Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина
Владельцы патента RU 2618417:
Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" (RU)
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает фармацевтическую композицию для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций. Фармацевтическая композиция выполнена в виде крема назального, включающего действующее вещество диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, а также вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий, диметикон 100, пропиленгликоль и отличается стабильностью при длительном хранении при температуре не выше 25°C. 1 з.п. ф-лы, 15 ил., 7 табл.
Область техники
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает фармацевтическую композицию, выполненную в виде крема назального, включающую диоксотетрагидрокситетрагидронафталин и обладающую выраженным вирулицидным действием в отношении вирусов гриппа A и B.
Уровень техники
Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - наиболее массовые заболевания, встречающиеся в течение всего года, чаще всего - осенью и зимой [Новые средства лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, В.П. Дриневский, О.И. Киселев, В.В. Зарубаев, В.М. Гусева, М.К. Ерофеева, В.Л. Максакова, И.Л. Колыванова, А.С. Шадрин // Лечащий врач - №10 - 2004. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2004/10/4531893].
В период эпидемии болеет от 5% до 20% населения. При пандемиях, когда происходит резкое изменение свойств вируса, заболевает каждый второй человек [Potter С. Chronicle of influenza pandemics. Textbook of Influenza. Eds. Nicholson K., Webster R., Hay H. Blackwell Sci., 1998: 3-18]. Как правило, новые штаммы гриппа впервые появляются в Китае и Юго-Восточной Азии, после чего быстро распространяются по всему миру [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач. №08/01. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2001/08/4528913].
В России ОРВИ занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80-90% всей инфекционной патологии. Экономический ущерб от гриппа огромен - в РФ ежегодно он составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. Информационный бюллетень, 2006, N3 (45), с. 2.]. Очень значительны расходы на лечение - как самой инфекции, так и ее осложнений и связанных с ней обострений хронических болезней. Не меньшие потери общество несет в связи с неработоспособностью - заболеваниями как самих взрослых, так и вынужденным их отсутствием на работе в связи с заболеваниями детей [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач.].
Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, в частности, гриппом, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику эффективных средств для профилактики и лечения этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.
Как один из перспективных методов профилактики гриппа (особенно учитывая соотношение стоимость/эффективность) следует рассматривать применение назальных лекарственных препаратов диоксотетрагидрокситетрагидронафталина (оксолина), которые не только блокируют включение вирусов в клетки-мишени (эпителий верхних дыхательных путей), но и оказывают выраженное вирулицидное действие в отношении вирусов гриппа A и B [Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. Режим доступа: www.rlsnet.ru.].
В период эпидемии гриппа или при контакте с больными гриппом для индивидуальной профилактики применяют оксолин в форме 0,25% мази, ежедневно 2 раза в день (утром и вечером) смазывают слизистую оболочку носа (обычно в течение 25 дней).
В таблице 1 представлены назальные лекарственные препараты оксолина, зарегистрированные в РФ.
Как видно по данным, представленным в таблице 1, на фармацевтическом рынке России оксолин в назальной форме присутствует только в виде мази. Концентрация оксолина в указанных лекарственных препаратах для назального применения составляет 0,25%. Все эти препараты являются мазями, содержащими в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин. Поскольку все указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.
Препарат «Оксолин мазь назальная 0,25%» производства ОАО «Нижфарм», Россия (рег. номер P N003085/01 от 04.12.2008) принят за прототип предлагаемого технического решения.
Препарат имеет следующий состав:
Таким образом, существующие в настоящее время на рынке РФ препараты диоксотетрагидрокситетрагидронафталина для назального применения представлены в виде мазей и являются препаратами на гидрофобных основах. Такие препараты не обеспечивают достаточный транспорт действующего вещества в клетки-мишени и оказывают недостаточное местное противовирусное действие. Кроме того, для имеющихся на рынке РФ препаратов оксолина характерна некоторая химическая нестабильность, что может сопровождаться его распадом в процессе хранения и появлением розоватого оттенка мази [Отчет о сравнительном изучении эффективности антимикробного консервирующего действия препарата Оксолин спрей 0,25% / ООО «Научный центр разработок и внедрений (НЦРВ) - Харьков, 2013.]. Это признак того, что оксолин частично окисляется до изонафтазарина - метаболита, не обладающего противовирусной активностью.
