Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5

Авторы патента:


Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5
Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5
Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5
Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5
Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5

 


Владельцы патента RU 2618462:

ТРИТЕК БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. (TW)

Изобретение относится к медицине и представляет собой трансдермальную фармацевтическую композицию в форме геля или пластыря, которая содержит варденафил, усилитель, выбранный из группы, состоящей из лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и их комбинации, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Усилитель ускоряет трансдермальную кинетику абсорбции варденафила. Варденафил и усилитель присутствуют в композиции в соотношении от 20:1 до 2:1 по весу. Изобретение относится также к способу ускорения трансдермальной доставки варденафила. Технический результат – ускорение трансдермальной доставки варденафила. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 ил.

 

Предпосылки изобретения

[0001] ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее раскрытие относится к области доставки лекарственного средства и, более конкретно, к применению усилителя для ускорения проникновения фармакологически активного средства через кожу человека или животного.

[0003] ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[0004] Фосфодиэстераза (PDE) представляет собой фермент, обнаруженный в различных тканях. Интерес к PDE как молекулярным мишеням воздействия лекарственных средств увеличивался с развитием селективных ингибиторов изоферментов PDE, которые вызывают сильное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, присущих неселективным ингибиторам. Силденафил, варденафил и тадалафил представляют собой ингибиторы cGMP-специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5).

[0005] Ингибиторы PDE-5 применяются для лечения первичной легочной гипертензии (PPH), представляющей собой заболевание, при котором кровеносные сосуды легких становятся аномально узкими; а также эректильной дисфункции. В настоящее время существует три пероральных состава, содержащих ингибиторы PDE-5, для лечения эректильной дисфункции (ED), такие как Виагра (содержащий силденафил) от Pfizer, Левитра (содержащий варденафил) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Plough, а также Сиалис (содержащий тадалафил) от Lilly-ICOS.

[0006] Несмотря на то, что пероральная доставка является удобным и неинвазивным путем доставки фармакологически активного соединения, она по-прежнему имеет свои недостатки. Например, медленное действие в случае лекарственного средства для лечения ED, которое должно пройти через желудочно-кишечный тракт пациента до того, как оно сможет достичь предполагаемого участка-мишени, такого как половой член. Кроме того, по всей вероятности, она будет вызывать ряд побочных эффектов в случае лекарственного средства, которое будет циркулировать системно вместо проявления своего действия местно.

[0007] Трансдермальная доставка представляет собой приемлемое решение для указанных выше недостатков перорального состава на основе ингибиторов PDE-5. Известны различные вещества для повышения способности лекарственных средств и препаратов диффундировать через кожу и другие ткани. Наиболее общепринятым подходом было применение поверхностно-активных средств. Тем не менее, многие поверхностно-активные средства повышают проницаемость путем фактического повреждения барьерных тканей. Поверхностно-активные средства из предшествующего уровня техники вызывают повышения проникания лишь от слабого до умеренного. Другим подходом является применение определенных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) или N,N-диметилацетамид, для повышения проникновения активных веществ через роговой слой. Недостаток применения данных растворителей заключается в том, что они распределяются системно в течение короткого периода времени и вызывают нежелательные побочные эффекты.

[0008] Таким образом, было бы желательно предоставить улучшенный трансдермальный состав, который компенсирует указанные выше недостатки. Соответственно настоящее изобретение предусматривает несколько соединений, которые могут ускорять трансдермальную доставку ингибиторов PDE-5 и, следовательно, являются применимыми для разработки улучшенного лекарственного препарата для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Настоящее раскрытие основано на данных, что определенное средство(а) является эффективным в качестве усилителя для обеспечения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 и, следовательно, является применимым в качестве средства или вспомогательного вещества для разработки лекарственного препарата для местного применения для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия.

[0010] Соответственно объектом настоящего раскрытия является обеспечение улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции с повышенной скоростью трансдермальной абсорбции ингибитора PDE-5. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная композиция включает в себя ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом улучшение композиции заключается в применении усилителя по настоящему изобретению, где ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1 в улучшенной композиции по настоящему изобретению. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении приблизительно 5:1 в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции.

