мм	8,19 мм	40	4,6
№ 22	5 проходов@ 0,0060	2,18 мм	9,73 мм	40	19,1
№ 23	5 проходов@ 0,0110	2,87 мм	11,15 мм	40	3,1
№ 20	1 проход@ 0,0070	1,36 мм	9,09	25	56,0
*Каждое осаждение спрея приводит к тому, что какая-то небольшая часть дозы осаждается на некотором расстоянии от центральной плотной зоны осаждения. Это измеряется указанным способом и, вероятно, составляет менее 10% от дозы. **Максимальная дозовая нагрузка для этого эксперимента составила 40 мкл. Однако для наконечников с ограниченным потоком требуется меньший объем для того, чтобы измерить значительно увеличенную продолжительность распыления.

Таблица 2 демонстрирует физические размеры шлейфа распыления и продолжительность распыления для 4 параллельных многопроходных наконечников и одного однопроходного наконечника.

Пример 13

Наконечники для порошка

ФИГ.30 показывает влияние, которое обходной наконечник может оказывать на шлейф порошка, когда он выталкивается из наконечника в свободный воздух. В большинстве случаев простой цилиндрический наконечник для порошка продемонстрирует то, что показано на ФИГ.30. Передняя часть шлейфа, по-видимому, имеет форму острия пули. Видеоанализ демонстрирует, что вероятным механизмом, вызывающим это, является то, что порошок выбрасывается из наконечника как баллистический поток, и передний край сразу же встречает сопротивление со стороны воздуха, в который он движется. Это, по-видимому, происходит за счет подпитки дополнительным материалом, подаваемым в заднюю часть этого проявления турбулентности. В случаях, когда наконечник засорен в середине впрыскивания, "пулевой" шлейф по существу приходит в покой. Распространение шлейфа через окружающий воздух требует дополнительной силы от свежего материала, истекающего из наконечника.

В отличие от этого, обходные наконечники не обладают этим свойством. Порошок, по-видимому, амортизируется от влияния любого неподвижного воздуха по пути впрыскивания. Не вдаваясь в теорию, мы считаем, что пропеллент, который выходит из наконечника, смещает неподвижный воздух, заменяя его движущимся вперед потоком газа. Этот передний поток газа, вероятно, прокладывает путь или переносит порошок, как на воздушном потоке спутной струи, двигаясь в предназначенном направлении. Дополнительные исследования показали, что, как представляется, более плотно коллимированными являются порошковые потоки при впрыскивании из обходных наконечников, как продемонстрировано на ФИГ.30.

ФИГ.31 снова демонстрирует, как воздушный поток спутной струи, образованный высоким обходным наконечником, нейтрализует «острие пули» ведущего края и турбулентность, которую создает простой нулевой обходной наконечник. В этом случае, когда шлейфы направлены между двумя пластинами, находящимися друг от друга на расстоянии 1,8 мм, также продемонстрировано, как порошковые потоки, образуемые высоким обходным наконечником, могут оставаться коллимированными по сравнению с тем потоком, который образуется нулевыми обходными наконечниками.

Пример 14

Наконечник 18 был сконструирован из пяти (5) металлических трубок с внутренним диаметром 0,01 дюймов и наружным диаметром 0,02 дюймов, содержащихся внутри металлической трубки 15 с внутренним диаметром 0,054 дюймов и наружным диаметром 0,070 дюймов. Металлические трубки прикреплены фрикционно. Между иглами расположены воздушные зазоры. Наконечник 18 продемонстрирован на ФИГ.12 и 17.

Наконечник 35b включает пять (5) выходных отверстий с диаметром 0,008 дюймов, которые выступают из корпуса и заканчиваются острым концом. Наконечник 35b показан на ФИГ.7, 13 и 18.

Наконечник 31 включает выходные отверстия с диаметром 0,015 дюймов в количестве семь (7). Наконечник 31 показан на ФИГ.14 и 19.

Наконечник 33 включает выходные отверстия в количестве пять (5), каждое с диаметром 0,015 дюймов. Выходные отверстия на дистальном конце наконечника 33 показаны на ФИГ.6 и 20.

Наконечник 17 был сконструирован с пятью выходными отверстиями с диаметром 0,006 дюймов. Выходные отверстия на дистальном конце наконечника 17 показаны на ФИГ.6 и 21.

В Таблице 3 представлены данные, полученные с использованием различных наконечников в соответствии с настоящим изобретением.

