Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина



Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина

 


Владельцы патента RU 2618417:

Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает фармацевтическую композицию для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций. Фармацевтическая композиция выполнена в виде крема назального, включающего действующее вещество диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, а также вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий, диметикон 100, пропиленгликоль и отличается стабильностью при длительном хранении при температуре не выше 25°C. 1 з.п. ф-лы, 15 ил., 7 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает фармацевтическую композицию, выполненную в виде крема назального, включающую диоксотетрагидрокситетрагидронафталин и обладающую выраженным вирулицидным действием в отношении вирусов гриппа A и B.

Уровень техники

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - наиболее массовые заболевания, встречающиеся в течение всего года, чаще всего - осенью и зимой [Новые средства лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, В.П. Дриневский, О.И. Киселев, В.В. Зарубаев, В.М. Гусева, М.К. Ерофеева, В.Л. Максакова, И.Л. Колыванова, А.С. Шадрин // Лечащий врач - №10 - 2004. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2004/10/4531893].

В период эпидемии болеет от 5% до 20% населения. При пандемиях, когда происходит резкое изменение свойств вируса, заболевает каждый второй человек [Potter С. Chronicle of influenza pandemics. Textbook of Influenza. Eds. Nicholson K., Webster R., Hay H. Blackwell Sci., 1998: 3-18]. Как правило, новые штаммы гриппа впервые появляются в Китае и Юго-Восточной Азии, после чего быстро распространяются по всему миру [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач. №08/01. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2001/08/4528913].

В России ОРВИ занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80-90% всей инфекционной патологии. Экономический ущерб от гриппа огромен - в РФ ежегодно он составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. Информационный бюллетень, 2006, N3 (45), с. 2.]. Очень значительны расходы на лечение - как самой инфекции, так и ее осложнений и связанных с ней обострений хронических болезней. Не меньшие потери общество несет в связи с неработоспособностью - заболеваниями как самих взрослых, так и вынужденным их отсутствием на работе в связи с заболеваниями детей [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач.].

Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, в частности, гриппом, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику эффективных средств для профилактики и лечения этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.

Как один из перспективных методов профилактики гриппа (особенно учитывая соотношение стоимость/эффективность) следует рассматривать применение назальных лекарственных препаратов диоксотетрагидрокситетрагидронафталина (оксолина), которые не только блокируют включение вирусов в клетки-мишени (эпителий верхних дыхательных путей), но и оказывают выраженное вирулицидное действие в отношении вирусов гриппа A и B [Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. Режим доступа: www.rlsnet.ru.].

В период эпидемии гриппа или при контакте с больными гриппом для индивидуальной профилактики применяют оксолин в форме 0,25% мази, ежедневно 2 раза в день (утром и вечером) смазывают слизистую оболочку носа (обычно в течение 25 дней).

В таблице 1 представлены назальные лекарственные препараты оксолина, зарегистрированные в РФ.

Как видно по данным, представленным в таблице 1, на фармацевтическом рынке России оксолин в назальной форме присутствует только в виде мази. Концентрация оксолина в указанных лекарственных препаратах для назального применения составляет 0,25%. Все эти препараты являются мазями, содержащими в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин. Поскольку все указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.

Препарат «Оксолин мазь назальная 0,25%» производства ОАО «Нижфарм», Россия (рег. номер P N003085/01 от 04.12.2008) принят за прототип предлагаемого технического решения.

Препарат имеет следующий состав:

Таким образом, существующие в настоящее время на рынке РФ препараты диоксотетрагидрокситетрагидронафталина для назального применения представлены в виде мазей и являются препаратами на гидрофобных основах. Такие препараты не обеспечивают достаточный транспорт действующего вещества в клетки-мишени и оказывают недостаточное местное противовирусное действие. Кроме того, для имеющихся на рынке РФ препаратов оксолина характерна некоторая химическая нестабильность, что может сопровождаться его распадом в процессе хранения и появлением розоватого оттенка мази [Отчет о сравнительном изучении эффективности антимикробного консервирующего действия препарата Оксолин спрей 0,25% / ООО «Научный центр разработок и внедрений (НЦРВ) - Харьков, 2013.]. Это признак того, что оксолин частично окисляется до изонафтазарина - метаболита, не обладающего противовирусной активностью.