Так, условиями хранения субстанции оксолина (1,4-Диоксо-2,2,3,3-тетрагидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин) предусмотрен температурный режим не выше +7°C. Данной чувствительностью активной субстанции к температуре обусловлена температура хранения лекарственных препаратов оксолина в виде мазей назальных, зарегистрированных в России, которая составляет 5-15°C (у большинства производителей до температуры +10°C). Указанные условия сопряжены с дополнительными затратами на транспортировку и хранение (в холодильниках), что представляется не вполне удобным, как для производителя и продавца, так и для конечного потребителя.
Ввиду того, что лекарственные препараты (мази) оксолина содержат липофильную основу, которая в силу своих свойств препятствует высвобождению и пенетрации действующего вещества, приводит к снижению эффективности противовирусного действия.
Для устранения недостатков существующей лекарственной формы (мази), а также для удобства ее использования пациентами, авторами настоящего изобретения предложено создание фармацевтической композиции оксолина в форме крема назального на эмульсионной основе, которая позволит обеспечить высокую биодоступность оксолина, а также сохранить устойчивость и стабильность действующего вещества при температурном режиме, не требующем особых условий хранения.
Из предшествующего уровня техники препаратов оксолина в форме крема назального выявить не удалось.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению противовирусных средств отечественного производства.
Техническим результатом изобретения является создание противовирусной фармацевтической композиции оксолина (препарата Оксолин крем назальный 0,25%) в форме крема для назального применения, устойчивого к образованию примесей (в частности, содержания изонафтазарина - не более 1%) и обладающего стабильностью в условиях хранения при температуре не выше 25°C.
Раскрытие изобретения
Разработку фармацевтической композиции Оксолин крем назальный 0,25% необходимо было провести с учетом критических аспектов, требований Государственной Фармакопеи РФ [Государственная фармакопея Российской Федерации XIII изд. - ОФС. 1.4.1.0008.15. Мази. - 7 с.] и Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.], в частности, положений общей статьи «Nasal Preparations)) [European Pharmacopoeia 8.0. - Nasal Preparations. - P. 792-793], а также руководств, принятых ICH и EMEA [ЕМЕA/СНМP/167068/2004. - ICH (ICH Topic Q8). - Note for Guidance on Pharmaceutical Development, 2006; CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A). -Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000; Guideline 3AQlla. - Specifications and Control Tests on the Finished Product.; CPMP/QWP/122/02 Rev 1 corr. - Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, 2003; EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. - Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product, 2007].
При изготовлении препарата Оксолин крем назальный 0,25% критическим аспектом, создающим риск для качества препарата, может быть разложение оксолина при растворении в ходе технологического процесса с образованием примесей, что сопровождается изменением цвета раствора.
Для решения указанной проблемы и достижения технического результата необходимо было решить следующие задачи:
1) выбрать стабилизатор оксолина и состав неводных растворителей, обеспечивающих растворимость и стабильность оксолина в процессе производства, а также в процессе хранения препарата;
2) выбрать состав основы крема по результатам физико-химических и биофармацевтических исследований;
1. Выбор стабилизатора оксолина и неводного растворителя
В качестве действующего вещества выбран оксолин в концентрации 0,25%. Выбранная концентрация действующего вещества соответствует таковой в присутствующих на фармацевтическом рынке препаратах оксолина для назального применения. Оксолин находится в препарате в виде раствора.
При разработке состава препарата было исследовано влияние различных вспомогательных веществ на стабильность оксолина. Стабилизаторы выбирали по нескольким критериям:
- препарат должен быть стабилен;
- препарат не должен оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку носа при применении.
На первом этапе исследований готовили 0,25% и 3,0% растворы оксолина в следующих растворителях: воде очищенной, пропиленгликоле и макроголе 400 с добавлением перечисленных ниже антиоксидантов в различных концентрациях: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), натрия сульфит, натрия метабисульфит, лимонная кислота моногидрат.
Стабильность оксолина в растворах изучали при комнатной температуре и при температуре 40°C в течение 1 месяца. Стабильность оксолина оценивали визуально по изменению цвета раствора и появлению окрашенных осадков.