Таблица 3
Наконечник	Среднее осаждение % @ 0 градусов горизонтально и вертикально	Диаметр выходного отверстия (дюймов)	Средняя ударная сила (граммы)
29	62%	0,054	4,00±0,22
18	58,3%	0,054	4,06±0,86
35B	45,7%	0,0075	2,04±0,59
31	33,9%	0,015	2,42±0,37
33	41,6%	0,015	2,32±0,57
17	66,0%	0,007	1,99±0,08

Среднее осаждение было выполнено с наконечником, направленным в оптимальной ориентации в модели синусов носа человека. Осаждения были определены при помощи масс дозы, осажденной на поверхностях модели, как минимум, в среднем в трех экспериментах.

Измерения диаметра шлейфа распыления и средней ударной силы были проведены с наконечниками, расположенными на расстоянии 4 см от регистрирующего устройства. Диаметр выходного отверстия определяли путем прямого измерения.

1. Наконечник, включающий:

вход для лекарственного продукта, выполненный с возможностью получения смеси распыляемого пропеллента и интраназальной лекарственной формы,

корпус наконечника, определяющий пять каналов, причем каналы имеют проксимальный и дистальный конец, а корпус определяет продольную ось, при этом вход для лекарственного продукта расположен на проксимальном конце каждого из пяти каналов, и

круглое выходное отверстие, расположенное на дистальном конце каждого из пяти каналов, образующих пять выходных отверстий, размещенных пятиугольником.

2. Наконечник по п. 1, отличающийся тем, что каналы расположены параллельно продольной оси.

3. Наконечник по п. 1, отличающийся тем, что каналы расположены под углом по отношению к продольной оси.

4. Наконечник по п. 1, отличающийся тем, что каналы имеют круглую или цилиндрическую форму.

5. Наконечник по п. 1, отличающийся тем, что каналы имеют конусообразную форму.

6. Наконечник по п. 1, отличающийся тем, что каналы являются пластиковыми или металлическими, корпус является пластиковым или металлическим, а между каналами и корпусом расположена пустота.

7. Наконечник по п. 1, в котором пять выходных отверстий выполнены с возможностью создания узкого шлейфа во время выдачи, причем угол узкого шлейфа составляет приблизительно 5°, приблизительно 4°, приблизительно 3°, приблизительно 2°, приблизительно 1°, или приблизительно 0°.

8. Наконечник для доставки препарата к верхней обонятельной области пользователя, включающий:

корпус наконечника, имеющий центральную ось,

множество каналов, размещенных внутри корпуса наконечника, причем каждый из каналов имеет проксимальный и дистальный конец,

вход, расположенный на проксимальном конце каждого из каналов,

выходное отверстие, расположенное на дистальном конце каждого из каналов, образующих множество выходных отверстий.

9. Наконечник по п. 9, отличающийся тем, что каждое из выходных отверстий расположено на равном расстоянии от центральной оси корпуса наконечника.

10. Наконечник по п. 9, отличающийся тем, что выходные отверстия размещены так, что из наконечника выходит узкий шлейф.

11. Наконечник по п. 11, отличающийся тем, что угол наклона шлейфа составляет приблизительно 5 градусов, приблизительно 4 градуса, приблизительно 3 градуса, приблизительно 2 градуса, приблизительно 1 градус.

12. Наконечник по п. 12, отличающийся тем, что угол наклона шлейфа составляет 5 градусов.

13. Наконечник для доставки препарата к верхней обонятельной области пользователя, включающий:

корпус наконечника,

канал для препарата, размещенный внутри корпуса наконечника, причем канал для препарата имеет проксимальный конец и дистальный конец, проксимальный конец способен принимать препарат, дистальный конец канала для препарата имеет выходное отверстие,

канал для пропеллента, причем канал для пропеллента имеет проксимальный конец и дистальный конец, проксимальный конец способен принимать пропеллент, дистальный конец канала для пропеллента имеет выходное отверстие,

контрольный запорный клапан, который предотвращает протекание пропеллента через камеру для препарата при высвобождении препарата, при этом контрольный запорный клапан содержит шар, диаметр которого меньше диаметра канала для препарата.

14. Наконечник по п. 14, отличающийся тем, что дополнительно включает по меньшей мере второй канал для препарата, и тем, что наконечник способен доставлять более одного препарата за раз.

15. Наконечник по п. 14, отличающийся тем, что препарат является жидкостью, порошком, газом или их комбинациями.

16. Наконечник по п. 14, в котором шар выполнен из пластика.

17. Наконечник по п. 14, в котором шар выполнен с возможностью скатываться к дистальному концу канала для препарата к местоположению за отверстием наконечника, предотвращая, таким образом, прохождение пропеллента через канал для препарата.

18. Наконечник по п. 14, в котором канал для препарата расположен по центру в канале для пропеллента.