Так, условиями хранения субстанции оксолина (1,4-Диоксо-2,2,3,3-тетрагидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин) предусмотрен температурный режим не выше +7°C. Данной чувствительностью активной субстанции к температуре обусловлена температура хранения лекарственных препаратов оксолина в виде мазей назальных, зарегистрированных в России, которая составляет 5-15°C (у большинства производителей до температуры +10°C). Указанные условия сопряжены с дополнительными затратами на транспортировку и хранение (в холодильниках), что представляется не вполне удобным, как для производителя и продавца, так и для конечного потребителя.

Ввиду того, что лекарственные препараты (мази) оксолина содержат липофильную основу, которая в силу своих свойств препятствует высвобождению и пенетрации действующего вещества, приводит к снижению эффективности противовирусного действия.

Для устранения недостатков существующей лекарственной формы (мази), а также для удобства ее использования пациентами, авторами настоящего изобретения предложено создание фармацевтической композиции оксолина в форме крема назального на эмульсионной основе, которая позволит обеспечить высокую биодоступность оксолина, а также сохранить устойчивость и стабильность действующего вещества при температурном режиме, не требующем особых условий хранения.

Из предшествующего уровня техники препаратов оксолина в форме крема назального выявить не удалось.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению противовирусных средств отечественного производства.

Техническим результатом изобретения является создание противовирусной фармацевтической композиции оксолина (препарата Оксолин крем назальный 0,25%) в форме крема для назального применения, устойчивого к образованию примесей (в частности, содержания изонафтазарина - не более 1%) и обладающего стабильностью в условиях хранения при температуре не выше 25°C.

Раскрытие изобретения

Разработку фармацевтической композиции Оксолин крем назальный 0,25% необходимо было провести с учетом критических аспектов, требований Государственной Фармакопеи РФ [Государственная фармакопея Российской Федерации XIII изд. - ОФС. 1.4.1.0008.15. Мази. - 7 с.] и Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.], в частности, положений общей статьи «Nasal Preparations)) [European Pharmacopoeia 8.0. - Nasal Preparations. - P. 792-793], а также руководств, принятых ICH и EMEA [ЕМЕA/СНМP/167068/2004. - ICH (ICH Topic Q8). - Note for Guidance on Pharmaceutical Development, 2006; CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A). -Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000; Guideline 3AQlla. - Specifications and Control Tests on the Finished Product.; CPMP/QWP/122/02 Rev 1 corr. - Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, 2003; EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. - Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product, 2007].

При изготовлении препарата Оксолин крем назальный 0,25% критическим аспектом, создающим риск для качества препарата, может быть разложение оксолина при растворении в ходе технологического процесса с образованием примесей, что сопровождается изменением цвета раствора.

Для решения указанной проблемы и достижения технического результата необходимо было решить следующие задачи:

1) выбрать стабилизатор оксолина и состав неводных растворителей, обеспечивающих растворимость и стабильность оксолина в процессе производства, а также в процессе хранения препарата;

2) выбрать состав основы крема по результатам физико-химических и биофармацевтических исследований;

1. Выбор стабилизатора оксолина и неводного растворителя

В качестве действующего вещества выбран оксолин в концентрации 0,25%. Выбранная концентрация действующего вещества соответствует таковой в присутствующих на фармацевтическом рынке препаратах оксолина для назального применения. Оксолин находится в препарате в виде раствора.

При разработке состава препарата было исследовано влияние различных вспомогательных веществ на стабильность оксолина. Стабилизаторы выбирали по нескольким критериям:

- препарат должен быть стабилен;

- препарат не должен оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку носа при применении.

На первом этапе исследований готовили 0,25% и 3,0% растворы оксолина в следующих растворителях: воде очищенной, пропиленгликоле и макроголе 400 с добавлением перечисленных ниже антиоксидантов в различных концентрациях: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), натрия сульфит, натрия метабисульфит, лимонная кислота моногидрат.