Результаты проведенного скрининга антиоксидантов позволили сделать следующие заключения:
- БОТ и БОА не оказывают стабилизирующее действие на растворы оксолина;
- наиболее значимым фактором для стабилизации оксолина в водных растворах является величина pH среды: антиоксиданты, сдвигающие pH в щелочную сторону (например, натрия сульфит), ускоряют процессы разложения оксолина, а кислоты (бензойная, лимонная) - их замедляют; чем ниже pH - тем стабильнее оксолин в растворе;
- водные растворы оксолина даже при pH 1,5-2,0 через 2 недели хранения при комнатной температуре приобретали окраску, свойственную продуктам разложения оксолина; с повышением температуры окрашивание появлялось в более короткие сроки и имело большую интенсивность;
- неводные растворы оксолина стабильнее водных, при этом наиболее стабилен оксолин в растворах пропиленгликоля; добавление 40-60% макрогола 400 к растворам оксолина в пропиленгликоле способствует разложению оксолина; введение лимонной кислоты в растворы оксолина в пропиленгликоле положительно влияет на их стабильность - в течение периода наблюдения при комнатной температуре визуально окраска растворов оксолина в пропиленгликоле не изменялась.
Таким образом, в состав препарата в качестве растворителя введен пропиленгликоль, а в качестве стабилизатора оксолина введена лимонная кислота моногидрат.
Для выбора оптимальной концентрации лимонной кислоты моногидрата был изготовлен ряд кремов, содержащих ее в разных концентрациях. Составы кремов представлены в таблице 2.
В течение 5 месяцев (период наблюдения) при температуре 30°C образцы кремов, содержащие лимонную кислоту моногидрат в разных концентрациях, не изменяли окраску и оставались белого цвета. Определение примесей проводили методом спектрофотометрии в УФ и видимой областях после выдерживания образцов в течение 1 месяца при температуре 60°C. Результаты данных наблюдений приведены в таблице 3.
По результатам проведенных исследований в качестве стабилизатора оксолина была выбрана лимонная кислота моногидрат в концентрации не менее 0,100%, оптимально 0,1%.
2. Выбор состава основы крема
Следующим этапом исследований был выбор состава кремовой основы, для которой был подобран полоксамер, соответственно выбор его типа и количественного содержания.
В составе разрабатываемого препарата полоксамер должен выполнять функции структурообразователя и осмотически активного непроникающего вещества, а также поверхностно-активного вещества (ПАВ), обеспечивающего препарату существенно лучшую смачивающую способность и растекание препарата по слизистой оболочке носа по сравнению с полиэтиленоксидами [Безуглая Е. 77. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации: Дис. … канд. фармац. наук. - Харьков, 1996. - 193 с.].
Были исследованы поверхностно-активные свойства 5% растворов полоксамеров разного типа: поверхностное натяжение на границе с воздухом, межфазное натяжение на границе с парафином жидким (вазелиновым маслом), краевые углы смачивания полностью липофильной поверхности (θ) и коэффициенты растекания по липофильной поверхности (f). Полученные данные представлены в таблице 4.
Как видно по данным, представленным в таблице 4, полоксамеры понижают поверхностное натяжение на границе с воздухом, межфазное натяжение на границе с парафином жидким (вазелиновым маслом), краевые углы смачивания и повышают коэффициенты растекания водных растворов по липофильной поверхности.
Были приготовлены образцы кремов, содержащие полоксамеры различных типов в концентрации 8%. Крем, содержащий полоксамер 407, расслоился в течение суток после приготовления. Микрофотографии кремов, содержащих полоксамеры 188, 237, 338, а также комбинацию полоксамеров 237 и 338 в соотношении 1:1, представлены на фиг. 1.
Как видно по данным, представленным на фиг. 1, образцы кремов, содержащие полоксамеры 188 и 237, а также комбинацию полоксамеров 237 и 338 не однородны. Однородным является крем, содержащий полоксамер 338, который и был выбран для дальнейших исследований.
Были наработаны образцы кремовых основ, в состав которых был введен полоксамер 338 в разных концентрациях. Результаты исследований представлены на фиг. 2 и 3.