[0011] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель выбран из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любой из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитором PDE-5 является варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.

[0012] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенную фармацевтическую композицию можно составлять в форме раствора, пасты, лосьона, крема, геля или пластыря. В одном варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой гель. В другом варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой трансдермальный пластырь.

[0013] В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ ускорения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 у субъекта. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия данный способ включает этапы введения субъекту улучшенной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием, которая включает в себя ингибитор PDE-5 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель и усилитель по настоящему изобретению, при этом ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель применяют в соотношении приблизительно 5:1.

[0014] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель по настоящему изобретению представляет собой любой из следующего: кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолин лактат, дипропиленгликоль или их комбинация. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любое из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.

[0015] С помощью улучшенного способа и/или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием можно достигать тех же терапевтических эффектов у их реципиента при пониженном уровне ингибитора PDE-5.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0016] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание, приложенную формулу изобретения и приложенные фигуры, где

[0017] на фиг. 1 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 на трансдермальную доставку варденафила in vitro в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия; а

[0018] на фиг. 2 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2 на трансдермальную доставку варденафила in vivo в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0019] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание и приложенную формулу изобретения.

[0020] Подробное описание, приведенное ниже вместе с приложенными фигурами, предназначено в качестве описания настоящих примеров и не предназначено для представления лишь форм, в которых данный пример может быть сконструирован или применен. В описании изложены функции примера и последовательность этапов конструирования и управления в примере. Однако те же самые или эквивалентные функции и последовательности можно выполнить с помощью различных примеров.

[0021] Определения

[0022] Для удобства в данном документе собраны некоторые выражения, применяемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения. Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют то же значение, обычно подразумеваемое средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

[0023] Если в данном документе не указано иное, научные и технические выражения, применяемые в настоящем раскрытии, имеют значения, обычно подразумеваемые и применяемые любым средним специалистом в данной области. Если контекстом не требуется иное, следует понимать, что выражения в единственном числе будут включать формы множественного числа одного и того же выражения, а выражения во множественном числе буду включать единственное число. В частности, применяемые в данном документе и в формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, применяемые данном документе и в формуле изобретения выражения "по меньшей мере один" и "один или несколько" имеют одинаковое значение и включают один, два, три или более.

[0024] Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, представляющие широкий объем изобретения, являются приближенными, числовые значения, изложенные в конкретных примерах, приведены как можно точнее. Однако любое числовое значение, по сути, содержит определенные ошибки, неизбежно являющиеся результатом стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих тестовых измерениях. Кроме того, применяемое в данном документе выражение "приблизительно" обычно обозначает отклонение в пределах 10%, 5%, 1% или 0,5% заданного значения или диапазона. Кроме того, выражение "приблизительно" обозначает отклонение в пределах приемлемого значения стандартной ошибки среднего при рассмотрении средним специалистом в данной области. За исключением действующих/рабочих примеров, или если четко не указано иное, все числовые диапазоны, количества, значения и проценты, такие как для количеств материалов, продолжительности времени, температур, условий эксплуатации, соотношений сумм и им подобным, раскрытым в данном документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях выражением "приблизительно". Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем раскрытии и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут варьировать в зависимости от необходимости. Как минимум каждый числовой параметр по меньшей мере следует истолковывать в свете количества приведенных значимых цифр и с применением обычных методик округления.

[0025] Применяемое в данном документе выражение "усилитель" определяют как вещество, которое при добавлении к фармацевтической композиции ускоряет кинетику абсорбции и, следовательно, повышает биодоступность фармакологически активного средства, т.е. ингибитора PDE-5, при этом характеризуясь несколькими или ни одним из непосредственных терапевтических эффектов при введении отдельно.

[0026] Применяемое в данном документе выражение "трансдермальная доставка" означает доставку путем переноса соединения или лекарственного средства через кожу и в кровоток.