Стабильность оксолина в растворах изучали при комнатной температуре и при температуре 40°C в течение 1 месяца. Стабильность оксолина оценивали визуально по изменению цвета раствора и появлению окрашенных осадков.

Результаты проведенного скрининга антиоксидантов позволили сделать следующие заключения:

- БОТ и БОА не оказывают стабилизирующее действие на растворы оксолина;

- наиболее значимым фактором для стабилизации оксолина в водных растворах является величина pH среды: антиоксиданты, сдвигающие pH в щелочную сторону (например, натрия сульфит), ускоряют процессы разложения оксолина, а кислоты (бензойная, лимонная) - их замедляют; чем ниже pH - тем стабильнее оксолин в растворе;

- водные растворы оксолина даже при pH 1,5-2,0 через 2 недели хранения при комнатной температуре приобретали окраску, свойственную продуктам разложения оксолина; с повышением температуры окрашивание появлялось в более короткие сроки и имело большую интенсивность;

- неводные растворы оксолина стабильнее водных, при этом наиболее стабилен оксолин в растворах пропиленгликоля; добавление 40-60% макрогола 400 к растворам оксолина в пропиленгликоле способствует разложению оксолина; введение лимонной кислоты в растворы оксолина в пропиленгликоле положительно влияет на их стабильность - в течение периода наблюдения при комнатной температуре визуально окраска растворов оксолина в пропиленгликоле не изменялась.

Таким образом, в состав препарата в качестве растворителя введен пропиленгликоль, а в качестве стабилизатора оксолина введена лимонная кислота моногидрат.

Для выбора оптимальной концентрации лимонной кислоты моногидрата был изготовлен ряд кремов, содержащих ее в разных концентрациях. Составы кремов представлены в таблице 2.

В течение 5 месяцев (период наблюдения) при температуре 30°C образцы кремов, содержащие лимонную кислоту моногидрат в разных концентрациях, не изменяли окраску и оставались белого цвета. Определение примесей проводили методом спектрофотометрии в УФ и видимой областях после выдерживания образцов в течение 1 месяца при температуре 60°C. Результаты данных наблюдений приведены в таблице 3.

По результатам проведенных исследований в качестве стабилизатора оксолина была выбрана лимонная кислота моногидрат в концентрации не менее 0,100%, оптимально 0,1%.

2. Выбор состава основы крема

Следующим этапом исследований был выбор состава кремовой основы, для которой был подобран полоксамер, соответственно выбор его типа и количественного содержания.

В составе разрабатываемого препарата полоксамер должен выполнять функции структурообразователя и осмотически активного непроникающего вещества, а также поверхностно-активного вещества (ПАВ), обеспечивающего препарату существенно лучшую смачивающую способность и растекание препарата по слизистой оболочке носа по сравнению с полиэтиленоксидами [Безуглая Е. 77. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации: Дис. … канд. фармац. наук. - Харьков, 1996. - 193 с.].

Были исследованы поверхностно-активные свойства 5% растворов полоксамеров разного типа: поверхностное натяжение на границе с воздухом, межфазное натяжение на границе с парафином жидким (вазелиновым маслом), краевые углы смачивания полностью липофильной поверхности (θ) и коэффициенты растекания по липофильной поверхности (f). Полученные данные представлены в таблице 4.

Как видно по данным, представленным в таблице 4, полоксамеры понижают поверхностное натяжение на границе с воздухом, межфазное натяжение на границе с парафином жидким (вазелиновым маслом), краевые углы смачивания и повышают коэффициенты растекания водных растворов по липофильной поверхности.

Были приготовлены образцы кремов, содержащие полоксамеры различных типов в концентрации 8%. Крем, содержащий полоксамер 407, расслоился в течение суток после приготовления. Микрофотографии кремов, содержащих полоксамеры 188, 237, 338, а также комбинацию полоксамеров 237 и 338 в соотношении 1:1, представлены на фиг. 1.

