Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных

Авторы патента:


Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных
Фторирование эфиров акриловой кислоты и их производных

 


Владельцы патента RU 2619108:

РЕЛИПСА, ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к способам превращения эфиров акриловой кислоты или их производных в дифторпропионовую кислоту или ее производные. Этот способ обычно проводят с использованием фтористого газа в фторуглеводородном растворителе. Способ получения производных 2,3-дифторпропионовой кислоты включает образование реакционной смеси, содержащей растворитель, фтористый газ и соединение формулы 1, где R1 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или-ОС(О)СН=СН2, с образованием соединения формулы 2 с выходом по меньшей мере 50%, и взаимодействие соединения формулы 2 со спиртом и катализатором; где R2 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор, -OC(O)CHFCH2F и где растворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, эйкозафторнонан, тетрадекафторгексан, тетрадекафтор-2-метилпентан, гексафторбензол, октадекафтордекагидронафталин, октадекафтороктан, октафторциклопентен, октафтортолуол, перфтор(1,3-диметилциклогексан), перфторгептан, перфтор(2-бутилтетрагидрофуран), перфтортриэтиламин, гептакозафтортрибутиламин, тетрадекафторметилциклогексан, 1,1,1,3,3-пентафторбутан или их комбинацию. 18 з.п. ф-лы, 8 табл., 9 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение, в общем, относится к способам превращения эфиров акриловой кислоты или их производных в соответствующие дифторпропионаты или их производные. Способ, в общем, осуществляется с использованием фтористого газа в фторуглеводородном растворителе.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Калий (K+) является одним из самых широко распространенных внутриклеточных катионов. Гомеостаз калия поддерживается преимущественно с помощью регулирования выведения с мочой. Различные медицинские состояния, такие как пониженная почечная функция, заболевание мочеиспускательного тракта, рак, тяжелый сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность и/или лечение этих состояний, могут привести или предрасположить пациента к гиперкалиемии. Гиперкалиемию можно лечить различными полимерами катионного обмена, в том числе полифторакриловой кислотой (polyFAA), которая описана в WO 2005/097081, WO 2010/022381, WO 2010/022382 и WO 2010/022383, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0003] Полифторакриловая кислота может быть получена путем полимеризации альфа-фторакрилатных эфиров и их производных. Несмотря на то что существует несколько известных способов производства альфа-фторакриловой кислоты или альфа-фторакрилатного мономера, многие из этих возможных способов синтеза коммерчески не обоснованы из-за чрезмерного фторирования или стоимости исходных материалов. Сейчас известно, что определенные условия способа прямого фторирования эфиров акриловой кислоты или их производных с использованием фтористого газа и дальнейшим удалением фторида водорода дают необходимую альфа-фторакриловую кислоту или альфа-фторакрилатный мономер коммерчески и экономически выгодным образом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Настоящее изобретение предоставляет способ фторирования эфиров акриловой кислоты или их производных с образованием дифторпропионовой кислоты или ее производных.

[0005] Одним из многих аспектов изобретения является способ фторирования двойной связи, который включает образование реакционной смеси, содержащей фторуглеводородный растворитель, фтористый газ и соединение формулы 1

,

с образованием соединения формулы 2 с выходом по меньшей мере 50%

,

где R1 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или -OC(O)CH=CH2 и R2 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или -OC(O)CHFCH2F.

[0006] Другим аспектом является способ фторирования двойной связи, который включает образование реакционной смеси, содержащей фторуглеводородный растворитель, фтористый газ и соединение формулы 5

,

с образованием соединения формулы 6

.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0007] Фторирование может быть сложным для контроля, и оно может легко привести к чрезмерному фторированию продуктов. Таким образом, для максимального выхода требуемого продукта и минимизации побочных реакций растворитель, температуру реакции и добавки считают особенно важными. Было установлено, что фторирование двойной связи (например, в таких соединениях, как эфиры акриловой кислоты или их производные) с последующим удалением фторида водорода является коммерчески возможным способом производства альфа-фторакрилатного сложного эфира.

[0008] Способ фторирования двойной связи включает образование реакционной смеси, содержащей фторуглеводородный растворитель, фтористый газ и соединение, содержащее двойную связь. Соединение, содержащее двойную связь, может представлять собой соединение формулы 1

,

где R1 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или -OC(O)CH=CH2. Способ фторирования включает соединение продукта формулы 2

,

где R2 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или -OC(O)CHFCH2F.

[0009] R1 и R2 содержат, но не ограничиваясь ими, гидрокси, алкокси, например, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, втор-пентокси или трет-пентокси или хлор. Предпочтительно, R1 и R2 представляют собой метокси, R1 и R2 представляют собой гидрокси или R1 и R2 представляют собой хлор.

[0010] Соединение, содержащее двойную связь, может также быть соединением формулы 5

Способ фторирования включает соединение продукта формулы 6

[0011] Реакционная смесь также содержит фтористый газ. Фтористый газ обычно используется в смеси с инертным газом. Примерами таких инертных газов являются азот и гелий. Смесь фтористого/инертного газа может содержать от 1 до 50 мольных процентов фтора; от приблизительно 20 мольных процентов до приблизительно 30 мольных процентов фтора является предпочтительным.