[0027] "Ускоренная доставка", "повышенная проницаемость", "повышенное проникновение" или "повышенная абсорбция" применяются в данном документе для обозначения повышения проницаемости кожи для фармакологически активного средства, т.е., таким образом, повышения скорости, при которой лекарственное средство (например, ингибитор PDE-5) проникает через кожу и поступает в кровоток. Повышенное проникновение, возникающее при применении улучшенной композиции по настоящему изобретению, можно фиксировать путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу животного или человека, используя устройство с диффузионной ячейкой, описанное в примерах в данном документе.

[0028] Применяемый в данном документе "фармацевтически приемлемый" компонент является таковым, который пригоден для применения у людей и/или животных без неспецифических вредных побочных реакций (как, например, токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

[0029] Применяемое в данном документе выражение "эффективное количество" относится к количествам, эффективным в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемых терапевтических результатов, с учетом лечения заболеваний или состояний, опосредованных PDE-5, как, например, эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Следует понимать, что терапевтически эффективное количество ингибитора PDE-5 будет варьировать от субъекта к субъекту не только для конкретного выбранного ингибитора PDE-5, пути введения и способности ингибитора PDE-5 (самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими ингибиторами PDE-5 или другими лекарственными средствами) вызывать требуемый ответ у субъекта, но также в зависимости от факторов, таких как состояние или тяжесть состояния, подлежащих облегчению, возраста, веса субъекта, состояния субъекта и тяжести состояния, подлежащего лечению, сопутствующей лекарственной терапии или специальных диет, которых дополнительно придерживается субъект, и других факторов, которые специалист в данной области примет во внимание, с соответствующим режимом дозирования, принятым в конечном итоге на усмотрение лечащего врача. Схемы приема лекарственных средств могут регулировать для обеспечения улучшенного терапевтического ответа. Также эффективное количество является таковым, при котором терапевтически благоприятные эффекты преобладают над любыми токсическими или неблагоприятными воздействиями соединения или композиции. Предпочтительно ингибитор PDE-5 применяют при дозе и в течение такого времени, при которых тяжесть симптомов уменьшается.

[0030] Выражение "субъект" означает любое животное (например, млекопитающее), включая без ограничения людей, не относящихся к человеку приматов, которое подвергают лечению в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, "пациент" и "субъект" в данном документе применяются взаимозаменяемо относительно субъекта-человека.

[0031] Применяемое в данном документе выражение "носитель" означает любое инертное вещество (такое как порошок или жидкость), которое формирует основу/носитель для ингибитора PDE-5 и/или усилителя. Обычно наполнитель безопасен, нетоксичен и в широком смысле также может включать любые известные в фармацевтической промышленности вещества, применимые для получения фармацевтических композиций, такие как заполнители, разбавители, агглютинирующие вещества, связующие вещества, смазывающие средства, вещества, обеспечивающие скольжение, стабилизатор, красители, увлажняющие средства, разрыхлители и т.д.

[0032] Ниже в данном документе подробно описаны способы практического применения настоящего изобретения с учетом способа и фармацевтической композиции, которая улучшает свойства трансдермальной доставки и, таким образом, повышает биодоступность ингибитора PDE-5 у субъекта.

[0033] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная трансдермальная фармацевтическая композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом улучшение предусматривает усилитель, выбранный из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию, причем ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1.

[0034] Ингибиторы PDE-5, подходящие для применения в настоящем изобретении, известны из уровня техники, при этом они включают без ограничения силденафил, тадалафил и варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил.

[0035] Усилитель, подходящий для применения в настоящем изобретении, включает без ограничения кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. Кокамидопропилбетаин или {[3-(додеканоиламино)пропил](диметил)аммонио}ацетат представляет собой синтетическое поверхностно-активное вещество, полученное из кокосового масла и диметиламинопропиламина. Лауроамфоацетат натрия или 2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-ундецил-4,5-дигидроимидазол-1-ий-1-ил]ацетат натрия представляет собой амфоацетат, широко применяемый в увлажняющих средствах. Кватерний-60 представляет собой активное четвертичное соединение, главным образом растворимое в пропиленгликоле. Путем включения усилителя в улучшенную композицию по настоящему изобретению обеспечивается полное растворение ингибитора PDE-5 в улучшенной композиции без выкристаллизовывания из нее и тем самым повышается доступность ингибитора PDE-5 для переноса через роговой слой.

