Антимикробная комбинация в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида pseudomonas aeruginosa, продуцирующих металло-β-лактамазу

Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической микробиологии, и описывает антимикробные комбинации сочетанного применения карбапенемов и бисфосфонатов в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, продуцирующих металло-β-лактамазу. Антимикробные комбинации характеризуются весовым соотношением компонентов, а именно комбинации имипенем/клодроновая кислота, меропенем/клодроновая кислота, имипенем/этидроновая кислота, меропенем/этидроновая кислота используются в соотношениях 1:469, 1:3750, 1:25000, 1:25000 соответственно. Изобретение может быть использовано для преодоления устойчивости к карбапенемам у грамотрицательных бактерий вида Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. 16 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической микробиологии, и может быть использовано для преодоления устойчивости к карбапенемам у грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-β-лактамазу (МβЛ).

В настоящее время у пациентов, находящихся на стационарном лечении, увеличивается доля грамотрицательных аэробных бактерий как возбудителей инфекций [1]. Это Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiela spp., Stenotrophomonas maltophilia и др. Эти микроорганизмы, как правило, обладают низкой чувствительностью к различным классам антибиотиков, а также способностью приобретать резистентность в процессе лечения, что представляет существенные проблемы при проведении антибактериальной терапии, а именно, резко ограничивает арсенал применяемых для лечения больных антибактериальных препаратов, в том числе карбапенемов. Устойчивость среди Enterobacteriaceae обусловлена комбинацией нескольких механизмов, например, гиперпродукцией бета-лактамаз и снижением проницаемости внешней мембраны микробной клетки (обычно это связано с утратой пориновых белков).

Известна композиция и способы лечения, включающие цефтаролин [2], представляющий собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Однако, полученный авторами синергидный эффект применения композиции цефтаролина и антимикробных препаратов не описан в отношении резистентных грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих МβЛ.

Известна композиция [3], содержащая халконы в качестве усилителей антимикробных средств, действие которой направлено на предотвращение образования и разрушение сформированных микробных биопленок в полости рта. Синергидный эффект действия композиции халконов и антимикробных агентов авторы оценивали в средствах гигиены полости рта местного действия. Кроме того, авторы не оценивали данный эффект в отношении резистентных грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих МβЛ.

Известна лекарственная композиция в отношении Acinetobacter baumannii и ее применение [4]. Лекарственная композиция состоит из меропенема и сульбактама с весовым соотношением меропенема к сульбактаму 1:2-4. Дизайн исследования воспроизведен методом «шахматной доски». Показан эффект композиции только в отношении сериновых бета-лактамаз.

Известно изобретение ингибиторов металло-β-лактамазы на основе малеиновой кислоты, которое является наиболее близким к заявляемому изобретению по достижению технического результата и выбрано в качестве прототипа [5]. Изобретение демонстрирует эффект подавления МβЛ грамотрицательных бактерий и усиления действия бета-лактамных антибиотиков в отношении резистентных к карбапенемам штаммов грамотрицательных бактерий. В изобретении описаны способы синтеза различных производных малеиновой кислоты, показан их ингибирующий эффект в отношении МβЛ, а также восстановление действия бета-лактамных антибиотиков в отношении устойчивых к ним микроорганизмов.

Недостатком прототипа является недостаточная информативность об эффективности данного ингибитора при различных дозах ферментов, от которых зависит уровень устойчивости микроорганизмов, что является очень важным при практическом использовании ингибитора. Можно сказать, что недостаток прототипа - это его ингибирующий эффект минимальных доз (1 нм и 1,5 нм) фермента МβЛ в присутствии нитроцефина (хромогенного цефалоспорина), чувствительного к данному ферменту.

Заявляемое изобретение свободно от указанных недостатков.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение информативности об эффективности непосредственно используемого ингибитора при различных дозах ферментов, от которых зависит уровень устойчивости микроорганизмов. Заявленный способ позволяет получение таких антимикробных комбинаций карбапенемов и бисфосфонатов, эффективность которых оценивают как количественно в отношении высоких доз стандартного реактива МβЛ, так и в отношении ранее чувствительных к карбапенемам штаммов грамотрицательных микроорганизмов при моделировании приобретения ими различных уровней резистентности к карбапенемам.