[0012] Реакционная смесь также содержит фторуглеводородный растворитель. Фторуглеводородный растворитель представляет собой 2H,3H-декафторпентан, эйкозафторнонан, тетрадекафторгексан, тетрадекафтор-2-метилпентан, гексафторбензол, октадекафтордекагидронафталин, октадекафтороктан, октафторциклопентен, октафтортолуол, перфтор(1,3-диметилциклогексан), перфторгептан, перфтор(2-бутилтетрагидрофуран), перфтортриэтиламин, гептакозафтортрибутиламин, тетрадекафторметилциклогексан, 1,1,1,3,3-пентафторбутан или их комбинацию. Предпочтительно, растворитель представляет собой 2H,3H-декафторпентан.

[0013] Температура плавления реакционной смеси составляет менее чем приблизительно -20°C, предпочтительно менее чем приблизительно -40°C.

[0014] Температура кипения реакционной смеси может составлять более чем приблизительно 30°C. Если температура кипения фторуглеводородного растворителя больше требуемой температуры (например, -40°C или -20°C), тогда другой агент может быть добавлен для снижения температуры плавления реакционной смеси до требуемой температуры. Например, дихлорметан или спирт, такой как метанол или этанол, и подобные им вещества могут быть добавлены к реакционной смеси для снижения температуры плавления реакционной смеси.

[0015] Также реакционная смесь может дополнительно содержать фторирующую добавку. Такая фторирующая добавка может содержать спирт, кислоту или их комбинацию. Если фторирующая добавка содержит спирт, тогда спирт включает этанол, метанол, трифторэтанол или их комбинацию. Если фторирующая добавка содержит кислоту, тогда кислота включает трифлатную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту или их комбинацию.

[0016] Дополнительно, реакционная смесь может содержать акцептор фторида водорода (HF). Акцептор HF содержит фторид натрия, фторид калия, фторид цезия, фторид кальция, оксид кальция, оксид магния, оксид алюминия или их комбинацию. Предпочтительно, акцептор HF содержит фторид натрия.

[0017] Расход элементарного фтора может находиться в диапазоне от 0,2 ммоль/мин до 8,3 ммоль/мин в зависимости от масштаба реакции. Расход и время реакции выбирают для максимального превращения (i) соединения формулы 1 в соединение формулы 2 или (ii) соединения формулы 5 в соединение формулы 6 при минимальных побочных реакциях, в частности побочных реакциях, вызывающих чрезмерное насыщение соединений фтором.

[0018] Реакционная смесь может содержать по меньшей мере приблизительно 1 кг, по меньшей мере приблизительно 5 кг, по меньшей мере приблизительно 10 кг или более соединения формулы 1 или 5.

[0019] Температура реакции способа находится в диапазоне от приблизительно -80°C до приблизительно -20°C. Предпочтительная температура реакции находится в диапазоне от приблизительно -80°C до приблизительно -60°C.

[0020] Способ фторирования может также осуществляться с использованием реактора непрерывного фторирования. В общем случае, соответствующий реактор содержит место введения фтористого газа, а также устройство регулирования температуры. Реактор может иметь соответствующий размер для масштаба проводимой реакции непрерывного фторирования. Соответствующий микрореактор был описан в статье Chambers, R.C. et al в "Microreactors for elemental fluorine," Chem. Commun., 1999, 883-884, и аппаратное исполнение такого реактора понятно специалисту в данной области техники. Реактор может быть изготовлен из материала, не реагирующего с кислотами, фтористым газом и другими корродирующими веществами. Например, таким материалом может быть нержавеющая сталь, монель, Хастеллой и подобные им материалы.

[0021] При осуществлении описанного здесь способа с использованием реактора непрерывного фторирования соединение формулы 1 или 5 (например, метилакрилат) растворяется в растворителе (например, 2H,3H-декафторпентан) в концентрации от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 20 масс.%. Этот раствор подается через реактор со скоростью введения от приблизительно 0,2 мл/мин до приблизительно 2 мл/мин. Во время реакции реактор находится на поверхности, температура которой может быть уменьшена, чтобы температура реактора находилась в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно -80°C. Процесс может охлаждаться приблизительно до приблизительно -15°C. При этом фтористый газ проходит через реактор со скоростью потока от приблизительно 0,2 ммоль/минуту до приблизительно 2 ммоль/минуту. Соединение формулы 1 или 5 и фтористый газ смешиваются внутри реактора, и продукт, содержащий соединение формулы 2 или 6, собирается в приемной колбе, температура которой находится в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно -80°C, предпочтительно приблизительно -78°C.

[0022] Фтористый газ может быть разбавлен перед добавлением в реактор фторирования от приблизительно 1% фтористого газа в составе гелия до приблизительно 20% фтористого газа в составе гелия.