[0036] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1, предпочтительно приблизительно 5:1. В частности, ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1. 4:1, 3:1 или 2:1. В одном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 5:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия в соотношении один к одному; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 6:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 4:1. В дополнительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 3:1.

[0037] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде множества лекарственных форм для местного нанесения. Можно применять широкое разнообразие дерматологически приемлемых инертных наполнителей, хорошо известных из уровня техники. Композиции для местного нанесения могут включать жидкости, пасты, кремы, лосьоны, мази, гели, спреи, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.п. Как правило, инертными наполнителями могут быть, например, вода, этиловый спирт, полвинилпирролидон, пропиленгликоль, минеральное масло, стеариновый спирт и гелеобразующие вещества. Все из вышеупомянутых готовых лекарственных форм и наполнителей хорошо известны в области фармации. Выбор готовой лекарственной формы не является критическим для эффективности композиции, описанной в данном документе.

[0038] При составлении для демонстрации в виде раствора данная улучшенная композиция может иметь в составе летучие носители, такие как этанол и вода, а также нелетучие носители, такие как триглицерид со средней длиной цепи и алифатические спирты с неразветвленной цепью. Таким образом, типичная композиция раствора по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу и концентрацию летучего и нелетучего носителей в диапазоне приблизительно 0,5-98% по весу соответственно.

[0039] При составлении для демонстрации в виде лосьона данная улучшенная композиция может иметь в составе тонкодисперсное твердое вещество и загуститель. Таким образом, типичная композиция лосьона по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0,5-5% по весу и концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу.

[0040] При составлении для демонстрации в виде крема данная улучшенная композиция может иметь в составе смягчающее средство и эмульгатор, а также антиоксидант и/или консервант. Таким образом, типичная композиция крема по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию смягчающего средства в диапазоне приблизительно 0-50% по весу и концентрацию эмульгатора в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.

[0041] При составлении для демонстрации в виде геля данная улучшенная композиция может иметь в составе гелеобразующее средство, такое как тонкодисперсное твердое вещество и/или загуститель в концентрациях, при которых образуется неплотная молекулярная сеть, тормозящая свободное движение жидких ингредиентов. Таким образом, типичная композиция геля по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу и концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.

[0042] Улучшенные композиции по настоящему изобретению можно также составлять в аэрозольные составы для доставки лекарственного средства через кожу. Таким образом, типичная аэрозольная композиция по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, пропеллент и/или сорастворитель в диапазоне 10-90% по весу. Подходящие пропелленты и/или сорастворители для солюбилизации ингибитора PDE-5 и усилителя по настоящему изобретению в лекарственных аэрозольных составах хорошо известны из уровня техники. Типичные пропелленты представляют собой гидрофторалканы, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), пентафторэтан (HFA-125), 1,1-дифторэтан (HFA-152a), дифторметан (HFA-32) и т.п. Типичные сорастворители включают без ограничения спирты, полиолы, алкоксипроизводные, сложные алкиловые эфиры жирных кислот, полиалкиленгликоли, диметилсульфоксид и т.п.

[0043] В особенно предпочтительном варианте осуществления улучшенную композицию применяют по отношению к реципиенту с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальный пластырь получают путем введения в матрицу, такую как марлевая прокладка улучшенного состава по настоящему изобретению (например, любого из гелевых составов 2-5 из примера 2.1). Трансдермальная доставка осуществляется путем воздействия на кожу реципиента одной стороны пластыря в течение длительного периода времени таким образом, что ингибитор PDE-5 высвобождается на и сквозь кожу реципиента. Известны многие подходящие пластыри для трансдермальной доставки, начиная от просто марлевого слоя, пропитанного составом по настоящему изобретению и фиксируемого к коже пластырной повязкой, до многослойных структур. Как правило, пластырь для трансдермальной доставки может также содержать другие дополнительные вещества, которые повышают проникновение ингибитора PDE-5, т.е. вещества, отличные от усилителя, указанного авторами данной заявки. Многие известные усилители можно применять вместе с усилителями по настоящему изобретению для улучшения проникновения через кожу ингибитора PDE-5.