Указанный технический результат достигается тем, что клодроновая или этидроновая кислоты из группы бисфосфонатов ингибируют стандартный реактив - металло-β-лактамазу P. aeruginosa рекомбинантную, экспрессированную в Escherichia coli. Достигнутый результат позволяет выявить антимикробный эффект комбинаций клодроновой / этидроновой кислот с карбапенемами (имипенемом / меропенемом) в отношении чувствительных к карбапенемам референс-штаммов грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa / далее: P. aeruginosal АТСС 27853, Acinetobacter baumannii / далее: A. baumannii / АТСС ВАА-747, Klebsiella pneumonia / далее: K. pneumonia / АТСС 70603), при этом резистентных к карбапенемам в присутствии стандартного реактива МβЛ, инактивирующего эти антибиотики. Предложенное техническое решение позволяет моделировать приобретение различных уровней резистентности к карбапенемам в присутствии высокой дозы стандартного реактива МβЛ чувствительными ранее штаммами грамотрицательных микроорганизмов, а также оценить эффективность ингибирования МβЛ антимикробными комбинациями карбапенемов и бисфосфонатов.

Далее для достижения технического результата оценивают эффективность антимикробных комбинаций карбапенемов (имипенема или меропенема) в сочетании с клодроновой / этидроновой кислотами методом «шахматной доски», используя микроразведения в бульоне в полистироловых 96-луночных планшетах [6].

Заявленное изобретение было апробировано в лабораторных условия в режиме реального времени на двух базах - Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» и Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова».

В исследовании используют антибиотики имипенем и меропенем, разведенные стандартным титрованием в бульоне Мюллера-Хинтона [7] от 512 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Исходный концентрат клодроновой кислоты для приготовления раствора для внутривенного введения с содержанием 60 мг/мл титруют в среде Мюллера-Хинтона методом последовательных двукратных разведений.

Этидроновую кислоту из исходного 20% концентрата разводят до 2% раствора в стерильной дистиллированной воде, далее готовят двукратные разведения в среде Мюллера-Хинтона.

Стандартную упаковку реактива фермента МβЛ, содержащую 1469 единиц активности, разводят в 13,12 мл стерильной дистиллированной воды, получая содержание 112 единиц активности МβЛ в 1 мл раствора. Для определения активности фермента в отношении карбапенемов используют титрование микрометодом. Установлено, что 5 мкл фермента с активностью 0,283 ед./мкл инактивируют 100 мкл антибиотика с концентрацией 512 мкг/мл.

В ячейки, содержащие по 92,5 мкл разведения соответствующего антибиотика, вносят по 92,5 мкл разведения клодроновой или этидроновой кислоты, затем добавляют 5 мкл разведения стандартного реактива фермента МβЛ с активностью 0,283 ед./мкл. Таким образом, объем смеси составляет 190 мкл.

Для получения инокулюма тест-штаммов P. aeruginosa АТСС 27853, A. baumannii АТСС ВАА-747, К. pneumoniae АТСС 70603 готовят исходную суспензию суточной культуры соответствующего микроба по стандарту 0,5 McFarland, далее суспензию разводят в 31 раз в бульоне Мюллера-Хинтона, при этом полученная взвесь содержит 5×106 КОЕ/мл. Далее во все ячейки вносят по 10 мкл микробной взвеси. Таким образом, в каждой ячейке конечная микробная нагрузка соответствующего тест-штамма составляет 5×104 КОЕ в 200 мкл. Всегда присутствует контроль тест-культуры и контроль среды.

Значение минимальной подавляющей концентрации (далее: МПК) тестируемого препарата оценивают в первой ячейке, содержимое которой прозрачное, где отсутствует видимый рост тест-штамма.

В предварительных исследованиях показано приобретение ранее чувствительными к карбапенемам штаммами грамотрицательных микроорганизмов высокого уровня резистентности к этой группе антибиотиков в присутствии стандартного реактива МβЛ.

В табл. 1 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Фермент в ячейках 1-3 полностью инактивирует антибиотик, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Начиная с 4ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).

В табл. 2 представлены результаты инактивации антибиотика имипенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Фермент в ячейках 1-2 полностью инактивирует антибиотик, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Начиная с 3ей ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 4 мкг/мл (EUCAST 2015 г).

В табл. 3 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. Показано, что фермент в ячейках 1-4 полностью инактивирует антибиотик в количестве от 1 мкг/мл до 512 мкг/мл, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. Начиная с 5ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).

В табл. 4 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры K. pneumoniae АТСС 70603. Показано, что фермент в ячейках 1-3 полностью инактивирует антибиотик в количестве от 1 мкг/мл до 32 мкг/мл, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. Начиная с 4ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).

