Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики



Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики
Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики

 


Владельцы патента RU 2619353:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области медицины, фармацевтической промышленности и касается газосодержащих контрастных средств для ультразвуковой диагностики. Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики представляет дозированную препаративную форму, содержащую микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, суспендированую в физиологически приемлемой жидкой среде, отличается тем, что физиологически приемлемая среда является смесью физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. В качестве кислоты для создания pH в диапазоне 4-6 может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота. Технический результат заключается в увеличении продолжительности времени контрастирования и получения улучшенного изображения при ультразвуковой визуализации внутренних органов (печень, почки и т.д.). 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, фармацевтической промышленности и касается газосодержащих контрастных средств для ультразвуковой диагностики.

Известны контрастные средства с использованием в качестве газовой составляющей гексафторида серы или перфторированных углеводородов, стабилизированных поверхностно-активными фосфолипидами, в том числе и лецитинами.

Например, в работе SCHNEIDER MICHEL et al [SCHNEIDER MICHEL, BROCHOT, PUGINIER JEROME, YAN FENG. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography. US 5445813 (A) - 1995-08-29. BRACCO INT BV] в качестве газовой компоненты микропузырька были использованы азот, CO2, аргон, метан, фреоны, SF6, CF4, и т.д. Фосфолипиды выбраны из амфипатических соединений: лецитинов (фосфатидилхолин) и другие фосфолипидов, в частности фосфатидная кислота, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, кардиолипин, сфингомиелины.

В патентном документе WO 2005120587 [WALOVITCH RICHARD, BERNSTEIN HOWARD, CHICKERING DONALD, STRAUB JULIE. ULTRASOUND CONTRAST AGENT DOSAGE FORMULATION. WO 2005120587 (A1) - 2005-12-22. ACUSPHERE INC] препарат содержит газ или смеси газов, газ выбирают из CF4, C2F4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F8 и C4F10, дополнительно препарат содержит гидрофобные соединения, преимущественно фосфолипиды: диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроил фосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диарахидоилфосфатидилхолин, дибехеноилфосфатидилхолин, дитрикозаноилфосфатидилхолин, дилигноцероилфатидилхолин и фосфатидилэтаноламины.

Известно использование в качестве контрастных средств для УЗ диагностики фосфолипидов: фосфатидилхолинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитола, а в качестве газовой компоненты препарата - перфторированные углеводороды [SCHNEIDWR MICHEL, BUSSAT PHILIPPE, YAN FENG, GUILLOT CHRISTIAN. Ultrasound Contrast Agents And Process For The Preparation Thereof. US 2013101522 (A1) - 2013-04-25. BRACCO SUISSE S A.].

Во всех перечисленных патентных документах сухой препарат восстанавливают в воде и физиологических электролитных растворах, а также водных растворах галактозы и глюкозы без добавления кислоты.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является дозированная препаративная форма [патент RU 2485976. опубл 27.06.2013], содержащая микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, при следующем соотношении компонентов, (мас. %):

мелкодисперсный лецитин 15-100 мг (66,58-74,44)
полиэтиленгликоль ПЭГ-6000 5-50 мг (24,81-33,28)
гексафторид серы 0,15-0,20 мг (0,14-0,75).

Контрастное средство суспендировано в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде. Также физиологически приемлемая суспензионная среда является водой или физиологическим электролитным раствором в количестве 5-30 мл. Также препаративная форма обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 5 мин. Стандартная препаративная форма имеет форму сухого порошка, который перед использованием восстанавливают физиологически приемлемой суспензионной средой.

Препаративная форма состоит из неполимерных микрочастиц, содержащих внутри газ - гексафторид серы, который обладает слабой растворимостью и обеспечивает долговременное значительное усиление изображения. Оболочка микропузырьков представляет собой стойкую и гибкую мембрану из фосфолипидов, позволяет стабилизировать газ и сохранять гибкость, в результате чего микропузырьки легко изменяют размер и форму.