[0044] Улучшенную композицию по настоящему изобретению можно получить с помощью стандартных методик, таких, как описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой таковые, которые совместимы с другими ингредиентами в составе и являются биологически приемлемыми. Для минимизации загрязнения в результате роста микроорганизмов предпочтительно применение стерилизованного оборудования. Сразу после смешивания композицию можно упаковать и хранить в любом подходящем контейнере, инертным к содержимому, включая алюминий, стекло, нержавеющую сталь и пластмассы, устойчивые к растворителям, включая полиамид, полиэстер, полипропилен и ABS-полимер. Хранение предпочтительно производят в прохладном месте, защищенном от яркого солнечного света. Длительную стерильность можно обеспечить с помощью стандартных методик, в том числе асептическим упаковыванием и постстерилизацией при заключительном упаковывании с помощью электронно-лучевого облучения.

[0045] Соответственно данное изобретение также предусматривает способы лечения у млекопитающих, предпочтительно людей, состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Способ включает этап введения улучшенной фармацевтической композиции по настоящему изобретению нуждающимся в этом млекопитающим. Соответственно такую композицию с повышенной абсорбцией ингибитора PDE-5 у субъекта-человека трансдермально применяют по отношению млекопитающему, предпочтительно человеку.

[0046] Настоящее изобретение будет описано более конкретно, ссылаясь на следующие варианты осуществления, которые приведены скорее с целью демонстрации, нежели ограничения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Анализ на проникновение in vitro

[0047] Тест на проникновение осуществляли in vitro с применением диффузионной ячейкой Франца с площадью диффузии 0,785 см2. Кусочек кожной ткани крысы (Sprague-Dawley) помещали между двумя отсеками и фиксировали зажимом. Аликвоты 1% (вес. %) варденафила с или без добавления усилителя в соответствии с данным раскрытием, такого как 0,3% (вес. %) кокамидопропилбетаин, 1% (вес. %) лауроамфоацетат натрия, 1% (вес. %) изостеарамидопропил морфолина лактат, 1% (вес. %) кватерний-60 или дипропиленгликоль, добавляли в донорный отсек для начала эксперимента. Приемный отсек заполняли PBS и поддерживали температуру при 37°C. Образцы отбирали через определенные промежутки времени и анализировали с помощью ВЭЖХ. Подсчитывали количество варденафила, накопленное в приемном отсеке, и обобщали результаты на фиг. 1, где

[0048] Как показано на фиг. 1, повышение чрескожного проникновения достигали включением усилителя в состав; влияние усилителя на проникновение наблюдали при количестве варденафила в приемной части диффузионной камеры Франца, которое повышалось приблизительно в 0,5-2 раза по сравнению с контролем (т.е. 1% варденафил).

Пример 2. Анализ проникновения in vivo

2.1. Получение геля, содержащего варденафил

[0049] Составы (№№1-4) получали путем смешивания отдельных, предварительно приготовленных смесей ингредиентов, нерастворимых в воде, и водорастворимых ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все количества приведены в вес. %), до образования геля, затем регулировали pH соответствующих гелевых составов в диапазоне от 2,5 до 3,5.

[0050]

2.2. Получение кожного пластыря, содержащего варденафил

[0051] Состав (№5) получали с применением ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все ингредиенты перечислены в вес. %), в соответствии с подобной процедурой, описанной выше в примере 2.1. Полученный таким образом состав (№5) затем наносили на поверхность нетканого полотна и оставляли на 7 дней до загустевания с образованием, таким образом, требуемого трансдермального пластыря.

[0052]

2.3. Анализ проникновения in vivo

[0053] Тест на чрескожное проникновение in vivo осуществляли с применением гелевых составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2. Вкратце, небольшие аликвоты (приблизительно 0,5 мл) гелевых составов №№1-4 и небольшой кусочек трансдермального пластыря (3 см × 5 см × 0,15 см) наносили на левое ухо кролика, через определенный период времени у кролика отбирали 1 мл крови из правой ушной артерии и анализировали в отношении количества варденафила. Конкретнее, кровь отбирали через 1 час после применения гелевого состава и через 6 часов после нанесения трансдермального пластыря. Результаты показаны на фиг. 2.