[0023] Время пребывания реагентов в реакторе непрерывного фторирования может составлять от приблизительно 1 миллисекунды до приблизительно 30 минут. Среднее время пребывания предпочтительно составляет от приблизительно 0,5 секунды до приблизительно 1 минуты или более предпочтительно от приблизительно 1 секунды до приблизительно 10 секунд.

[0024] Если не углубляться в теорию, можно считать, что реактор непрерывного фторирования дает меньшее время взаимодействия соединения формулы 1 или 5 и фтористого газа, что уменьшает чрезмерное насыщение фтором соединений формулы 2 или 6 (например, продукты фторирования).

[0025] После реакции смеси в степени, необходимой для максимального содержания дифторпропионовой кислоты или ее производных, может осуществляться реакция этерификации или переэтерификации. Когда производные формулы 2 содержат R1 в виде гидрокси или хлор, происходит реакция этерификации. Когда производные формулы 2 содержат R1 в виде алкокси, происходит реакция переэтерификации. Каждая реакция может производить требуемый алкилдифторпропаноат путем взаимодействия соединения формулы 2 со спиртом и катализатором. Например, когда требуемым веществом является метилдифторпропаноат, в качестве спирта используется метанол.

[0026] Катализатором переэтерификации может служить кислота или основание. Если катализатором переэтерификации является кислота, то это может быть кислота Бренстеда или кислота Льюиса. Соответствующие кислоты Бренстеда включают, но не ограничиваются ими, толуолсульфоновую кислоту (TsOH), серную кислоту, соляную кислоту, ортофосфорную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифлатную кислоту, трифторуксусную кислоту или их комбинации. Соответствующие кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, трехбромистый бор, оксид алюминия, тетраэтоксититан или их комбинации.

[0027] Если катализатором переэтерификации является основание, то этим основанием может быть, например, диметиламинопиридин (DMAP), диэтилгидроксиамин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига), пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или их комбинация. Предпочтительным основанием является диметиламинопиридин.

[0028] Для соединения формулы 6 нитрильная группа может быть превращена в сложноэфирную группу путем взаимодействия спирта с кислотным катализатором (т.е. этерификация). Предпочтительным спиртом является метанол. Кислотный катализатор может быть кислотой Бренстеда или кислотой Льюиса. Соответствующие кислоты Бренстеда включают, но не ограничиваются ими, толуолсульфоновую кислоту (TsOH), серную кислоту, соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифлатную кислоту, трифторуксусную кислоту или их комбинации. Соответствующие кислоты Льюиса содержат, но не ограничиваются ими, трехбромистый бор, оксид алюминия, тетраэтоксититан или их комбинации.

[0029] После реакции этерификации или переэтерификации реакционная смесь может содержать 50%, 55%, 60% или более соединения формулы 2 (где R2 является метокси) на основе числа молей соединения формулы 1, добавленных в реакционную смесь.

[0030] Когда используется реактор непрерывного фторирования, после реакции этерификации или переэтерификации реакционная смесь может содержать 50%, 55%, 60% или более соединения формулы 2 (где R2 является метокси) на основе числа молей соединения формулы 1, добавленных в реакционную смесь.

[0031] Превращение 2,3-дифторпропионовой кислоты или ее производных в α-фторакрилатный эфир или его производное может быть осуществлено с помощью удаления HF благодаря добавлению основания. Примеры оснований включают органические амины, такие как третичные амины (например, диметиланилин, триметиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU)), алкоксиды, щелочные или щелочноземельные гидроксиды или их комбинации.

[0032] Для удаления HF используется стехиометрически эквивалентное основание на моль соединения формул 2 или 6. Обычно от 0,8 до 1,2 эквивалента основания используется для удаления HF.

[0033] Удаление HF может осуществляться, например, при температуре реакции от приблизительно -78°C до приблизительно 180°C; предпочтительная температура находится в диапазоне от приблизительно -20°C до приблизительно 55°C. Простые эфиры, галогензамещенные углеводороды и ароматические растворители могут использоваться в качестве растворителей для устранения реакции HF.

[0034] Если не указано иное, термин «алкокси», используемый отдельно или как часть другой группы, обозначает -OX радикал, где X определяется термином «алкил». Примерами алкокси-групп являются метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутокси и подобные им соединения.

[0035] Описанная здесь алкильная группа представляет собой необязательно замещенный линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода и предпочтительно от одного до двенадцати атомов углерода, или необязательно замещенный разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до двадцати атомов углерода и предпочтительно от трех до восьми атомов углерода. Примеры незамещенных алкильных групп включают метил, этил, н-пропал, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, втор-пентил, трет-пентил и т.п.

[0036] Термин «замещенный», например, в выражении «замещенный алкил» и т.п., означает, что в рассматриваемой группе (т.е. алкильная или другая группа, следующая после термина) по меньшей мере один атом водорода, связанный с атомом углерода, замещается одной или несколькими замещающими группами, такими как гидрокси (-OH), алкилтио, фосфино, амидо (-CON(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород, алкил или арил), амино (-N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород, алкил или арил), галоген (фтор, хлор, бром или йод), силил, нитро (-NO2), простой эфир (-ORA, где RA представляет собой алкил или арил), сложный эфир (-OC(O)RA, где RA представляет собой алкил или арил), кето (-C(O)RA, где RA представляет собой алкил или арил), гетероцикло и т.п. Когда термин «замещенный» вводит список возможных замещаемых групп, предполагается, что этот термин относится ко всем членам этой группы.