Авторами настоящего изобретения была исследована возможность применения в составе разрабатываемого препарата эмульгатора I рода - макрогола 20 цетостеарилового эфира, а также эмульгатора II рода - высших жирных спиртов - цетостеарилового спирта.
На фиг. 4 представлена зависимость структурной вязкости образцов кремовых основ от соотношения между эмульгатором I рода (макрогола 20 цетостеариловым эфиром) и эмульгатором II рода (цетостеариловым спиртом).
В зависимости от соотношения эмульгаторов I и II рода структурная вязкость образцов основ крема проходит через два максимума. В данном случае максимумы структурной вязкости наблюдаются при соотношении между макрогола 20 цетостеариловым эфиром и цетостеариловым спиртом 1,5:6,5 (1) и 5,5:2,5 (2).
На фиг. 5 представлены микрофотографии образцов кремовых основ при соотношении между макрогола 20 цетостеариловым эфиром и цетостеариловым спиртом 1,5:6,5 и 5,5:2,5.
Как видно по данным, представленным на фиг. 5, структура кремовой основы, содержащей макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в концентрациях 1,5% и 6,5% соответственно, однородна.
По результатам проведенных исследований для разрабатываемого препарата были выбраны концентрации эмульгатора I рода (макрогола 20 цетостеарилового эфира) и эмульгатора II рода (цетостеарилового спирта) 1,6% и 6,4% соответственно.
На следующем этапе исследований необходимо было выбрать оптимальную суммарную концентрацию эмульгаторов при выбранном их соотношении, которая обеспечила бы кремообразную консистенцию и экструзию из туб.
На фиг. 6 представлена зависимость структурной вязкости кремовых основ от суммарной концентрации эмульгаторов при соотношении макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта 1:4, а на фиг. 7 - соответствующие реограммы.
Как видно по данным, представленным на фиг. 7, кремовые основы имеют пластический тип течения с тиксотропными свойствами. С увеличением концентрации эмульгаторов увеличиваются структурная вязкость и тиксотропные свойства образцов кремовых основ (фиг. 6 и 7).
Оптимальным содержанием эмульгаторов в препарате следует считать 8%. Выбранная концентрация эмульгаторов обеспечивает необходимую вязкость кремовой основы и хорошую ее экструзию из туб.
В качестве основных компонентов масляной фазы в состав разрабатываемого препарата были введены парафин твердый и парафин жидкий.
Необходимо было выбрать оптимальное содержание компонентов масляной фазы. На фиг. 8 представлена зависимость структурной вязкости образцов кремовых основ от соотношения между парафином твердым и парафином жидким при их суммарной концентрации 40%, а на фиг. 9 - микрофотографии приготовленных образцов.
С увеличением концентрации парафина твердого от 0% до 8% структурная вязкость незначительно уменьшается, резко увеличиваясь при дальнейшем увеличении концентрации парафина твердого свыше 8%. Что касается структуры кремовых основ, наиболее однородна структура основы, содержащая 13,3% парафина твердого (фиг. 9).
По результатам проведенных исследований было выбрано соотношение между парафином твердым и парафином жидким 1:2 (13,3:26,7).
Парафин твердый и парафин жидкий являются гидрофобными компонентами, снижающими осмотическую активность препарата, обусловленную пропиленгликолем и полоксамером 338.
Осмотическая активность полоксамера 338 и пропиленгликоля реализуется по-разному, что обусловлено разницей в их молекулярной массе. Если полоксамер 338 абсорбирует воду, не проникая через полупроницаемые мембраны, то пропиленгликоль благодаря низкой молекулярной массе пассивно диффундирует через полупроницаемые мембраны и может связывать в зависимости от места локализации его молекул как внеклеточную, так и внутриклеточную воду. При этом вследствие диффузии пропиленгликоля в клетки между препаратом и живой тканью быстро достигается осмотическое равновесие, в результате которого слизистая оболочка не обезвоживается (внутриклеточная вода удерживается диффундировавшим внутрь клеток пропиленгликолем), а экссудат (внеклеточная жидкость) абсорбируется основой. При таких диффузионных процессах должна обеспечиваться пенетрация и эффективность действия оксолина на вирусы как внутри клеток хозяина, так и инактивация вирусов в жидких выделениях из носа.
