Способ подбора режима иммуносупрессии детям раннего возраста в отдаленном периоде после трансплантации печени


 


Владельцы патента RU 2619216:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к способу проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде, характеризующийся тем, что через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиентов печени определяют содержание инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и растворимого CD30 (sCD30) и дозу такролимуса подбирают с учетом определенной концентрации IGF-1 и sCD30, суточную дозу такролимуса определяют по формуле D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С, где D - суточная доза такролимуса, мг; G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл; С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл. Использование данного способа позволяет провести эффективную профилактику осложнений у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы в отдаленном периоде за счет индивидуального подбора концентрации такролимуса через один год после трансплантации печени. 5 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для подбора режима иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу приобретенных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Проблема подбора режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям раннего возраста является актуальной ввиду того, что у таких пациентов, с одной стороны, при назначении высоких доз иммуносупрессантов высок риск развития инфекционных осложнений, а с другой стороны, при назначении минимальных доз иммуносупрессантов может развиваться отторжение и дисфункция трансплантата.

У детей раннего возраста с врожденными гепатобилиарными заболеваниями, которым выполняется трансплантация печени, иммунная система гиперреактивна, в то же время существует высокая способность к развитию иммунологической толерантности к трансплантату. В каждом конкретном случае суммарный эффект этих факторов сложно оценить.

Дисфункция трансплантата в послеоперационном периоде может быть обусловлена рядом причин: иммунологическими, инфекционными, метаболическими, сосудистыми и др. Считается, что у детей раннего возраста после трансплантации печени превалирует риск инфекционных осложнений, на фоне которых возникает необходимость коррекции стандартного протокола иммуносупрессивной терапии (отсроченное назначение иммуносупрессантов, их временная отмена, снижение доз иммуносупрессантов). Поэтому возникает необходимость в способе более точного подбора режима иммуносупрессии у детей раннего возраста после трансплантации печени.

Подбор режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы применяется с 80-х годов прошлого века и подробно описан в зарубежной и российской литературе (Murray, К.F. and R.L. Carithers, Jr. 2005. "AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation." Hepatology 41(6): 1407-1432; Готье С.В., Константинов B.A. и др. 2008. Трансплантация печени. М., Медицинское информационное агентство (1)).

В качестве прототипа нами выбран способ проведения иммуносупрессивной терапии (трехкомпонентной иммуносупрессии), включающий назначение глюкокортикостероидов (с постепенной редукцией дозы вплоть до полной отмены в течение первого года после трансплантации или позднее), ингибитора кальциневрина (такролимуса) и третьего компонента - препарата микофеноловой кислоты (1). Суточная доза главного компонента иммуносупрессии - такролимуса подбирается опытным путем, начиная с минимальной в 0,4 мг в сутки и увеличивая до 6 мг в зависимости от состояния пациента, наличия различных осложнений и до достижения концентрации такролимуса в крови на уровне 4-8 нг/мл для всех пациентов.

Однако при таком способе нет объективных лабораторных показателей состояния природного иммунитета, позволяющих подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента. Достижение необходимой концентрации такролимуса в крови (4-8 нг/мл) достигается у разных пациентов путем назначения различных доз препарата. При этом ошибки в дозировке могут сопровождаться осложнениями: при недостатке такролимуса - развитием отторжения трансплантата, а при избытке - появлением инфекционных осложнений. Известный способ-прототип не учитывает объективные лабораторные показатели состояния трансплантата печени и природного иммунитета конкретного реципиента, позволяющие подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента.

Задачей настоящего изобретения является разработка метода индивидуального подбора режима иммуносупрессии в отдаленном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике осложнений, обусловленных недостаточной или избыточной иммуносупрессией, у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы в отдаленном периоде за счет индивидуального подбора доз такролимуса путем объективного учета состояния метаболических и иммунных процессов после трансплантации печени у каждого пациента при обеспечении доступности, простоты определения дозы такролимуса, не требующего длительного времени, уникальных реактивов и приборов.

Сущность предлагаемого способа

Иммуносупрессивная терапия после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде включает назначение такролимуса, микофенолата, кортикостероида. При этом через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиента печени определяют IGF-1 и sCD30. Суточную дозу такролимуса определяют по формуле:

D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С,

где D - суточная доза такролимуса, мг;

G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл;

С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.

Врожденные заболевания печени, которые, как правило, служат показаниями для трансплантации печени детям раннего возраста, сопровождаются дефицитом IGF-1 и повышением уровня sCD30, этот дисбаланс усиливается по мере прогрессирования заболевания и снижения белковосинтетической функции печени. Через год после трансплантации уровни этих белков нормализуются, дисбаланс снижается в разной степени у разных реципиентов. Оба биомаркера влияют как на метаболический статус пациента, так и на состояние его иммунной системы, а их концентрация в крови отражает баланс между метаболическими и иммунными процессами.

Нами впервые установлено, что концентрации IGF-1 и sCD30 в крови реципиентов печени в отдаленные сроки после трансплантации коррелируют с дозой иммуносупрессора такролимуса. Данное обстоятельство позволило нам предложить индивидуальный расчет доз указанного препарата с учетом концентрации этих маркеров.