[0037] После подробного описания изобретения становится понятно, что модификации и варианты возможны без отклонения от сущности изобретения, определенной в данной патентной заявке.

ПРИМЕРЫ

[0038] Следующие неограничивающие примеры представлены для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения.

[0039] Общая процедура фторирования метилакрилата. Установка линии подачи фтора была описана в Organic Synthesis, Coll. Vol. 8, p. 286-295 (1993) Teruo Umemoto, Kyoichi Tomita and Kosuke Kawada. Вся работа была проведена с эффективным отсосом с помощью детектора фтористого газа в дымоуловителе. Цилиндр с предварительно смешанным 20% содержанием фтора в гелии был получен от компании Matheson Trigas, Inc. Реакция регулировалась с помощью ГХ/МС на колонке DB-5.

Пример 1: Общая процедура синтеза метил 2,3-дифторпропаноата (B)

[0040] 100 мл реакционную колбу с круглым дном наполняли метилакрилатом и растворителем. Систему продували гелием. Реакционную смесь охлаждали до -78°C на бане сухой лед/ацетон. Медленный поток 20% фтора в гелии вводили на дно колбы при интенсивном перемешивании. Расход настраивали на уровне 47,2 мл/мин (0,39 ммоль/мин) и поддерживали на этом уровне при температуре реакции -78°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь продували гелием и нагревали до комнатной температуры. Растворитель удаляли. ГХ/МС использовали для анализа реакции. Предполагая одинаковый коэффициент отклика для каждого соединения, смесь продукта содержала 46,8 масс.% требуемого продукта метил 2,3-дифторпропаноата (B), вместе с 4,5 масс.% исходного материала (A), 13,8 масс.% метил 2,3,3-трифторпропаноата (D), 11,7 масс.% фторметил 2,3,3-трифторпропаноата (E) и 23,2 масс.% фторметил 2,3-дифторпропаноата (C).

Таблица 1
Экспериментальные условия применения различных растворителей, температур и концентраций фтора
Эксперимент Исходный материал Количество (моль) Растворитель Темп. (°С) F2 конц. F2 эквив.
1 А 0,033 ацетонитрил 60 мл -15 20% 1,8
2 А 0,022 ацетонитрил 60 мл -40 20% 2,3
3 А 0,022 дихлор-метан 60 мл -78 20% 2,1
4 А 0,022 пентафтор-бутан 60 мл -15 20% 2,1
5 А 0,022 2H,3H-декафтор-пентан 60 мл -78 20% 2,1
6 А 0,022 2H,3H-декафтор-пентан 60 мл -40 20% 2,1
7 А 0,022 2H,3H-декафтор-пентан 60 мл -78 10% 2,1

Таблица 2
Результаты применения различных растворителей, температур и концентраций фтора
Эксперимент Распределение продукта (% поверхности)
A B C D E
1 45,8 13,4
2 63,1 11,8
3 61,8 18,4
4 12,9 27,1 4,2
5 14,9 35,5 18,4 14,5 11,5
6 3,1 33,6 20 18,5 14,6
7 28,4 37,9 15 11,1 7,6

Таблица 3
Экспериментальные условия использования различных добавок и комбинаций растворителя
Все реакции проводились при -78°С при 20% концентрации фтора в гелии
Эксперимент Исходный материал Количество (моль) Растворитель F2 эквивалент
8 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: этанол 50 мл: 0,1мл 2,5
9 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: этанол 60 мл: 1 мл 2,5
10 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: CF3SO3H 50 мл: 0,5мл 2,5
11 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: метанол 50 мл: 5мл 2,5
12 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: дихлорметан 30 мл: 30мл 2,5
13 А 0,022 2H,3H-декафторпентан: 2,2,2-трифторэтанол 50 мл: 1мл 2,5

Таблица 4
Результаты применения различных добавок и комбинаций растворителя
Эксперимент Распределение продукта (% поверхности)
A B C D E
8 17,7 44,1 15,8 9,73 6,1
9 11,4 48,5 14 14,2 6,1
10 16,2 30,8 15,4 15,1 11,7
11 32,8 39,9 5,5 7,8
12 27,2 13,5 1,6
13 33 37,7 11,3 9,8 6

Пример 2: Синтез 2,3-дифторпропионовой кислоты (G)

[0041] К раствору акриловой кислоты в 2H,3H-декафторпентане добавляли фторид натрия в качестве акцептора HF. Суспензию охлаждали до -78°C при интенсивном перемешивании. Фтор вводили в смесь при тех же условиях, что и в примере 1. После реакции смесь фильтровали и анализировали с помощью ГХ/МС.