Результаты предварительного исследования показывают возможность моделирования приобретения ранее чувствительными к карбапенемам штаммами грамотрицательных микроорганизмов различных уровней резистентности к карбапенемам в присутствии разных доз стандартного реактива фермента МβЛ.

Результаты лабораторной апробации подтвердили получение заявленного технического результата и ниже приведены примеры конкретной его реализации.

Пример 1,

которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры Р. aeruginosa АТСС 27853:

1. Меропенем и клодроновая кислота 1:3750

2. Меропенем и этидроновая кислота 1:25000

3. Имипенем и этидроновая кислота 1:25000

4. Имипенем и клодроновая кислота 1:469.

В табл. 5 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 5, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:3750.

В табл. 6 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в композиции с меропенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная с 3ей ячейки выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 6, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая меропенем и этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.

В табл. 7 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в композиции с имипенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная со 2ой ячейки, выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 7, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая имипенем и этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.

В табл. 8 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в композиции с имипенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная со 2ой ячейки, выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 8, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая имипенем и клодроновую кислоту в соотношении 1:469.

Пример 2,

которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747:

1. Имипенем и клодроновая кислота 1:1875

2. Имипенем и этидроновая кислота 1:25000

3. Меропенем и этидроновая кислота 1:25000

4. Меропенем и клодроновая кислота 1:938.

В табл. 9 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 3 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 9, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:1875.

В табл. 10 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 7 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 10, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.

В табл. 11 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 7 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 11, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.

В табл. 12 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 4 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 12, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:938.

Пример 3,

которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603:

1. Имипенем и клодроновая кислота 1:938

2. Имипенем и этидроновая кислота 1:12500

3. Меропенем и этидроновая кислота 1:25000

4. Меропенем и клодроновая кислота 1:3750.

В табл. 13 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 4 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 13, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:938.

В табл. 14 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 14, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:12500.

В табл. 15 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 15, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.

В табл. 16 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 16, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:3750.

Технико-экономическая эффективность заявленных антимикробных комбинаций карбапенемов и бисфосфонатов состоит в ингибировании высоких доз стандартного реактива МβЛ, а также в усилении действия карбапенемов в отношении ранее чувствительных к ним штаммов грамотрицательных микроорганизмов при моделировании приобретения ими различных уровней резистентности. При этом эффективные дозы бисфосфонатов, представленные в комбинациях с карбапенемами, составляют от 3% до 13% суточной дозы клодроновой кислоты и от 8% до 17% суточной дозы этидроновой кислоты, что предполагает высокую эффективность этих комбинаций в отношении резистентных к карбапенемам грамотрицательных микроорганизмов в терапевтической практике.

Использованные источники информации

1. Шевченко О.В., Эйдельштейн М.В., Степанова М.Н. Металло-β-лактамазы: значение и методы выявления у грамотрицательных неферментирующих бактерий. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2007; 9(3): 211-19.

2. Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин. Патент RU 2524665 C2.

3. Халконы в качестве усилителей антимикробных средств. Патент RU 2521252 C2.

4. Anti-Acinetobacter baumannii drug combination and application thereof. Патент CN 102475703.

5. Ингибиторы металло-β-лактамазы. Патент RU 2462450 C2 (прототип)

6. Eliopoulos G.M., and R.C. Moellering. 1991. Antimicrobial combinations, p. 432-492. In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine. The Williams & Wilkins Co., Baltimore, MD.

7. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04).

Антимикробная комбинация сочетанного применения карбапенемов и бисфосфонатов в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, продуцирующих металло-β-лактамазу, приводит к инактивации МβЛ в весовом соотношении:

Имипенем и клодроновая кислота 1:469

Меропенем и клодроновая кислота 1:3750

Имипенем и этидроновая кислота 1:25000

Меропенем и этидроновая кислота 1:25000.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается стабильной шипучей композиции бисфосфонатного ингибитора резорбции кости в виде таблетки, не содержащей наполнители, которые могут вступать в реакцию с шипящим органическим кислотным компонентом.

Группа изобретений относится к фармакологии и терапии. Предложены: лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y12 с обратимым действием кангрелора для лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта; лекарственное средство на его основе для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией; лекарственное средство на его основе для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий и способы получения указанных лекарственных средств (варианты).