В эмульсионных кремовых основах парафин твердый и парафин жидкий не препятствуют проявлению описанных выше диффузионных процессов. Однако наличие определенного количества гидрофобных компонентов в креме, вводимом интраназально, позволяет снизить интенсивность диффузионных процессов и массу абсорбируемой кремом воды для устранения пересушивающего и местнораздражающего действия препарата на слизистую оболочку носа.
Для выбора оптимальной концентрации масляной фазы (МФ), которая обеспечит достаточное снижение осмотической активности и необходимую кремообразную консистенцию, были изготовлены образцы кремовых основ, составы которых приведены в таблице 5.
На фиг. 10 представлена кинетика абсорбции воды кремовыми основами, содержащими масляную фазу в разных концентрациях при соотношении парафина твердого и парафина жидкого 1:2.
Как следует из данных, представленных на фиг. 10, скорость и масса абсорбируемой воды снижаются с увеличением концентрации масляной фазы. Так, увеличение концентрации масляной фазы до 40% позволяет понизить массу абсорбируемой за 6 часов воды в 1,5 раза (со 106% до 69%). При содержании масляной фазы 50% кремовая основа абсорбирует за 6 часов 41% воды, однако в процессе хранения кремовая основа, содержащая 50% масляной фазы, проявляет признаки физической нестабильности.
По результатам проведенных исследований для дальнейших исследований была выбрана концентрация масляной фазы 40% (парафина твердого 13,3% и парафина жидкого 25,2%), а концентрация пропиленгликоля ~ 42%.
Кроме того, необходимо было ввести в состав разрабатываемого препарата пеногаситель - компонент, предотвращающий образование газовой эмульсии при производстве крема. Таким компонентом является диметикон 100. На фиг. 11 представлены микрофотографии образцов кремов, в состав которых был введен диметикон 100 в разных концентрациях.
Как видно по данным, представленным на фиг. 11A, образец крема без диметикона содержит большое количество пузырьков воздуха. В образцах крема, содержащих диметикон 100, пузырьки воздуха отсутствуют.
Таким образом, по результатам проведенных исследований в состав препарата был введен диметикон 100 в концентрации 1,5%; соответственно концентрация парафина жидкого была снижена на 1,5% (до 25,2%).
В результате проведенных исследований был разработан следующий состав препарата Оксолин крем назальный 0,25%:
Для подтверждения эффективности разработанного препарата, авторами настоящего изобретения были проведены следующие исследования:
Гиперосмолярные свойства
Препарат Оксолин крем назальный 0,25% обладает слабой осмотической активностью, абсорбируя около 70% воды за 6 часов. Такой препарат не будет оказывать пересушивающее и местнораздражающее действие на слизистую оболочку носа. На фиг. 12 приведен график абсорбции воды препаратом Оксолин крем назальный 0,25% в сравнении с препаратом Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм», Россия).
Процессом, противоположным диффузии воды в камеру с препаратом, является высвобождение действующего вещества из препарата в камеру с диализатом. Разрабатываемый препарат должен обеспечивать пенетрацию и эффективное противовирусное действие оксолина, поэтому было изучено высвобождение оксолина из разработанного препарата и из препарата сравнения Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм») через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro. Результаты исследований представлены на фиг. 13.
В условиях эксперимента основа разработанного препарата обеспечивает равномерное высвобождение около 35% оксолина из препарата в течение 6 часов (фиг. 13), в то время как из препарата сравнения Оксолин мазь назальная 0,25% (ОАО «Нижфарм») за 6 часов высвобождается менее 6% действующего вещества.
Данные указанного эксперимента свидетельствуют о значительно более высоком высвобождении и пенетрации действующего вещества в разработанном препарате относительно препарата сравнения.
Микробиологические характеристики
Для изучения эффективности антимикробного консервирующего действия в препарате был использован биологический метод, описанный в Европейской Фармакопее (5.1.3) и в статье 34 «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств» (ОФС 42-0069-07) ГФ РФ XII изд. [European Pharmacopoeia 8.0. - 5. General Texts. - 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation. - P. 557-558.; ГФ РФ XII изд. ОФС 42-0069-07. Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств. С. 216-219].