Способ осуществляется следующим образом.

Измерение IGF-1 и sCD30 проводят количественным иммуноферментным методом ELISA набором реактивов (IDS, США, и Bender MedSystems, Австрия, соответственно) (см., например, Инструкция к набору реактивов для определения IGF-1 IDS, США; Инструкция к набору реактивов для определения sCD30, Bender MedSystems, Австрия; B.C. Камышников. Справочник по клинико-биохимическим лабораторным исследованиям и лабораторной диагностике / М., МЕДпресс-информ, 2009, 371 с.; Лисс В.Л., Николаева Л.В., Нагорная И.И. и соавт. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. СПб.: Специальная литература, 1996. - 136 с.) на фотометре Zenyth 340 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).

Уровень IGF-1 и sCD30 в крови пациента измеряют через 1 год после трансплантации и рассчитывают предполагаемую суточную дозу такролимуса по формуле:

D=1,3764+0,0081×G-0,0026×С,

где D - суточная доза такролимуса, мг;

G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл;

С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.

Возможность практического использования способа с достижением указанных назначения и технического результата обосновывается нижеприведенными данными.

Пример 1.

Пацент А., возраст 12 месяца, поступил с диагнозом: Цирроз печени в исходе болезни Байлера. Была проведена трансплантация печени (ТП) от матери. Через 365 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 48,7 нг/мл и 226,7 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,74 мг. Послеоперационный период протекал гладко. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2,5 года.

Пример 2.

Пациентка А., 5 месяцев, поступила с диагнозом: Цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от брата, совместимая по группе крови. Через 366 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 224,6 нг/мл и 87,4 нг/мл, соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 3,4 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2 года.

Пример 3.

Пациент А., 7 месяцев, поступил с диагнозом: Цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от отца. Через 365 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 53,6 нг/мл и 144,7 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,8 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 3 года.

Пример 4.

Пациент Б., 6 месяцев, поступил с диагнозом: Билиарный цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от матери. Через 360 дней после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 48,3 нг/мл и 130,6 нг/мл, соответственно, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,7 мг. Послеоперационный период протекал гладко. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2,6 года.

Пример 5.

Пациентка В., 60 месяцев, поступила с диагнозом: Билиарный цирроз печени в исходе синдрома Алажиля. Была проведена ТП от отца. Через 362 дня после ТП концентрация IGF-1 и sCD30 в крови составляла 88,0 нг/мл и 181,8 нг/мл соответственно, расчетная доза такролимуса составила 0,7 мг. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 1,8 года. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось.

Предложенный способ апробирован в клинической практике на 49 пациентах, при этом расчет дозы такролимуса, сделанный по заявленному способу, оказался удовлетворительным и не потребовал дальнейшей коррекции в 35 случаях, что составило 71,4%.

Использование в клинической практике патентуемого способа дает возможность индивидуального подхода к подбору режима иммуносупрессии, что предполагает возможность повышения эффективности лечения.

Способ проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде, включающий назначение такролимуса, микофенолата, кортикостероида, отличающейся тем, что через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиента печени определяют содержание инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и растворимого CD30 (sCD30), а суточную дозу такролимуса определяют по формуле:

где D - суточная доза такролимуса, мг;

G - содержание IGF-1 в сыворотке крови, нг/мл;

С - содержание sCD30 в сыворотке крови, нг/мл.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии и фармакологии, может быть использовано для защиты белков и липидов плазмы крови при воздействии этанола. Применяют аскорбат лития терапевтической концентрации 0,11 мг/мл.

Изобретение относится к диагностике, а именно к способу определения формирования гемолитической анемии у беременных в третьем триместре гестации при обострении хронической цитомегаловирусной инфекции.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой кристалломорфологический способ диагностики опухолевых заболеваний поджелудочной железы, включающий введение в пробу мочи пациента нингидрина с добавкой тинктуры болиголова и горечавки, высушивание смеси методом испарения, произвольный выбор 3 фракталов, для которых подсчитывают среднее значение фрактального масштаба F=P/S1/2, где P - периметр, S - площадь фрактала, и при значении F от 4,0 до 5,5 делают вывод об отсутствии опухоли или наличии медленно растущей опухоли, при значении F от 5,6 до 7.5 делают вывод о наличии доброкачественной или перерождающейся в злокачественную опухоли, при значении F от 7,6 до 9,0 делают вывод о наличии злокачественной опухоли, а при значении F более 9,0 делают вывод о наличии злокачественной опухоли и появлении метастазов.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике для определения степени апоптоза эритроцитов in vitro. Для этого эритроциты отмывают в 10-кратном объеме физиологического раствора, а полученный супернатант инкубируют с хлористым гадолинием до конечной концентрации 400-600 мкМ.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики острого аппендицита и острой кишечной инфекции.