Пример 3: Синтез метил 2,3-дифторпропаноата (B) с помощью акрилоилхлорида

[0042] К раствору акрилоилхлорида в 2H,3H-декафторпентане добавляли фторид натрия в качестве акцептора HF. Суспензию охлаждали до -78°C при интенсивном перемешивании. Фтор вводили в смесь при тех же условиях, которые были описаны в примере 1. После реакции смесь отфильтровывали. К фильтрату добавляли карбонат натрия (Na2CO3) с последующим добавлением метанола при температуре 0-4°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отфильтровывали и анализировали с помощью ГХ/МС.

Пример 4: Синтез 2,3-дифторпропаннитрила (L)

[0043] Раствор акрилонитрила в 2H,3H-декафторпентане охлаждали до -78°C. Фтор вводили в смесь при тех же условиях, которые были описаны в примере 1. После удаления растворителя смесь анализировали с помощью ГХ/МС.

Таблица 5
Условия экспериментов из примеров 2-4
Все реакции проводились при -78°С при 20% концентрации фтора в гелии.
Эксперимент Исходный материал Количество (моль) Растворитель F2 эквивалент
14 F 0,029 2H, 3H-декафторпентан 50 мл 1,6
NaF (2,44 г, 0,058 моль)
15 J 0,025 2H, 3H-декафторпентан 60 мл 2,8
NaF (2,1 г, 0,05 моль)
16 K 0,0304 2H, 3H-декафторпентан 60 мл 2,3

Таблица 6
Результаты использования различных исходных материалов
Эксперимент Распределение продукта (% поверхности)
14 F G H I
40,5 40 10,8 5,8
15 A B D
15,2 43,5 12,5
16 K L M
38,2 24,3 10,7

Пример 5: Переэтерификация

[0044] К 2 мл раствора фторированной реакционной смеси добавляли метанол и катализатор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и анализировали с помощью ГХ/МС.

Таблица 7
Результаты переэтерификации
Эксперимент Катализатор Количество Распределение продукта (% поверхности)
A E D C B
17 18,35 7,06 10,42 14,17 35,37
18 TsOH 5 мг 19,75 0,00 18,42 0,37 48,23
19 DMAP 10 мг 19,54 0,00 18,46 1,72 46,75
20 H2SO4 (98%) 50 мкл 19,23 0,00 17,74 0,51 47,63

[0045] К 2 мл раствора реакционной смеси от прямого фторирования добавляли ROH или метанол и катализатор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и анализировали с помощью ГХ/МС.

Эксперимент R ROH Распределение продукта (% поверхности)
N O B
21 Et EtOH 41,4 39
MeOH 36,3 9 43,9
22 n-Bu n-BuOH 47,1 43,7
MeOH 38,3 7,6 28,2

Пример 6: Синтез метил 2,3-дифторпропаноата

[0046] Этилакрилат (2 мл) смешивали с 50 мл 2H,3H-декафторпентана и охлаждали на бане изопропанол/сухой лед (-78°C). Раствор обрабатывали фтором (20% в гелии) при расходе фтора 0,1 стандартных кубических фунтов в час (SCFH) в течение 120 минут. Продукт в виде сложного эфира с чрезмерным содержанием фтора переэтерифицировали путем добавления метанола или этанола и DMAP. Превращение составило приблизительно 60%. Наблюдение за дифторэтиловым эфиром и дифторметиловым эфиром проводили с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ/МС).

Пример 7: Синтез н-бутил 2,3-дифторпропаноата

[0047] н-Бутилакрилат (2 мл) смешивали с 50 мл 2H,3H-декафторпентана и охлаждали на бане изопропанол/сухой лед (-78°C). Раствор обрабатывали фтором (20% в гелии) при расходе фтора 0,1 SCFH в течение 120 минут. Продукт с чрезмерным содержанием фтора переэтерифицировали путем добавления метанола и DMAP. Превращение составило около 40%. н-Бутил 2,3-дифторпропаноат определяли с помощью ГХ/МС.

Пример 8: Синтез метил 2,3-дифторпропаноата с помощью трет-бутил 2,3-дифторпропаноата

[0048] трет-Бутилакрилат (2 мл) смешивали с 50 мл 2H,3H-декафторпентана и охлаждали на бане изопропанол/сухой лед (-78°C). Раствор обработатывали фтором (20% в гелии) при расходе фтора 0,1 SCFH в течение 120 минут. Продукт в виде эфира с чрезмерным содержанием фтора переэтерифицировали путем добавления метанола и DMAP. Анализ методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ/МС) показал, что исходный материал в основном был использован. Смесь была менее чистой, чем метилакрилат, но требуемый продукт (метил 2,3-дифторпропаноат) был определен.

Пример 9: Способ непрерывного фторирования

[0049] Способ непрерывного фторирования тестировали с помощью микрореактора, используя аппаратное исполнение, сходное тому, которое описано Chambers, R.C. et al. в "Microreactors for elemental fluorine," Chem. Commun., 1999, 883-884. Раствор метилакрилата вводили в 20 мл шприц, и раствор медленно нагнетали в реактор с помощью шприцевого насоса при определенной скорости введения. Трубку для фтористого газа соединяли с газопроводом, устойчивым к коррозии фтористого газа. Газопровод также позволял дополнительное разбавление фтористого газа в гелии. Фтор подавался в виде 20% смеси в гелии. Выходной поток из реактора переносили в колбу с круглым дном, охлажденную до -78°C с использованием бани изопропанол/сухой лед. Колба с округлым дном содержала выпускное отверстие, передающее атмосферу реакции через трубку, содержащую окись алюминия.