Стерильная среда представляет собой физиологически приемлемую жидкую суспензионную среду, в которую в случае необходимости вводят обычные добавки, используемые в фармацевтической технологии.

Эхоконтрастное средство подготавливают для проведения исследований следующим образом: препаративная форма в виде сухого порошка находится в ампуле или в шприце, куда для восстановления добавляется стерильная жидкая среда. Смесь встряхивают до получения изоосмотической или изотонической суспензии микросфер.

Описанное в патенте RU 2485976 контрастное средство имеет небольшое время контрастирования 5 минут.

Новый технический результат заключается в увеличении продолжительности времени контрастирования и получения улучшенного изображения при ультразвуковой визуализации внутренних органов (печень, почки и т.д.).

Для достижения технического результата газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики, представляющее дозированную препаративную форму, содержащую микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, суспендированую в физиологически приемлемой жидкой среде, при этом физиологически приемлемая жидкая среда представляет смесь 0,9% раствора NaCl и кислоты со значением pH в диапазоне 4-6.

Также, в качестве кислоты для создания pH в диапазоне 4-6, может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота.

Также, газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение 7-9 мин.

Стандартная препаративная форма имеет форму сухого порошка, который перед использованием восстанавливают физиологически приемлемой жидкой средой. Газосодержащее контрастное средство подготавливают для проведения исследований следующим образом: к сухой препаративной форме средства, находящейся в герметичном флаконе, с помощью шприца добавляют 5 мл стерильной жидкой среды. Смесь встряхивают в течение 60 секунд.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что физиологически приемлемая среда является смесью физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и кислоты со значением pH в диапазоне от 4 до 6.

Также, в качестве кислоты для создания pH в диапазоне 4-6 может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота.

Также, средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение 7-9 мин

Состав ресуспендирующей среды для приготовления средства из сухой препаративной формы был выбран в результате проведенных экспериментальных исследований.

Состав газосодержащего контрастного средства для ультразвуковой диагностики, включающий восстанавливающую физиологически приемлемую жидкую среду для специалиста, явным образом не вытекает из уровня техники и описание его не обнаружено авторами в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый состав газосодержащего контрастного средства для ультразвуковой диагностики апробирован в лабораторных условиях. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения, а именно «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Пример 1

Дозированная препаративная форма содержит микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, при следующем соотношении компонентов (мас. %):

мелкодисперсный лецитин 15-100 мг (66,58-74,44)
полиэтиленгликоль ПЭГ-6000 5-50 мг (24,81-33,28)
гексафторид серы 0,15-0,20 мг (0,14-0,75).

Контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и соляной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6, оптимально - pH 5. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 7 мин, максимально до 9 мин (Табл. 2).

Пример 2

Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и фосфорной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 7 мин, максимально до 9 мин (Табл. 2)

Пример 3

Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и уксусной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение от 7 до 9 мин (Табл. 2).

Пример 4

Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и молочной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Подтверждено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение от 7 до 9 мин (Табл. 2).

Размер микропузырьков измеряли методом лазерной дифракции на приборе Mastersizer 3000 (Malvern). Методика измерения: полученные по примерам 1, 2, 3 и 4 суспензии во флаконах встряхивали в течение 60 секунд и, не вскрывая флакон, с помощью шприца отбирали пробу, которую добавляли в диспергатор HYDRO MV прибора Mastersizer 3000 (Malvern). Для расчета размера микропузырьков проводили не менее 5 измерений.

Обоснование состава контрастного средства

Известно, что время контрастирования средства напрямую зависит от размера и количества микропузырьков гексафторида серы в растворе. Микропузырьки размером более 8 мкм имеют многослойную структуру, что обуславливает их низкую стабильность в кровяном русле и, следовательно, низкое время контрастирования средства. Кроме того, такие микропузырьки не проникают в капилляры и циркулируют по магистральным сосудам, что не позволяет достичь достаточной интенсивности контрастирования.