Как видно по данным, представленным на фиг. 1, образцы кремов, содержащие полоксамеры 188 и 237, а также комбинацию полоксамеров 237 и 338 не однородны. Однородным является крем, содержащий полоксамер 338, который и был выбран для дальнейших исследований.

Были наработаны образцы кремовых основ, в состав которых был введен полоксамер 338 в разных концентрациях. Результаты исследований представлены на фиг. 2 и 3.

Авторами настоящего изобретения была исследована возможность применения в составе разрабатываемого препарата эмульгатора I рода - макрогола 20 цетостеарилового эфира, а также эмульгатора II рода - высших жирных спиртов - цетостеарилового спирта.

На фиг. 4 представлена зависимость структурной вязкости образцов кремовых основ от соотношения между эмульгатором I рода (макрогола 20 цетостеариловым эфиром) и эмульгатором II рода (цетостеариловым спиртом).

В зависимости от соотношения эмульгаторов I и II рода структурная вязкость образцов основ крема проходит через два максимума. В данном случае максимумы структурной вязкости наблюдаются при соотношении между макрогола 20 цетостеариловым эфиром и цетостеариловым спиртом 1,5:6,5 (1) и 5,5:2,5 (2).

На фиг. 5 представлены микрофотографии образцов кремовых основ при соотношении между макрогола 20 цетостеариловым эфиром и цетостеариловым спиртом 1,5:6,5 и 5,5:2,5.

Как видно по данным, представленным на фиг. 5, структура кремовой основы, содержащей макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в концентрациях 1,5% и 6,5% соответственно, однородна.

По результатам проведенных исследований для разрабатываемого препарата были выбраны концентрации эмульгатора I рода (макрогола 20 цетостеарилового эфира) и эмульгатора II рода (цетостеарилового спирта) 1,6% и 6,4% соответственно.

На следующем этапе исследований необходимо было выбрать оптимальную суммарную концентрацию эмульгаторов при выбранном их соотношении, которая обеспечила бы кремообразную консистенцию и экструзию из туб.

На фиг. 6 представлена зависимость структурной вязкости кремовых основ от суммарной концентрации эмульгаторов при соотношении макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта 1:4, а на фиг. 7 - соответствующие реограммы.

Как видно по данным, представленным на фиг. 7, кремовые основы имеют пластический тип течения с тиксотропными свойствами. С увеличением концентрации эмульгаторов увеличиваются структурная вязкость и тиксотропные свойства образцов кремовых основ (фиг. 6 и 7).

Оптимальным содержанием эмульгаторов в препарате следует считать 8%. Выбранная концентрация эмульгаторов обеспечивает необходимую вязкость кремовой основы и хорошую ее экструзию из туб.

В качестве основных компонентов масляной фазы в состав разрабатываемого препарата были введены парафин твердый и парафин жидкий.

Необходимо было выбрать оптимальное содержание компонентов масляной фазы. На фиг. 8 представлена зависимость структурной вязкости образцов кремовых основ от соотношения между парафином твердым и парафином жидким при их суммарной концентрации 40%, а на фиг. 9 - микрофотографии приготовленных образцов.

С увеличением концентрации парафина твердого от 0% до 8% структурная вязкость незначительно уменьшается, резко увеличиваясь при дальнейшем увеличении концентрации парафина твердого свыше 8%. Что касается структуры кремовых основ, наиболее однородна структура основы, содержащая 13,3% парафина твердого (фиг. 9).

По результатам проведенных исследований было выбрано соотношение между парафином твердым и парафином жидким 1:2 (13,3:26,7).

Парафин твердый и парафин жидкий являются гидрофобными компонентами, снижающими осмотическую активность препарата, обусловленную пропиленгликолем и полоксамером 338.