[0054] Из результатов, изображенных на фиг. 2, очевидно, что усилитель(и), указанные в настоящем изобретении, при одновременном нанесении с варденафилом или отдельно, или в комбинации значительно усиливают проникновение варденафила через кожу при количестве варденафила, обнаруженном в кровотоке, увеличенном в 4-5 раз по сравнению с контролем.

[0055] Следует понимать, что приведенное выше описание вариантов осуществления представлено лишь в качестве примера, а также, что различные модификации могут быть выполнены средним специалистом в данной области. Приведенное выше описание, примеры и данные обеспечивают полное описание структуры и применения иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения. Хотя различные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны выше с определенной степенью конкретизации или со ссылкой на один или несколько отдельных вариантов осуществления, средний специалист в данной области может выполнить многочисленные изменения в раскрытых вариантах осуществления без отступления от сущности или объема настоящего изобретения.

1. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря, содержащая эффективное количество варденафила или его фармацевтически приемлемой соли; усилитель, выбранный из группы, состоящей из лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и их комбинации; и фармацевтически приемлемый наполнитель;

при этом усилитель способен ускорять трансдермальную кинетику абсорбции варденафила; и варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1 по весу.

2. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 6:1 по весу.

3. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 4:1 по весу.

4. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 3:1 по весу.

5. Способ ускорения трансдермальной доставки варденафила у субъекта, включающий применение по отношению к субъекту трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря по п. 1.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 6:1 по весу.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 4:1 по весу.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 3:1 по весу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики послеродового эндометрита сельскохозяйственных животных. Заявленное средство содержит гидрокарбонат натрия, лимонную кислоту, сульфат натрия, стеарат кальция, крахмал картофельный, цефтриаксон, карбахолин и алоэ экстракт при следующем соотношении компонентов, мас.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для регулирования полового поведения и контрацепции самок животных. Заявлена фармацевтическая композиция, предназначенная для трансдермального введения, имеющая pH в интервале от 4,0 до 6,0, которая имеет следующий количественный и качественный состав, (мас.

Изобретение относится к новому соединению, представленному формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемой соли, которое обладающет улучшенным ингибиторным по отношению к CYP эффектом, а также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе этого соединения, обладающей действием селективного ингибитора обратного захвата серотонина, антидепрессанта и является средством для лечения или предупреждения преждевременной эякуляции.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для регулирования полового поведения самцов животных. Фармацевтическая композиция для трансдермального введения имеет pH в интервале от 4,0 до 6,0 и имеет следующий состав, мас.%: гестаген 0,9÷2,0, мелатонин 10÷17,2, α-адреноблокатор, тропный к задним ядрам гипоталамуса, 0,9÷2,0, N-метил-N-(1,2R,3R,4R,5S-пентагидроксигексил)-октадеканамид 0,5, D-пантенол 0,5, полиоксиэтилированный α-токоферол 10, полиоксиэтилированный ланолин 1, 3-(октадецилокси)-1,2-пропандиол 0,1, стеариновая кислота 1,1, N,N-диэтилтолуамид 15, 1,2-изопропилиденглицерол 20, 1,2,3-триацетоксипропан до 100.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики и терапии дисфункций молочной железы у самок сельскохозяйственных животных. Коровам однократно интрацистернально применяют препарат Орбенин DC перед их запуском.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения послеродовых эндометритов. Коровам в матку вводят Биопаг-Д в виде 0,01-0,02%-ного водного раствора двух-трехкратно с интервалом 2 дн (48 ч) из расчета 100-150 мл на одно введение на одну корову.