[0050] Метилакрилат (1 мл) растворяли в 2H,3H-декафторпентане (20 мл) и медленно подавали со скоростью 0,7 мл/минуту через реактор. Реактор находился на холодной поверхности с температурой -15°C. При этом фтористый газ проходил через реактор со скоростью 0,78 ммоль/минуту. Два потока смешивались внутри реактора, взаимодействовали и были собраны в приемной колбе, охлажденной до -78°C. Анализ ГХ/МС показал основные пики требуемого продукта (7,6 и 7,9 мин) для метилового сложного эфира и фторметилового сложного эфира. Превращение реагентов составило приблизительно 90%.

[0051] С учетом вышеперечисленного видно, что некоторые объекты изобретения, а также другие выгодные результаты достижимы.

[0052] Поскольку различные изменения могли быть сделаны в вышеуказанных способах без отвлечения от сущности изобретения, предполагается, что вся содержащаяся сущность вышеуказанного описания будет воспринята в иллюстрирующем, но не в ограничивающем смысле.

1. Способ получения производных 2,3-дифторпропионовой кислоты, который включает:

образование реакционной смеси, содержащей растворитель, фтористый газ и соединение формулы 1

где R1 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор или

-ОС(О)СН=СН2, с образованием соединения формулы 2 с выходом по меньшей мере 50%

и взаимодействие соединения формулы 2 со спиртом и катализатором;

где R2 представляет собой гидрокси, алкокси, хлор,

-OC(O)CHFCH2F и где растворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, эйкозафторнонан, тетрадекафторгексан, тетрадекафтор-2-метилпентан, гексафторбензол, октадекафтордекагидронафталин, октадекафтороктан, октафторциклопентен, октафтортолуол, перфтор(1,3-диметилциклогексан), перфторгептан, перфтор(2-бутилтетрагидрофуран), перфтортриэтиламин, гептакозафтортрибутиламин, тетрадекафторметилциклогексан, 1,1,1,3,3-пентафторбутан или их комбинацию.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 представляет собой метокси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 представляет собой гидрокси.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 представляет собой хлор.

5. Способ по любому одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что R2 представляет собой метокси.

6. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что фторуглеводородный растворитель имеет температуру плавления менее чем приблизительно -20°С.

7. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что реакционная смесь является жидкостью при температуре менее чем приблизительно -40°С.

8. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что фторуглеводородный растворитель имеет температуру кипения более чем приблизительно 30°С.

9. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан.

10. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что реакционная смесь имеет температуру от приблизительно -80°С до приблизительно -20°С.

11. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что реакционная смесь дополнительно содержит фторирующую добавку и фторирующая добавка является спиртом, кислотой или их комбинацией.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что фторирующая добавка является спиртом и спирт представляет собой этанол, метанол, трифторэтанол или их комбинацию.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что фторирующая добавка является кислотой и кислота представляет собой трифлатную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту или их комбинацию.

14. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 12 или 13, отличающийся тем, что способ является непрерывным способом и скорость введения соединения формулы 1 или 5 составляет от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 мл/минуту.

15. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 12 или 13, отличающийся тем, что катализатор представляет собой кислоту Бренстеда или кислоту Льюиса.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что соединение формулы 6 взаимодействует со спиртом и с кислотой Бренстеда или кислотой Льюиса.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что катализатор представляет собой кислоту Бренстеда и кислота Бренстеда включает толуолсульфоновую кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифлатную кислоту, трифторуксусную кислоту или их комбинацию.

18. Способ по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 12, 13, 16 или 17, отличающийся тем, что реакционная смесь содержит по меньшей мере 55% соединения формулы 2 на основе числа молей соединения формулы 1, добавленных в реакционную смесь.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что реакционная смесь содержит по меньшей мере 60% соединения формулы 2 на основе числа молей соединения формулы 1, добавленных в реакционную смесь.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способам получения эфиров фторированных кислот, а именно бромдифторуксусной кислоты, в частности этилбромдифторацетата. Этилбромдифторацетат является важным интермедиатом в синтезе многих фармацевтических препаратов, а также средств защиты растений.