Изобретение относится к диагностике, а именно к способу определения тканевой гипоксии скелетных мышц и миокарда при гиподинамии. Способ определения тканевой гипоксии скелетных мышц и миокарда при гиподинамии, включающий определение ацетола (гидрооксиацетона C3H6O2 GAS116-09-6) в выдыхаемом воздухе испытуемого методом хроматомасс-спектрометрии, до начала гиподинами и в процессе её воздействия и при достоверном уменьшении ацетола в выдыхаемом воздухе диагностируют тканевую гипоксию скелетных мышц и миокарда при гиподинамии.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и иммунологии, в частности к лабораторной диагностике рассеянного склероза. Предложено исследование лимфоцитов проводить методом компьютерного микроэлектрофореза в условиях переменного электромагнитного поля при значении частоты переменного тока 0,25 Гц, напряжения 28 В.

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии. Для прогнозирования абсцесса при остром тонзиллите проводят определение балльного индекса по результатам суммирования баллов.

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может использоваться для автоматического подсчета количества ретикулоцитов на анализаторах мазков крови.

Изобретение относится к области медицины, в частности к области онкологии и урологии, и касается способа выбора отделов предстательной железы для пункции при диагностике рака предстательной железы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру и их смеси и к его фармацевтически приемлемой соли, где А: СН или N; L: связь или С1-2алкил; R1 выбран из водорода, С1-4алкила, гетероарила, -(СН2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, и -S(O)mR15, где каждый из алкила или гетероарила возможно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-2алкила, С1-2алкокси, С3циклоалкила, С6арила, пиридина и -(CH2)nC(O)OR15; R2 или R4 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R или R3 независимо выбран из водорода и галогена; R5 или R6 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R7, R8, R9 или R10 независимо выбран из водорода, С1-2алкила и гидроксиC1-2алкила; R11, R12, R13 или R14 независимо выбран из водорода или R11 и R12 или R13 и R14, взятые вместе, образуют оксогруппу; R15 выбран из С1-4алкила, С3циклоалкила, С2алкенила, С6арила и пиридина, где каждый из алкила, циклоалкила или гетероарила возможно замещен 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкокси, С6арила, тетразола, -NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 и -NHS(O)mR18; R16 или R17 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и гетероарила, где гетероарил возможно замещен одной группой, выбранной из С1-2алкила, гидрокси, С1-2алкокси, С3циклоалкила, гидроксиC1алкила и -OR18; R18 выбран из С1-4алкила и гидроксиС1-4алкила; R19 или R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; m равен 0, 1 или 2; n равен 0 или 1; р равен 0, 1 или 2; q равен 0 или 1; s равен 1 или 2; и t равен 1 или 2.

Группа изобретений раскрывает фармацевтическую композицию, включающую микофенолят с нанесенным на него энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающую высвобождение микофенолята в верхней части кишечного тракта, и способ подавления иммунитета у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества указанной композиции пациенту, нуждающемуся в такой терапии.
Заявлена группа изобретений для снижения нежелательной реакции иммуносупрессивных лекарственных средств для лечения аутоиммунных заболеваний. Предложены: фармацевтическая композиция, содержащая игуратимод или его соль и одно или более иммуносупрессивных средств, выбранных из ингибиторов синтеза нуклеиновой кислоты (например, метотрексат) или стероидных противовоспалительных средств (например, преднизолон), средство и набор вышеуказанного назначения.

Изобретение относится к биохимии. Описаны каркасы, которые содержат тяжелые цепи, являющиеся асимметричными в различных доменах (например, СН2 и СН3), для того, чтобы достичь селективности между различными Fc рецепторами, участвующими в модуляции эффекторной функции, селективности более высокой, чем селективность, достигаемая при использовании натуральной гомодимерной (симметричной) Fc молекулы, и повышенной устойчивости и чистоты полученных в результате вариантных Fc гетеродимеров.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению регуляторных дендритных клеток, и может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, являющихся следствием иммунологических аномальностей и избыточных иммунных реакций.

Изобретение относится к производным пиридина формулы (I) обладающим активностью в отношении рецептора S1P1/EDG1, фармацевтическим композициям на их основе, а также к применению соединений для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтического продукта, состоящего из бета2-микроглобулина (β2m) или его функционального варианта, демонстрирующего по меньшей мере 90% идентичность с полипептидной последовательностью человеческого белка β2m в качестве активного ингредиента, и носителя-липосомы, для использования в фармацевтических композициях, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний или для уменьшения дефицита β2m в мембранных комплексах МНС-I.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено моноклональное антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, обладающие способностью специфически связываться с IL-17А человека и охарактеризованные последовательностями CDR.

Описывается способ обеспечения иммуносупрессивного лечения пациента в режиме один раз в сутки, предпочтительно пациента с трансплантатом почки или печени, путем введения пероральной таблетки с пролонгированным высвобождением.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и касается лечения воспалительных заболеваний глаз, ассоциированных с аутоиммунными патологиями. Для этого пациенту с выявленным воспалительным заболеванием ежедневно в конъюнктивальный мешок глаза закапывают по одной капле препарата «Рестасис», курсом 2 раза в день в течение не менее 14 дней.
Наверх