Результаты экспериментальных исследований приведены в табл. 6. По результатам данных исследований можно сделать вывод, что разработанный препарат не содержит специальных антимикробных консервантов - основа препарата обеспечивают эффективное антимикробное консервирующее действие.
Надлежащая эффективность антимикробного консервирующего действия является важным показателем качества разработанного препарата, так как при его случайной микробной контаминации в процессе производства, при применении и хранении устраняется риск развития микроорганизмов и сохраняется высокая степень микробиологической чистоты.
Стабильность
Долгосрочные исследования стабильности препарата Оксолин крем назальный 0,25% были проведены на трех опытных сериях 010415, 020415 и 030415.
В соответствии с техническим результатом настоящего изобретения, для указанных серий были проведены долгосрочные испытания при хранении образцов при температуре (25±2)°C.
Долгосрочные испытания серий 010415, 020415 и 030415 проводились в соответствии с рекомендациями Руководства CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) «Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products».
Данные о стабильности представлены в табл. 7 и на фиг. 14-15.
При долгосрочных испытаниях стабильности при температуре 25°C в течение 12 месяцев (периода изучения стабильности) существенных изменений в показателях качества препарата не произошло, разработанный препарат выдержал все испытания в соответствии с вышеуказанными требованиями и рекомендациями.
Таким образом, разработанная фармацевтическая композиция соответствует заявленному техническому результату и обеспечивает более высокие показатели биодоступности действующего вещества, а также стабильность при длительном хранении препарата при температуре 25°C.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть получена следующим способом:
- растворение лимонной кислоты моногидрата в части пропиленгликоля; охлаждение раствора; растворение оксолина;
- растворение и расплавление компонентов основы крема при нагревании, гомогенизация;
- охлаждение основы крема при перемешивании;
- введение раствора оксолина и лимонной кислоты моногидрата в основу;
- охлаждение крема;
- дозирование крема в тубы.
Способ получения фармацевтической композиции осуществляют следующим образом:
Стадия 1
В реактор-гомогенизатор загружают часть предварительно отвешенного пропиленгликоля, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий и диметикон 100, эмульгируют (гомогенизируют) массу с помощью рамной и турбинной мешалок, после чего охлаждают.
Стадия 2
В реактор для приготовления растворов последовательно загружают предварительно отвешенные пропиленгликоль и лимонную кислоту моногидрат, смесь нагревают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата, полученную массу охлаждают, после чего загружают и растворяют предварительно отвешенный оксолин.
Стадия 3
В реактор-гомогенизатор количественно переносят гликолевый раствор со стадии 2 и осуществляют гомогенизацию смеси, после чего массу охлаждают.
Полученный крем выгружают в емкости, после чего дозируют в тубы.
1. Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина, содержащая активное вещество в количестве 0,25% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в виде крема назального и имеет следующий состав (г/100 г):
| Оксолин | 0,250 |
| (в пересчете на 100% безводное вещество) | |
| Лимонная кислота моногидрат | 0,100 |
| Полоксамер 338 | 11,500 |
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1,600 |
| Цетостеариловый спирт | 6,400 |
| Парафин твердый | 13,300 |
| Парафин жидкий | 25,200 |
| Диметикон 100 | 1,500 |
| Пропиленгликоль | до 100,000 |
2. Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина по п. 1, полученная способом, при котором в реактор-гомогенизатор загружают часть пропиленгликоля, полоксамер 338, макрогола 20 цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, парафин твердый, парафин жидкий и диметикон 100, которые эмульгируют (гомогенизируют) и охлаждают, а в реактор для приготовления растворов загружают пропиленгликоль и лимонной кислоты моногидрат, нагревают до полного растворения лимонной кислоты моногидрата, полученную массу охлаждают и затем загружают и растворяют предварительно отвешенный оксолин, после чего в реактор-гомогенизатор переносят гликолевый раствор и осуществляют гомогенизацию смеси, после чего массу охлаждают, полученный крем выгружают в емкости и дозируют в тубы.