Осмотическая активность полоксамера 338 и пропиленгликоля реализуется по-разному, что обусловлено разницей в их молекулярной массе. Если полоксамер 338 абсорбирует воду, не проникая через полупроницаемые мембраны, то пропиленгликоль благодаря низкой молекулярной массе пассивно диффундирует через полупроницаемые мембраны и может связывать в зависимости от места локализации его молекул как внеклеточную, так и внутриклеточную воду. При этом вследствие диффузии пропиленгликоля в клетки между препаратом и живой тканью быстро достигается осмотическое равновесие, в результате которого слизистая оболочка не обезвоживается (внутриклеточная вода удерживается диффундировавшим внутрь клеток пропиленгликолем), а экссудат (внеклеточная жидкость) абсорбируется основой. При таких диффузионных процессах должна обеспечиваться пенетрация и эффективность действия оксолина на вирусы как внутри клеток хозяина, так и инактивация вирусов в жидких выделениях из носа.

В эмульсионных кремовых основах парафин твердый и парафин жидкий не препятствуют проявлению описанных выше диффузионных процессов. Однако наличие определенного количества гидрофобных компонентов в креме, вводимом интраназально, позволяет снизить интенсивность диффузионных процессов и массу абсорбируемой кремом воды для устранения пересушивающего и местнораздражающего действия препарата на слизистую оболочку носа.

Для выбора оптимальной концентрации масляной фазы (МФ), которая обеспечит достаточное снижение осмотической активности и необходимую кремообразную консистенцию, были изготовлены образцы кремовых основ, составы которых приведены в таблице 5.

На фиг. 10 представлена кинетика абсорбции воды кремовыми основами, содержащими масляную фазу в разных концентрациях при соотношении парафина твердого и парафина жидкого 1:2.

Как следует из данных, представленных на фиг. 10, скорость и масса абсорбируемой воды снижаются с увеличением концентрации масляной фазы. Так, увеличение концентрации масляной фазы до 40% позволяет понизить массу абсорбируемой за 6 часов воды в 1,5 раза (со 106% до 69%). При содержании масляной фазы 50% кремовая основа абсорбирует за 6 часов 41% воды, однако в процессе хранения кремовая основа, содержащая 50% масляной фазы, проявляет признаки физической нестабильности.

По результатам проведенных исследований для дальнейших исследований была выбрана концентрация масляной фазы 40% (парафина твердого 13,3% и парафина жидкого 25,2%), а концентрация пропиленгликоля ~ 42%.

Кроме того, необходимо было ввести в состав разрабатываемого препарата пеногаситель - компонент, предотвращающий образование газовой эмульсии при производстве крема. Таким компонентом является диметикон 100. На фиг. 11 представлены микрофотографии образцов кремов, в состав которых был введен диметикон 100 в разных концентрациях.

Как видно по данным, представленным на фиг. 11A, образец крема без диметикона содержит большое количество пузырьков воздуха. В образцах крема, содержащих диметикон 100, пузырьки воздуха отсутствуют.

Таким образом, по результатам проведенных исследований в состав препарата был введен диметикон 100 в концентрации 1,5%; соответственно концентрация парафина жидкого была снижена на 1,5% (до 25,2%).

В результате проведенных исследований был разработан следующий состав препарата Оксолин крем назальный 0,25%:

Для подтверждения эффективности разработанного препарата, авторами настоящего изобретения были проведены следующие исследования:

Гиперосмолярные свойства

Препарат Оксолин крем назальный 0,25% обладает слабой осмотической активностью, абсорбируя около 70% воды за 6 часов. Такой препарат не будет оказывать пересушивающее и местнораздражающее действие на слизистую оболочку носа. На фиг. 12 приведен график абсорбции воды препаратом Оксолин крем назальный 0,25% в сравнении с препаратом Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм», Россия).

Процессом, противоположным диффузии воды в камеру с препаратом, является высвобождение действующего вещества из препарата в камеру с диализатом. Разрабатываемый препарат должен обеспечивать пенетрацию и эффективное противовирусное действие оксолина, поэтому было изучено высвобождение оксолина из разработанного препарата и из препарата сравнения Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм») через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro. Результаты исследований представлены на фиг. 13.