Изобретение относится к медицине, и предназначено для лечения и профилактики токсической дисметаболической нефропатии у детей, проживающих в зоне влияния промышленных предприятий в условиях загрязнения атмосферного воздуха кадмием, свинцом, хромом и фенолом.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и профилактики гломерулярного и тубулоинтерстициального заболеваний почек у детей, проживающих в зоне влияния промышленных предприятий в условиях загрязнения атмосферного воздуха кадмием, свинцом, хромом и фенолом.

Изобретение относится к композиции, адаптированной для внутривенного введения, которая предназначена для лечения или профилактики патологических процессов кристаллизации и кальцификации у человека, подвергающегося диализу.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения остеопороза, принимаемую один раз в месяц и содержащую: (a) холекальциферолсодержащие гранулы, в которых (i) холекальциферол в количестве, соответствующем 24000-50000 ME; (ii) один или более компонентов, выбранных из токоферола ацетата, бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола, в качестве первого стабилизатора; и (iii) связующее адсорбированы на микрокристаллической целлюлозе, (b) маннит в качестве второго стабилизатора, и (c) ризедроновую кислоту или ее соль или ибандроновую кислоту или ее соль.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии, и может быть использовано для сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости.

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения скелетных осложнений у больных литическими метастазами в длинные трубчатые кости. Для этого после интрамедуллярного остеосинтеза выполняют костную пластику очага деструкции композицией, приготовленной следующим образом: 4 мг сухого концентрата верокласта растворяют в 1 мл воды для инъекций, полученный раствор смешивают с 2 г гранул Коллапана-Г и инкубируют при комнатной температуре до полного впитывания.

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к низкодозовым фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ароматазы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил в виде активного ингредиента в подходящем носителе.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и стоматологии и представляет собой способ получения лекарственного средства местного действия для лечения заболеваний пародонта, включающего янтарную кислоту, цетилпиридиния хлорид, желатин, глицерин, 1% раствор NaHCO3 и воду, где компоненты средства находятся в определенном соотношении на 1 пленку, в г, заключающийся в предварительном замачивании желатина в воде, который оставляют на 3 часа для набухания, а затем нагревают на водяной бане при температуре 60°C до полного растворения, при этом, кислоту янтарную растворяют в 1% растворе NaHCO3 и слегка нагревают для полного удаления пузырьков газа, далее постепенно добавляют при перемешивании к полученной массе цетилпиридиния хлорид и глицерин, после чего при непрерывном перемешивании полученный раствор добавляют в охлажденный раствор желатина, массу перемешивают и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха, затем в обработанную 96% этиловым спиртом форму заливают полученную массу, равномерно распределяют и оставляют на 72 часа при комнатной температуре для высушивания, в результате чего получают эластичную пленку.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического пародонтита. Для этого проводят поэтапное лечение на фоне проведения курса гипоксически-гиперкапнических тренировок по 20 минут ежедневно, всего 18-20 процедур.

Изобретение относится к кристаллической форме А (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для комплексного лечения диффузного токсического зоба. Для этого используют антитиреоидные препараты.

Изобретение относится к медицине, фармации, неврологии. Предложено применение (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата в качестве активной основы лекарственных средств профилактики и лечения нарушений жизнеобеспечивающих функций центральной нервной системы при тяжелых формах острого отравления этанолом.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей противогрибковое азольное фармацевтическое средство – итраконазол или позаконазол, и растворитель, при этом указанный растворитель содержит а) спиртовой компонент, выбранный из бензилового спирта и/или подкисленного этанола, и b) полиэтиленгликоль (ПЭГ), при этом азольное средство растворяют в указанном растворителе, причем композиция по существу не содержит неионогенных поверхностно-активных веществ и содержит менее 5% воды. Изобретение также относится к способу получения такой композиции, ее применению для приготовления лекарственного средства и способу лечения пациента, имеющего заболевание, чувствительное к противогрибковому азольному фармацевтическому средству, включающему в себя парентеральное введение пациенту терапевтически эффективного количества такой композиции. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 21 ил., 11 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической микробиологии, и описывает антимикробные комбинации сочетанного применения карбапенемов и бисфосфонатов в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных бактерий вида Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, продуцирующих металло-β-лактамазу. Антимикробные комбинации характеризуются весовым соотношением компонентов, а именно комбинации имипенемклодроновая кислота, меропенемклодроновая кислота, имипенемэтидроновая кислота, меропенемэтидроновая кислота используются в соотношениях 1:469, 1:3750, 1:25000, 1:25000 соответственно. Изобретение может быть использовано для преодоления устойчивости к карбапенемам у грамотрицательных бактерий вида Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. 16 табл.

Наверх