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острого и хронического эндометрита у коров. Средство содержит в своем составе субстанции рифампицина, флорфеникола, флуконазола, пропиленгликоля и очищенной воды в следующих соотношениях, мас.%: рифампицин 5, флорфеникол 3, флуконазол 0,3, пропиленгликоль 30, остальное - очищенная вода 61,7.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения больных с хроническим воспалением эндометрия. Для этого в лечение включают внутриматочное введение поливалентного комплексного пиобактериофага в количестве 4-7 мл в течение 10 минут при курсе лечения 5 процедур через день, при этом предварительно полость матки капельно в течение 12-15 минут орошают свежеприготовленным озонированным физиологическим раствором, полученным с использованием озоно-кислородной смеси с концентрацией в ней озона 4500-5000 мкг/л, а после внутриматочного введения поливалентного пиобактериофага в задний свод влагалища на 3-4 часа устанавливают тампон, смоченный пиобактериофагом.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения субклинического мастита у коров в период сухостоя. Способ включает использование пробиотика Ветом-3 на основе Bacillus amyloliquefaciens ВКПМ В-10642 (DSM 24614).

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики. Описан биодоступный состав в форме спрея для перорального введения для лечения легочной артериальной гипертензии и/или индуцированной селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС-индуцированной) сексуальной дисфункции.

Предложен способ лечения или регулирования заболевания или нарушения, такого как рак, включающий введение пациенту 5-замещенного хиназолинонового соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для химического плевродеза при лечении пневмоторакса и других заболеваний органов грудной клетки.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к стабильной твердой дисперсии (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусной кислоты (Соединения 1), содержащей аморфную (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту (Соединение 1) или ее фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль и полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (ПВП-ВА), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и гипромеллозы ацетата-сукцината (ГГГМАЦС) и их смесей.

Изобретение относится к соединению формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой -CO2R4a, -C(O)NH2 или -СН2ОН; где R4a выбран из группы, состоящей из Н и СН3; R5 представляет собой Н или фтор; R6 выбран из группы, состоящей из: (i) С1-С4 алкила; (ii) С1-С3 фторалкила; (iii) -О-(C1-С6 алкила); (iv) -R6a, где R6a выбран из группы, состоящей из: (a) С3-С6 циклоалкила, (b) группы формулы (1b), где R6a1 представляет собой Н или -CH2CH2NH2; и (c) 5-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где R6a является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R6a2, выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-С3 алкила; (v) -O-R6b; где R6b выбран из группы, состоящей из: (a) С3-С6 циклоалкила; и (b) группы формулы (2b), где p равно 1 или 2 и q равно 1 или 2; где R6b является незамещенным; и R7 представляет собой Н или галоген.

Настоящее изобретение относится к твердому препарату для лечения респираторных заболеваний. Твердый препарат для лечения респираторных заболеваний, содержащий экстракт Pelargonium sidoides и силикат кальция в определенном массовом соотношении.

Изобретение относится к экспериментальной биологии и медицине и может быть использовано для профилактики антракосиликоза. Способ включает моделирование заболевания ежедневной затравкой угольно-породной пылью экспериментальных животных с одновременным использованием профилактического препарата.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IA) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста М3 мускариновых рецепторов. В формуле (IA) R1 представляет собой группу формулы (а), где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н или арил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C1-С6)алкокси и (C1-С6)галогеналкила, при условии, что R3 и R4 не являются одновременно Н; R2 представляет собой группу формулы (с), где А- представляет собой физиологически приемлемый анион, а R5 представляет собой группу формулы (е), где p равен 0, 1, 2 или 3, Р отсутствует или выбран из группы, состоящей из -O-, -С(О)- и -CON(H)-, q равен 0, 1 или 2, и W выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, CN, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси.
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ применения водных растворов уксусной кислоты в концентрациях от 3 до 15 процентов для лечения полипов в пазухах носа и для предотвращения от их повторных нарастаний, заключающийся в приготовлении 3-15-процентного водного раствора уксусной кислоты, где пары уксусной кислоты вдыхают сначала через одну из ноздрей так, чтобы эти пары проникли строго лишь в зону расположения полипа, затем зажимают эту ноздрю пальцем, далее таким же образом вдыхают пары уксусной кислоты второй ноздрей, зажимают и ее другим пальцем, после задерживают дыхание на 0,5-2 минуты или в течение того же промежутка времени производят дыхание через рот, после чего выдыхают пары уксусной кислоты и осуществляют указанные действия 3-5 раз в сутки в течение 1-2 недель.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде.
Наверх