В условиях эксперимента основа разработанного препарата обеспечивает равномерное высвобождение около 35% оксолина из препарата в течение 6 часов (фиг. 13), в то время как из препарата сравнения Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм») за 6 часов высвобождается менее 6% действующего вещества.

Данные указанного эксперимента свидетельствуют о значительно более высоком высвобождении и пенетрации действующего вещества в разработанном препарате относительно препарата сравнения.

Микробиологические характеристики

Для изучения эффективности антимикробного консервирующего действия в препарате был использован биологический метод, описанный в Европейской Фармакопее (5.1.3) и в статье 34 «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств» (ОФС 42-0069-07) ГФ РФ XII изд. [European Pharmacopoeia 8.0. - 5. General Texts. - 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation. - P. 557-558.; ГФ РФ XII изд. ОФС 42-0069-07. Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств. С. 216-219].

Результаты экспериментальных исследований приведены в табл. 6. По результатам данных исследований можно сделать вывод, что разработанный препарат не содержит специальных антимикробных консервантов - основа препарата обеспечивают эффективное антимикробное консервирующее действие.

Надлежащая эффективность антимикробного консервирующего действия является важным показателем качества разработанного препарата, так как при его случайной микробной контаминации в процессе производства, при применении и хранении устраняется риск развития микроорганизмов и сохраняется высокая степень микробиологической чистоты.

Стабильность

Долгосрочные исследования стабильности препарата Оксолин крем назальный 0,25% были проведены на трех опытных сериях 010415, 020415 и 030415.

В соответствии с техническим результатом настоящего изобретения, для указанных серий были проведены долгосрочные испытания при хранении образцов при температуре (25±2)°C.

Долгосрочные испытания серий 010415, 020415 и 030415 проводились в соответствии с рекомендациями Руководства CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) «Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products».

Данные о стабильности представлены в табл. 7 и на фиг. 14-15.

При долгосрочных испытаниях стабильности при температуре 25°C в течение 12 месяцев (периода изучения стабильности) существенных изменений в показателях качества препарата не произошло, разработанный препарат выдержал все испытания в соответствии с вышеуказанными требованиями и рекомендациями.

Таким образом, разработанная фармацевтическая композиция соответствует заявленному техническому результату и обеспечивает более высокие показатели биодоступности действующего вещества, а также стабильность при длительном хранении препарата при температуре 25°C.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть получена следующим способом:

- растворение лимонной кислоты моногидрата в части пропиленгликоля; охлаждение раствора; растворение оксолина;

- растворение и расплавление компонентов основы крема при нагревании, гомогенизация;

- охлаждение основы крема при перемешивании;

- введение раствора оксолина и лимонной кислоты моногидрата в основу;

- охлаждение крема;

- дозирование крема в тубы.

Способ получения фармацевтической композиции осуществляют следующим образом:

Стадия 1

В реактор-гомогенизатор загружают часть предварительно отвешенного пропиленгликоля, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий и диметикон 100, эмульгируют (гомогенизируют) массу с помощью рамной и турбинной мешалок, после чего охлаждают.

Стадия 2

В реактор для приготовления растворов последовательно загружают предварительно отвешенные пропиленгликоль и лимонную кислоту моногидрат, смесь нагревают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата, полученную массу охлаждают, после чего загружают и растворяют предварительно отвешенный оксолин.

Стадия 3

В реактор-гомогенизатор количественно переносят гликолевый раствор со стадии 2 и осуществляют гомогенизацию смеси, после чего массу охлаждают.

Полученный крем выгружают в емкости, после чего дозируют в тубы.

1. Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина, содержащая активное вещество в количестве 0,25% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в виде крема назального и имеет следующий состав (г/100 г):

Оксолин 0,250
(в пересчете на 100% безводное вещество)
Лимонная кислота моногидрат 0,100
Полоксамер 338 11,500
Макрогола 20 цетостеариловый эфир 1,600
Цетостеариловый спирт 6,400
Парафин твердый 13,300
Парафин жидкий 25,200
Диметикон 100 1,500
Пропиленгликоль до 100,000

2. Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина по п. 1, полученная способом, при котором в реактор-гомогенизатор загружают часть пропиленгликоля, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий и диметикон 100, которые эмульгируют (гомогенизируют) и охлаждают, а в реактор для приготовления растворов загружают пропиленгликоль и лимонной кислоты моногидрат, нагревают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата, полученную массу охлаждают и затем загружают и растворяют предварительно отвешенный оксолин, после чего в реактор-гомогенизатор переносят гликолевый раствор и осуществляют гомогенизацию смеси, после чего массу охлаждают, полученный крем выгружают в емкости и дозируют в тубы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым синтетическим соединениям, а именно 1-(1-адамантил)этиламиду-3-(2-тиэнил)-пропеновой кислоты (TEPr-Rem), 1-адамантаиламиду-3-(2-тиэнил)-пропеновой кислоты (TEPr-Amt) и 1-(1-адамантил)этиламиду-4-(2-тиэнил)-бутановой кислоты (TEBu-Rem): Предложенные соединения: TEPr-Rem, TEPr-Amt и TEBu-Rem ингибируют репродукцию патогенных штаммов вируса гриппа A/H1N1pdm2009 и A/H5N1, также обладают вирулицидным действием по отношению к вирусным частицам гриппа A/H5N1.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для специфической профилактики кори, эпидемического паротита, краснухи у ВИЧ-инфицированных детей.

Группа изобретений раскрывает фармацевтическую композицию, включающую микофенолят с нанесенным на него энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающую высвобождение микофенолята в верхней части кишечного тракта, и способ подавления иммунитета у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества указанной композиции пациенту, нуждающемуся в такой терапии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противовирусному средству на основе экстракта культуры «бородатых корней» («hairy roots») селитрянки Шобера (Nitraria schoberi L.), представляющему собой сухой растительный экстракт.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики колибактериоза у телят. Проводят иммунизацию глубокостельных коров за 1,5-2 месяца до родов вакциной против эшерихиоза животных Коли-Вак К88, К99, 987Р, F41, ТЛ- и ТС-анатоксины дважды с интервалом 15 дней, первая доза составляет 10 см3, вторая - 15 см3.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса папилломы человека. Вакцинный состав против вируса папилломы человека включает: a) терапевтически эффективное количество вирусоподобных частиц (VLP) HPV, адсорбированных на алюминиевом адъюванте; b) маннит и сахарозу, c) необязательно соль.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения антирабической диагностической сыворотки. Для этого проводят иммунизацию животных-продуцентов антигенным материалом и адъювантом.

Изобретение относится к биохимии. Описан полипептид, содержащий Fc-область антитела по меньшей мере с одним аминокислотным изменением, который имеет повышенную активность связывания с FcγRIIb по сравнению с исходным полипептидом, где величина [величина KD полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIa (тип R)]/[величина KD полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIb] равна 1,2 или более, где величина [величина KD для более сильной из активностей связывания полипептида, содержащего Fc-область антитела, в отношении FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н)]/[величина KD для более сильной из активностей связывания исходного полипептида в отношении FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н)] составляет 0,7 или более, и где аминокислотное изменение представляет собой замену Pro в положении 238 (нумерация EU) на Asp или замену Leu в положении 328 (нумерация EU) на Glu.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложен штамм Lactobacillus paracasei MCC1849, обладающий высокой стимулирующей продуцирование IL-12 активностью.
Группа изобретений относится к медицине и фармакологии и может быть использована для получения твердой фармацевтической композиции, причем твердая фармацевтическая композиция содержит: (i) аморфный твердый раствор 9-[2-[бис[(пивалоилокси)-метокси]фосфинил]метокси]этил]аденина (AD) и сополимера винилпирролидона и винилацетата и (ii) один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния и стеарата магния, при этом твердая фармацевтическая композиция является стабильной, такой, что когда твердую фармацевтическую композицию хранят при 40°C и относительной влажности 75% в закрытом контейнере в течение 3 месяцев, количество примеси, присутствующей в твердой фармацевтической композиции, составляет не более чем 0,74 вес.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения мази на основе растительного сырья для лечения ожогов. Противоожоговое средство, содержащее настой листьев Осины обыкновенной; настой цветков Ромашки лекарственной; настой цветков Календулы лекарственной; эфирное масло Лаванды лекарственной; масло миндальных орехов; желатин кристаллический; фурацилин; анестезин; глицерин, взятые в определенном соотношении.