Изобретение относится к способу получения высокофторированных карбоновых кислот и их солей, а также их веществ-предшественников, включающему воздействие на высокофторированный олефин, имеющий общую формулу (I): производной муравьиной кислоты в соответствии с общей формулой (II): в присутствии радикального инициатора для образования вещества-предшественника карбоновой кислоты в виде О-эфиров, S-эфиров либо амидного аддукта общей формулы (III): и, необязательно, в случае получения кислоты, гидролиз аддукта формулы (III) для того, чтобы образовать карбоновую кислоту или ее соли с общей формулой (IV):, где в формулах (II) и (III) R представляет собой остаток O-M+, S-M+, OR′ или SR′ или NR′R″, где R′ и R″ являются независимыми друг от друга линейными или разветвленными либо циклическими алифатическими остатками, которые содержат по крайней мере один атом углерода и которые не имеют альфа-Н-атом, где альфа-Н-атом представляет собой атом водорода, который связан с атомом углерода, связанным с О, S или N в группах OR′, SR′ или NR′R″, и где в формулах (I), (III) и (IV) Rf представляет собой Н либо перфторированный или фторированный линейный или разветвленный алкильный остаток, который может содержать один или несколько катенарных атомов кислорода, и n составляет 1 или 0, m представляет собой число от 0 до 6, а М+ представляет собой катион.

Настоящее изобретение относится к органической смазке, представляющей собой мелкие частички человеческого или животного волоса, при этом размещение данной смазки осуществляют на поверхности трения вращающейся шайбы со спиралевидной канавкой, идущей от края шайбы к центру с выходом в центре шайбы «на нет» и с хвостовиком шайбы, для осуществления вращения.

Изобретение относится к стереоселективному способу получения фторированной молекулы, имеющей атом фтора при асимметрическом углероде конфигурации (R) или (S), расположенном в положении по отношению к группе сложного эфира или кетона, в котором: (i) вводят в реактор фторсульфитное соединение заданной конфигурации на С*, несущем фторсульфитную группу, формулы (III) (2i) осуществляют термическое разложение фторсульфитного соединения в присутствии нуклеофильного катализатора, содержащего третичный атом азота, при температуре от 60°С до 180°С, (3i) получают в результате фторированную молекулу обратной конфигурации формулы (IV) при условии, что - R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, -CO 2R5, -(СН2)n-CO2 R5, -COR5, -SOR5, -SO2 R5, причем n является целым числом от 1 до 12, R 5 обозначает водород или алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, в частности замещенный арил; R1 может, кроме того, образовывать ароматический или нет гетероцикл, содержащий взамен одного или нескольких атомов углерода один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота; - R2 обозначает водород или группу, отвечающую определению, данному для R1; - R1 и R 2 являются разными; - R3 обозначает водород или группу R6 или -OR6, причем R6 выбирают из списка, приведенного для R5; причем R6 и R1 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к усовершенствованному способу регенерации поверхностно-активных веществ на основе фторированных кислот или их солей с частиц адсорбента, на которых адсорбированы указанные поверхностно-активные вещества на основе фторированных кислот, включающему насыщение адсорбирующих частиц поверхностно-активными веществами на основе фторированных кислот или их солей, промывку водой частиц адсорбента, на которых адсорбировано поверхностно-активное вещество на основе фторированной кислоты или ее соли; смешивание частиц адсорбента, на которых адсорбировано поверхностно-активное вещество на основе фторированной кислоты или ее соли, со спиртом и неорганической кислотой в присутствии воды, инициирование реакции этерификации указанного поверхностно-активного вещества на основе фторированной кислоты или ее соли указанным спиртом для получения эфирного производного указанного фторированного поверхностно-активного вещества, перегонку указанной смеси для получения дистиллята, содержащего указанное эфирное производное, отделение указанного эфирного производного от указанного дистиллята и необязательный возврат оставшегося дистиллята в указанную смесь и, необязательно, превращение указанного эфирного производного в соответствующее поверхностно-активное вещество на основе фторированной кислоты или ее соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к присадкам и/или добавкам к индустриальным маслам, представляющим собой смеси фторсодержащих сложных эфиров составов [RFC(O)OCH2C(CH2OH)3 :(RFC(O)OCH2)2C(CH2 OH)2:(RFC(O)OCH2)3 CCH2OH:(RFС(O)ОСН2)4 С] (при RF=C6F13 соотношение компонентов равно 5:11:15:69, при RF=ClC8 F16 соотношение компонентов равно 4:10:14:72, при RF=C3F7OCF(CF3)CF 2OCF(CF3) соотношение компонентов равно 2:8:16:74); [RFC(O)OCH2C(CH2OH)2 C2H5:RFC(O)OCH2) 2C(CH2OH)C2H5:(RF C(O)OCH2)3CC2H5] (при RF=C3F7 соотношение компонентов равно 3:8:89, при RF=C4F9 соотношение компонентов равно 5:10:85, при RF=С6F 13 соотношение компонентов равно 4:10:86, при RF =ClC6F12 соотношение равно 6:12:82, при RF=C8F17 соотношение компонентов 4:9:87, при RF=ClC8F16 соотношение компонентов равно 3:11:86, при RF=C3F 7OCF(CF3)CF2OCF(CF3) соотношение компонентов равно 4:12:84); [RFC(O)OCH2 C(CH2OH)(CH3)2:(RF C(O)OCH2)2C(CH3)2 ] (где RF=C3F7 соотношение компонентов равно 4:96, при RF=C4F9 соотношение компонентов равно 5:95, при RF=C6F 13 соотношение компонентов равно 3:97, при RF =ClC6F12 соотношение равно 2:98, при R F=C8F17 соотношение компонентов равно 2:98).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкилсалициловых кислот, включающему взаимодействие салициловой кислоты с олефином, содержащим, по меньшей мере, четыре атома углерода, при повышенной температуре в присутствии алкилсульфоновой кислоты в качестве катализатора.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов общей формулы: где Hal=Br, R=H: R1=H, СН 3, C2H5, С 3Н7; Hal=Br, R=СН 3: R1=CH3; Hal=Cl, R=Cl: R1=Cl, которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащих соединений из галогенсодержащих, предпочтительно хлорсодержащих, соединений за счет обмена галогена на фтор в присутствии HF-аддукта моно- или бициклического амина с по меньшей мере двумя атомами азота, при этом по меньшей мере один атом азота встроен в циклическую систему в качестве фторирующего агента, либо в присутствии фтористого водорода в качестве фторирующего агента и указанного HF-аддукта моно- или бициклического амина в качестве катализатора.

Изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2, и ацетилирующего агента; и выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.

Изобретение относится к способу получения 3,5-дизамещенных-2,4,6-трийодфенолов формулы (2) (где значения радикалов R и R' определены в п.1 формулы изобретения). .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к стереоселективному способу получения фторированной молекулы, имеющей атом фтора при асимметрическом углероде конфигурации (R) или (S), расположенном в положении по отношению к группе сложного эфира или кетона, в котором: (i) вводят в реактор фторсульфитное соединение заданной конфигурации на С*, несущем фторсульфитную группу, формулы (III) (2i) осуществляют термическое разложение фторсульфитного соединения в присутствии нуклеофильного катализатора, содержащего третичный атом азота, при температуре от 60°С до 180°С, (3i) получают в результате фторированную молекулу обратной конфигурации формулы (IV) при условии, что - R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, -CO 2R5, -(СН2)n-CO2 R5, -COR5, -SOR5, -SO2 R5, причем n является целым числом от 1 до 12, R 5 обозначает водород или алкил, алкенил, алкинил, причем эти группы могут быть линейными или разветвленными, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, в частности замещенный арил; R1 может, кроме того, образовывать ароматический или нет гетероцикл, содержащий взамен одного или нескольких атомов углерода один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота; - R2 обозначает водород или группу, отвечающую определению, данному для R1; - R1 и R 2 являются разными; - R3 обозначает водород или группу R6 или -OR6, причем R6 выбирают из списка, приведенного для R5; причем R6 и R1 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой R означает Н, (С1-С12 )-алкил или (С1-С4 )-алкил-(С6-С12)-арил, причем в алкиле одна или несколько СН2-групп могут быть заменены на -О-, и к способу получения этих соединений, заключающемуся в том, что эфир диметилбензойной кислоты формулы (II), где R имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с хлорирующим реагентом в инертном растворителе или без растворителя, при температуре выше 40°С и затем, в случае необходимости, подвергают очистке.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащих соединений из галогенсодержащих, предпочтительно хлорсодержащих, соединений за счет обмена галогена на фтор в присутствии HF-аддукта моно- или бициклического амина с по меньшей мере двумя атомами азота, при этом по меньшей мере один атом азота встроен в циклическую систему в качестве фторирующего агента, либо в присутствии фтористого водорода в качестве фторирующего агента и указанного HF-аддукта моно- или бициклического амина в качестве катализатора.

Изобретение относится к новому способу получения производного vic-дихлорфторангидрида, использующегося в качестве промежуточного соединения для получения исходного мономера для фторированных полимеров, с хорошим выходом из легко доступного исходного вещества.

Изобретение относится к производным 2,4-дихлорфеноксиуксусной (2,4-Д) и 4-хлорфеноксиуксусной (4-хлорФУК) кислот, в частности к эфирам жирных и алкоксизамещенных спиртов, в качестве гербицидов и регуляторов роста растений.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкилового эфира 2,2-дихлор- или дибромфенилуксусной кислоты формулы (I) в которой Х является Cl или Br, n может быть целым числом от 1 до 5, R означает водород, C1 -C8-алкил, арил, гетероарил, C 1-C8-алкокси, арилокси или галоген, и R1 означает C1-C8 -алкил, где 2,2-дихлор- или дибромфенилацетонитрил формулы в которой X, n и R определены выше, подвергают взаимодействию в 0,8 до 2 молей воды на моль нитрила формулы (II), 1 до 8 молей спирта формулы (III): R1OH (III), в которой R1 определен выше, на моль нитрила формулы (II) и в присутствии от 1 до 3 молей HCl или HBr на моль нитрила формулы (II), при необходимости в присутствии растворителя, инертного в условиях реакции, при температуре реакции превращения от 30 до 60°С, затем осуществляют нагревание до 60-100°С и выдерживание при этой температуре, после окончания реакции реакционную смесь охлаждают до температуры от 20 до 40°С и разбавляют водой, и выделяют соответствующий алкиловый эфир 2,2-дихлор- или дибромфенилуксусной кислоты формулы (I).
Наверх