Существенное влияние на размер и количество микропузырьков гексафторида серы, образующихся при восстановлении сухой препаративной формы средства, может, как показали проведенные экспериментальные исследования, оказывать pH растворителя, т.к. в момент образования липосом укладка их бислойной мембраны происходит под влиянием электронных взаимодействий между молекулами фосфолипидов и других веществ, образующих мембрану.

В результате экспериментальных исследований было установлено, что при использовании растворителя с pH в диапазоне 4-6 для восстановления сухой препаративной формы средства образовывались микропузырьки меньшего размера, чем при использовании растворителя со значением pH, лежащим вне этого диапазона. Наименьший размер микропузырьков и наибольшее время контрастирования наблюдалось при использовании растворителя с pH 5 и составил 4±2 мкм. (Табл. 1).

Таким образом предлагаемое контрастное средство для УЗ диагностики увеличивает продолжительность времени контрастирования и дает возможность получать улучшенное изображение при ультразвуковой визуализации внутренних органов

Приложение 1

Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики

Таблица 1 - Влияние pH физиологического раствора (ФР) на размер микропузырьков гексафторида серы, образующихся при растворении препаративной формы средства, и на время его контрастирования.

Таблица 2 - Влияние различных кислот на время контрастирования средства.

1. Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики, представляющее дозированную препаративную форму, содержащую микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, суспендированую в физиологически приемлемой жидкой среде, отличающееся тем, что физиологически приемлемая среда является смесью 0,9% раствора NaCl и кислоты со значением рН в диапазоне 4-6.

2. Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики по п. 1, отличающееся тем, что в качестве кислоты для создания рН в диапазоне 4-6 может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота.

3. Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики по п. 1, отличающееся тем, что обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение 7-9 мин.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к интервенционному устройству с повышенной эхогенностью, содержащему устройство, имеющее внешнюю поверхность, и покрытие из расплавленных полимерных частиц, нанесенное, по меньшей мере, на участок внешней поверхности упомянутого устройства, при этом покрытие из расплавленных полимерных частиц содержит расплавленные частицы фторполимера, которые являются, по меньшей мере, частично связанными между собой, и обеспечивает нерегулярную топографию поверхности на внешней поверхности устройства; и способу повышения эхогенности интервенционного устройства.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам с повышенной эхогенностью для получения ультразвуковых изображений. Устройство содержит интервенционное устройство, изображение которого должно быть получено посредством ультразвука, и эхогенный полимерный рукав, расположенный рядом с интервенционным устройством и содержащий биосовместимую деформируемую мембрану, которая охватывает по меньшей мере часть интервенционного устройства.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам с повышенной эхогенностью для получения ультразвуковых изображений. Интервенционное устройство содержит интервенционное устройство, для которого должно быть получено ультразвуковое изображение, имеющее внешнюю поверхность, содержащую одну или более топографических неровностей в других случаях гладкой внешней поверхности интервенционного устройства и полимерную пленку, которая находится в тесном контакте с внешней поверхностью и закрывает по меньшей мере участок одной или более топографических неровностей, при этом натяжение полимерной пленки и резонансная характеристика полимерной пленки являются регулируемыми.
Изобретение относится к контрастному средству для ультразвуковой визуализации в виде дозированной препаративной формы. .

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для объемной эхографии орбиты при анофтальме или субатрофии глаза. .

Изобретение относится к области медицины и описывает наногель для ультразвуковой диагностики, содержащий проводящий гель на основе редкосшитого полимера акриловой кислоты - карбопола и модификатор - раствор фуллереновой смеси в масле гвоздики, причем его компоненты находятся в следующих соотношениях, мас.%: карбопол 0,9-1,1; фуллереновая смесь 0,0025-0,01 и масло гвоздики 0,5-1,4 - в виде раствора фуллереновой смеси в масле гвоздики; глицерин 0-6; гидроксид натрия до pH 6-8; вода - дополняет до 100.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и предназначено для определения тактики эндоваскулярного лечения больных обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии.
Наверх