Изобретение относится к медицине, в частности к применению мази, получаемой путем смешения намагничивающегося металл-саленового комплексного соединения с основой в качестве антибластомного лекарственного средства.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к вариантам способа получения активного конъюгата фермента гиалуронидазы с сополимером с использованием карбодиимидного или азидного метода конъюгации, очистки, концентрирования и лиофильного высушивания (или разбавления), при этом сополимер представляет собой водорастворимый сополимер N-оксида 1,4-этиленпиперазина, (N-карбоксиметил)-1,4-этиленпиперазиния или его гидразида и 1,4-этиленпиперазина общей формулы: , где n составляет от 40% до 90% от общего количества звеньев, m составляет от 3% до 40% от общего количества звеньев, n+m+1=100%, полученный из поли-1,4-этиленпиперазина путем окисления, алкилирования и, в случае азидного метода, гидразинолиза.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой лекарственное средство для лечения и профилактики респираторных заболеваний носоглотки и носовой полости, состоящее из 0,25%-ной оксолиновой мази в количестве 30,0 мг, масла чайного дерева в количестве 0,4 мл, масла монарды в количестве 0,4 мл и эвкалиптового масла в количестве 0,1 мл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой противовоспалительную фармацевтическую композицию местного применения в виде крема, содержащую 0.05-2 масс.

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной композиции на основе фексофенадина в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная или трансмукозальная композиция для лечения тестикулярной недостаточности вследствие аномалии яичек, синдрома Клайнфельтера, врожденной аномалии половых хромосом X и Y, неопустившихся яичек, гемохроматоза, высоких уровней железа в крови, травмы яичек, предшествующей хирургии грыжи, лечения ракового заболевания, обычного старения; вторичного гипогонадизма вследствие дефектов гипофиза, связанных с головным мозгом, который регулирует выработку гормона, ослабленной тестикулярной функции, воспалительных заболеваний и применения лекарственных средств для лечения психиатрических расстройств и гастроэзофагального рефлюксного заболевания, старения; и бесплодия, усталости, потери энергии, угнетенного настроения, регрессии вторичных половых признаков у субъекта мужского пола, содержащая: 2% масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Раневую поверхность язвы предварительно покрывают гидрогелем Askina Gel, затем укладывают гидроцеллюлярное раневое покрытие, на верхний слой которого укладывают две трубки с перфорациями, одну из которых присоединяют к прибору, создающему под раневым покрытием давление, ниже атмосферного, через другую осуществляют подачу углекислого газа, полученную конструкцию герметично закрывают пленочным раневым покрытием, при этом подачу углекислого газа осуществляют на протяжении всего периода времени между перевязками.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к мази для лечения поверхностных термических ожогов. Мазь для лечения поверхностных термических ожогов, которая содержит эфирные масла надземной части тысячелистника обыкновенного, полыни понтийской, ромашки аптечной и пижмы голубой, собранных в фазу цветения, а также вазелин и ланолин безводный, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается состава лекарственной формы - гель для лечения ран. Ранозаживляющий гель для наружного применения содержит таурин, хитозан, аллантоин, кислоту уксусную и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%: таурин 4,0, хитозан 1,0-4,0, аллантоин 0,5, кислота уксусная до значения pН 3,6-6,0, вода очищенная - остальное.

Изобретение относится к продуктам для лечения или предупреждения микробной инфекции, содержащим антибиотический агент и второй агент, представляющий собой диспергирующее средство или антиадгезивный агент, где антибиотик представляет собой тобрамицин, колистин, гентамицин или ципрофлоксацин, а диспергирующим средством или антиадгезивным агентом является цистеамин.
Наверх